JP2010513253A - 炎症の治療に有用なベンゾオキサゾール類 - Google Patents
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Abstract
Description
この発明は、その一部の化合物は医薬としては知られていないある種の化合物の新規な医薬用途に関する。特に、この発明は、エイコサノイド及びグルタチオン代謝における膜結合タンパク質(MAPEG)ファミリーに属する酵素の阻害剤としてのかかる化合物の使用に関する。MAPEGファミリーのメンバーには、ミクロソームプロスタグランジンEシンターゼ-1(mPGES-1)、5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(FLAP)、ロイコトリエンC4シンターゼ及びミクロソームグルタチオンS-トランスフェラーゼ(MGST1、MGST2及びMGST3)が含まれる。よって、本化合物は、呼吸器系疾患を含む炎症性疾患の処置における潜在的有用性を有する。
その性質が炎症性である多くの疾患/障害がある。炎症症状の現在の治療法に伴う主な問題の一つは効能の欠如及び/又は副作用(実際のもの又はそのように思われているもの)の発生である。
人々に影響を与える炎症疾患には、喘息、炎症性大腸炎、関節リウマチ、変形性関節症、鼻炎、結膜炎及び皮膚炎が含まれる。
炎症はまた疼痛の一般的な原因でもある。炎症性疼痛は多くの理由、例えば感染、外科処置又は他の外傷によっても生じる場合がある。更に、悪性腫瘍及び循環器疾患を含む幾つかの疾患は、患者の総合的症状に加えて、炎症性要素も有することが知られている。
喘息は炎症と気管支収縮の双方の要素を含む気道の疾患である。喘息の治療法は症状の重症度に基づいている。軽い症例では、治療しないか、又は気管支収縮の要素に影響するβ-アゴニストの吸入で治療されるだけであり、より重症の喘息は典型的には大方は性質が抗炎症性であるコルチコステロイドを定期的に吸入させることで治療される。
人々に影響を与える炎症疾患には、喘息、炎症性大腸炎、関節リウマチ、変形性関節症、鼻炎、結膜炎及び皮膚炎が含まれる。
炎症はまた疼痛の一般的な原因でもある。炎症性疼痛は多くの理由、例えば感染、外科処置又は他の外傷によっても生じる場合がある。更に、悪性腫瘍及び循環器疾患を含む幾つかの疾患は、患者の総合的症状に加えて、炎症性要素も有することが知られている。
喘息は炎症と気管支収縮の双方の要素を含む気道の疾患である。喘息の治療法は症状の重症度に基づいている。軽い症例では、治療しないか、又は気管支収縮の要素に影響するβ-アゴニストの吸入で治療されるだけであり、より重症の喘息は典型的には大方は性質が抗炎症性であるコルチコステロイドを定期的に吸入させることで治療される。
炎症及び気管支収縮の要素を有する気道の他の一般的疾患は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)である。この疾患は致死的であり、この症状からの罹患率及び死亡率はかなりのものである。現在、この疾患の経過を変えることのできる薬理学的処置法は知られていない。
シクロオキシゲナーゼ(COX)酵素は2つの形態で存在しており、一つは、多くの細胞及び組織で構成的に発現するもの(COX-1)で、もう一つは、殆どの細胞及び組織において、炎症反応中にサイトカイン等の炎症誘発刺激物により誘導されるもの(COX-2)である。
COXはアラキドン酸を不安定な中間プロスタグランジンH2(PGH2)に代謝する。PGH2は、PGE2、PGF2α、PGD2、プロスタサイクリン及びトロンボキサンA2を含む他のプロスタグランジン類に更に代謝される。これらのアラキドン酸代謝産物は、炎症誘発作用を含む明白な生理学的及び病態生理学的活性を有することが知られている。
特に、PGE2は強力な炎症誘発媒介物であること、また発熱や疼痛を誘発することが知られている。従って、「NSAIDs」(非ステロイド系抗炎症剤)及び「コキシブ(coxibs)」(選択的COX-2阻害剤)を含む多くの薬剤が、PGE2の形成を阻害する観点から開発されている。これらの薬剤は、COX-1及び/又はCOX-2を阻害することによってPGE2の形成を低減させることにより、主として作用する。
シクロオキシゲナーゼ(COX)酵素は2つの形態で存在しており、一つは、多くの細胞及び組織で構成的に発現するもの(COX-1)で、もう一つは、殆どの細胞及び組織において、炎症反応中にサイトカイン等の炎症誘発刺激物により誘導されるもの(COX-2)である。
COXはアラキドン酸を不安定な中間プロスタグランジンH2(PGH2)に代謝する。PGH2は、PGE2、PGF2α、PGD2、プロスタサイクリン及びトロンボキサンA2を含む他のプロスタグランジン類に更に代謝される。これらのアラキドン酸代謝産物は、炎症誘発作用を含む明白な生理学的及び病態生理学的活性を有することが知られている。
特に、PGE2は強力な炎症誘発媒介物であること、また発熱や疼痛を誘発することが知られている。従って、「NSAIDs」(非ステロイド系抗炎症剤)及び「コキシブ(coxibs)」(選択的COX-2阻害剤)を含む多くの薬剤が、PGE2の形成を阻害する観点から開発されている。これらの薬剤は、COX-1及び/又はCOX-2を阻害することによってPGE2の形成を低減させることにより、主として作用する。
しかしながら、COXを阻害することで、PGH2の下流の全ての代謝産物の形成が低減してしまう結果になり、該代謝産物のいくつかは有益な効果を有していることが知られているために、不具合を有する。この点を考慮し、COXを阻害することにより作用する薬剤は、よって、生物学的効果に悪影響を与える原因となることが知られている/推察される。例えば、NSAIDにより、COXを非選択的に阻害すると、胃腸に副作用が生じ、血小板及び腎機能に影響を与えるおそれがある。更に、コキシブによりCOX-2が選択的に阻害されると、このような胃腸での副作用は低減するが、心臓血管に問題が生じると考えられる。
よって、上述したような副作用を生じることのない炎症疾患の代替治療は、診療所においてはまさに有益なこととなる。特に、PGH2の炎症誘導媒介物であるPGE2への転換を(好ましくは選択的に)阻害する薬剤により、他の有益なアラキドン酸代謝産物の形成を低減させることなく、炎症反応が低下すると期待されるかも知れない。従って、このような阻害により、上述した所望しない副作用が軽減すると期待される。
よって、上述したような副作用を生じることのない炎症疾患の代替治療は、診療所においてはまさに有益なこととなる。特に、PGH2の炎症誘導媒介物であるPGE2への転換を(好ましくは選択的に)阻害する薬剤により、他の有益なアラキドン酸代謝産物の形成を低減させることなく、炎症反応が低下すると期待されるかも知れない。従って、このような阻害により、上述した所望しない副作用が軽減すると期待される。
PGH2は、プロスタグランジンEシンターゼ(PGES)により、PGE2に転換されうる。2つのミクロソームプロスタグランジンEシンターゼ(mPGES-1及びmPGES-2)、及び1つの細胞質プロスタグランジンEシンターゼ(cPGES)が記載されている。
ロイコトリエン類(LTs)はCOX/PGES経路におけるものとは異なる酵素群によってアラキドン酸から形成される。ロイコトリエンB4は強い前炎症性メディエータであることが知られている一方、システイニル含有ロイコトリエン類C4、D4及びE4(CysLTs)が主に非常に強い気管支収縮剤であり、喘息の病理生物学に関与している。CysLTsの生物学的活性は、CysLT1及びCysLT2と称される2つのレセプターを介して媒介される。ステロイドの代替として、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト(LTRas)が、喘息の処置に開発されている。これらの薬剤は経口的に投与されるが、炎症を満足のいく程度にはコントロールしない。現在使用されているLTRasはCysLT1に対して高度に選択的である。喘息、場合によってはCOPDの良好なコントロールは、双方のCysLTレセプターの活性を低減できる場合に達成され得ると仮定されうる。このことは、非選択的LTRasを開発するばかりでなく、CysLTsの合成に関与している酵素等のタンパク質の活性を阻害することによっても達成され得る。これらのタンパク質としては、5-リポキシゲナーゼ、5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(FLAP)及びロイコトリエン4シンターゼを挙げることができる。またFLAP阻害剤は、炎症誘導性LTB4の形成も低減させる。
ロイコトリエン類(LTs)はCOX/PGES経路におけるものとは異なる酵素群によってアラキドン酸から形成される。ロイコトリエンB4は強い前炎症性メディエータであることが知られている一方、システイニル含有ロイコトリエン類C4、D4及びE4(CysLTs)が主に非常に強い気管支収縮剤であり、喘息の病理生物学に関与している。CysLTsの生物学的活性は、CysLT1及びCysLT2と称される2つのレセプターを介して媒介される。ステロイドの代替として、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト(LTRas)が、喘息の処置に開発されている。これらの薬剤は経口的に投与されるが、炎症を満足のいく程度にはコントロールしない。現在使用されているLTRasはCysLT1に対して高度に選択的である。喘息、場合によってはCOPDの良好なコントロールは、双方のCysLTレセプターの活性を低減できる場合に達成され得ると仮定されうる。このことは、非選択的LTRasを開発するばかりでなく、CysLTsの合成に関与している酵素等のタンパク質の活性を阻害することによっても達成され得る。これらのタンパク質としては、5-リポキシゲナーゼ、5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(FLAP)及びロイコトリエン4シンターゼを挙げることができる。またFLAP阻害剤は、炎症誘導性LTB4の形成も低減させる。
mPGES-1、FLAP及びロイコトリエンC4シンターゼは、エイコサノイド及びグルタチオン代謝ファミリーにおける膜結合タンパク質(MAPEG)に属する。このファミリーの他のメンバーには、ミクロソームグルタチオンS-トランスフェラーゼ(MGST1、MGST2及びMGST3)が含まれる。概説には、P.-J. Jacobssonら, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161, S20(2000)が参照される。MAPEGの一つに対するアンタゴニストとして調製される化合物が、他のファミリーのメンバーに対する阻害活性を示すこともよく知られている。例えばJ. H Hutchinsonら, J. Med. Chem. 38, 4538(1995)、及びD. Claveauら, J. Immunol. 170, 4738(2003)。また先の文献には、このような化合物が、5-リポキシゲナーゼ等のMAPEGファミリーに属さないアラキドン酸カスケードにおいて、タンパク質と顕著な交差反応性をまた示しうることも記載されている。
よって、mPGES-1の作用を阻害し、ひいては特定のアラキドン酸代謝産物PGE2の形成を低減可能な薬剤は、炎症の処置において有益であると思われる。更に、ロイコトリエンの合成に関与するタンパク質の作用を阻害可能な薬剤は、喘息及びCOPDの処置においても有益であると思われる。
よって、mPGES-1の作用を阻害し、ひいては特定のアラキドン酸代謝産物PGE2の形成を低減可能な薬剤は、炎症の処置において有益であると思われる。更に、ロイコトリエンの合成に関与するタンパク質の作用を阻害可能な薬剤は、喘息及びCOPDの処置においても有益であると思われる。
明らかに先に公開された文献の本明細書中における列挙又は検討は、必ずしも該文献が技術水準の一部であるか技術常識であることを自認するものと理解してはならない。
国際特許出願WO03/037274は、ナトリウムチャネルブロッカーとして使用され、よって炎症の治療に使用される様々な化合物を開示している。開示されている一つの化合物は、2位がフェニル環によって置換され、更に該フェニル環のメタ位が1−クロロフェニル−5−トリフルオロメチル−4−ピラゾリルカルボキサミド部分で置換されているベンゾオキサゾールである。
国際特許出願WO2007/042816は、三つが連なった一つの芳香族基を構成する様々なベンゾオキサゾールを開示している。かかる化合物は、MAPEGファミリーのメンバーの阻害剤として有用であり、よって炎症の治療に有用であることが開示されている。しかしながら、3つの芳香族基の何れか一つ自体が更に他の芳香族基で(リンカー基等を介して)置換されている化合物についてはこの文献には教示も示唆もない。
国際特許出願WO03/037274は、ナトリウムチャネルブロッカーとして使用され、よって炎症の治療に使用される様々な化合物を開示している。開示されている一つの化合物は、2位がフェニル環によって置換され、更に該フェニル環のメタ位が1−クロロフェニル−5−トリフルオロメチル−4−ピラゾリルカルボキサミド部分で置換されているベンゾオキサゾールである。
国際特許出願WO2007/042816は、三つが連なった一つの芳香族基を構成する様々なベンゾオキサゾールを開示している。かかる化合物は、MAPEGファミリーのメンバーの阻害剤として有用であり、よって炎症の治療に有用であることが開示されている。しかしながら、3つの芳香族基の何れか一つ自体が更に他の芳香族基で(リンカー基等を介して)置換されている化合物についてはこの文献には教示も示唆もない。
米国特許出願US4038396及びジャーナル誌Journal of Medicinal Chemistry, 1978, Vol.21, No. 11(Clarkら)は、両方とも、一つがオキサゾロピリジン基でありうる連なった三つの芳香環を含む化合物を含む炎症の治療において潜在的に使用される様々な化合物を開示している。しかしながら、これらの芳香環の何れもベンゾオキサゾール基を表し得ない。
国際特許出願WO2005/030705、WO2005/030704、WO2004/032716、WO03/045929、WO03/045930、WO03/037274及びWO03/011219、並びにジャーナル誌Chemistry and Biology (2004), 11(9), 1293-1299(Kaoら)及びBiochemistry and Medicinal Chemistry Letters (2004), 14(6), 1455-1459(Gongら)は全て、医薬として有用な様々なベンゾトリアゾール類又はそのアナログ(例えばオキサゾロピリジン類)を開示している。しかしながら、これらの文献の何れも、MAPEGファミリーメンバーの阻害剤として、よって炎症の治療において、かかる化合物の使用を示唆するものはではない。
国際特許出願WO2005/030705、WO2005/030704、WO2004/032716、WO03/045929、WO03/045930、WO03/037274及びWO03/011219、並びにジャーナル誌Chemistry and Biology (2004), 11(9), 1293-1299(Kaoら)及びBiochemistry and Medicinal Chemistry Letters (2004), 14(6), 1455-1459(Gongら)は全て、医薬として有用な様々なベンゾトリアゾール類又はそのアナログ(例えばオキサゾロピリジン類)を開示している。しかしながら、これらの文献の何れも、MAPEGファミリーメンバーの阻害剤として、よって炎症の治療において、かかる化合物の使用を示唆するものはではない。
国際特許出願WO2004/046122及びWO2004/046123は、ヘパラナーゼ阻害剤として、よって炎症の治療において有用でありうるベンゾオキサゾール誘導体を開示している。しかしながら、前者の文献は、カルボキシ又はテトラゾリル基によって(リンカー基等を介して)置換されていない化合物を教示も示唆もするものではない。更に、後者の文献は、フェニル環が芳香族アミド基によって置換されたフェニル環で置換されたベンゾオキサゾール類を教示も示唆もするものではない。
国際特許出願WO2004/035522は、プリオンタンパク質が蓄積される疾患の画像診断のためのプローブとして使用されるベンゾオキサゾール類をとりわけ開示している。この文献は、MAPEGファミリーメンバーの阻害剤としての、よって炎症の治療における、そこに開示された化合物の使用を教示も示唆もするものではない。
国際特許出願WO2004/035522は、プリオンタンパク質が蓄積される疾患の画像診断のためのプローブとして使用されるベンゾオキサゾール類をとりわけ開示している。この文献は、MAPEGファミリーメンバーの阻害剤としての、よって炎症の治療における、そこに開示された化合物の使用を教示も示唆もするものではない。
国際特許出願WO96/11917は、PDE IV阻害剤として有用であり、よって炎症の治療に有用でありうるヘテロアリール基含有ベンゾオキサゾール類を開示している。しかしながら、この文献には、2位が二つの連続する芳香族基で置換されているベンゾトリアゾール類の開示はないし、MAPEGファミリーメンバーの阻害剤としての開示化合物の使用についての示唆もない。
国際特許出願WO2004/089470は、例えば癌に使用される11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型の活性を調節するのに有用でありうる様々な化合物を開示している。国際出願WO2004/089416及びWO2004/089415はまた併用療法におけるこれら化合物の使用もまた開示している。しかしながら、これらの文献の何れもMAPEGファミリーメンバーの阻害剤としてのかかる化合物の使用については開示も示唆もない。
米国特許5298189は連続した三つの環を含みうる様々な化合物を開示している。しかしながら、かかる化合物は、高エネルギー粒子の検出に使用される蛍光化合物として開示されているだけである。
国際特許出願WO2004/089470は、例えば癌に使用される11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型の活性を調節するのに有用でありうる様々な化合物を開示している。国際出願WO2004/089416及びWO2004/089415はまた併用療法におけるこれら化合物の使用もまた開示している。しかしながら、これらの文献の何れもMAPEGファミリーメンバーの阻害剤としてのかかる化合物の使用については開示も示唆もない。
米国特許5298189は連続した三つの環を含みうる様々な化合物を開示している。しかしながら、かかる化合物は、高エネルギー粒子の検出に使用される蛍光化合物として開示されているだけである。
国際特許出願WO2007/019417は、サーチュイン調節剤としての様々な化合物を開示している。しかしながら、この文献には、連続した三つの芳香環を含み、その一つがベンゾオキサゾールであり、連続した三つの芳香環が他の芳香環で更に置換されている化合物の開示はない。
最後に、幾つかの化合物は、Chemcatsデータベース、例えば、AKos、TOSlab、合成及び天然プロダクトリスト、ChemStarプロダクトリスト及びInterchim中間体に開示されている。しかしながら、かかる化合物はそれに帰する用途はないように思われる。
最後に、幾つかの化合物は、Chemcatsデータベース、例えば、AKos、TOSlab、合成及び天然プロダクトリスト、ChemStarプロダクトリスト及びInterchim中間体に開示されている。しかしながら、かかる化合物はそれに帰する用途はないように思われる。
式I
[上式中、
Rはアリール又はヘテロアリールを表し、その双方はX1から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよく;
Yは−C(O)−又は−S(O)2−を表し;
W1からW4は、水素又はX2から選択される置換基を独立して表し;
Z1からZ4は、水素又はX3から選択される置換基を独立して表し;
X1、X2及びX3は、ハロ、−R3a、−CN、−C(O)R3b、−C(O)OR3c、−C(O)N(R4a)R5a、−N(R4b)R5b、−N(R3d)C(O)R4c、−N(R3e)C(O)N(R4d)R5d、−N(R3f)C(O)OR4e、−N3、−NO2、−N(R3g)S(O)2N(R4f)R5f、−OR3h、−OC(O)N(R4g)R5g、−OS(O)2R3i、−S(O)mR3j、−N(R3k)S(O)2R3m、−OC(O)R3n、−OC(O)OR3p、−S(O)2N(R4h)R5h又は−OS(O)2N(R4i)R5iを独立して表し;
R3bからR3h、R3j、R3k、R3n、R4aからR4i、R5a、R5b、R5d及びR5fからR5iは独立してH又はR3aを表し;あるいは
対R4a及びR5a、R4b及びR5b、R4d及びR5d、R4f及びR5f、R4g及びR5g、R4h及びR5h又はR4i及びR5iの何れかは共に結合して3員から6員環を形成してもよく、該環は、これら置換基が必ず結合する窒素原子に加えて更なるヘテロ原子(例えば窒素又は酸素)を含んでいてもよく、該環はF、Cl、=O又はR3aによって置換されていてもよく;
R3i、R3m及びR3pは独立してR3aを表し;
R3aは、上述のそれぞれの場合において、アリール、ヘテロアリール(後の二つの基はG3から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)又はアリール、ヘテロアリール(後の二つの基はG4から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)、F、Cl、=O、−OR6a及び−N(R6b)R7bから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいC1−6アルキルを表し;
R6a及びR6bは、H、アリール、ヘテロアリール(後の二つの基はG5から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)又はアリール、ヘテロアリール(後の二つの基はG6から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)、F、Cl、=O、−OR8a、−N(R9a)R10a及び−S(O)2−G1から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいC1−6アルキルを独立して表し;
R7bは、H、−S(O)2CH3、−S(O)2CF3又はF、Cl、=O、−OR11a、−N(R12a)R13a及び−S(O)2−G2から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいC1−6アルキルを表すか;あるいはR6b及びR7bは、共に結合して3員から6員環を形成してもよく、該環は、これら置換基が必ず結合する窒素原子に加えて更なるヘテロ原子(例えば窒素又は酸素)を含んでいてもよく、該環はF、Cl、=O又は一もしくは複数のフルオロ原子によって置換されていてもよいC1−3アルキルによって置換されていてもよく;
G1及びG2は、−N(R14a)R15aあるいはF、Cl、=O、−OR16a及び−N(R17a)R18aから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいC1−6アルキルを独立して表し;
R8a及びR11aは、H、−CH3、−CH2CH3又は−CF3を独立して表し;
R9a、R10a、R12a、R13a、R14a、R15a、R16a、R17a及びR18aは、H、−CH3又は−CH2CH3を独立して表し;
G3、G4、G5及びG6は、ハロ、−R20a、−CN、−C(O)R20b、−C(O)OR20c、−C(O)N(R21a)R22a、−N(R21b)R22b、−N(R20d)C(O)R21c、−N(R20e)C(O)N(R21d)R22d、−N(R20f)C(O)OR21e、−N3、−NO2、−N(R20g)S(O)2N(R21f)R22f、−OR20h、−OC(O)N(R21g)R22g、−OS(O)2R20i、−S(O)mR20j、−N(R20k)S(O)2R20m、−OC(O)R20n、−OC(O)OR20p、−S(O)2N(R21h)R22h又は−OS(O)2N(R21i)R22iを独立して表し;
mは0、1又は2を表し;
R20bからR20h、R20j、R20k、R20n、R21aからR21i、R22a、R22b、R22d及びR22fからR22iは、H又はR20aを独立して表すか;あるいは
対R21a及びR22a、R21b及びR22b、R21d及びR22d、R21f及びR22f、R21g及びR22g、R21h及びR22h又はR21i及びR22iの何れかは共に結合して3員から6員環を形成してもよく、該環は、これら置換基が必ず結合する窒素原子に加えて更なるヘテロ原子(例えば窒素又は酸素)を含んでいてもよく、該環はF、Cl、=O又はR20aによって置換されていてもよく;
R20i、R20m及びR20pはR20aを独立して表し;
R20aは、上述のそれぞれの場合、C1−6アルキル(=O及びT1から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)又はアリール又はヘテロアリール(後の二つの基はT2から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)を表し;
T1及びT2は、F、Cl、−OR23a又は−N(R23b)R24bを独立して表し;
R23a、R23b及びR24bは、H、C1−3アルキル(=O及びT3から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)又はアリール又はヘテロアリール(後の二つの基はT4から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)を独立して表し;
T3及びT4はF、Cl、−OR25a又は−N(R25b)R26bを独立して表し;
R25a、R25b及びR26bは、H又は一又は複数のフルオロ原子によって置換されていてもよいC1−3アルキルを独立して表し;
ここで、
少なくとも一つのX1、X2又はX3基が存在しており、−R3a、−C(O)R3b、−C(O)OR3c、−C(O)N(R4a)R5a、−N(R4b)R5b、−N(R3d)C(O)R4c、−N(R3e)C(O)N(R4d)R5d、−N(R3f)C(O)OR4e、−N(R3g)S(O)2N(R4f)R5f、−OR3h、−OC(O)N(R4g)R5g、−OS(O)2R3i、−S(O)mR3j、−N(R3k)S(O)2R3m、−OC(O)R3n、−OC(O)OR3p、−S(O)2N(R4h)R5h又は−OS(O)2N(R4i)R5iを表し、前記基は少なくとも一(例えば一)のアリール又はヘテロアリール基(該基の双方とも上で定義したように置換されていてもよい)を含む]
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、
但し、
Yが−C(O)−を表す場合、
(a) W1からW4及びZ1からZ4が全てHを表すならば、Rは5−トリフルオロメチル−N−(4−クロロフェニル)−ピラゾール−4−イルを表さず;
(b) W1からW4、Z1、Z2及びZ4が全てHを表し、Rが未置換フェニルを表し、Z3が−N(R3d)C(O)R4c(ここで、R3dはHを表す)を表すならば、R4cは未置換フェニルを表さず;
(c) W1、W3、W4及びZ1からZ4が全てHを表し、Rが未置換フェニルを表すならば、W2は2−フラニル又は2−フルオロフェニルを表さず;
(d) W1からW4、Z1及びZ4が全てHを表し、Z2が−OHを表し、Z3が−C(O)R3bを表すならば、R及びR3bは共に未置換フェニル又は4−フルオロフェニルを表さず;
(e) W1、W4、Z1及びZ3が全てHを表し:
(I) W2及びZ2が水素を表し、Z4がクロロを表すならば、
(A) W3が−CH(CH2CH3)CH3(つまり、1−メチルプロピル)を表すならば、Rは4−(ベンジルオキシ)−フェニル、3−(ベンジルオキシ)フェニル又は4−(フェニル)フェニルを表さず;
(B) W3がイソプロピルを表すならば、Rは3−(ベンジルオキシ)フェニルを表さず;
(II) W2及びZ4が水素を表し、W3がエチルを表し:
(A) Z2がヒドロキシを表すならば、Rは(4−フェニル)フェニルを表さず;
(B) Z2が水素を表すならば、Rは3−(2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−フェニル(つまり、3−(2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−フェニル)を表さず;
(III) W3及びZ2が水素を表し、W2がメチルを表し、Z4がクロロを表すならば、Rは3−(ベンジルオキシ)フェニルを表さず;
(IV) W2、W3、Z2及びZ4が水素を表すならば、Rは3−(フェノキシメチル)フェニル又は2−(2,4−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−1H−イソインドール−5−イルを表さず;
(f) W4及びZ3が水素を表し、Rが、5位(のみ)がX1によって置換された2−フラニルを表すならば、
(I) W1、W2、Z1及びZ2が水素を表す場合、
(A) Z4が水素を表し、W3が1−メチルプロピルを表すならば、X1は3−ニトロフェニルを表さず;
(B) Z4が水素を表し、W3がイソプロピルを表すならば、X1は2,5−ジクロロフェニルを表さず;
(C) Z4が水素を表し、W3がクロロを表すならば、X1は2,3−ジクロロフェニルを表さず;
(D) Z4がメチルを表し、W3がイソプロピルを表すならば、X1は3−クロロ−4−メチルフェニルを表さず;
(II) W1が水素を表し、W2及びW3がメチルを表す場合、
(A) Z1及びZ2が水素を表し、Z4が−OCH3を表すならば、X1は2,5−ジクロロフェニルを表さず;
(B) Z1がメチルを表し、Z2及びZ4が水素を表すならば、X1は4−(カルボエトキシ)フェニルを表さず;
(C) Z1、Z2及びZ4が水素を表すならば、X1は2,5−ジクロロフェニルを表さず;
(III) W1、W2、W3及びZ2が水素を表し、
(A) Z4が水素を表し、Z1がメチルを表すならば、X1は3−クロロ−4−メチルフェニル又は4−ブロモフェニルを表さず;
(B) Z1が水素を表し、Z4が−OCH3を表すならば、X1は3−クロロ−2−メチルフェニルを表さず;
(IV) X1は、
(A) W1、W2、Z1及びZ2が水素を表し、W3が−OCH3を表し、Z4がメチルを表す場合;
(B) W1、W2、W3、Z1及びZ2が水素を表し、Z4が−OCH3を表す場合;
(C) W1、W2、Z2及びZ4が水素を表し、W3がクロロを表し、Z1がメチルを表す場合;
(D) W1、Z2及びZ4が水素を表し、Z1、W2及びW3がメチルを表す場合;
(E) W1、W2、Z1及びZ2が水素を表し、W3がメチルを表し、Z4がクロロを表す場合;
2−ニトロフェニルを表さず;
(V) X1は、
(A) W1及びW3がメチルを表し、W2が水素を表し、またZ1及びZ4が水素を表し、Z2がクロロを表し;Z1及びZ2が水素を表し、Z4がメチルを表すか;又はZ2及びZ4が水素を表し、Z1がメチルを表すかの何れかである場合;
(B) W1、W2、Z1及びZ4が水素を表し、またW3がエチルを表し、Z2がクロロを表すか;又はW3がメチルを表し、Z2が水素を表すかの何れかである場合;
(C) W1、W2、Z1及びZ2が水素を表し、W3がイソプロピルを表し、Z4がメチルを表す場合;
4−クロロフェニルを表さず;
(VI) X1は、W1及びW3がメチルを表し、W2、Z1及びZ4が水素を表し、Z2がクロロを表す場合、3−ニトロフェニルを表さず;
(g) W1、W4、Z1、Z2及びZ3が全て水素を表し、W2及びW3がメチルを表し、Z4が−OCH3を表すならば、Rは3−(メトキシ)−4−(4−クロロベンジルオキシ)−フェニルを表さず;及び
(h) W1、W3、W4、Z1、Z2、Z3及びZ4が水素を表し、W2がX2(ここで、X2は−N(R3d)C(O)R4cを表し、R3dが水素を表す)を表すならば、R及びR3dは共に3−クロロフェニル、4−メチルフェニル、4−クロロフェニル又は未置換フェニルを表さない化合物で、該化合物を以下では「本発明の化合物」と称する。
[上式中、
Rはアリール又はヘテロアリールを表し、その双方はX1から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよく;
Yは−C(O)−又は−S(O)2−を表し;
W1からW4は、水素又はX2から選択される置換基を独立して表し;
Z1からZ4は、水素又はX3から選択される置換基を独立して表し;
X1、X2及びX3は、ハロ、−R3a、−CN、−C(O)R3b、−C(O)OR3c、−C(O)N(R4a)R5a、−N(R4b)R5b、−N(R3d)C(O)R4c、−N(R3e)C(O)N(R4d)R5d、−N(R3f)C(O)OR4e、−N3、−NO2、−N(R3g)S(O)2N(R4f)R5f、−OR3h、−OC(O)N(R4g)R5g、−OS(O)2R3i、−S(O)mR3j、−N(R3k)S(O)2R3m、−OC(O)R3n、−OC(O)OR3p、−S(O)2N(R4h)R5h又は−OS(O)2N(R4i)R5iを独立して表し;
R3bからR3h、R3j、R3k、R3n、R4aからR4i、R5a、R5b、R5d及びR5fからR5iは独立してH又はR3aを表し;あるいは
対R4a及びR5a、R4b及びR5b、R4d及びR5d、R4f及びR5f、R4g及びR5g、R4h及びR5h又はR4i及びR5iの何れかは共に結合して3員から6員環を形成してもよく、該環は、これら置換基が必ず結合する窒素原子に加えて更なるヘテロ原子(例えば窒素又は酸素)を含んでいてもよく、該環はF、Cl、=O又はR3aによって置換されていてもよく;
R3i、R3m及びR3pは独立してR3aを表し;
R3aは、上述のそれぞれの場合において、アリール、ヘテロアリール(後の二つの基はG3から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)又はアリール、ヘテロアリール(後の二つの基はG4から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)、F、Cl、=O、−OR6a及び−N(R6b)R7bから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいC1−6アルキルを表し;
R6a及びR6bは、H、アリール、ヘテロアリール(後の二つの基はG5から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)又はアリール、ヘテロアリール(後の二つの基はG6から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)、F、Cl、=O、−OR8a、−N(R9a)R10a及び−S(O)2−G1から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいC1−6アルキルを独立して表し;
R7bは、H、−S(O)2CH3、−S(O)2CF3又はF、Cl、=O、−OR11a、−N(R12a)R13a及び−S(O)2−G2から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいC1−6アルキルを表すか;あるいはR6b及びR7bは、共に結合して3員から6員環を形成してもよく、該環は、これら置換基が必ず結合する窒素原子に加えて更なるヘテロ原子(例えば窒素又は酸素)を含んでいてもよく、該環はF、Cl、=O又は一もしくは複数のフルオロ原子によって置換されていてもよいC1−3アルキルによって置換されていてもよく;
G1及びG2は、−N(R14a)R15aあるいはF、Cl、=O、−OR16a及び−N(R17a)R18aから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいC1−6アルキルを独立して表し;
R8a及びR11aは、H、−CH3、−CH2CH3又は−CF3を独立して表し;
R9a、R10a、R12a、R13a、R14a、R15a、R16a、R17a及びR18aは、H、−CH3又は−CH2CH3を独立して表し;
G3、G4、G5及びG6は、ハロ、−R20a、−CN、−C(O)R20b、−C(O)OR20c、−C(O)N(R21a)R22a、−N(R21b)R22b、−N(R20d)C(O)R21c、−N(R20e)C(O)N(R21d)R22d、−N(R20f)C(O)OR21e、−N3、−NO2、−N(R20g)S(O)2N(R21f)R22f、−OR20h、−OC(O)N(R21g)R22g、−OS(O)2R20i、−S(O)mR20j、−N(R20k)S(O)2R20m、−OC(O)R20n、−OC(O)OR20p、−S(O)2N(R21h)R22h又は−OS(O)2N(R21i)R22iを独立して表し;
mは0、1又は2を表し;
R20bからR20h、R20j、R20k、R20n、R21aからR21i、R22a、R22b、R22d及びR22fからR22iは、H又はR20aを独立して表すか;あるいは
対R21a及びR22a、R21b及びR22b、R21d及びR22d、R21f及びR22f、R21g及びR22g、R21h及びR22h又はR21i及びR22iの何れかは共に結合して3員から6員環を形成してもよく、該環は、これら置換基が必ず結合する窒素原子に加えて更なるヘテロ原子(例えば窒素又は酸素)を含んでいてもよく、該環はF、Cl、=O又はR20aによって置換されていてもよく;
R20i、R20m及びR20pはR20aを独立して表し;
R20aは、上述のそれぞれの場合、C1−6アルキル(=O及びT1から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)又はアリール又はヘテロアリール(後の二つの基はT2から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)を表し;
T1及びT2は、F、Cl、−OR23a又は−N(R23b)R24bを独立して表し;
R23a、R23b及びR24bは、H、C1−3アルキル(=O及びT3から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)又はアリール又はヘテロアリール(後の二つの基はT4から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)を独立して表し;
T3及びT4はF、Cl、−OR25a又は−N(R25b)R26bを独立して表し;
R25a、R25b及びR26bは、H又は一又は複数のフルオロ原子によって置換されていてもよいC1−3アルキルを独立して表し;
ここで、
少なくとも一つのX1、X2又はX3基が存在しており、−R3a、−C(O)R3b、−C(O)OR3c、−C(O)N(R4a)R5a、−N(R4b)R5b、−N(R3d)C(O)R4c、−N(R3e)C(O)N(R4d)R5d、−N(R3f)C(O)OR4e、−N(R3g)S(O)2N(R4f)R5f、−OR3h、−OC(O)N(R4g)R5g、−OS(O)2R3i、−S(O)mR3j、−N(R3k)S(O)2R3m、−OC(O)R3n、−OC(O)OR3p、−S(O)2N(R4h)R5h又は−OS(O)2N(R4i)R5iを表し、前記基は少なくとも一(例えば一)のアリール又はヘテロアリール基(該基の双方とも上で定義したように置換されていてもよい)を含む]
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、
但し、
Yが−C(O)−を表す場合、
(a) W1からW4及びZ1からZ4が全てHを表すならば、Rは5−トリフルオロメチル−N−(4−クロロフェニル)−ピラゾール−4−イルを表さず;
(b) W1からW4、Z1、Z2及びZ4が全てHを表し、Rが未置換フェニルを表し、Z3が−N(R3d)C(O)R4c(ここで、R3dはHを表す)を表すならば、R4cは未置換フェニルを表さず;
(c) W1、W3、W4及びZ1からZ4が全てHを表し、Rが未置換フェニルを表すならば、W2は2−フラニル又は2−フルオロフェニルを表さず;
(d) W1からW4、Z1及びZ4が全てHを表し、Z2が−OHを表し、Z3が−C(O)R3bを表すならば、R及びR3bは共に未置換フェニル又は4−フルオロフェニルを表さず;
(e) W1、W4、Z1及びZ3が全てHを表し:
(I) W2及びZ2が水素を表し、Z4がクロロを表すならば、
(A) W3が−CH(CH2CH3)CH3(つまり、1−メチルプロピル)を表すならば、Rは4−(ベンジルオキシ)−フェニル、3−(ベンジルオキシ)フェニル又は4−(フェニル)フェニルを表さず;
(B) W3がイソプロピルを表すならば、Rは3−(ベンジルオキシ)フェニルを表さず;
(II) W2及びZ4が水素を表し、W3がエチルを表し:
(A) Z2がヒドロキシを表すならば、Rは(4−フェニル)フェニルを表さず;
(B) Z2が水素を表すならば、Rは3−(2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−フェニル(つまり、3−(2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−フェニル)を表さず;
(III) W3及びZ2が水素を表し、W2がメチルを表し、Z4がクロロを表すならば、Rは3−(ベンジルオキシ)フェニルを表さず;
(IV) W2、W3、Z2及びZ4が水素を表すならば、Rは3−(フェノキシメチル)フェニル又は2−(2,4−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−1H−イソインドール−5−イルを表さず;
(f) W4及びZ3が水素を表し、Rが、5位(のみ)がX1によって置換された2−フラニルを表すならば、
(I) W1、W2、Z1及びZ2が水素を表す場合、
(A) Z4が水素を表し、W3が1−メチルプロピルを表すならば、X1は3−ニトロフェニルを表さず;
(B) Z4が水素を表し、W3がイソプロピルを表すならば、X1は2,5−ジクロロフェニルを表さず;
(C) Z4が水素を表し、W3がクロロを表すならば、X1は2,3−ジクロロフェニルを表さず;
(D) Z4がメチルを表し、W3がイソプロピルを表すならば、X1は3−クロロ−4−メチルフェニルを表さず;
(II) W1が水素を表し、W2及びW3がメチルを表す場合、
(A) Z1及びZ2が水素を表し、Z4が−OCH3を表すならば、X1は2,5−ジクロロフェニルを表さず;
(B) Z1がメチルを表し、Z2及びZ4が水素を表すならば、X1は4−(カルボエトキシ)フェニルを表さず;
(C) Z1、Z2及びZ4が水素を表すならば、X1は2,5−ジクロロフェニルを表さず;
(III) W1、W2、W3及びZ2が水素を表し、
(A) Z4が水素を表し、Z1がメチルを表すならば、X1は3−クロロ−4−メチルフェニル又は4−ブロモフェニルを表さず;
(B) Z1が水素を表し、Z4が−OCH3を表すならば、X1は3−クロロ−2−メチルフェニルを表さず;
(IV) X1は、
(A) W1、W2、Z1及びZ2が水素を表し、W3が−OCH3を表し、Z4がメチルを表す場合;
(B) W1、W2、W3、Z1及びZ2が水素を表し、Z4が−OCH3を表す場合;
(C) W1、W2、Z2及びZ4が水素を表し、W3がクロロを表し、Z1がメチルを表す場合;
(D) W1、Z2及びZ4が水素を表し、Z1、W2及びW3がメチルを表す場合;
(E) W1、W2、Z1及びZ2が水素を表し、W3がメチルを表し、Z4がクロロを表す場合;
2−ニトロフェニルを表さず;
(V) X1は、
(A) W1及びW3がメチルを表し、W2が水素を表し、またZ1及びZ4が水素を表し、Z2がクロロを表し;Z1及びZ2が水素を表し、Z4がメチルを表すか;又はZ2及びZ4が水素を表し、Z1がメチルを表すかの何れかである場合;
(B) W1、W2、Z1及びZ4が水素を表し、またW3がエチルを表し、Z2がクロロを表すか;又はW3がメチルを表し、Z2が水素を表すかの何れかである場合;
(C) W1、W2、Z1及びZ2が水素を表し、W3がイソプロピルを表し、Z4がメチルを表す場合;
4−クロロフェニルを表さず;
(VI) X1は、W1及びW3がメチルを表し、W2、Z1及びZ4が水素を表し、Z2がクロロを表す場合、3−ニトロフェニルを表さず;
(g) W1、W4、Z1、Z2及びZ3が全て水素を表し、W2及びW3がメチルを表し、Z4が−OCH3を表すならば、Rは3−(メトキシ)−4−(4−クロロベンジルオキシ)−フェニルを表さず;及び
(h) W1、W3、W4、Z1、Z2、Z3及びZ4が水素を表し、W2がX2(ここで、X2は−N(R3d)C(O)R4cを表し、R3dが水素を表す)を表すならば、R及びR3dは共に3−クロロフェニル、4−メチルフェニル、4−クロロフェニル又は未置換フェニルを表さない化合物で、該化合物を以下では「本発明の化合物」と称する。
薬学的に許容可能な塩には、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。かかる塩は一般的な手段、例えば、場合によっては溶媒、又は塩が不溶性である媒質中において、例えば式Iの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態を、一又は複数当量の適切な酸又は塩基と反応させた後、標準的な技術(例えば真空中、凍結乾燥又は濾過)を使用して、前記溶媒又は前記媒質を除去することによって形成されうる。また塩は、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、他の対イオンと交換することによって調製することもできる。
本発明の化合物は二重結合を含んでいてもよく、よって各個々の二重結合についてE(entgegen 反対側)及びZ(zusammen 同じ側)幾何異性体として存在しうる。全てのそのような異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
さらに本発明の化合物はまた互変異性を示しうる。全ての互変異性形態とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物は二重結合を含んでいてもよく、よって各個々の二重結合についてE(entgegen 反対側)及びZ(zusammen 同じ側)幾何異性体として存在しうる。全てのそのような異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
さらに本発明の化合物はまた互変異性を示しうる。全ての互変異性形態とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物はまた一又は複数の不斉炭素原子を含んでいてもよく、従って光学的及び/又はジアステレオ異性を示しうる。ジアステレオ異性体は、一般的な技術、例えばクロマトグラフィー又は分別晶出を使用して分離することができる。様々な立体異性体は、例えば分別晶出又はHPLCのような一般的な技術を使用して化合物のラセミ又は他の混合物の分離によって単離することができる。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化又はエピマー化を引き起こさない条件で適切な光学的に活性な出発材料を反応させ(すなわち「キラルプール」法)、続いて適切な段階で除去可能な「キラル補助基」と適切な出発材料とを反応させ、例えばホモキラル酸で誘導体化させ(すなわち、動力学的分割を含む分割)、その後に一般的な手段、例えばクロマトグラフィーにより、ジアステレオ異性誘導体を分離させ、又は当業者に知られている全ての条件下で、適切なキラル試薬又はキラル触媒と反応させることにより作製され得る。全ての立体異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
他に特定されない限り、ここで定義されるC1−qアルキル基(ここでqは範囲の上限である)は直鎖であり得、あるいは炭素原子の数が十分な場合(つまり、最小3個)は分枝状鎖、及び/又は環状(よって、アルキルの場合、C3−qシクロアルキル基を形成)であり得る。更に、十分な数(つまり、最小4個)の炭素原子が存在する場合、このような基は部分的に環状であってよい。更に、特に特定しない限り、かかるアルキル基は飽和していてもよく、又は十分な数(つまり、最小で2個)の炭素原子が存在し、特定されない場合、不飽和(例えばC2−qアルケニル、又はC2−qアルキニル基)であってよい。
ここで使用される場合、「ハロ」なる用語には、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
ここで使用される場合、「ハロ」なる用語には、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
挙げることができるアリール基はC6−14(例えばC6−10)アリール基を含む。そのような基は単環、二環又は三環であってよく、6〜14の環炭素原子を有し、その少なくとも一つの環が芳香族性である。C6−14アリール基には、フェニル、ナフチル等々、例えば1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、インダニル及びインデニル及びフルオレニルが含まれる。アリール基の結合点は環系の任意の原子を介しうる。しかしながら、アリール基が二環又は三環である場合、それらは、芳香環の原子を介して分子の残りに結合している。
挙げることができるヘテロアリール基には、5から14(例えば5から10)員のものが含まれる。かかる基は単環、二環又は三環でありうるが、但し、環の少なくとも一つが芳香族性であり、環系の原子の少なくとも一つ(例えば1〜4、好ましくは1〜3)が炭素以外(つまりヘテロ原子)である。挙げることができるヘテロアリール基には、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル(1,3-ベンゾジオキソリルを含む)、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル(2,1,3-ベンゾチアジアゾリルを含む)、ベンゾオキサジアゾリル(2,1,3-ベンゾオキサジアゾリルを含む)、ベンゾオキサジニル(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジニルを含む)、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル(2,1,3-ベンゾセレナジアゾリルを含む)、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオリル、イソチオクロマニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル(1,5-ナフチリジニル及び1,8-ナフチリジニルを含む)、オキサジアゾリル(1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル及び1,3,4-オキサジアゾリルを含む)、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル及び5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニルを含む)、テトラヒドロキノリニル(1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル及び5,6,7,8-テトラヒドロキノリニルを含む)、テトラゾリル、チアジアゾリル(1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル及び1,3,4-チアジアゾリルを含む)、チアゾリル、チオクロマニル、チエニル、トリアゾリル(1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル及び1,3,4-トリアゾリルを含む)等々が含まれる。ヘテロアリール基上の置換基は、適切ならば、ヘテロ原子を含む環系の任意の原子上に位置し得る。ヘテロアリール基の結合点は、(適切ならば)ヘテロ原子(例えば窒素原子)を含む環系の任意の原子、又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介するものであり得る。しかしながら、ヘテロアリール基が二環又は三環である場合、それらは、芳香環の原子を介して残りの分子に結合している。ヘテロアリール基はまたN-又はS-酸化形態であってもよい。
挙げることができるヘテロ原子には、リン、ケイ素、ホウ素、テルル、セレン、及び好ましくは酸素、窒素及び硫黄が含まれる。
疑念を避けるために、式Iの化合物における2以上の置換基が同一でありうる場合には、各置換基の実際の同一性は、決して互いに依存しない。例えば、W1及びW2が、双方ともX2によって置換されたアリール基を表す状況では、問題のX2基は同一でも異なっていてもよい。同様に、基がここで定義された一を越える置換基によって置換されている場合は、その個々の置換基の同一性は相互に依存していると見なされるものではない。例えばRが、一方がR3aで他方が−OR3h(ここで、R3hはR3aを表し、それぞれの場合、R3aがC1−6アルキルを表す)である2つのX1基によって置換されたフェニルを表す場合、2つのR3a基の同一性は相互に依存していると見なされることはない。
疑念を避けるために、「W1からW4」なる用語がここで用いられる場合、これは、W1、W2、W3及びW4を意味するものと当業者には理解されるであろう。
疑念を避けるために、式Iの化合物における2以上の置換基が同一でありうる場合には、各置換基の実際の同一性は、決して互いに依存しない。例えば、W1及びW2が、双方ともX2によって置換されたアリール基を表す状況では、問題のX2基は同一でも異なっていてもよい。同様に、基がここで定義された一を越える置換基によって置換されている場合は、その個々の置換基の同一性は相互に依存していると見なされるものではない。例えばRが、一方がR3aで他方が−OR3h(ここで、R3hはR3aを表し、それぞれの場合、R3aがC1−6アルキルを表す)である2つのX1基によって置換されたフェニルを表す場合、2つのR3a基の同一性は相互に依存していると見なされることはない。
疑念を避けるために、「W1からW4」なる用語がここで用いられる場合、これは、W1、W2、W3及びW4を意味するものと当業者には理解されるであろう。
疑念を避けるために、上記において少なくとも一(例えば一)のX1、X2又はX3基が存在し、少なくとも一の置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を含む基を表すことが述べられている場合、我々は、
(i)Rが関連するX1基の少なくとも一(例えば一)によって置換されている;
(ii)W1からW4の少なくとも一(例えば一)が関連するX2基から選択される基を表す;及び/又は
(iii)Z1からZ4の少なくとも一(例えば一)が関連するX3基から選択される基を表すことを意味している。
更に疑念を避けるために、少なくとも一のX1、X2又はX3基が存在し、少なくとも一の置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を含む基を表すことが述べられている場合、
R3b、R3c、R3h、R3i、R3j、R3n及び/又はR3p(適切な場合)はR3aを表し;及び/又はR4a及びR5a、R4b及びR5b、R3d及びR4c、R3e、R4d及びR5d、R3f及びR4e、R3g、R4f及びR5f、R4g及びR5g、R3k及びR3m、R4h及びR5h及び/又はR4i及びR5i(適切な場合)の少なくとも一がR3aを表す場合;及び
R3aは、アリール又はヘテロアリール(その双方共、上に記載したように置換されていてもよい)又は−N(R6b)R7bにより置換されたC1−6アルキル、又はより好ましくは、アリール、ヘテロアリール(その双方共、上に記載したように置換されていてもよい)又は−OR6a(ここで、R6a及びR6bはアリール又はヘテロアリール(上に記載したように置換されていてもよい;つまりG5によって)あるいはアリールもしくはヘテロアリール(上に記載したように置換されていてもよい;つまりG6によって)によって置換されたC1−6アルキルを表す。
(i)Rが関連するX1基の少なくとも一(例えば一)によって置換されている;
(ii)W1からW4の少なくとも一(例えば一)が関連するX2基から選択される基を表す;及び/又は
(iii)Z1からZ4の少なくとも一(例えば一)が関連するX3基から選択される基を表すことを意味している。
更に疑念を避けるために、少なくとも一のX1、X2又はX3基が存在し、少なくとも一の置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を含む基を表すことが述べられている場合、
R3b、R3c、R3h、R3i、R3j、R3n及び/又はR3p(適切な場合)はR3aを表し;及び/又はR4a及びR5a、R4b及びR5b、R3d及びR4c、R3e、R4d及びR5d、R3f及びR4e、R3g、R4f及びR5f、R4g及びR5g、R3k及びR3m、R4h及びR5h及び/又はR4i及びR5i(適切な場合)の少なくとも一がR3aを表す場合;及び
R3aは、アリール又はヘテロアリール(その双方共、上に記載したように置換されていてもよい)又は−N(R6b)R7bにより置換されたC1−6アルキル、又はより好ましくは、アリール、ヘテロアリール(その双方共、上に記載したように置換されていてもよい)又は−OR6a(ここで、R6a及びR6bはアリール又はヘテロアリール(上に記載したように置換されていてもよい;つまりG5によって)あるいはアリールもしくはヘテロアリール(上に記載したように置換されていてもよい;つまりG6によって)によって置換されたC1−6アルキルを表す。
よって、少なくとも一のX1、X2又はX3基が存在し、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を含む基を表すことが述べられている場合(これは、ここでは、必須のアリール又はヘテロアリール基を含むX1、X2又はX3基と称されうる)、我々は、X1、X2又はX3基が、アリール又はヘテロアリール基(上で定義されたように置換されていてもよい)を含むR3a基を含むことを意味する。我々はこの基を「必須のアリール又はヘテロアリール基を含むR3a基」(上の段落で定義された通り)と言う。明らかに、本発明の化合物は、アリール又はヘテロアリール基を含むR3a基をまた含みうるX1、X2又はX3基を更に含みうるが、しかしながら、好ましくは、更なるX1、X2又はX3基がR3a基を含むならば、R3a基は置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を含まない。我々はこの基を「必須のアリール又はヘテロアリール基を含まないR3a基」(以下の段落で定義される通り)と言う。
必須のアリール又はヘテロアリール基を含まないR3a基によって、我々は、
R3aがF、Cl、=O、−OR6a及び−N(R6b)R7bから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいC1−6アルキルを表し;
R6a及びR6bが独立してHあるいはF、Cl、=O、−OR8a、−N(R9a)R10a及び−S(O)2−G1から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいC1−6アルキルを表し;
R7b、R8a、R9a、R10a及びG1が上で定義された通りである、ことを意味する。
R3aがF、Cl、=O、−OR6a及び−N(R6b)R7bから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいC1−6アルキルを表し;
R6a及びR6bが独立してHあるいはF、Cl、=O、−OR8a、−N(R9a)R10a及び−S(O)2−G1から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいC1−6アルキルを表し;
R7b、R8a、R9a、R10a及びG1が上で定義された通りである、ことを意味する。
挙げることができる本発明の化合物は、Yが−S(O)2−を表し、W1、W2、W3、W4、Z1、Z2及びZ3が水素を表し、Rが4−メチルフェニルを表す場合、Z4は2−ベンゾオキサゾリルを表さない(これは以下では但し書き(i)と言う)ものを含む。
挙げることができる本発明の化合物は、少なくとも一のX1、X2又はX3基が存在し、−R3a、−C(O)R3b、−C(O)OR3c、−C(O)N(R4a)R5a、−N(R4b)R5b、−N(R3d)C(O)R4c、−N(R3e)C(O)N(R4d)R5d、−N(R3f)C(O)OR4e、−N(R3g)S(O)2N(R4f)R5f、−OR3h、−OC(O)N(R4g)R5g、−OS(O)2R3i、−S(O)mR3j、−N(R3k)S(O)2R3m、−OC(O)R3n、−OC(O)OR3p又は−S(O)2N(R4h)R5hを表すものを含み、ここで、上記の基は少なくとも一(例えば一)のアリール又はヘテロアリール基(双方ともここに定義されたように置換されていてもよい)を含む。
挙げることができる本発明の化合物は、少なくとも一のX1、X2又はX3基が存在し、−R3a、−C(O)R3b、−C(O)OR3c、−C(O)N(R4a)R5a、−N(R4b)R5b、−N(R3d)C(O)R4c、−N(R3e)C(O)N(R4d)R5d、−N(R3f)C(O)OR4e、−N(R3g)S(O)2N(R4f)R5f、−OR3h、−OC(O)N(R4g)R5g、−OS(O)2R3i、−S(O)mR3j、−N(R3k)S(O)2R3m、−OC(O)R3n、−OC(O)OR3p又は−S(O)2N(R4h)R5hを表すものを含み、ここで、上記の基は少なくとも一(例えば一)のアリール又はヘテロアリール基(双方ともここに定義されたように置換されていてもよい)を含む。
挙げることができる本発明の化合物は、
R3aが末端位置が二つの置換基で置換されたC1−6アルキルを表す場合、その置換基は双方とも=O及び−OR6a(よって、−C(O)OR6a基を形成)にはなり得ず;
例えばW1からW4の何れかが(例えばW2又はW3の一方がX2を表し他のものが水素を表す)がX2から選択される置換基を表す場合、
X2はハロ、−R3a、−CN、−C(O)R3b、−C(O)N(R4a)R5a、−N(R4b)R5b、−N(R3d)C(O)R4c、−N(R3e)C(O)N(R4d)R5d、−N(R3f)C(O)OR4e、−N3、−NO2、−N(R3g)S(O)2N(R4f)R5f、−OR3h、−OC(O)N(R4g)R5g、−OS(O)2R3i、−S(O)mR3j、−N(R3k)S(O)2R3m、−OC(O)R3n、−OC(O)OR3p、−S(O)2N(R4h)R5h又は−OS(O)2N(R4i)R5iを表し;及び/又は
R3aが、上述したそれぞれの機会に、アリール、ヘテロアリール(後の2つの基はG3から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)又はアリール、ヘテロアリール(後の2つの基はG4から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)、F、Cl、=O及び−N(R6b)R7bから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいC1−6アルキルを表し;
R3aが、上述したそれぞれの機会に、アリール、ヘテロアリール(後の2つの基はG3から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)又はアリール、ヘテロアリール(後の2つの基はG4から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)、F、Cl、−OR6a及び−N(R6b)R7bから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいC1−6アルキルを表し;あるいは
R3aが、上述したそれぞれの機会に、アリール、ヘテロアリール(後の2つの基はG3から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)又はアリール、ヘテロアリール(後の2つの基はG4から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)、F、Cl及び−N(R6b)R7bから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいC1−6アルキルを表し;及び/又は
R6aが、アリール、ヘテロアリール(後の2つの基はG5から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)又はアリール、ヘテロアリール(後の2つの基はG6から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)、F、Cl、=O、−OR8a、−N(R9a)R10a及び−S(O)2−G1から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいC1−6アルキルを表し;及び/又は
R8a及びR11aが独立して−CH3、−CH2CH3又は−CF3を表し;及び/又は
R6aが置換されていてもよいC1−6アルキルを表す場合、その任意的置換基は=O及び−OR8aの何れか、またより好ましくは、アリール、ヘテロアリール(後の2つの基はG6から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)、F、Cl、−N(R9a)R10a及び−S(O)2−G1から選択される
ものを含む。
R3aが末端位置が二つの置換基で置換されたC1−6アルキルを表す場合、その置換基は双方とも=O及び−OR6a(よって、−C(O)OR6a基を形成)にはなり得ず;
例えばW1からW4の何れかが(例えばW2又はW3の一方がX2を表し他のものが水素を表す)がX2から選択される置換基を表す場合、
X2はハロ、−R3a、−CN、−C(O)R3b、−C(O)N(R4a)R5a、−N(R4b)R5b、−N(R3d)C(O)R4c、−N(R3e)C(O)N(R4d)R5d、−N(R3f)C(O)OR4e、−N3、−NO2、−N(R3g)S(O)2N(R4f)R5f、−OR3h、−OC(O)N(R4g)R5g、−OS(O)2R3i、−S(O)mR3j、−N(R3k)S(O)2R3m、−OC(O)R3n、−OC(O)OR3p、−S(O)2N(R4h)R5h又は−OS(O)2N(R4i)R5iを表し;及び/又は
R3aが、上述したそれぞれの機会に、アリール、ヘテロアリール(後の2つの基はG3から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)又はアリール、ヘテロアリール(後の2つの基はG4から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)、F、Cl、=O及び−N(R6b)R7bから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいC1−6アルキルを表し;
R3aが、上述したそれぞれの機会に、アリール、ヘテロアリール(後の2つの基はG3から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)又はアリール、ヘテロアリール(後の2つの基はG4から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)、F、Cl、−OR6a及び−N(R6b)R7bから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいC1−6アルキルを表し;あるいは
R3aが、上述したそれぞれの機会に、アリール、ヘテロアリール(後の2つの基はG3から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)又はアリール、ヘテロアリール(後の2つの基はG4から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)、F、Cl及び−N(R6b)R7bから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいC1−6アルキルを表し;及び/又は
R6aが、アリール、ヘテロアリール(後の2つの基はG5から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)又はアリール、ヘテロアリール(後の2つの基はG6から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)、F、Cl、=O、−OR8a、−N(R9a)R10a及び−S(O)2−G1から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいC1−6アルキルを表し;及び/又は
R8a及びR11aが独立して−CH3、−CH2CH3又は−CF3を表し;及び/又は
R6aが置換されていてもよいC1−6アルキルを表す場合、その任意的置換基は=O及び−OR8aの何れか、またより好ましくは、アリール、ヘテロアリール(後の2つの基はG6から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)、F、Cl、−N(R9a)R10a及び−S(O)2−G1から選択される
ものを含む。
挙げることができる本発明の更に好ましい化合物は、
X1、X2及びX3が独立してハロ、−R3a、−CN、−C(O)R3b、−C(O)N(R4a)R5a、−N(R4b)R5b、−N(R3d)C(O)R4c、−N(R3e)C(O)N(R4d)R5d、−N(R3f)C(O)OR4e、−N3、−NO2、−N(R3g)S(O)2N(R4f)R5f、−OR3h、−OC(O)N(R4g)R5g、−OS(O)2R3i、−S(O)mR3j、−N(R3k)S(O)2R3m、−OC(O)R3n、−OC(O)OR3p、−S(O)2N(R4h)R5h又は−OS(O)2N(R4i)R5iを表し;
R3aが、上述のそれぞれの場合に、アリール(該アリール基はG3から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)又は=O及び−OR6aの何れか一、そしてより好ましくはアリール(該アリール基はG4から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)、F、Cl及び−N(R6b)R7bから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいC1−6アルキルを表し;
R6a及びR6bが、独立してHあるいは、好ましくはアリール(該アリール基はG5から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)又は=O及び−OR8aの何れか一、そしてより好ましくはアリール(該アリール基はG6から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)、F、Cl、−N(R9a)R10a及び−S(O)2−G1から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいC1−6アルキルを表し;
R3aがヘテロアリール又はヘテロアリールで置換されたC1−6アルキルを表す場合、又はR6a又はR6bがヘテロアリール又はヘテロアリールで置換されたC1−6を表す場合、好ましくはそのヘテロアリール基は一から三の(例えば一又は二の)ヘテロ原子を含む
ものを含む。
X1、X2及びX3が独立してハロ、−R3a、−CN、−C(O)R3b、−C(O)N(R4a)R5a、−N(R4b)R5b、−N(R3d)C(O)R4c、−N(R3e)C(O)N(R4d)R5d、−N(R3f)C(O)OR4e、−N3、−NO2、−N(R3g)S(O)2N(R4f)R5f、−OR3h、−OC(O)N(R4g)R5g、−OS(O)2R3i、−S(O)mR3j、−N(R3k)S(O)2R3m、−OC(O)R3n、−OC(O)OR3p、−S(O)2N(R4h)R5h又は−OS(O)2N(R4i)R5iを表し;
R3aが、上述のそれぞれの場合に、アリール(該アリール基はG3から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)又は=O及び−OR6aの何れか一、そしてより好ましくはアリール(該アリール基はG4から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)、F、Cl及び−N(R6b)R7bから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいC1−6アルキルを表し;
R6a及びR6bが、独立してHあるいは、好ましくはアリール(該アリール基はG5から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)又は=O及び−OR8aの何れか一、そしてより好ましくはアリール(該アリール基はG6から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)、F、Cl、−N(R9a)R10a及び−S(O)2−G1から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいC1−6アルキルを表し;
R3aがヘテロアリール又はヘテロアリールで置換されたC1−6アルキルを表す場合、又はR6a又はR6bがヘテロアリール又はヘテロアリールで置換されたC1−6を表す場合、好ましくはそのヘテロアリール基は一から三の(例えば一又は二の)ヘテロ原子を含む
ものを含む。
挙げることができる本発明の化合物は、
Rが、置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,3-ベンゾジオキソリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、及び/又はベンゾジオキサニル基を表し;
Rがヘテロアリール基を表す場合、それは好ましくは、
(a)ヘテロ原子が硫黄又は好ましくは窒素であるヘテロアリール基;及び/又は
(b)6から14員(例えば6から10員)のヘテロアリール基、最も好ましくは6員のヘテロアリール基を表し;
Rが(例えば2−フラニル基の5位において)X1で置換されたヘテロアリール(例えばフラニル、例えば2−フラニル)を表す場合、かかるX1基は好ましくは必須のアリール又はヘテロアリール基を含むR3a基を含まず;アリール又はヘテロアリール基を含むR3a基を含むX2の少なくとも一、又はより好ましくはX3が存在し;
X2が存在し、必須のアリール又はヘテロアリール基を含むR3a基を含む場合、好ましくは、W1、W3又はW4がそのX2基を表し;
例えばW1からW4(例えばW2)が必須のアリール又はヘテロアリール基を含むR3a基を含むX2を表す場合、好ましくはX1、X2又はX3(例えばX2)は−R3a、−C(O)R3b、−C(O)OR3c、−C(O)N(R4a)R5a、−N(R4b)R5b、−N(R3e)C(O)N(R4d)R5d、−N(R3f)C(O)OR4e、−N(R3g)S(O)2N(R4f)R5f、−OR3h、−OC(O)N(R4g)R5g、−OS(O)2R3i、−S(O)mR3j、−N(R3k)S(O)2R3m、−OC(O)R3n、−OC(O)OR3p、−S(O)2N(R4h)R5h又は−OS(O)2N(R4i)R5iを表す
ものを含む。
Rが、置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,3-ベンゾジオキソリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、及び/又はベンゾジオキサニル基を表し;
Rがヘテロアリール基を表す場合、それは好ましくは、
(a)ヘテロ原子が硫黄又は好ましくは窒素であるヘテロアリール基;及び/又は
(b)6から14員(例えば6から10員)のヘテロアリール基、最も好ましくは6員のヘテロアリール基を表し;
Rが(例えば2−フラニル基の5位において)X1で置換されたヘテロアリール(例えばフラニル、例えば2−フラニル)を表す場合、かかるX1基は好ましくは必須のアリール又はヘテロアリール基を含むR3a基を含まず;アリール又はヘテロアリール基を含むR3a基を含むX2の少なくとも一、又はより好ましくはX3が存在し;
X2が存在し、必須のアリール又はヘテロアリール基を含むR3a基を含む場合、好ましくは、W1、W3又はW4がそのX2基を表し;
例えばW1からW4(例えばW2)が必須のアリール又はヘテロアリール基を含むR3a基を含むX2を表す場合、好ましくはX1、X2又はX3(例えばX2)は−R3a、−C(O)R3b、−C(O)OR3c、−C(O)N(R4a)R5a、−N(R4b)R5b、−N(R3e)C(O)N(R4d)R5d、−N(R3f)C(O)OR4e、−N(R3g)S(O)2N(R4f)R5f、−OR3h、−OC(O)N(R4g)R5g、−OS(O)2R3i、−S(O)mR3j、−N(R3k)S(O)2R3m、−OC(O)R3n、−OC(O)OR3p、−S(O)2N(R4h)R5h又は−OS(O)2N(R4i)R5iを表す
ものを含む。
挙げることができる本発明の更に好ましい化合物は、
Yが−S(O)2−を表し;
Yが−C(O)−を表す場合、
少なくとも一のX3基が存在し、−R3a、−C(O)R3b、−C(O)OR3c、−C(O)N(R4a)R5a、−N(R4b)R5b、−N(R3d)C(O)R4c、−N(R3e)C(O)N(R4d)R5d、−N(R3f)C(O)OR4e、−N(R3g)S(O)2N(R4f)R5f、−OR3h、−OC(O)N(R4g)R5g、−OS(O)2R3i、−S(O)mR3j、−N(R3k)S(O)2R3m、−OC(O)R3n、−OC(O)OR3p、−S(O)2N(R4h)R5h又は−OS(O)2N(R4i)R5iを表し、ここで、前記基は少なくとも一(例えば一)のアリール又はヘテロアリール基(双方とも上記のように置換されていてもよい)を含む、つまり必須のアリール又はヘテロアリール基を含むR3a基を含むX3が存在し;
X1及びX2は、−R3a、−C(O)R3b、−C(O)OR3c、−C(O)N(R4a)R5a、−N(R4b)R5b、−N(R3d)C(O)R4c、−N(R3e)C(O)N(R4d)R5d、−N(R3f)C(O)OR4e、−N(R3g)S(O)2N(R4f)R5f、−OR3h、−OC(O)N(R4g)R5g、−OS(O)2R3i、−S(O)mR3j、−N(R3k)S(O)2R3m、−OC(O)R3n、−OC(O)OR3p、−S(O)2N(R4h)R5h又は−OS(O)2N(R4i)R5iを表さず、ここで、前記基はアリール又はヘテロアリール基を含む、つまりX1及びX2(存在する場合)は必須のアリール又はヘテロアリール基を含むR3a基を含まず;
X1、好ましくはX2又はより好ましくはX3が、必須のアリール又はヘテロアリール基を含むR3a基を表し;
必須のアリール又はヘテロアリール基を含むR3a基は、−N(R6b)R7b及び好ましくはアリール、ヘテロアリール(後の2つの基はG4から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)及び−OR6aから選択される一又は複数(例えば一)の置換基によって置換されたC1−6アルキルを表し、ここで、R6a及びR7bは、アリール、ヘテロアリール(後の2つの基はG5から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)又はアリール及びヘテロアリール(後の2つの基はG6から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいC1−6アルキルを表し;
Rがフェニルを表す場合、その基は好ましくはX1によって(例えばオルト位が)置換され、ここで、X1は好ましくは必須のアリール又はヘテロアリール基を含まない(つまり、それは必須のアリール又はヘテロアリール基を含むR3基を含まない)基を表し;
X1が必須のアリール又はヘテロアリール基を含まない基を表す場合、それは好ましくはR3aを表し、ここでR3aは一又は複数のハロ原子(例えばフルオロ;よって例えばジフルオロメチル又は、好ましくはトリフルオロメチル基)によって置換されていてもよいC1−6(例えばC1−3)アルキル(例えば、エチル又は好ましくはメチル)を表す
ものを含む。
Yが−S(O)2−を表し;
Yが−C(O)−を表す場合、
少なくとも一のX3基が存在し、−R3a、−C(O)R3b、−C(O)OR3c、−C(O)N(R4a)R5a、−N(R4b)R5b、−N(R3d)C(O)R4c、−N(R3e)C(O)N(R4d)R5d、−N(R3f)C(O)OR4e、−N(R3g)S(O)2N(R4f)R5f、−OR3h、−OC(O)N(R4g)R5g、−OS(O)2R3i、−S(O)mR3j、−N(R3k)S(O)2R3m、−OC(O)R3n、−OC(O)OR3p、−S(O)2N(R4h)R5h又は−OS(O)2N(R4i)R5iを表し、ここで、前記基は少なくとも一(例えば一)のアリール又はヘテロアリール基(双方とも上記のように置換されていてもよい)を含む、つまり必須のアリール又はヘテロアリール基を含むR3a基を含むX3が存在し;
X1及びX2は、−R3a、−C(O)R3b、−C(O)OR3c、−C(O)N(R4a)R5a、−N(R4b)R5b、−N(R3d)C(O)R4c、−N(R3e)C(O)N(R4d)R5d、−N(R3f)C(O)OR4e、−N(R3g)S(O)2N(R4f)R5f、−OR3h、−OC(O)N(R4g)R5g、−OS(O)2R3i、−S(O)mR3j、−N(R3k)S(O)2R3m、−OC(O)R3n、−OC(O)OR3p、−S(O)2N(R4h)R5h又は−OS(O)2N(R4i)R5iを表さず、ここで、前記基はアリール又はヘテロアリール基を含む、つまりX1及びX2(存在する場合)は必須のアリール又はヘテロアリール基を含むR3a基を含まず;
X1、好ましくはX2又はより好ましくはX3が、必須のアリール又はヘテロアリール基を含むR3a基を表し;
必須のアリール又はヘテロアリール基を含むR3a基は、−N(R6b)R7b及び好ましくはアリール、ヘテロアリール(後の2つの基はG4から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)及び−OR6aから選択される一又は複数(例えば一)の置換基によって置換されたC1−6アルキルを表し、ここで、R6a及びR7bは、アリール、ヘテロアリール(後の2つの基はG5から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)又はアリール及びヘテロアリール(後の2つの基はG6から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいC1−6アルキルを表し;
Rがフェニルを表す場合、その基は好ましくはX1によって(例えばオルト位が)置換され、ここで、X1は好ましくは必須のアリール又はヘテロアリール基を含まない(つまり、それは必須のアリール又はヘテロアリール基を含むR3基を含まない)基を表し;
X1が必須のアリール又はヘテロアリール基を含まない基を表す場合、それは好ましくはR3aを表し、ここでR3aは一又は複数のハロ原子(例えばフルオロ;よって例えばジフルオロメチル又は、好ましくはトリフルオロメチル基)によって置換されていてもよいC1−6(例えばC1−3)アルキル(例えば、エチル又は好ましくはメチル)を表す
ものを含む。
本発明の好ましい化合物は、
R3d及びR4c、R3e、R4d及びR5d、R3f及びR4e、R3g、R4f及びR5f、及びR3k及びR3mの少なくとも一が必須のアリール又はヘテロアリール基を含むR3a基を表す場合、R4c、R4e、R3m、R4d又はR5d及びR4f又はR5fがそのR3a基を表し;
R4a及びR5a、R4b及びR5b、R4d及びR5d、R4f及びR5f、R4g及びR5g、R4h及びR5h、及びR4i及びR5iの少なくとも一が必須のアリール又はヘテロアリール基を含むR3a基を表す場合、これらの一つだけがR3a基を表す
ものを含む。
R3d及びR4c、R3e、R4d及びR5d、R3f及びR4e、R3g、R4f及びR5f、及びR3k及びR3mの少なくとも一が必須のアリール又はヘテロアリール基を含むR3a基を表す場合、R4c、R4e、R3m、R4d又はR5d及びR4f又はR5fがそのR3a基を表し;
R4a及びR5a、R4b及びR5b、R4d及びR5d、R4f及びR5f、R4g及びR5g、R4h及びR5h、及びR4i及びR5iの少なくとも一が必須のアリール又はヘテロアリール基を含むR3a基を表す場合、これらの一つだけがR3a基を表す
ものを含む。
挙げることができる本発明の更なる化合物は、
W1からW4(例えばW2及び/又はW3)の何れか一がX2を表す場合、X2が−N(R4b)R5bを表さない(例えばR4b及びR5bの一つが水素以外である場合)
ものを含む。
挙げることができる本発明の化合物は、
Rがピラゾリル(例えば4−ピラゾリル;ここで、「4」はピラゾリル基の式Iの化合物の残りの部分への結合点を表す)を表さず;
Rがピラゾリルを表す場合、それは好ましくは5−ピラゾリル又はより好ましくは1−又は3−ピラゾリル(当業者は、それが原子価の規則のために2−ピラゾリルを表し得ないことが分かるであろう)である
ものを含む。
W1からW4(例えばW2及び/又はW3)の何れか一がX2を表す場合、X2が−N(R4b)R5bを表さない(例えばR4b及びR5bの一つが水素以外である場合)
ものを含む。
挙げることができる本発明の化合物は、
Rがピラゾリル(例えば4−ピラゾリル;ここで、「4」はピラゾリル基の式Iの化合物の残りの部分への結合点を表す)を表さず;
Rがピラゾリルを表す場合、それは好ましくは5−ピラゾリル又はより好ましくは1−又は3−ピラゾリル(当業者は、それが原子価の規則のために2−ピラゾリルを表し得ないことが分かるであろう)である
ものを含む。
挙げることができる本発明の更なる化合物は、
少なくとも一のX2又はX3基が存在し、−R3a、−C(O)R3b、−C(O)OR3c、−C(O)N(R4a)R5a、−N(R4b)R5b、−N(R3d)C(O)R4c、−N(R3e)C(O)N(R4d)R5d、−N(R3f)C(O)OR4e、−N(R3g)S(O)2N(R4f)R5f、−OR3h、−OC(O)N(R4g)R5g、−OS(O)2R3i、−S(O)mR3j、−N(R3k)S(O)2R3m、−OC(O)R3n、−OC(O)OR3p、−S(O)2N(R4h)R5h又は−OS(O)2N(R4i)R5iを表し、ここで、前記基は少なくとも一(例えば一)のアリール又はヘテロアリール基(その双方とも上記のように置換されていてもよい)を含む
ものを含む。
挙げることができる本発明の更なる化合物は、
RがX1で置換され、X1がR3a基を含む場合、そのR3a基は必須のアリール又はヘテロアリール基を含まない
ものを含む。
挙げることができる本発明の化合物は、
W2又はW3の一方がHを表す場合、他方はテトラゾリル、−O−テトラゾリル、テトラゾリルによって置換されたC1−6アルキル、あるいは、−CH2−基が−O−で置換され、その(酸素含有C1−6「アルキル」)基がテトラゾリルによって置換されているC1−6アルキル基を表さない
ものを含む。
少なくとも一のX2又はX3基が存在し、−R3a、−C(O)R3b、−C(O)OR3c、−C(O)N(R4a)R5a、−N(R4b)R5b、−N(R3d)C(O)R4c、−N(R3e)C(O)N(R4d)R5d、−N(R3f)C(O)OR4e、−N(R3g)S(O)2N(R4f)R5f、−OR3h、−OC(O)N(R4g)R5g、−OS(O)2R3i、−S(O)mR3j、−N(R3k)S(O)2R3m、−OC(O)R3n、−OC(O)OR3p、−S(O)2N(R4h)R5h又は−OS(O)2N(R4i)R5iを表し、ここで、前記基は少なくとも一(例えば一)のアリール又はヘテロアリール基(その双方とも上記のように置換されていてもよい)を含む
ものを含む。
挙げることができる本発明の更なる化合物は、
RがX1で置換され、X1がR3a基を含む場合、そのR3a基は必須のアリール又はヘテロアリール基を含まない
ものを含む。
挙げることができる本発明の化合物は、
W2又はW3の一方がHを表す場合、他方はテトラゾリル、−O−テトラゾリル、テトラゾリルによって置換されたC1−6アルキル、あるいは、−CH2−基が−O−で置換され、その(酸素含有C1−6「アルキル」)基がテトラゾリルによって置換されているC1−6アルキル基を表さない
ものを含む。
挙げることができる本発明の更なる化合物は、
W2又はW3の一方がHを表す場合、他方が、
R3a(ここで、R3aはテトラゾリルを表す);
R3a(ここで、R3aはテトラゾリルによって置換されたC1−6アルキルを表す);
R3a(ここで、R3aは−OR6aによって置換されたC1−5アルキルを表し、R6aはテトラゾリルを表す);
R3a(ここで、R3aは−OR6aによって置換されたC1−4アルキルを表し、R6aはテトラゾリルで置換されたC1−4アルキル(ここで、鎖中の炭素及び酸素原子の全数は6を超えない)を表す);
−OR3h(ここで、R3hはR3aを表し、R3aはテトラゾリルである);
−OR3h(ここで、R3hはR3aを表し、R3aはテトラゾリルによって置換されたC1−5アルキルである);
−OR3h(ここで、R3hはR3aを表し、R3aは−OR6aによって置換されたC1−4アルキルであり、R6aはテトラゾリルを表す);
−OR3h(ここで、R3hはR3aを表し、R3aは−OR6aによって置換されたC1−4アルキルであり、R6aはテトラゾリルで置換されたC1−4アルキル(ここで、鎖中の炭素及び酸素原子の全数は6を超えない)を表す)
を表さないものを含む。
挙げることができる本発明の更なる化合物は、
W2又はW3の一方がHを表し、他方がX2を表す場合、X2がR3a又は−OR3hを表さず、ここで、R3a又はR3hはテトラゾリル基を含む(例えばR3a又はR3h中の炭素及び適当な場合には酸素原子の全数が6を越えず、テトラゾール部分の原子を含まない場合)
ものを含む。
W2又はW3の一方がHを表す場合、他方が、
R3a(ここで、R3aはテトラゾリルを表す);
R3a(ここで、R3aはテトラゾリルによって置換されたC1−6アルキルを表す);
R3a(ここで、R3aは−OR6aによって置換されたC1−5アルキルを表し、R6aはテトラゾリルを表す);
R3a(ここで、R3aは−OR6aによって置換されたC1−4アルキルを表し、R6aはテトラゾリルで置換されたC1−4アルキル(ここで、鎖中の炭素及び酸素原子の全数は6を超えない)を表す);
−OR3h(ここで、R3hはR3aを表し、R3aはテトラゾリルである);
−OR3h(ここで、R3hはR3aを表し、R3aはテトラゾリルによって置換されたC1−5アルキルである);
−OR3h(ここで、R3hはR3aを表し、R3aは−OR6aによって置換されたC1−4アルキルであり、R6aはテトラゾリルを表す);
−OR3h(ここで、R3hはR3aを表し、R3aは−OR6aによって置換されたC1−4アルキルであり、R6aはテトラゾリルで置換されたC1−4アルキル(ここで、鎖中の炭素及び酸素原子の全数は6を超えない)を表す)
を表さないものを含む。
挙げることができる本発明の更なる化合物は、
W2又はW3の一方がHを表し、他方がX2を表す場合、X2がR3a又は−OR3hを表さず、ここで、R3a又はR3hはテトラゾリル基を含む(例えばR3a又はR3h中の炭素及び適当な場合には酸素原子の全数が6を越えず、テトラゾール部分の原子を含まない場合)
ものを含む。
本発明の好ましい化合物は、
対R4a及びR5a、R4b及びR5b、R4d及びR5d、R4f及びR5f、R4g及びR5g、R4h及びR5h、R4i及びR5i及びR6b及びR7bの何れかが互いに結合している場合、それらは5員又は6員環を形成し、該環は更なるヘテロ原子(例えば窒素又は酸素)を含んでいてもよく、R3aによって置換されていてもよく(よって、例えばピロリジニル、モルホリニル又はピペラジニル(例えば4−メチルピペラジニル)環を形成);
W1からW4の少なくとも一(例えば少なくとも二(例えば三))が水素を表し;
Z1からZ4の少なくとも一(例えば少なくとも二)が水素を表し;
Rが4未満(例えば3未満)のX1置換基で置換され;
R3cがR3aを表し;
R3j(例えばmが1又は2を表す場合)がR3aを表し;
X1、X2又はX3が独立して−OS(O)2N(R4i)R5i又は、好ましくはハロ(例えばフルオロ、ブロモ、又は特にクロロ)、R3a、−CN、−C(O)N(R4a)R5a、−N(R4b)R5b、−N(R3d)C(O)R4c、−OR3h、−S(O)mR3j又は−S(O)2N(R4h)R5hを表し;
mが2を表し;
R3jがR3aを表す場合、R3aは好ましくはC1−3アルキル(例えばメチル又はエチル)を表し;
R4b、R5b、R4h、R5h、R4i及びR5iが独立してH又はC1−2アルキル(例えばメチル)を表し;あるいは
R4b及びR5b、R4h及びR5h又はR4i及びR5iがここに記載されているように互いに結合し;
R3nがR3aを表し;
R3nがR3aを表す場合、R3aは好ましくはC1−3アルキル(例えばメチル又はトリフルオロメチル)を表し;
R6a及びR6bが独立してH、アリール(例えば一又は複数のG5基によって置換されていてもよいフェニル)又は一又は複数のフルオロ原子によって置換されていてもよいC1−6アルキルを表し;
R7bがH又は一又は複数のフルオロ原子によって置換されていてもよいC1−6アルキルを表し;
G1及びG2が独立して−N(R14a)R15a又は一又は複数のクロロ、好ましくはフルオロ原子(よって例えばトリフルオロメチル基を形成)によって置換されていてもよいC1−3アルキル(例えばメチル)を表し;
G3、G4、G5及びG6が独立してハロ、R20a又は−OR20hを表し;
R20cがR20aを表し;
R20j(例えばmが1又は2を表す場合)がR20jを表し;
R20aが一又は複数のT1置換基によって置換されていてもよいC1−6(例えばC1−3)アルキルを表し;
T1及びT2が独立してCl又は好ましくはFを表し;
R23a、R23b及びR24bが独立してH又は一又は複数のT3置換基によって置換されていてもよいC1−3アルキルを表し;
T3及びT4が独立してFを表し;
R25a、R25b及びR26bが独立してH、−CH3又は−CF3を表す
ものを含む。
対R4a及びR5a、R4b及びR5b、R4d及びR5d、R4f及びR5f、R4g及びR5g、R4h及びR5h、R4i及びR5i及びR6b及びR7bの何れかが互いに結合している場合、それらは5員又は6員環を形成し、該環は更なるヘテロ原子(例えば窒素又は酸素)を含んでいてもよく、R3aによって置換されていてもよく(よって、例えばピロリジニル、モルホリニル又はピペラジニル(例えば4−メチルピペラジニル)環を形成);
W1からW4の少なくとも一(例えば少なくとも二(例えば三))が水素を表し;
Z1からZ4の少なくとも一(例えば少なくとも二)が水素を表し;
Rが4未満(例えば3未満)のX1置換基で置換され;
R3cがR3aを表し;
R3j(例えばmが1又は2を表す場合)がR3aを表し;
X1、X2又はX3が独立して−OS(O)2N(R4i)R5i又は、好ましくはハロ(例えばフルオロ、ブロモ、又は特にクロロ)、R3a、−CN、−C(O)N(R4a)R5a、−N(R4b)R5b、−N(R3d)C(O)R4c、−OR3h、−S(O)mR3j又は−S(O)2N(R4h)R5hを表し;
mが2を表し;
R3jがR3aを表す場合、R3aは好ましくはC1−3アルキル(例えばメチル又はエチル)を表し;
R4b、R5b、R4h、R5h、R4i及びR5iが独立してH又はC1−2アルキル(例えばメチル)を表し;あるいは
R4b及びR5b、R4h及びR5h又はR4i及びR5iがここに記載されているように互いに結合し;
R3nがR3aを表し;
R3nがR3aを表す場合、R3aは好ましくはC1−3アルキル(例えばメチル又はトリフルオロメチル)を表し;
R6a及びR6bが独立してH、アリール(例えば一又は複数のG5基によって置換されていてもよいフェニル)又は一又は複数のフルオロ原子によって置換されていてもよいC1−6アルキルを表し;
R7bがH又は一又は複数のフルオロ原子によって置換されていてもよいC1−6アルキルを表し;
G1及びG2が独立して−N(R14a)R15a又は一又は複数のクロロ、好ましくはフルオロ原子(よって例えばトリフルオロメチル基を形成)によって置換されていてもよいC1−3アルキル(例えばメチル)を表し;
G3、G4、G5及びG6が独立してハロ、R20a又は−OR20hを表し;
R20cがR20aを表し;
R20j(例えばmが1又は2を表す場合)がR20jを表し;
R20aが一又は複数のT1置換基によって置換されていてもよいC1−6(例えばC1−3)アルキルを表し;
T1及びT2が独立してCl又は好ましくはFを表し;
R23a、R23b及びR24bが独立してH又は一又は複数のT3置換基によって置換されていてもよいC1−3アルキルを表し;
T3及びT4が独立してFを表し;
R25a、R25b及びR26bが独立してH、−CH3又は−CF3を表す
ものを含む。
Rが表しうる好ましいアリール及びヘテロアリール基(又は必須のアリール又はヘテロアリール基を含むR3a基のアリール及びヘテロアリール基)は、置換されていてもよい(例えばRの場合、X1により)フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル(例えばチエン−2−イル又はチエン−3−イル)、イミダゾリル(例えば1−イミダゾリル、2−イミダゾリル又は4−イミダゾリル)、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル(例えば2−ピリジル、3−ピリジル又は4−ピリジル)、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル(例えば2−ピラジニル)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,3−ベンゾジオキソリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、及び/又はベンゾジオキサニル基を含む。好ましい基はフェニルを含む。
本発明の好ましい化合物は、
Rが一又は二のX1置換基によって置換されていてもよいフェニルを表し;
W1及びW4が独立してHを表し;
W2及びW3が独立してX2又はHを表し;
W1からW4(例えばW2又はW3)の一がX2を表し、他のものがHを表し;
Z1がHを表し;
Z2、Z3及びZ4が独立してX3又はHを表し;
Z1からZ4の全てがHを表し;あるいは
Z1からZ4の一(例えばZ2、Z3又はZ4)又はZ1からZ4の二(例えばZ3及びZ4)がX3を表し、他のものがHを表し;
一つのみX1、X2又はX3(例えばX2又は、より好ましくは、X3)基が存在し、そこで、それが、必須のアリール又はヘテロアリール基を含むR3a基を含み、他のX1、X2又はX3基が存在する場合、それらは好ましくは必須のアリール又はヘテロアリール基を含むR3a基を含む基を表さない
ものを含む。
Rが一又は二のX1置換基によって置換されていてもよいフェニルを表し;
W1及びW4が独立してHを表し;
W2及びW3が独立してX2又はHを表し;
W1からW4(例えばW2又はW3)の一がX2を表し、他のものがHを表し;
Z1がHを表し;
Z2、Z3及びZ4が独立してX3又はHを表し;
Z1からZ4の全てがHを表し;あるいは
Z1からZ4の一(例えばZ2、Z3又はZ4)又はZ1からZ4の二(例えばZ3及びZ4)がX3を表し、他のものがHを表し;
一つのみX1、X2又はX3(例えばX2又は、より好ましくは、X3)基が存在し、そこで、それが、必須のアリール又はヘテロアリール基を含むR3a基を含み、他のX1、X2又はX3基が存在する場合、それらは好ましくは必須のアリール又はヘテロアリール基を含むR3a基を含む基を表さない
ものを含む。
挙げることができる本発明の好ましい化合物は、
X1、X2又はX3が独立してハロ(例えばクロロ)、R3a、−C(O)N(R4a)R5a、−N(R4b)R5b、−N(R3d)C(O)R4c又は−OR3hを表し;
R4aがH又は必須のアリール又はヘテロアリール基を含まないR3a基を表し;
R5aがR3aを表し;
R4b及びR5bが独立して水素を表し;
R3dがHを表し;
R4cがR3aを表し;
R3hがR3aを表し;
R3aがアリール、例えばフェニル(G3から選択される一の置換基によって置換されていてもよい)、一又は複数のフルオロ原子(よって、例えばトリフルオロメチル基を形成)、アリール(例えばフェニル)基(ここに記載されたようにして、つまりG4によって置換されていてもよく、又は好ましくは未置換である)又は−OR6a基によって置換されていてもよいC1−6(例えばC1−4)アルキル(例えばメチル、プロピル、プロペニル(例えば−CH2−CH=CH−)又はtert−ブチル)を表し;
R6aがG5によって置換されていてもよいフェニルを表し;
G3がハロ(例えばクロロ)、R20a又は−OR20hを表し;
R20hがR20aを表し、
R20aがC1−3アルキル(例えばメチル又はイソプロピル)を表し;
G4、G5及びG6(例えばG5)が独立してハロ(例えばフルオロ又は好ましくはクロロ)を表す
ものを含む。
X1、X2又はX3が独立してハロ(例えばクロロ)、R3a、−C(O)N(R4a)R5a、−N(R4b)R5b、−N(R3d)C(O)R4c又は−OR3hを表し;
R4aがH又は必須のアリール又はヘテロアリール基を含まないR3a基を表し;
R5aがR3aを表し;
R4b及びR5bが独立して水素を表し;
R3dがHを表し;
R4cがR3aを表し;
R3hがR3aを表し;
R3aがアリール、例えばフェニル(G3から選択される一の置換基によって置換されていてもよい)、一又は複数のフルオロ原子(よって、例えばトリフルオロメチル基を形成)、アリール(例えばフェニル)基(ここに記載されたようにして、つまりG4によって置換されていてもよく、又は好ましくは未置換である)又は−OR6a基によって置換されていてもよいC1−6(例えばC1−4)アルキル(例えばメチル、プロピル、プロペニル(例えば−CH2−CH=CH−)又はtert−ブチル)を表し;
R6aがG5によって置換されていてもよいフェニルを表し;
G3がハロ(例えばクロロ)、R20a又は−OR20hを表し;
R20hがR20aを表し、
R20aがC1−3アルキル(例えばメチル又はイソプロピル)を表し;
G4、G5及びG6(例えばG5)が独立してハロ(例えばフルオロ又は好ましくはクロロ)を表す
ものを含む。
本発明の更に好ましい化合物は、
X1、X2又はX3の何れか一が必須のアリール又はヘテロアリール基を含むR3a基を含む場合、それらは独立してR3a、−C(O)N(R4a)R5a、−N(R3d)C(O)R4c又は−OR3hを表し;かつ
R3aがアリール、例えばフェニル、(G3から選択される一の置換基によって置換されていてもよい)、フェニル又は−OR6aによって置換されたC1−3アルキル(例えばメチル、プロピル又はプロペニル(例えば−CH2−CH=CH−))を表し;あるいは
X1、X2又はX3の何れか一が必須のアリール又はヘテロアリール基を含まないR3a基を含む場合、それらは好ましくはハロ(例えばクロロ)、R3a、−N(R4b)R5b又は−OR3hを表し;かつ
R3aが一又は複数のフルオロ原子(よって、例えばトリフルオロメチル基を形成)によって置換されていてもよいアリール(例えばフェニル)基C1−4アルキル(例えばメチル又はtert−ブチル)を表す
ものを含む。
X1、X2又はX3の何れか一が必須のアリール又はヘテロアリール基を含むR3a基を含む場合、それらは独立してR3a、−C(O)N(R4a)R5a、−N(R3d)C(O)R4c又は−OR3hを表し;かつ
R3aがアリール、例えばフェニル、(G3から選択される一の置換基によって置換されていてもよい)、フェニル又は−OR6aによって置換されたC1−3アルキル(例えばメチル、プロピル又はプロペニル(例えば−CH2−CH=CH−))を表し;あるいは
X1、X2又はX3の何れか一が必須のアリール又はヘテロアリール基を含まないR3a基を含む場合、それらは好ましくはハロ(例えばクロロ)、R3a、−N(R4b)R5b又は−OR3hを表し;かつ
R3aが一又は複数のフルオロ原子(よって、例えばトリフルオロメチル基を形成)によって置換されていてもよいアリール(例えばフェニル)基C1−4アルキル(例えばメチル又はtert−ブチル)を表す
ものを含む。
本発明の最も好ましい化合物は、
X1が必須のアリール又はヘテロアリール基を含まないR3a基を含む場合、それは好ましくは−OCF3、−CF3又はクロロを表し;
X2が必須のアリール又はヘテロアリール基を含むR3a基を含む場合、それは好ましくは−N(H)C(O)−[3,5−ジクロロフェニル]又は4−イソプロピル−フェニルを表し;
X2が必須のアリール又はヘテロアリール基を含まないR3a基を含む場合、それは好ましくはメチル又はtert−ブチルを表し;
X3がc必須のアリール又はヘテロアリール基を含むR3a基を含む場合、それは好ましくは3,5−ジメチルフェニル、−O−CH2−フェニル(つまりベンジルオキシ)、−C(O)−N(CH3)−[3−クロロ−2−メチルフェニル]、−C(O)−N(H)−[3−クロロ−2−メチルフェン−イル]、−O−(4−クロロフェニル)(つまり4−クロロフェノキシ)、−O−CH2−CH=CH−フェニル、−O−(CH2)3−フェニル、−CH2−O−(4−クロロフェニル)、−CH2−O−(3−クロロフェニル)又は−CH2−O−(2−クロロフェニル)を表し;
X3が必須のアリール又はヘテロアリール基を含まないR3a基を含む場合、それは好ましくはクロロ又はアミノ(例えば−NH2)を表す
ものを含む。
X1が必須のアリール又はヘテロアリール基を含まないR3a基を含む場合、それは好ましくは−OCF3、−CF3又はクロロを表し;
X2が必須のアリール又はヘテロアリール基を含むR3a基を含む場合、それは好ましくは−N(H)C(O)−[3,5−ジクロロフェニル]又は4−イソプロピル−フェニルを表し;
X2が必須のアリール又はヘテロアリール基を含まないR3a基を含む場合、それは好ましくはメチル又はtert−ブチルを表し;
X3がc必須のアリール又はヘテロアリール基を含むR3a基を含む場合、それは好ましくは3,5−ジメチルフェニル、−O−CH2−フェニル(つまりベンジルオキシ)、−C(O)−N(CH3)−[3−クロロ−2−メチルフェニル]、−C(O)−N(H)−[3−クロロ−2−メチルフェン−イル]、−O−(4−クロロフェニル)(つまり4−クロロフェノキシ)、−O−CH2−CH=CH−フェニル、−O−(CH2)3−フェニル、−CH2−O−(4−クロロフェニル)、−CH2−O−(3−クロロフェニル)又は−CH2−O−(2−クロロフェニル)を表し;
X3が必須のアリール又はヘテロアリール基を含まないR3a基を含む場合、それは好ましくはクロロ又はアミノ(例えば−NH2)を表す
ものを含む。
本発明の特に好ましい化合物は、以下に記載の実施例のものを含む。
本発明の化合物は、例えば以下に記載されるような、当業者によく知られた技術に従って製造されうる。
本発明の化合物は、例えば以下に記載されるような、当業者によく知られた技術に従って製造されうる。
本発明のさらなる態様では、以下のプロセスを含む、式Iの化合物の製造方法が提供される:
(i)式II
(ここで、W1からW4及びZ1からZ4は上で定義した通りである)の化合物と、式III
R−Y−OH III
(ここで、R及びYは上で定義した通りである)の化合物とを、カップリング条件下で、例えばおよそ室温又はそれ以上の温度(例えば40−180℃まで)で、場合によっては適切な塩基(例えば水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、1、8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、水酸化ナトリウム、N-エチルジイソプロピルアミン、N-(メチルポリスチレン)-4-(メチルアミノ)ピリジン、ブチルリチウム(例えば、n-、s-又はt-ブチルリチウム)又はその混合物)、適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼン、トリエチルアミン又は水)及び適切なカップリング剤(例えば、1,1'-カルボニルジイミダゾール、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(又はその塩酸塩)、炭酸N,N'-ジスクシンイミジル、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム、ヘキサフルオロリン酸2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1、1,3、3-テトラメチルウロニウム、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスピロリジノホスホニウム、ヘキサフルオロリン酸ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウム、テトラフルオロ炭酸2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1、1,3、3-テトラメチルウロニウム、又は1-シクロヘキシルカルボジイミド-3-プロピルオキシメチルポリスチレンの存在下で反応させる。あるいは、式IIIの化合物を、場合によっては適切な溶媒(例えばジクロロメタン、THF、トルエン又はベンゼン)及び適切な触媒(例えばDMF)の存在下で適切な試薬(例えば塩化オキサリル、塩化チオニル等)での処理によって最初に活性化させることができ、各塩化アシルが生成される。ついで、この活性化された中間体を、上に記載したもののような標準的条件下で式IIの化合物と反応させることができる。あるいは、アゾジカルボキシレートを、当業者に知られているミツノボ(Mitsunobo)条件下で使用してもよい;
(ii)式IV
(ここで、L1は適切な離脱基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、スルホナート基(例えば-OS(O)2CF3、-OS(O)2CH3、-OS(O)2PhMe又はノナフレート(nonaflate))、又は-B(OH)2を表し、W1からW4及びZ1からZ4は上で定義したものである)の化合物を、式V
H2N−Y−R V
(ここで、R及びYは上で定義した通りである)の化合物と、例えば場合によっては適切な金属触媒(又はそれらの塩又は錯体)、例えばCu、Cu(OAc)2、CuI(又はCuI/ジアミン錯体)、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3又はNiCl2、及び任意的な添加剤、例えばPh3P、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、キサントフォス(xantphos)、NaI、又は適切なクラウンエーテル、例えば18-クラウン-6-ベンゼンの存在下、また適切な塩基、例えばNaH、Et3N、ピリジン、N,N'-ジメチルエチレンジアミン、Na2CO3、K2CO3、K3PO4、Cs2CO3、t-BuONa、又はt-BuOK(又はそれらの混合物)の存在下、適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコール、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物)において、又は試薬自体が溶媒として作用する場合には、付加的な溶媒の不在下で反応させる。この反応は、室温又はそれ以上(例えば高温、例えば使用される溶媒系の還流温度)で、又はマイクロ波照射を使用して実施されうる。
(i)式II
(ここで、W1からW4及びZ1からZ4は上で定義した通りである)の化合物と、式III
R−Y−OH III
(ここで、R及びYは上で定義した通りである)の化合物とを、カップリング条件下で、例えばおよそ室温又はそれ以上の温度(例えば40−180℃まで)で、場合によっては適切な塩基(例えば水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、1、8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、水酸化ナトリウム、N-エチルジイソプロピルアミン、N-(メチルポリスチレン)-4-(メチルアミノ)ピリジン、ブチルリチウム(例えば、n-、s-又はt-ブチルリチウム)又はその混合物)、適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼン、トリエチルアミン又は水)及び適切なカップリング剤(例えば、1,1'-カルボニルジイミダゾール、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(又はその塩酸塩)、炭酸N,N'-ジスクシンイミジル、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム、ヘキサフルオロリン酸2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1、1,3、3-テトラメチルウロニウム、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスピロリジノホスホニウム、ヘキサフルオロリン酸ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウム、テトラフルオロ炭酸2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1、1,3、3-テトラメチルウロニウム、又は1-シクロヘキシルカルボジイミド-3-プロピルオキシメチルポリスチレンの存在下で反応させる。あるいは、式IIIの化合物を、場合によっては適切な溶媒(例えばジクロロメタン、THF、トルエン又はベンゼン)及び適切な触媒(例えばDMF)の存在下で適切な試薬(例えば塩化オキサリル、塩化チオニル等)での処理によって最初に活性化させることができ、各塩化アシルが生成される。ついで、この活性化された中間体を、上に記載したもののような標準的条件下で式IIの化合物と反応させることができる。あるいは、アゾジカルボキシレートを、当業者に知られているミツノボ(Mitsunobo)条件下で使用してもよい;
(ii)式IV
(ここで、L1は適切な離脱基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、スルホナート基(例えば-OS(O)2CF3、-OS(O)2CH3、-OS(O)2PhMe又はノナフレート(nonaflate))、又は-B(OH)2を表し、W1からW4及びZ1からZ4は上で定義したものである)の化合物を、式V
H2N−Y−R V
(ここで、R及びYは上で定義した通りである)の化合物と、例えば場合によっては適切な金属触媒(又はそれらの塩又は錯体)、例えばCu、Cu(OAc)2、CuI(又はCuI/ジアミン錯体)、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3又はNiCl2、及び任意的な添加剤、例えばPh3P、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、キサントフォス(xantphos)、NaI、又は適切なクラウンエーテル、例えば18-クラウン-6-ベンゼンの存在下、また適切な塩基、例えばNaH、Et3N、ピリジン、N,N'-ジメチルエチレンジアミン、Na2CO3、K2CO3、K3PO4、Cs2CO3、t-BuONa、又はt-BuOK(又はそれらの混合物)の存在下、適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコール、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物)において、又は試薬自体が溶媒として作用する場合には、付加的な溶媒の不在下で反応させる。この反応は、室温又はそれ以上(例えば高温、例えば使用される溶媒系の還流温度)で、又はマイクロ波照射を使用して実施されうる。
式IIの化合物は、式VI
(ここで、W1からW4及びZ1からZ4は上で定義した通りである)の化合物の還元を、当業者に知られた標準的な条件下で還元することによって調製することができる。例えば、還元は、例えばアルコール性溶媒(例えばEtOH)の存在下、又はEtOH及びNH4Cl中のSn/HCl又はFe粉末の混合物を用いるなど、他の適切な還元条件の存在下、水素化(例えば触媒的水素化(例えば10%Pd/Cを使用する))によって実施することができる。
(ここで、W1からW4及びZ1からZ4は上で定義した通りである)の化合物の還元を、当業者に知られた標準的な条件下で還元することによって調製することができる。例えば、還元は、例えばアルコール性溶媒(例えばEtOH)の存在下、又はEtOH及びNH4Cl中のSn/HCl又はFe粉末の混合物を用いるなど、他の適切な還元条件の存在下、水素化(例えば触媒的水素化(例えば10%Pd/Cを使用する))によって実施することができる。
式II(ここで、X2又はX3の何れか一(例えばX3)が存在し、R3aを表し、R3aがF、Cl、−OR6a(ここで、R6aはHを表さない)又は−N(R6b)R7bによって置換されたC1−6アルキルを表す)の化合物は、式IIの対応する化合物(ここで、R3aは−OR6aによって置換されたC1−6アルキルを表し、R6aはHを表す)(あるいはかかる化合物に対応する化合物で、関連−OH基が適切な離脱基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード又は適切なスルホネート基、例えば−OS(O)2CF3、−OS(O)2CH3、−OS(O)2PhMe又はノナフレートで置き換えられているもの)を、式VIA
HRz VIA
(ここで、RzはF、Cl、−OR6ab又は−N(R6b)R7bを表し、R6abはR6aを表し、但し、それはHを表さず、R6a、R6b及びR7bは上で定義した通りである)の化合物と、標準的な反応条件下で反応させることによって、合成できる。例えば、R3a基が−OHによって置換されたC1−6アルキルである式IIの化合物との反応では、室温又はそれ以下(例えば約0℃)で、例えばPh3P(等)及びアゾジカルボキシレート(例えばDIAD又はDEAD等)の存在下、例えば適切な溶媒の存在下で、当業者に知られたミツノブ反応条件下でなされる。R3a基が−OH基で置換されたC1−6アルキルであるが、−OH基が適切な離脱基で置き換えられている式IIの化合物に対応する化合物との反応では、適切な塩基及び溶媒系(例えば式Iの化合物の調製に関して上記されたもの(プロセス工程(i))の存在下で標準的な条件下でなされる。
HRz VIA
(ここで、RzはF、Cl、−OR6ab又は−N(R6b)R7bを表し、R6abはR6aを表し、但し、それはHを表さず、R6a、R6b及びR7bは上で定義した通りである)の化合物と、標準的な反応条件下で反応させることによって、合成できる。例えば、R3a基が−OHによって置換されたC1−6アルキルである式IIの化合物との反応では、室温又はそれ以下(例えば約0℃)で、例えばPh3P(等)及びアゾジカルボキシレート(例えばDIAD又はDEAD等)の存在下、例えば適切な溶媒の存在下で、当業者に知られたミツノブ反応条件下でなされる。R3a基が−OH基で置換されたC1−6アルキルであるが、−OH基が適切な離脱基で置き換えられている式IIの化合物に対応する化合物との反応では、適切な塩基及び溶媒系(例えば式Iの化合物の調製に関して上記されたもの(プロセス工程(i))の存在下で標準的な条件下でなされる。
X1、X2又はX3の何れか一(例えばX3)がR3aを表し、R3aが−OH基によって置換されたC1−6アルキルを表す式IIの化合物は、当業者に知られた標準的な還元条件下で、式IIの対応する化合物(ここで、R3aは、−OR6a基及びその−OR6a基に対してαである=O置換基によって置換されたC1−6アルキルを表す)から合成することができる。例えば、R6aがH(よって、−C(O)OH基を形成)を表す場合、還元は、ボラン(又はその供給源、例えばモルTHF−錯体溶液)の存在下、例えば適切な溶媒(例えばTHF)中で、実施することができ、あるいはR6aがH以外(よってエステルを形成)である場合には、還元は、ボランの存在下、又は好ましくはLiAlH4又はLiBH4の存在下、例えばカルボン酸基の還元に関して上述されたものと同様の条件下で実施されうる。
Z1からZ4(例えばZ2又はZ3)がR3aを表し、R3aがアリール又はヘテロアリール(ここに記載されているように置換されていてもよい)を表す式IVの化合物(例えばL1がハロ、好ましくはブロモを表すもの)は、Z1からZ4基がHを表す式IVの対応する化合物と、式VIB
LxR3ab VIB
(ここで、Lxは適切な離脱基、例えばハロ(例えばヨード)を表し、R3abはG3から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表す)の化合物とから、標準的なカップリング条件下、例えば式Iの化合物の調製に関して(プロセス工程(ii))上に記載されたもの、又はそこに記載された触媒(例えばPd(OAc)2)をAgOAcと共に用い、例えばトリフルオロ酢酸のような溶媒中において調製することができ、該反応は例えば密封された耐圧容器中において高温(例えば約180℃)で実施されうる。
LxR3ab VIB
(ここで、Lxは適切な離脱基、例えばハロ(例えばヨード)を表し、R3abはG3から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表す)の化合物とから、標準的なカップリング条件下、例えば式Iの化合物の調製に関して(プロセス工程(ii))上に記載されたもの、又はそこに記載された触媒(例えばPd(OAc)2)をAgOAcと共に用い、例えばトリフルオロ酢酸のような溶媒中において調製することができ、該反応は例えば密封された耐圧容器中において高温(例えば約180℃)で実施されうる。
X2又はX3が−OR3hを表し、R3hがH以外である式IVの化合物は、R3hがHである式IVの対応する化合物を、式VIC
R3haLz VIC
(ここで、Lzは適切な離脱基、例えばハロ(例えばブロモ又はクロロ)を表し、R3haはR3hを表し、但しそれはHを表さない)の化合物と、標準的な条件下、例えばおよそ室温又はそれ以下の温度(例えば0℃)又は室温以上(例えば60−70℃まで)で、場合によっては適切な塩基(例えば水素化ナトリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、水酸化ナトリウム、K2CO3、又はその混合物)及び適切な溶媒(例えばジメチルホルムアミド、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水又はその混合物)の存在下で、場合によっては不活性(例えば非水)条件で反応させることにより、調製されうる。
R3haLz VIC
(ここで、Lzは適切な離脱基、例えばハロ(例えばブロモ又はクロロ)を表し、R3haはR3hを表し、但しそれはHを表さない)の化合物と、標準的な条件下、例えばおよそ室温又はそれ以下の温度(例えば0℃)又は室温以上(例えば60−70℃まで)で、場合によっては適切な塩基(例えば水素化ナトリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、水酸化ナトリウム、K2CO3、又はその混合物)及び適切な溶媒(例えばジメチルホルムアミド、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水又はその混合物)の存在下で、場合によっては不活性(例えば非水)条件で反応させることにより、調製されうる。
式II、IV及びVIの化合物は、次の反応により調製されうる:
(I)式VII
(ここで、L1及びW1からW4は上で定義された通りである)の化合物を、式VIII
(ここで、L2は適切な離脱基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、-B(OH)2又はその保護誘導体、例えば4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル基、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9-BBN)、-Sn(アルキル)3(例えば-SnMe3又は-SnBu3)、又は当業者に知られた類似の基を表し、Qは-NH2(式IIの化合物の調製の場合)、L1(式IVの化合物の調製の場合)又は-NO2(式VIの化合物の調製の場合)を適切に表し、Z1からZ4は上で定義した通りである)の化合物との反応。当業者であるならば、L1とL2とが、互いに互換性があり、双方とも式VIIIの化合物におけるQ(例えばQが-NH2である場合)と適合性がなければならないことは理解するであろう。この反応は、例えばジオキサン、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物のような適切な溶媒中、適切な塩基、例えばNa2CO3、K3PO4、Cs2CO3、NaOH、KOH、K2CO3、CsF、Et3N、(i-Pr)2NEt、t-BuONa又はt-BuOK(又はそれらの混合物)と共に、例えば適切な触媒系、例えば金属(又はその塩もしくは錯体)、例えばCuI、Pd/C、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(Ph3P)2Cl2、Pd(Ph3P)4、Pd2(dba)3又はNiCl2、及び配位子、例えばt-Bu3P、(C6H11)3P、Ph3P、AsPh3、P(o-Tol)3、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、2,2'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-1,1'-ビフェニル、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、1,1'-ビス(ジフェニル-ホスフィノフェロセン)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、キサントフォス、又はその混合物の存在下で実施することができる;
(II)式IX
(ここで、W1からW4は上で定義された通りである)の化合物と式X
(ここで、L3は適切な離脱基、例えばクロロ、ブロモ、又はヒドロキシ基を表し、後者の基は式Iの化合物の調製(上のプロセス工程(i))に関して上に記載したもののような適切な試薬を用いて活性化され得、Q及びZ1からZ4は上で定義した通りである)の化合物との、例えば式Iの化合物の調製(上のプロセス工程(i))に関して上述したもののような反応条件下と、それに続く縮合/脱水条件での反応。当業者であれば、この反応工程が以下に記載する式XI又はXIIの化合物のような中間体を経由して進行しうることを理解するであろう;
(III)式XI
(ここで、W1からW4、Z1からZ4及びQは上で定義した通りである)の化合物又は式XII
(ここで、W1からW4、Z1からZ4及びQは上で定義した通りである)の分子内反応で、双方とも、当業者に知られた反応条件、例えば標準的な環化条件と続く標準的な縮合/脱水条件下で反応させられうる;あるいは
(IV)次の何れか
(a)L1がハロを表す式VIIの化合物から、
(1)対応するマグネシウム含有試薬(例えばグリニャール試薬)を、当業者に知られた標準的条件下で;又は
(2)対応するリチオ化化合物を、当業者に知られたハロゲン−リチウム交換反応条件下で、調製するか;あるいは
(b)式VIIの化合物に対応するが、L1がHを表す化合物から、式VIIの化合物に対応するが、L1がリチウムである化合物を、適切なリチオ化条件下で調製し、
ついで、得られた中間体を、L2が適切な離脱基、例えばブロモを表す式VIIIの化合物と、例えば式II、IV又はVI(上のプロセス工程(I))の調製に関して上に記載されたもののような条件下で反応させる。また当業者であれば、マグネシウム含有試薬(例えばグリニャール試薬)のマグネシウム又はリチオ化種のリチウムを異なった金属(つまり金属交換反応をさせうる)、例えば亜鉛(例えばZnCl2を使用)に交換(リチオ化種の場合、好ましくは交換)し、そのようにして形成された中間体をついで例えば上述したような反応条件下で式VIIIの化合物と反応させることができることを理解できるであろう。
(I)式VII
(ここで、L1及びW1からW4は上で定義された通りである)の化合物を、式VIII
(ここで、L2は適切な離脱基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、-B(OH)2又はその保護誘導体、例えば4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル基、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9-BBN)、-Sn(アルキル)3(例えば-SnMe3又は-SnBu3)、又は当業者に知られた類似の基を表し、Qは-NH2(式IIの化合物の調製の場合)、L1(式IVの化合物の調製の場合)又は-NO2(式VIの化合物の調製の場合)を適切に表し、Z1からZ4は上で定義した通りである)の化合物との反応。当業者であるならば、L1とL2とが、互いに互換性があり、双方とも式VIIIの化合物におけるQ(例えばQが-NH2である場合)と適合性がなければならないことは理解するであろう。この反応は、例えばジオキサン、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物のような適切な溶媒中、適切な塩基、例えばNa2CO3、K3PO4、Cs2CO3、NaOH、KOH、K2CO3、CsF、Et3N、(i-Pr)2NEt、t-BuONa又はt-BuOK(又はそれらの混合物)と共に、例えば適切な触媒系、例えば金属(又はその塩もしくは錯体)、例えばCuI、Pd/C、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(Ph3P)2Cl2、Pd(Ph3P)4、Pd2(dba)3又はNiCl2、及び配位子、例えばt-Bu3P、(C6H11)3P、Ph3P、AsPh3、P(o-Tol)3、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、2,2'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-1,1'-ビフェニル、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、1,1'-ビス(ジフェニル-ホスフィノフェロセン)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、キサントフォス、又はその混合物の存在下で実施することができる;
(II)式IX
(ここで、W1からW4は上で定義された通りである)の化合物と式X
(ここで、L3は適切な離脱基、例えばクロロ、ブロモ、又はヒドロキシ基を表し、後者の基は式Iの化合物の調製(上のプロセス工程(i))に関して上に記載したもののような適切な試薬を用いて活性化され得、Q及びZ1からZ4は上で定義した通りである)の化合物との、例えば式Iの化合物の調製(上のプロセス工程(i))に関して上述したもののような反応条件下と、それに続く縮合/脱水条件での反応。当業者であれば、この反応工程が以下に記載する式XI又はXIIの化合物のような中間体を経由して進行しうることを理解するであろう;
(III)式XI
(ここで、W1からW4、Z1からZ4及びQは上で定義した通りである)の化合物又は式XII
(ここで、W1からW4、Z1からZ4及びQは上で定義した通りである)の分子内反応で、双方とも、当業者に知られた反応条件、例えば標準的な環化条件と続く標準的な縮合/脱水条件下で反応させられうる;あるいは
(IV)次の何れか
(a)L1がハロを表す式VIIの化合物から、
(1)対応するマグネシウム含有試薬(例えばグリニャール試薬)を、当業者に知られた標準的条件下で;又は
(2)対応するリチオ化化合物を、当業者に知られたハロゲン−リチウム交換反応条件下で、調製するか;あるいは
(b)式VIIの化合物に対応するが、L1がHを表す化合物から、式VIIの化合物に対応するが、L1がリチウムである化合物を、適切なリチオ化条件下で調製し、
ついで、得られた中間体を、L2が適切な離脱基、例えばブロモを表す式VIIIの化合物と、例えば式II、IV又はVI(上のプロセス工程(I))の調製に関して上に記載されたもののような条件下で反応させる。また当業者であれば、マグネシウム含有試薬(例えばグリニャール試薬)のマグネシウム又はリチオ化種のリチウムを異なった金属(つまり金属交換反応をさせうる)、例えば亜鉛(例えばZnCl2を使用)に交換(リチオ化種の場合、好ましくは交換)し、そのようにして形成された中間体をついで例えば上述したような反応条件下で式VIIIの化合物と反応させることができることを理解できるであろう。
W1からW4がX2を表し、X2がR3aを表し、R3aがアリール又はヘテロアリール基(ここに記載されているように置換されていてもよい)である式IXの化合物は、X2基がハロ(例えばヨード又は好ましくはブロモ)である式IXの対応する化合物を、式XIII
LyR3ab XIII
(ここで、Lyは適切な離脱基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、スルホネート基(例えば−OS(O)2CF3、−OS(O)2CH3、−OS(O)2PhMe又はノナフレート)又は−B(OH)2を表し、R3abが上で定義された通りである)の化合物と、例えば式Iの化合物の調製に関して(プロセス(ii))上に記載したものと同様の条件下で反応させることによって、調製されうる。
LyR3ab XIII
(ここで、Lyは適切な離脱基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、スルホネート基(例えば−OS(O)2CF3、−OS(O)2CH3、−OS(O)2PhMe又はノナフレート)又は−B(OH)2を表し、R3abが上で定義された通りである)の化合物と、例えば式Iの化合物の調製に関して(プロセス(ii))上に記載したものと同様の条件下で反応させることによって、調製されうる。
式III、V、VIA、VIB、VIC、VII、VIII、IX、X、XI、XII及びXIIIの化合物は、商業的に入手可能であり、文献において知られているか、又は適切な試薬及び反応条件を使用して入手可能な出発材料から標準的な技術に従い、一般的な合成手順により、又はここに記載したプロセスに類似した方法で得ることができる。この点について、当業者は、とりわけ「Comprehensive Organic Synthesis」, B. M. Trost、及びI. Fleming, Pergamon Press, 1991を参考にすることができる。
式Iの最終的な化合物又は関連した中間体における置換基W1からW4、Z1からZ4は、当業者によく知られている方法により、上述した方法の後又は間に、一又は複数回、修飾されてもよい。そのような方法の例には、置換、還元(例えば水素化により二重結合を単結合に)、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、及びエーテル化が含まれる。前駆体基は、異なったそのような基に、又は式Iで定義した基に、反応列の間の任意の時間に変化させることができる。この点に関し、当業者は、「Comprehensive Organic Functional Group Transformations」, A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn及びC. W. Rees, Pergamon Press, 1995を参考にすることができる。
例えば、R1又はR2がハロ基を表す場合には、かかる基は、式Iの化合物の調製に対して上述したプロセスの前又は間に一又は複数回相互転換されうる。適切な試薬はNiCl2(クロロ基への転換に対して)を含む。更に、挙げることができる酸化は、例えば標準的な試薬(例えばメタ−クロロ過安息香酸、K2MnO4又はエチレンジアミン四酢酸中のOxone(登録商標)の溶液)を用いるスルホキシド及びスルホニル基へのスルファニル基の酸化を含む。
挙げることのできる他の転換には、ハロ基(好ましくはヨード又はブロモ)の、シアノ又は1-アルキニル基への転換(例えば、適切であるならば、シアノアニオンの供給源である化合物(例えば、ナトリウム、カリウム、銅(I)又は亜鉛のシアン化物)、又は1-アルキンと反応させることによる)が含まれる。後者の反応は、適切なカップリング触媒(例えば、パラジウム及び/又は銅系の触媒)及び適切な塩基(例えば、トリ-(C1-6アルキル)アミン、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン又はエチルジイソプロピルアミン)の存在下で実施されうる。更に、アミノ基及びヒドロキシ基は、当業者に知られている試薬を使用し、標準的な条件に従って導入されうる。
式Iの化合物は一般的な技術を使用して、その反応混合物から単離することができる。
挙げることのできる他の転換には、ハロ基(好ましくはヨード又はブロモ)の、シアノ又は1-アルキニル基への転換(例えば、適切であるならば、シアノアニオンの供給源である化合物(例えば、ナトリウム、カリウム、銅(I)又は亜鉛のシアン化物)、又は1-アルキンと反応させることによる)が含まれる。後者の反応は、適切なカップリング触媒(例えば、パラジウム及び/又は銅系の触媒)及び適切な塩基(例えば、トリ-(C1-6アルキル)アミン、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン又はエチルジイソプロピルアミン)の存在下で実施されうる。更に、アミノ基及びヒドロキシ基は、当業者に知られている試薬を使用し、標準的な条件に従って導入されうる。
式Iの化合物は一般的な技術を使用して、その反応混合物から単離することができる。
上述及び以下に記載のプロセスにおいて、中間化合物の官能基は保護基によって保護することが必要でありうることは当業者によって理解されるであろう。
官能基の保護及び脱保護は上述のスキームの反応の前又は後に起こりうる。
保護基は当業者によく知られ以下に記載するような技術に従って取り除くことができる。例えば、ここで記載された保護化合物/中間体は標準的な脱保護技術を使用して非保護化合物に化学的に転換されうる。
関連する化学のタイプが保護基の必要性及びタイプ並びに合成を達成するためのシーケンスに影響するであろう。
保護基の使用は、「Protective Groups in Organic Chemistry」, J W F McOmie編, Plenum Press (1973)、及び「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3版, T.W. Greene及びP.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)に十分に記載されている。
官能基の保護及び脱保護は上述のスキームの反応の前又は後に起こりうる。
保護基は当業者によく知られ以下に記載するような技術に従って取り除くことができる。例えば、ここで記載された保護化合物/中間体は標準的な脱保護技術を使用して非保護化合物に化学的に転換されうる。
関連する化学のタイプが保護基の必要性及びタイプ並びに合成を達成するためのシーケンスに影響するであろう。
保護基の使用は、「Protective Groups in Organic Chemistry」, J W F McOmie編, Plenum Press (1973)、及び「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3版, T.W. Greene及びP.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)に十分に記載されている。
医療及び医薬用途
本発明の化合物は医薬として効能がある。本発明のさらなる側面では、医薬としての使用のための、但し書き(b)、(d)から(h)を除き(つまり、(d)、(e)、(f)、(g)及び(h)を含む)、また適用可能ならば、(i)を除いた上で定義した本発明の化合物が提供される。
本発明の化合物は薬理学的活性を有しているが、このような活性を有していないが、非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて本発明の化合物を形成しうる、本発明の化合物のある種の薬学的に許容可能な(例えば「保護された」)誘導体が存在し得、又は調製され得る。(そのような活性が代謝されて生じる「活性」化合物の活性よりも有意に低いという条件で、ある薬理学的活性を持ちうる)そのような化合物は、従って本発明の化合物の「プロドラッグ」として記述されうる。
本発明の化合物は医薬として効能がある。本発明のさらなる側面では、医薬としての使用のための、但し書き(b)、(d)から(h)を除き(つまり、(d)、(e)、(f)、(g)及び(h)を含む)、また適用可能ならば、(i)を除いた上で定義した本発明の化合物が提供される。
本発明の化合物は薬理学的活性を有しているが、このような活性を有していないが、非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて本発明の化合物を形成しうる、本発明の化合物のある種の薬学的に許容可能な(例えば「保護された」)誘導体が存在し得、又は調製され得る。(そのような活性が代謝されて生じる「活性」化合物の活性よりも有意に低いという条件で、ある薬理学的活性を持ちうる)そのような化合物は、従って本発明の化合物の「プロドラッグ」として記述されうる。
「本発明の化合物のプロドラッグ」に、我々は、経口又は非経口投与後に、予め定めた時間(例えば、約1時間)内に実験的に検出可能な量で本発明の化合物を形成する化合物を含める。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
さらに、本発明のある種の化合物は、薬理学的活性を有していないか又は最小であるが、非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて、このような薬理学的活性を有する化合物(本発明の化合物)を形成しうる。そのような化合物(それらが代謝されて生じる、本発明の「活性」化合物の活性よりも有意に低いが、ある薬理学的活性を持ちうる化合物を含む)も「プロドラッグ」として記述され得る。
よって、本発明の化合物は、薬理学的活性を有し、及び/又は非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて、薬理学的活性(例えばそれらが形成される本発明の化合物と比較して同様の又は顕著な薬理学的活性)を有する化合物が形成されるために、有用である。
よって、本発明の化合物は、薬理学的活性を有し、及び/又は非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて、薬理学的活性(例えばそれらが形成される本発明の化合物と比較して同様の又は顕著な薬理学的活性)を有する化合物が形成されるために、有用である。
本発明の化合物は、それらがMAPEGファミリーのメンバーの活性を阻害しうるので、特に有用である。
本発明の化合物は、プロスタグランジンEシンターゼ活性(特に、ミクロソームプロスタグランジンEシンターゼ-1(mPGES-1)活性)を(例えば選択的に)阻害し得る、すなわち、例えば以下に記載の試験に示されうるように、mPGES-1又はmPGES-1酵素が一部を形成する複合体の作用を妨げ、及び/又はmPGES-1調節効果を発現し得るために、特に有用である。よって、本発明の化合物は、PGES、特にmPGES-1の阻害が必要とされる症状の処置に有用でありうる。
よって、本発明の化合物は、炎症の治療に有用であることが予想される。
本発明の化合物は、プロスタグランジンEシンターゼ活性(特に、ミクロソームプロスタグランジンEシンターゼ-1(mPGES-1)活性)を(例えば選択的に)阻害し得る、すなわち、例えば以下に記載の試験に示されうるように、mPGES-1又はmPGES-1酵素が一部を形成する複合体の作用を妨げ、及び/又はmPGES-1調節効果を発現し得るために、特に有用である。よって、本発明の化合物は、PGES、特にmPGES-1の阻害が必要とされる症状の処置に有用でありうる。
よって、本発明の化合物は、炎症の治療に有用であることが予想される。
「炎症」という用語は、上で述べたもののような身体外傷、感染、慢性疾患によって誘発されうる局所的又は全身性保護反応、及び/又は外部刺激に対する化学的及び/又は生理学的反応(例えばアレルギー反応の一部として)によって特徴付けられる任意の症状を含むと当業者に理解される。有害因子と傷ついた組織の双方を破壊、希釈又は隔離する作用をするあらゆるそのような応答は、例えば発熱、腫れ、痛み、発赤、血管拡張及び/又は血流増加、白血球の罹患領域への侵入、機能喪失及び/又は炎症症状に伴うことが知られている任意の他の徴候に顕れうる。
よって、「炎症」という用語は、任意の炎症疾患、障害又は症状自体、それを伴う炎症要素を持つ任意の症状、及び/又はとりわけ急性、慢性、潰瘍、特異性、アレルギー性及び壊死性炎症、及び当業者に知られている炎症の他の形態を含む、徴候として炎症を特徴とする任意の症状を含むものとまた理解される。よって、その用語はまた本発明の目的に対して炎症痛、一般的な痛み及び/又は発熱を含む。
従って、本発明の化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、炎症痛、発熱、偏頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛、筋膜障害、ウィルス感染症(例えばインフルエンザ、風邪、帯状疱疹、C型肝炎及びAIDS)、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、火傷、外科又は歯科処置、悪性腫瘍(例えば乳癌、大腸癌、及び前立腺癌)、過剰プロスタグランジンE症候群(hyperprostaglandin E syndrome)、古典的バーター症候群、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、関節リウマチ、リウマチ熱、強直性脊椎炎、ホジキン病、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、真性糖尿病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病及び多発性硬化症、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、冠状動脈性心臓病、サルコイドーシス、並びに炎症要素を伴う任意の他の疾患の処置に有用であり得る。
従って、本発明の化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、炎症痛、発熱、偏頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛、筋膜障害、ウィルス感染症(例えばインフルエンザ、風邪、帯状疱疹、C型肝炎及びAIDS)、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、火傷、外科又は歯科処置、悪性腫瘍(例えば乳癌、大腸癌、及び前立腺癌)、過剰プロスタグランジンE症候群(hyperprostaglandin E syndrome)、古典的バーター症候群、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、関節リウマチ、リウマチ熱、強直性脊椎炎、ホジキン病、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、真性糖尿病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病及び多発性硬化症、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、冠状動脈性心臓病、サルコイドーシス、並びに炎症要素を伴う任意の他の疾患の処置に有用であり得る。
本発明の化合物は、患者における骨減少の低減等、炎症メカニズムに関連していない効果も有している場合がある。この関連で挙げることができる症状には、骨粗鬆症、骨関節炎、パジェット病及び/又は歯周病が含まれる。よって、本発明の化合物は、患者における骨塩量の増加、並びに罹患率の減少、及び/又は骨折の治癒にも有用であり得る。
本発明の化合物は、上述した症状の治療及び/又は予防処置の双方を示す。
本発明の化合物は、上述した症状の治療及び/又は予防処置の双方を示す。
本発明のさらなる側面では、PGES(例えばmPGES−1)、LTC4及び/又はFLAPのようなMAPEGファミリーのメンバーに関連し、及び/又はその阻害によって調節されうる疾患の治療方法、及び/又はPGES(特にmPGES−1)、LTC4及び/又はFLAPのようなMAPEGファミリーのメンバーの活性の阻害が望まれ、及び/又は必要とされる疾患(例えば炎症)の治療方法であって、但し書きを除いての上述の本発明の化合物の治療的有効量を、そのような症状を患っているか、又はそのような症状に罹りやすい患者に投与することを含む方法が提供される。
「患者」は哺乳動物(ヒトを含む)の患者を含む。
「有効量」という用語は、処置された患者に治療効果を付与する化合物の量を意味する。効果は客観的(すなわち、ある試験又はマーカーで測定可能)でありうるか、又は主観的(すなわち、主体が効果の顕れを示すか又は感じる)でありうる。
本発明の化合物は、通常は、経口的、静脈内、皮下的、口腔的、経直腸的、皮膚的、経鼻的、経気管的、経気管支的、舌下的、任意の他の非経口経路によって又は吸入を介して、薬学的に許容可能な投薬形態で投与されるであろう。
「有効量」という用語は、処置された患者に治療効果を付与する化合物の量を意味する。効果は客観的(すなわち、ある試験又はマーカーで測定可能)でありうるか、又は主観的(すなわち、主体が効果の顕れを示すか又は感じる)でありうる。
本発明の化合物は、通常は、経口的、静脈内、皮下的、口腔的、経直腸的、皮膚的、経鼻的、経気管的、経気管支的、舌下的、任意の他の非経口経路によって又は吸入を介して、薬学的に許容可能な投薬形態で投与されるであろう。
本発明の化合物は、単独で投与されてもよいが、好ましくは、経口投与のための錠剤、カプセル剤又はエリキシル剤、直腸投与のための坐薬、非経口又は筋肉内投与のための滅菌液又は懸濁液等々を含む既知の薬学的製剤によって投与される。
そのような製剤は標準的な、及び/又は認められている薬学的実務に従って調製することができる。
本発明の更なる側面では、よって、但し書き(b)、(d)から(h)がなく、適用可能ならば(i)がない上で定義した本発明の化合物を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤が提供される。
好ましい薬学的製剤は、活性成分が重量で少なくとも1%(例えば少なくとも10%、好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも50%)で存在するものを含む。つまり、薬学的組成物の他の成分(つまり、アジュバント、希釈剤及び担体の添加)に対する活性成分の比は、重量で少なくとも1:99(例えば少なくとも10:90、好ましくは少なくとも30:70、最も好ましくは少なくとも50:50)である。
そのような製剤は標準的な、及び/又は認められている薬学的実務に従って調製することができる。
本発明の更なる側面では、よって、但し書き(b)、(d)から(h)がなく、適用可能ならば(i)がない上で定義した本発明の化合物を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤が提供される。
好ましい薬学的製剤は、活性成分が重量で少なくとも1%(例えば少なくとも10%、好ましくは少なくとも30%、最も好ましくは少なくとも50%)で存在するものを含む。つまり、薬学的組成物の他の成分(つまり、アジュバント、希釈剤及び担体の添加)に対する活性成分の比は、重量で少なくとも1:99(例えば少なくとも10:90、好ましくは少なくとも30:70、最も好ましくは少なくとも50:50)である。
本発明は、ここに記載の薬学的製剤の製造方法であって、但し書き(b)、(d)から(h)及び適用可能ならば(i)のない上で定義した本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と組み合わせることを含む方法を更に提供する。
本発明の化合物は、炎症の処置に有用な他の治療剤(例えば、NSAIDs及びコキシブ)と組み合わせてもよい。
本発明の化合物は、炎症の処置に有用な他の治療剤(例えば、NSAIDs及びコキシブ)と組み合わせてもよい。
本発明のさらなる側面では、
(A)但し書きを除いた(例えば但し書き(c)がなく、特に但し書き(b)及び(d)から(i)がない)上で定義した本発明の化合物;及び
(B)炎症の処置に有用な他の治療剤;
を含む組み合わせ品であって、成分(A)及び(B)の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組み合わせ品が提供される。
そのような組み合わせ品は他の治療剤との併用での本発明の化合物の投与をもたらし、よって、その製剤の少なくとも一つが本発明の化合物を含み、少なくとも一つが他の治療剤を含む別個の製剤として提供でき、あるいは組み合わせ(すなわち、本発明の化合物と他の治療剤を含む単一製剤として提供される)調製品として提供(製剤化)され得る。
(A)但し書きを除いた(例えば但し書き(c)がなく、特に但し書き(b)及び(d)から(i)がない)上で定義した本発明の化合物;及び
(B)炎症の処置に有用な他の治療剤;
を含む組み合わせ品であって、成分(A)及び(B)の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組み合わせ品が提供される。
そのような組み合わせ品は他の治療剤との併用での本発明の化合物の投与をもたらし、よって、その製剤の少なくとも一つが本発明の化合物を含み、少なくとも一つが他の治療剤を含む別個の製剤として提供でき、あるいは組み合わせ(すなわち、本発明の化合物と他の治療剤を含む単一製剤として提供される)調製品として提供(製剤化)され得る。
よって、更に次のものが提供される:
(1)但し書きを除いた(例えば但し書き(c)がなく、特に但し書き(b)及び(d)から(i)がない)上で定義した本発明の化合物、炎症の処置に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤;及び
(2)但し書きを除いた(例えば但し書き(c)がなく、特に但し書き(b)及び(d)から(i)がない)(a)上で定義した本発明の化合物を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤;及び
(b)炎症の処置に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤;
の成分を含むパーツのキットであって、成分(a)及び(b)がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供されるキット。
(1)但し書きを除いた(例えば但し書き(c)がなく、特に但し書き(b)及び(d)から(i)がない)上で定義した本発明の化合物、炎症の処置に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤;及び
(2)但し書きを除いた(例えば但し書き(c)がなく、特に但し書き(b)及び(d)から(i)がない)(a)上で定義した本発明の化合物を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤;及び
(b)炎症の処置に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤;
の成分を含むパーツのキットであって、成分(a)及び(b)がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供されるキット。
本発明は更に上で定義した組合せ生成物の調製方法を提供し、該方法は、但し書き(例えば但し書き(c)及び特に(b)及び(d)から(i)がない)上で定義した本発明の化合物を、炎症の治療に有用である他の治療剤及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と組み合わせることを含む。
「組み合わせる」とは、二つの成分を互いに関連させて投与するのに適したようにすることを意味する。
よって、上で定義されたパーツのキットを製造する方法に関連して、二つの成分を互いに「組み合わせる」ことによって、我々は、パーツのキットの二つの成分が、
(i)別個の(つまり互いに独立に)製剤として提供され、つづいて併用療法において互いに関連して使用されるか;又は
(ii)併用療法において互いに関連して使用するために「組合せパック」の別個の成分として包装され一緒に提供されうる。
「組み合わせる」とは、二つの成分を互いに関連させて投与するのに適したようにすることを意味する。
よって、上で定義されたパーツのキットを製造する方法に関連して、二つの成分を互いに「組み合わせる」ことによって、我々は、パーツのキットの二つの成分が、
(i)別個の(つまり互いに独立に)製剤として提供され、つづいて併用療法において互いに関連して使用されるか;又は
(ii)併用療法において互いに関連して使用するために「組合せパック」の別個の成分として包装され一緒に提供されうる。
本発明の化合物は様々な用量で投与できる。経口、肺及び局所用量は、毎日体重当たり約0.01(mg/kg/日)〜約100mg/kg/日、好ましくは約0.01〜約10mg/kg/日、より好ましくは約0.1〜約5.0mg/kg/日の範囲であり得る。例えば、経口投与では、組成物は典型的には約0.01mg〜約500mg、好ましくは約1mg〜約100mgの活性成分を含む。静脈内投与では、最も好ましい用量は一定速度の注入の間、約0.001〜約10mg/kg/時間の範囲である。有利には、化合物は単一の毎日の用量で投与することができ、又は毎日の全用量を、毎日2回、3回又は4回の分割量で投与してもよい。
とにかく、医師又は当業者であれば、個々の患者に最も適し、投与経路、治療されるべき症状のタイプと重症度、並びに処置される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能及び応答によって変わり得る実際の用量を決定することができるであろう。上記の用量は平均的な場合の例である;より高い又は低い用量範囲が有利となる個々の場合ももちろん有り得、それも本発明の範囲内である。
とにかく、医師又は当業者であれば、個々の患者に最も適し、投与経路、治療されるべき症状のタイプと重症度、並びに処置される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能及び応答によって変わり得る実際の用量を決定することができるであろう。上記の用量は平均的な場合の例である;より高い又は低い用量範囲が有利となる個々の場合ももちろん有り得、それも本発明の範囲内である。
本発明の化合物は、それらが、プロスタグランジンEシンターゼ(PGES)、特にミクロソームプロスタグランジンEシンターゼ-1(mPGES-1)の、効果的で、好ましくは選択的な阻害剤であるという利点を有している。本発明の化合物は、他のCOX生成アラキドン酸代謝産物の形成を低減させることなく、特定のアラキドン酸代謝産物PGE2の形成を低減させ、よって上述の付随する副作用が生じるおそれがない。
また本発明の化合物は、それらが、上述の効能等に用いられるかどうかにかかわらず、従来から知られている化合物に対して、より効能があり、毒性が少なく、より長く作用し、より強力で、副作用が少なく、より吸収されやすく、及び/又はより良好な薬物動態学的特性を有し(例えばより高い経口バイオアベイラビリティ及び/又はより低いクリアランス)を持ち、及び/又は他の有用な薬理学的、物理的、又は化学的性質を有しうるという利点を持っている。
また本発明の化合物は、それらが、上述の効能等に用いられるかどうかにかかわらず、従来から知られている化合物に対して、より効能があり、毒性が少なく、より長く作用し、より強力で、副作用が少なく、より吸収されやすく、及び/又はより良好な薬物動態学的特性を有し(例えばより高い経口バイオアベイラビリティ及び/又はより低いクリアランス)を持ち、及び/又は他の有用な薬理学的、物理的、又は化学的性質を有しうるという利点を持っている。
生物学的試験
アッセイにおいて、mPGES-1は、基質PGH2がPGE2に転換される反応を触媒する。mPGES-1を大腸菌で発現させ、膜画分を、20mMのNaPi-バッファー(pH8.0)に溶解させ、−80℃で保存する。アッセイにおいて、mPGES-1を、2.5mMのグルタチオンと共に、0.1MのKPiバッファー(pH7.35)に溶解させる。停止溶液は、FeCl2(25mM)及びHCl(0.15M)を含有する、H2O/MeCN(7/3)からなる。アッセイは室温で96ウェルプレートで実施する。PGE2量の分析は逆相HPLC(3.9×150mmのC18カラムを具備するウォーターズ(Waters)2795)を用いて実施する。移動相は、TFA(0.056%)を含むH2O/MeCN(7/3)からなり、ウォーターズ2487UV-検出器を用い、195nmで吸光度を測定する。
次のものを順に各ウェルに添加する:
1. グルタチオンと、100μLのmPGES-1がKPi-バッファーに入ったもの。全タンパク質濃度:0.02mg/mL。
2. DMSOに1μLの阻害剤が入ったもの。室温で25分間、プレートをインキュベート。
3. 4μLの0.25mMのPGH2溶液。室温で60秒、プレートをインキュベート。
4. 100μLの停止溶液。
サンプル当たり180μLをHPLCで分析。
アッセイにおいて、mPGES-1は、基質PGH2がPGE2に転換される反応を触媒する。mPGES-1を大腸菌で発現させ、膜画分を、20mMのNaPi-バッファー(pH8.0)に溶解させ、−80℃で保存する。アッセイにおいて、mPGES-1を、2.5mMのグルタチオンと共に、0.1MのKPiバッファー(pH7.35)に溶解させる。停止溶液は、FeCl2(25mM)及びHCl(0.15M)を含有する、H2O/MeCN(7/3)からなる。アッセイは室温で96ウェルプレートで実施する。PGE2量の分析は逆相HPLC(3.9×150mmのC18カラムを具備するウォーターズ(Waters)2795)を用いて実施する。移動相は、TFA(0.056%)を含むH2O/MeCN(7/3)からなり、ウォーターズ2487UV-検出器を用い、195nmで吸光度を測定する。
次のものを順に各ウェルに添加する:
1. グルタチオンと、100μLのmPGES-1がKPi-バッファーに入ったもの。全タンパク質濃度:0.02mg/mL。
2. DMSOに1μLの阻害剤が入ったもの。室温で25分間、プレートをインキュベート。
3. 4μLの0.25mMのPGH2溶液。室温で60秒、プレートをインキュベート。
4. 100μLの停止溶液。
サンプル当たり180μLをHPLCで分析。
本発明を次の実施例によって例証するが、ここでは次の略語を用いる:
aq 水性
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
NMR 核磁気共鳴
THF テトラヒドロフラン
aq 水性
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
NMR 核磁気共鳴
THF テトラヒドロフラン
実施例1
3,5−ジクロロ−N−(2−{3−[(3,5−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニル}−1,3−ベンゾオキサゾール6−イル)ベンズアミド
(a)6−ニトロ−2−(3−ニトロフェニル)ベンゾオキサゾール
1,4−ジオキサン(例えば25mL)中の2−アミノ−5−ニトロフェノール(例えば18mmol)及び塩化3−ニトロベンゾイル(例えば20mmol)の混合物をマイクロ波処理バイアルに配し、密封した反応容器の各々をマイクロ波で処理した(例えば210℃で15分)。冷却後、反応混合物を1NのNaOH(例えば300mL)の撹拌溶液に注ぎ、黄色沈殿物を濾過し、減圧乾燥させて、副題化合物を得た。
(b)2−(3−アミノフェニル)ベンゾオキサゾール6−イルアミン
氷酢酸(75mL)中の6−ニトロ−2−(3−ニトロフェニル)ベンゾオキサゾール(例えば11.9mmol;上の工程(a)を参照)の溶液を水素化させた(例えば室温で4時間、10%のPd−C(例えば127mg、1.19mmol)の存在下で4atmの水素圧下)。セライトによる濾過後、溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc(例えば100mL)に溶解させ、水性飽和NaHCO3で洗浄した。乾燥させ、シリカゲルパッドでの濾過後に副題化合物を得た。
(c)3,5−ジクロロ−N−(2−{3−[(3,5−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニル}−1,3−ベンゾオキサゾール6−イル)ベンズアミド
トルエン(例えば25mL)中の2−(3−アミノフェニル)ベンゾオキサゾール6−イルアミン(例えば2.5mmol;上の工程(b)を参照)及び塩化3,5−ジクロロベンゾイル(685mg、3.75mmol)の混合物を加熱し(例えば還流下で1.5時間)、冷却し、濾過した。固形物を再結晶化させ(例えばエチルアルコールから)表題化合物を得た。濾液を濃縮し、固形残留物を再結晶化(例えばエチルアルコールから)させて、更なる固形の表題化合物を得てもよい。
200MHz 1H−NMR(DMSO−d6、ppm)δ10.68(1H、s)10.64(1H、s)8.67(1H、dd、J=1.6、1.6Hz)8.33−8.32(1H、m)8.04−7.86(8H、m)7.78(1H、d、J=8.8Hz)7.66(1H、dd、J=8.8、1.4Hz)7.58(1H、dd、J=8.0、8.0Hz)。
3,5−ジクロロ−N−(2−{3−[(3,5−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニル}−1,3−ベンゾオキサゾール6−イル)ベンズアミド
(a)6−ニトロ−2−(3−ニトロフェニル)ベンゾオキサゾール
1,4−ジオキサン(例えば25mL)中の2−アミノ−5−ニトロフェノール(例えば18mmol)及び塩化3−ニトロベンゾイル(例えば20mmol)の混合物をマイクロ波処理バイアルに配し、密封した反応容器の各々をマイクロ波で処理した(例えば210℃で15分)。冷却後、反応混合物を1NのNaOH(例えば300mL)の撹拌溶液に注ぎ、黄色沈殿物を濾過し、減圧乾燥させて、副題化合物を得た。
(b)2−(3−アミノフェニル)ベンゾオキサゾール6−イルアミン
氷酢酸(75mL)中の6−ニトロ−2−(3−ニトロフェニル)ベンゾオキサゾール(例えば11.9mmol;上の工程(a)を参照)の溶液を水素化させた(例えば室温で4時間、10%のPd−C(例えば127mg、1.19mmol)の存在下で4atmの水素圧下)。セライトによる濾過後、溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc(例えば100mL)に溶解させ、水性飽和NaHCO3で洗浄した。乾燥させ、シリカゲルパッドでの濾過後に副題化合物を得た。
(c)3,5−ジクロロ−N−(2−{3−[(3,5−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニル}−1,3−ベンゾオキサゾール6−イル)ベンズアミド
トルエン(例えば25mL)中の2−(3−アミノフェニル)ベンゾオキサゾール6−イルアミン(例えば2.5mmol;上の工程(b)を参照)及び塩化3,5−ジクロロベンゾイル(685mg、3.75mmol)の混合物を加熱し(例えば還流下で1.5時間)、冷却し、濾過した。固形物を再結晶化させ(例えばエチルアルコールから)表題化合物を得た。濾液を濃縮し、固形残留物を再結晶化(例えばエチルアルコールから)させて、更なる固形の表題化合物を得てもよい。
200MHz 1H−NMR(DMSO−d6、ppm)δ10.68(1H、s)10.64(1H、s)8.67(1H、dd、J=1.6、1.6Hz)8.33−8.32(1H、m)8.04−7.86(8H、m)7.78(1H、d、J=8.8Hz)7.66(1H、dd、J=8.8、1.4Hz)7.58(1H、dd、J=8.0、8.0Hz)。
実施例2
N−[3’,5’−ジメチル−2−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)biフェニル−4−イル]−2−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
(a)2−(3−ブロモフェニル)−5−メチル−ベンゾオキサゾール
副題化合物を、塩化2−アミノ−4−メチルフェノール及び3−ブロモベンゾイルから実施例1の工程(a)に従って調製した。
(b)2−(4−ブロモ−3’,5’−ジメチルbiフェニル−2−イル)−5−メチルベンゾオキサゾール
ACE(登録商標)圧力管に2−(3−ブロモフェニル)−5−メチルベンゾオキサゾール(548mg、1.9mmol;上の工程(a)を参照)、1−ヨード−3,5−ジメチルベンゼン(1.1mL、7.6mmol)、Pd(OAc)2(12.8mg、0.057mmol)、AgOAc(317mg、1.9mmol)及びトリフルオロ酢酸(4mL)を充填し、得られた混合物を180℃で84時間加熱した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、MeOtBu(3×50mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水性飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下で濃縮しクロマトグラフィーによって精製して、副題化合物(390mg、52%)を得た。
(c)N−[3’,5’−ジメチル−2−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)ビフェニル−4−イル]−2−トリフルオロメトキシベンズアミド
トルエン(例えば2mL)中の2−(4−ブロモ−3’,5’−ジメチルビフェニル−2−イル)−5−メチルベンゾオキサゾール(例えば0.50mmol;上の工程(a)を参照)、CuI(例えば0.06mmol)、K3PO4(例えば1.2mmol)、N,N’−ジメチル−1,2−ジアミノエタン(例えば0.18mmol)及び2−トリフルオロメトキシベンズアミド(例えば0.5mmol)を加熱(例えば110℃で48時間)した。混合物をEtOAc(70mL)で希釈し、セライトによって濾過し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去しDMFから再結晶化させて、表題化合物を得た。
200MHz 1H−NMR(DMSO−d6、ppm)δ10.82(1H、s)8.44(1H、d、J=2.2Hz)7.91(1H、dd、J=8.4、2.2Hz)7.79−7.47(6H、m)7.37(1H、d、J=8.4Hz)7.14(1H、dd、J=8.4、1.4Hz)6.93(1H、brs)6.81(2H、brs)2.39(3H、s)2.16(6H、s)。
N−[3’,5’−ジメチル−2−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)biフェニル−4−イル]−2−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
(a)2−(3−ブロモフェニル)−5−メチル−ベンゾオキサゾール
副題化合物を、塩化2−アミノ−4−メチルフェノール及び3−ブロモベンゾイルから実施例1の工程(a)に従って調製した。
(b)2−(4−ブロモ−3’,5’−ジメチルbiフェニル−2−イル)−5−メチルベンゾオキサゾール
ACE(登録商標)圧力管に2−(3−ブロモフェニル)−5−メチルベンゾオキサゾール(548mg、1.9mmol;上の工程(a)を参照)、1−ヨード−3,5−ジメチルベンゼン(1.1mL、7.6mmol)、Pd(OAc)2(12.8mg、0.057mmol)、AgOAc(317mg、1.9mmol)及びトリフルオロ酢酸(4mL)を充填し、得られた混合物を180℃で84時間加熱した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、MeOtBu(3×50mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水性飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下で濃縮しクロマトグラフィーによって精製して、副題化合物(390mg、52%)を得た。
(c)N−[3’,5’−ジメチル−2−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)ビフェニル−4−イル]−2−トリフルオロメトキシベンズアミド
トルエン(例えば2mL)中の2−(4−ブロモ−3’,5’−ジメチルビフェニル−2−イル)−5−メチルベンゾオキサゾール(例えば0.50mmol;上の工程(a)を参照)、CuI(例えば0.06mmol)、K3PO4(例えば1.2mmol)、N,N’−ジメチル−1,2−ジアミノエタン(例えば0.18mmol)及び2−トリフルオロメトキシベンズアミド(例えば0.5mmol)を加熱(例えば110℃で48時間)した。混合物をEtOAc(70mL)で希釈し、セライトによって濾過し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去しDMFから再結晶化させて、表題化合物を得た。
200MHz 1H−NMR(DMSO−d6、ppm)δ10.82(1H、s)8.44(1H、d、J=2.2Hz)7.91(1H、dd、J=8.4、2.2Hz)7.79−7.47(6H、m)7.37(1H、d、J=8.4Hz)7.14(1H、dd、J=8.4、1.4Hz)6.93(1H、brs)6.81(2H、brs)2.39(3H、s)2.16(6H、s)。
実施例3
N−[4−ベンジルオキシ−3−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)フェニル]−2−トリフルオロメチルベンズアミド
(a)4−ブロモ−2−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)フェノール
25mLの1,4−ジオキサン中の2−アミノ−4−メチルフェノール(18mmol、2.22g)及び塩化5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンゾイル(20mmol、4.69g)の混合物を、10のマイクロ波処理バイアルに配し、密封した反応容器の各々をマイクロ波で210℃で15分間処理した。冷却後、反応混合物をセライト(登録商標)によって濾過した。濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。組み合わせた濾液を濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して副題化合物(3.91g、72%)を得た。
(b)2−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモフェニル)−5−メチルベンゾオキサゾール
無水DMF(例えば30mL)中の4−ブロモ−2−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)フェノール(例えば3.29mmol;上の工程(a)を参照)の溶液を、0℃においてDMF(例えば5.0mL)中の75%NaH(例えば3.62mmol;使用前に無水Et2Oで2回洗浄)の懸濁液に徐々に添加した。反応混合物を0℃で30分撹拌したところで、DMF(15mL)中のクロロメチルベンゼン(例えば6.58mmol)を加えた。室温で24時間撹拌後、混合物を水(例えば100mL)に注ぎ、MeOtBuで抽出した。組み合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下での濃縮とクロマトグラフィーによる精製後に副題化合物を得た。
(c)2−(2−ベンジルオキシ−5−ヨードフェニル)−5−メチルベンゾオキサゾール
オーブン乾燥したACE(登録商標)圧力管に2−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモフェニル)−5−メチルベンゾオキサゾール(例えば2.51mmol;上の工程(b)を参照)、CuI(例えば1.26mmol)及びNaI(例えば5.04mmol)を充填した。反応管にアルゴンをパージし、1,4−ジオキサン(例えば16mL)と続いてN,N’−ジメチル−1,2−ジアミノエタン(例えば1.26mmol)を添加した。反応混合物を130℃で18時間加熱した。混合物をセライト(登録商標)によって濾過した。減圧下での溶媒除去とクロマトグラフィーによって副題化合物を得た。
(d)N−[4−ベンジルオキシ−3−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)フェニル]−2−ヒドロキシベンズアミド
実施例2(c)に従って、2−(2−ベンジルオキシ−5−ヨードフェニル)−5−メチルベンゾオキサゾール(上の工程(c)を参照)及び2−トリフルオロメチルベンズアミドから表題化合物を調製した。
200MHz 1H−NMR(DMSO−d6、ppm)δ10.68(1H、s)8.54(1H、d、J=2.7Hz)7.91−7.57(9H、m)7.48−7.30(4H、m)7.26(1H、dd、J=8.6、1.4Hz)5.34(2H、s)2.46(3H、s)。
N−[4−ベンジルオキシ−3−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)フェニル]−2−トリフルオロメチルベンズアミド
(a)4−ブロモ−2−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)フェノール
25mLの1,4−ジオキサン中の2−アミノ−4−メチルフェノール(18mmol、2.22g)及び塩化5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンゾイル(20mmol、4.69g)の混合物を、10のマイクロ波処理バイアルに配し、密封した反応容器の各々をマイクロ波で210℃で15分間処理した。冷却後、反応混合物をセライト(登録商標)によって濾過した。濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。組み合わせた濾液を濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して副題化合物(3.91g、72%)を得た。
(b)2−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモフェニル)−5−メチルベンゾオキサゾール
無水DMF(例えば30mL)中の4−ブロモ−2−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)フェノール(例えば3.29mmol;上の工程(a)を参照)の溶液を、0℃においてDMF(例えば5.0mL)中の75%NaH(例えば3.62mmol;使用前に無水Et2Oで2回洗浄)の懸濁液に徐々に添加した。反応混合物を0℃で30分撹拌したところで、DMF(15mL)中のクロロメチルベンゼン(例えば6.58mmol)を加えた。室温で24時間撹拌後、混合物を水(例えば100mL)に注ぎ、MeOtBuで抽出した。組み合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下での濃縮とクロマトグラフィーによる精製後に副題化合物を得た。
(c)2−(2−ベンジルオキシ−5−ヨードフェニル)−5−メチルベンゾオキサゾール
オーブン乾燥したACE(登録商標)圧力管に2−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモフェニル)−5−メチルベンゾオキサゾール(例えば2.51mmol;上の工程(b)を参照)、CuI(例えば1.26mmol)及びNaI(例えば5.04mmol)を充填した。反応管にアルゴンをパージし、1,4−ジオキサン(例えば16mL)と続いてN,N’−ジメチル−1,2−ジアミノエタン(例えば1.26mmol)を添加した。反応混合物を130℃で18時間加熱した。混合物をセライト(登録商標)によって濾過した。減圧下での溶媒除去とクロマトグラフィーによって副題化合物を得た。
(d)N−[4−ベンジルオキシ−3−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)フェニル]−2−ヒドロキシベンズアミド
実施例2(c)に従って、2−(2−ベンジルオキシ−5−ヨードフェニル)−5−メチルベンゾオキサゾール(上の工程(c)を参照)及び2−トリフルオロメチルベンズアミドから表題化合物を調製した。
200MHz 1H−NMR(DMSO−d6、ppm)δ10.68(1H、s)8.54(1H、d、J=2.7Hz)7.91−7.57(9H、m)7.48−7.30(4H、m)7.26(1H、dd、J=8.6、1.4Hz)5.34(2H、s)2.46(3H、s)。
実施例4
2,5−ジクロロ−N−{4−クロロ−3−[5−(4−イソプロポキシフェニル)ベンゾオキサゾール−2−イル]フェニル}−ベンゼンスルホンアミド
(a)4’−イソプロポキシ−3−ニトロビフェニル−4−オール
オーブン乾燥したACE(登録商標)圧力管に4−ブロモ−2−ニトロフェノール(654mg、3.00mmol)、4−イソプロポキシボロン酸(810mg、4.50mmol)、K2CO3(1.66g、12.00mmol)Pd(OAc)2(67mg、0.3mmol)及びDABCO(67mg、0.6mmol)を充填した。反応管にアルゴンをパージし、アセトン(30mL)を加えた。反応混合物を110℃で48時間加熱した。混合物を水(100mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した。組み合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄した後、Na2SO4で乾燥させた。減圧下での濃縮とクロマトグラフィーによる精製後に副題化合物(710mg、87%)を得た。
(b)3−アミノ−4’−イソプロポキシビフェニル−4−オール
EtOAc(50mL)及びEtOH(50mL)中の4’−イソプロポキシ−3−ニトロビフェニル−4−オール(710mg、2.6mmol;上の工程(a)を参照)の溶液を)室温で1時間、10%のPd−C(350mg)の存在下で水素化した。混合物をセライト(登録商標)によって濾過した。減圧下で溶媒を除去して副題化合物(600mg、95%)を得た。
(c)2−(2−Chloro−5−ニトロフェニル)−5−(4−イソプロポキシフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例1の工程(a)に従って、3−アミノ−4’−イソプロポキシビフェニル−4−オール(上の工程(b)を参照)及び塩化2−クロロ−5−ニトロベンゾイルから副題化合物を調製した。
(d)4−Chloro−3−[5−(4−イソプロポキシフェニル)ベンゾオキサゾール−2−イル]フェニルアミン
EtOH(例えば60mL)中の2−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−5−(4−イソプロポキシフェニル)−ベンゾオキサゾール(例えば11.35mmol;上の工程(c)を参照)の撹拌懸濁液に水性飽和NH4Cl(例えば25mL)及びFe粉末(例えば64.9mmol)を加えた。還流下で30分加熱後、反応物をセライトによって濾過し、EtOAc(300mL)を加え、有機相を水性飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮及びクロマトグラフィーによる精製後に副題化合物を得た。
(e)2,5−ジクロロ−N−{4−クロロ−3−[5−(4−イソプロポキシフェニル)ベンゾオキサゾール−2−イル]フェニル}−ベンゼンスルホンアミド
無水ピリジン(例えば15mL)中の4−クロロ−3−[5−(4−イソプロポキシフェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]フェニルアミン(例えば1.1mmol;上の工程(d)を参照)の冷却溶液に、塩化2,5−ジクロロベンゼンスルホニル(例えば1.31mmol)を加えた。室温で4時間撹拌した後、混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した。組み合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄した後、Na2SO4で乾燥させた。減圧下での濃縮と及びクロマトグラフィーによる精製後に表題化合物を得た。
200MHz 1H−NMR(DMSO−d6、ppm)δ11.32(1H、s)8.10(1H、d、J=2.2Hz)8.05(1H、d、J=1.6Hz)7.61(1H、d、J=2.6Hz)7.85(1H、d、J=8.6Hz)7.76(1H、dd、J=2.2、8.6Hz)7.73−7.58(5H、m)7.33(1H、dd、J=8.8、2.7Hz)7.05−6.97(2H、m)4.66(1H、septet、J=6.0Hz)1.28(6H、d、J=6.0Hz)。
2,5−ジクロロ−N−{4−クロロ−3−[5−(4−イソプロポキシフェニル)ベンゾオキサゾール−2−イル]フェニル}−ベンゼンスルホンアミド
(a)4’−イソプロポキシ−3−ニトロビフェニル−4−オール
オーブン乾燥したACE(登録商標)圧力管に4−ブロモ−2−ニトロフェノール(654mg、3.00mmol)、4−イソプロポキシボロン酸(810mg、4.50mmol)、K2CO3(1.66g、12.00mmol)Pd(OAc)2(67mg、0.3mmol)及びDABCO(67mg、0.6mmol)を充填した。反応管にアルゴンをパージし、アセトン(30mL)を加えた。反応混合物を110℃で48時間加熱した。混合物を水(100mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した。組み合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄した後、Na2SO4で乾燥させた。減圧下での濃縮とクロマトグラフィーによる精製後に副題化合物(710mg、87%)を得た。
(b)3−アミノ−4’−イソプロポキシビフェニル−4−オール
EtOAc(50mL)及びEtOH(50mL)中の4’−イソプロポキシ−3−ニトロビフェニル−4−オール(710mg、2.6mmol;上の工程(a)を参照)の溶液を)室温で1時間、10%のPd−C(350mg)の存在下で水素化した。混合物をセライト(登録商標)によって濾過した。減圧下で溶媒を除去して副題化合物(600mg、95%)を得た。
(c)2−(2−Chloro−5−ニトロフェニル)−5−(4−イソプロポキシフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例1の工程(a)に従って、3−アミノ−4’−イソプロポキシビフェニル−4−オール(上の工程(b)を参照)及び塩化2−クロロ−5−ニトロベンゾイルから副題化合物を調製した。
(d)4−Chloro−3−[5−(4−イソプロポキシフェニル)ベンゾオキサゾール−2−イル]フェニルアミン
EtOH(例えば60mL)中の2−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−5−(4−イソプロポキシフェニル)−ベンゾオキサゾール(例えば11.35mmol;上の工程(c)を参照)の撹拌懸濁液に水性飽和NH4Cl(例えば25mL)及びFe粉末(例えば64.9mmol)を加えた。還流下で30分加熱後、反応物をセライトによって濾過し、EtOAc(300mL)を加え、有機相を水性飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮及びクロマトグラフィーによる精製後に副題化合物を得た。
(e)2,5−ジクロロ−N−{4−クロロ−3−[5−(4−イソプロポキシフェニル)ベンゾオキサゾール−2−イル]フェニル}−ベンゼンスルホンアミド
無水ピリジン(例えば15mL)中の4−クロロ−3−[5−(4−イソプロポキシフェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]フェニルアミン(例えば1.1mmol;上の工程(d)を参照)の冷却溶液に、塩化2,5−ジクロロベンゼンスルホニル(例えば1.31mmol)を加えた。室温で4時間撹拌した後、混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した。組み合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄した後、Na2SO4で乾燥させた。減圧下での濃縮と及びクロマトグラフィーによる精製後に表題化合物を得た。
200MHz 1H−NMR(DMSO−d6、ppm)δ11.32(1H、s)8.10(1H、d、J=2.2Hz)8.05(1H、d、J=1.6Hz)7.61(1H、d、J=2.6Hz)7.85(1H、d、J=8.6Hz)7.76(1H、dd、J=2.2、8.6Hz)7.73−7.58(5H、m)7.33(1H、dd、J=8.8、2.7Hz)7.05−6.97(2H、m)4.66(1H、septet、J=6.0Hz)1.28(6H、d、J=6.0Hz)。
実施例5
N−[2−アミノ−3’,5’ジメチル−5−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)−ビフェニル−3−イル]−2−tri−フルオロメチルベンズアミド
(a)5−メチル−2−(4−ニトロフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例1(a)に従って、副題化合物を、2−アミノ−4−メチルフェノール及び塩化4−ニトロベンゾイルから調製した。
(b)4−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)フェニルアミン
実施例1(b)に従って、副題化合物を、5−メチル−2−(4−ニトロフェニル)−ベンゾオキサゾール(上の工程(a)を参照)から調製した。
(c)2−ブロモ−4−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)フェニルアミン
氷酢酸(20mL)中の4−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)フェニルアミン(1.01g、5.0mmol;上の工程(b)を参照)の撹拌した熱い(65℃)溶液に、氷酢酸(280mL、5.5mmol)中の臭素の溶液を30分以内に滴下して加えたところ、黄色がかった沈殿物が形成された。65℃で30分撹拌した後、氷酢酸(3mL)中の更なる臭素溶液(100mL)を加え、反応物を65℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。減圧下での濃縮とシリカゲルを通す濾過による精製によって副題化合物(1.13g、74%)を得た。
(d)N−[2−ブロモ−4−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)フェニル]−2,2−ジメチルプロピオンアミド
塩化2,2−ジメチルプロピオニル(1.3mL、10.6mmol)を、無水CH2Cl2(50mL)中の2−ブロモ−4−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)フェニルアミン(1.03g、3.4mmol;上の工程(c)を参照)、トリエチルアミン(2.85mL、20.3mmol)及びDMAP(1.04g、8.5mmol)の混合物に加え、反応を4日間撹拌した。ついで、更なる塩化2,2−ジメチル−プロピオニル(1.04mL、8.5mmol)、トリエチルアミン(2.3mL、16.5mmol)及びDMAP(416mg、3.4mmol)を加え、反応を10時間還流させた。75mLのCH2Cl2での希釈後、反応混合物を水(3×75mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下での濃縮とクロマトグラフィーによる精製後に副題化合物(815mg、62%)を得た。
(e)N−[3−ブロモ−3’,5’−ジメチル−5−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)ビフェニル−2−イル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
実施例2(b)に従って、副題化合物を、N−[2−ブロモ−4−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)−フェニル]−2,2−ジメチルプロピオンアミド(上の工程(d)を参照)から調製した。
(f)3−ブロモ−3’,5’−ジメチル−5−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)−ビフェニル−2−イルアミン
メチルアルコール(25mL)中のN−[3−ブロモ−3’,5’−ジメチル−5−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)−ビフェニル−2−イル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(325mg、0.65mmol;上の工程(e)を参照)の溶液を無水K2CO3(450mg、3.25mmol)に加えた。水(1.5mL)の添加後、反応物を一晩撹拌し、ついで還流下で4.5時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をCH2Cl2(25mL)と水(25mL)及び1MのNaOH(3mL)の混合物との間で分配した。塩基性水層を更にCH2Cl2で抽出し、有機抽出物を組合せ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下での濃縮と及びクロマトグラフィーによる精製後に副題化合物(189mg、71%)を得た。
(g)N−[2−アミノ−3’,5’−ジメチル−5−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)ビフェニル−3−イル]−2−トリフルオロメチルベンズアミド
実施例2(c)に従って、表題化合物を、3−ブロモ−3’,5’−ジメチル−5−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)ビフェニル−2−イルアミン(上の工程(f)を参照)及び2−トリフルオロメチルベンズアミドから得た。
200MHz 1H−NMR(CDCl3、ppm)δ7.97(1H、s)7.83−7.77(1H、m)7.76−7.61(4H、m)7.38−7.35(1H、m)7.12(1H、d、J=8.3Hz)7.01(1H、dd、J=8.3、1.2Hz)6.99−6.95(2H、m)6.91−6.86(1H、m)6.84(1H、s)4.40(2H、s)2.43(3H、s)2.26(6H、s)。
N−[2−アミノ−3’,5’ジメチル−5−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)−ビフェニル−3−イル]−2−tri−フルオロメチルベンズアミド
(a)5−メチル−2−(4−ニトロフェニル)ベンゾオキサゾール
実施例1(a)に従って、副題化合物を、2−アミノ−4−メチルフェノール及び塩化4−ニトロベンゾイルから調製した。
(b)4−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)フェニルアミン
実施例1(b)に従って、副題化合物を、5−メチル−2−(4−ニトロフェニル)−ベンゾオキサゾール(上の工程(a)を参照)から調製した。
(c)2−ブロモ−4−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)フェニルアミン
氷酢酸(20mL)中の4−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)フェニルアミン(1.01g、5.0mmol;上の工程(b)を参照)の撹拌した熱い(65℃)溶液に、氷酢酸(280mL、5.5mmol)中の臭素の溶液を30分以内に滴下して加えたところ、黄色がかった沈殿物が形成された。65℃で30分撹拌した後、氷酢酸(3mL)中の更なる臭素溶液(100mL)を加え、反応物を65℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。減圧下での濃縮とシリカゲルを通す濾過による精製によって副題化合物(1.13g、74%)を得た。
(d)N−[2−ブロモ−4−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)フェニル]−2,2−ジメチルプロピオンアミド
塩化2,2−ジメチルプロピオニル(1.3mL、10.6mmol)を、無水CH2Cl2(50mL)中の2−ブロモ−4−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)フェニルアミン(1.03g、3.4mmol;上の工程(c)を参照)、トリエチルアミン(2.85mL、20.3mmol)及びDMAP(1.04g、8.5mmol)の混合物に加え、反応を4日間撹拌した。ついで、更なる塩化2,2−ジメチル−プロピオニル(1.04mL、8.5mmol)、トリエチルアミン(2.3mL、16.5mmol)及びDMAP(416mg、3.4mmol)を加え、反応を10時間還流させた。75mLのCH2Cl2での希釈後、反応混合物を水(3×75mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下での濃縮とクロマトグラフィーによる精製後に副題化合物(815mg、62%)を得た。
(e)N−[3−ブロモ−3’,5’−ジメチル−5−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)ビフェニル−2−イル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
実施例2(b)に従って、副題化合物を、N−[2−ブロモ−4−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)−フェニル]−2,2−ジメチルプロピオンアミド(上の工程(d)を参照)から調製した。
(f)3−ブロモ−3’,5’−ジメチル−5−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)−ビフェニル−2−イルアミン
メチルアルコール(25mL)中のN−[3−ブロモ−3’,5’−ジメチル−5−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)−ビフェニル−2−イル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(325mg、0.65mmol;上の工程(e)を参照)の溶液を無水K2CO3(450mg、3.25mmol)に加えた。水(1.5mL)の添加後、反応物を一晩撹拌し、ついで還流下で4.5時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をCH2Cl2(25mL)と水(25mL)及び1MのNaOH(3mL)の混合物との間で分配した。塩基性水層を更にCH2Cl2で抽出し、有機抽出物を組合せ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下での濃縮と及びクロマトグラフィーによる精製後に副題化合物(189mg、71%)を得た。
(g)N−[2−アミノ−3’,5’−ジメチル−5−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)ビフェニル−3−イル]−2−トリフルオロメチルベンズアミド
実施例2(c)に従って、表題化合物を、3−ブロモ−3’,5’−ジメチル−5−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)ビフェニル−2−イルアミン(上の工程(f)を参照)及び2−トリフルオロメチルベンズアミドから得た。
200MHz 1H−NMR(CDCl3、ppm)δ7.97(1H、s)7.83−7.77(1H、m)7.76−7.61(4H、m)7.38−7.35(1H、m)7.12(1H、d、J=8.3Hz)7.01(1H、dd、J=8.3、1.2Hz)6.99−6.95(2H、m)6.91−6.86(1H、m)6.84(1H、s)4.40(2H、s)2.43(3H、s)2.26(6H、s)。
実施例6
N−[3−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)−4−((E)−3−フェニルアリルオキシ)フェニル]−2−トリフルオロ−メチルベンズアミド
(a)2−[5−ブロモ−2−((E)−3−フェニルアリルオキシ)フェニル]−5−メチルベンゾオキサゾール
実施例3(b)に従って、副題化合物を4−ブロモ−2−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)フェノール(実施例3(a)を参照)及び臭化シンナミルから調製した。
(b)2−[5−ヨード−2−((E)−3−フェニルアリルオキシ)フェニル]−5−メチルベンゾオキサゾール
実施例3(c)に従って、副題化合物を2−[5−ブロモ−2−((E)−3−フェニルアリルオキシ)−フェニル]−5−メチルベンゾオキサゾール(上の工程(a)を参照)から調製した。
(c)N−[3−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)−4−((E)−3−フェニルアリルオキシ)フェニル]−2−トリフルオロ−メチルベンズアミド
実施例2(c)に従って、表題化合物を、3−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)−4−((E)−3−フェニルアリルオキシ)−N−(2−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド(上の工程(b)を参照)及び2−トリフルオロメチルベンズアミドから調製した。
200MHz 1H−NMR(DMSO−d6、ppm)δ10.68(1H、s)8.53(1H、d、J=2.6Hz)7.91−7.62(7H、m)7.52−7.45(2H、m)7.41−7.22(5H、m)6.97(1H、d、J=16.0)6.56(1H、dt、J=16.0、5.0Hz)4.92(2H、d、J=5.0Hz)2.46(3H、s)。
N−[3−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)−4−((E)−3−フェニルアリルオキシ)フェニル]−2−トリフルオロ−メチルベンズアミド
(a)2−[5−ブロモ−2−((E)−3−フェニルアリルオキシ)フェニル]−5−メチルベンゾオキサゾール
実施例3(b)に従って、副題化合物を4−ブロモ−2−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)フェノール(実施例3(a)を参照)及び臭化シンナミルから調製した。
(b)2−[5−ヨード−2−((E)−3−フェニルアリルオキシ)フェニル]−5−メチルベンゾオキサゾール
実施例3(c)に従って、副題化合物を2−[5−ブロモ−2−((E)−3−フェニルアリルオキシ)−フェニル]−5−メチルベンゾオキサゾール(上の工程(a)を参照)から調製した。
(c)N−[3−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)−4−((E)−3−フェニルアリルオキシ)フェニル]−2−トリフルオロ−メチルベンズアミド
実施例2(c)に従って、表題化合物を、3−(5−メチルベンゾオキサゾール−2−イル)−4−((E)−3−フェニルアリルオキシ)−N−(2−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド(上の工程(b)を参照)及び2−トリフルオロメチルベンズアミドから調製した。
200MHz 1H−NMR(DMSO−d6、ppm)δ10.68(1H、s)8.53(1H、d、J=2.6Hz)7.91−7.62(7H、m)7.52−7.45(2H、m)7.41−7.22(5H、m)6.97(1H、d、J=16.0)6.56(1H、dt、J=16.0、5.0Hz)4.92(2H、d、J=5.0Hz)2.46(3H、s)。
実施例7
N−[3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−(3−クロロフェノキシメチル)フェニル]−2−tri−フルオロメチルベンズアミド
(a)3−クロロカルボニル−5−ニトロ安息香酸メチルエステル
CH2Cl2(15mL)中の5−ニトロイソフタル酸モノメチルエステル(5.0g、22.2mmol)、塩化チオニル(2.5mL、33.3mmol)及び数滴のDMFの混合物を還流下で2時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、無水ヘキサンで洗浄して副題化合物(5.4g、99%)を得た。
(b)3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−ニトロ安息香酸メチルエステル
実施例1(a)に従って、副題化合物を、2−アミノ−4−tert−ブチルフェノール及び3−クロロカルボニル−5−ニトロ安息香酸メチルエステル(上の工程(a)を参照)から調製した。
(c)3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−ニトロ安息香酸
3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−ニトロ安息香酸メチルエステル(1.5g、4.23mmol;上の工程(b)を参照)及び2MのNaOH水溶液(10mL、20mmol)の混合物をジオキサン(10mL)中で還流下で1時間加熱した。冷却後、反応物を水性の1MのHCl(100mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した。溶媒除去と、EtOAc−石油エーテルからの再結晶化によって副題化合物(1.2g、83%)を得た。
(d)[3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−ニトロフェニル]エタノール
0℃の無水THF(80mL)中の3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−ニトロ安息香酸(1.8g、5.3mmol;上の工程(c)を参照)の溶液に1Mのボラン−THF錯体(21.2mL、21.2mmol)を加え、得られた溶液をACE(登録商標)圧力管において100℃で72時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、1Mの水性HCl(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下での濃縮と及びクロマトグラフィーによる精製後に副題化合物(690mg、40%)を得た。
(e)5−tert−ブチル−2−[3−(3−クロロフェノキシメチル)−5−ニトロフェニル]ベンゾオキサゾール
無水THF(10mL)中の[3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−ニトロフェニル]−エタノール(230mg、0.7mmol;上の工程(d)を参照)及びPh3P(220mg、0.84mmol)の冷却(0℃)溶液にニートの3−クロロフェノール(110mL、1.1mmol)を加えた後、THF(5mL)中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル(220mL、1.12mmol)を(10分以内に)滴下して加えた。雰囲気温度で30分撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによる精製により副題化合物(300mg、98%)を得た。
(f)3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−(3−クロロフェノキシメチル)フェニルアミン
実施例4(d)に従って、副題化合物を、5−tert−ブチル−2−[3−(3−クロロフェノキシ−メチル)−5−ニトロフェニル]ベンゾオキサゾール(上の工程(e)を参照)から調製した。
(g)N−[3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−(3−クロロフェノキシメチル)フェニル]−2−トリフルオロメチルベンズアミド
実施例1(c)に従って、表題化合物を、3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−(3−クロロフェノキシメチル)フェニルアミン(上の工程(f)を参照)及び塩化2−トリフルオロメチルベンゾイルから調製した。
200MHz 1H−NMR(DMSO−d6、ppm)δ10.92(1H、brs)8.69−8.66(1H、m)8.04−7.99(1H、m)7.91−7.67(7H、m)7.49(1H、dd、J=8.7、1.9Hz)7.38−7.27(1H、m)7.16(1H、dd、J=2.1Hz)7.08−6.98(2H、m)5.28(2H、s)1.34(9H、s)。
N−[3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−(3−クロロフェノキシメチル)フェニル]−2−tri−フルオロメチルベンズアミド
(a)3−クロロカルボニル−5−ニトロ安息香酸メチルエステル
CH2Cl2(15mL)中の5−ニトロイソフタル酸モノメチルエステル(5.0g、22.2mmol)、塩化チオニル(2.5mL、33.3mmol)及び数滴のDMFの混合物を還流下で2時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、無水ヘキサンで洗浄して副題化合物(5.4g、99%)を得た。
(b)3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−ニトロ安息香酸メチルエステル
実施例1(a)に従って、副題化合物を、2−アミノ−4−tert−ブチルフェノール及び3−クロロカルボニル−5−ニトロ安息香酸メチルエステル(上の工程(a)を参照)から調製した。
(c)3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−ニトロ安息香酸
3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−ニトロ安息香酸メチルエステル(1.5g、4.23mmol;上の工程(b)を参照)及び2MのNaOH水溶液(10mL、20mmol)の混合物をジオキサン(10mL)中で還流下で1時間加熱した。冷却後、反応物を水性の1MのHCl(100mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した。溶媒除去と、EtOAc−石油エーテルからの再結晶化によって副題化合物(1.2g、83%)を得た。
(d)[3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−ニトロフェニル]エタノール
0℃の無水THF(80mL)中の3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−ニトロ安息香酸(1.8g、5.3mmol;上の工程(c)を参照)の溶液に1Mのボラン−THF錯体(21.2mL、21.2mmol)を加え、得られた溶液をACE(登録商標)圧力管において100℃で72時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、1Mの水性HCl(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下での濃縮と及びクロマトグラフィーによる精製後に副題化合物(690mg、40%)を得た。
(e)5−tert−ブチル−2−[3−(3−クロロフェノキシメチル)−5−ニトロフェニル]ベンゾオキサゾール
無水THF(10mL)中の[3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−ニトロフェニル]−エタノール(230mg、0.7mmol;上の工程(d)を参照)及びPh3P(220mg、0.84mmol)の冷却(0℃)溶液にニートの3−クロロフェノール(110mL、1.1mmol)を加えた後、THF(5mL)中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル(220mL、1.12mmol)を(10分以内に)滴下して加えた。雰囲気温度で30分撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによる精製により副題化合物(300mg、98%)を得た。
(f)3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−(3−クロロフェノキシメチル)フェニルアミン
実施例4(d)に従って、副題化合物を、5−tert−ブチル−2−[3−(3−クロロフェノキシ−メチル)−5−ニトロフェニル]ベンゾオキサゾール(上の工程(e)を参照)から調製した。
(g)N−[3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−(3−クロロフェノキシメチル)フェニル]−2−トリフルオロメチルベンズアミド
実施例1(c)に従って、表題化合物を、3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−(3−クロロフェノキシメチル)フェニルアミン(上の工程(f)を参照)及び塩化2−トリフルオロメチルベンゾイルから調製した。
200MHz 1H−NMR(DMSO−d6、ppm)δ10.92(1H、brs)8.69−8.66(1H、m)8.04−7.99(1H、m)7.91−7.67(7H、m)7.49(1H、dd、J=8.7、1.9Hz)7.38−7.27(1H、m)7.16(1H、dd、J=2.1Hz)7.08−6.98(2H、m)5.28(2H、s)1.34(9H、s)。
実施例8
N−[3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−(2−クロロフェノキシメチル)フェニル]−2−トリフルオロメチルベンズアミド
(a)5−tert−ブチル−2−[3−(2−クロロフェノキシメチル)−5−ニトロフェニル]ベンゾオキサゾール
実施例7(e)に従って、副題化合物を、[3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−ニトロフェニル]エタノール(実施例7(d)を参照)及び2−クロロフェノールから調製した。
(b)3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−(2−クロロフェノキシメチル)フェニルアミン
実施例4(d)に従って、副題化合物を、5−tert−ブチル−2−[3−(2−クロロフェノキシメチル)−5−ニトロフェニル]ベンゾオキサゾール(上の工程(a)を参照)から調製した。
(c)N−[3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−(2−クロロフェノキシメチル)フェニル]−2−tri−フルオロメチルベンズアミド
実施例1(c)に従って、表題化合物を、3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−(2−クロロフェノキシメチル)フェニルアミン(上の工程(b)を参照)及び塩化2−トリフルオロメチルベンゾイルから調製した。
200MHz 1H−NMR(DMSO−d6、ppm)δ10.95(1H、brs)8.72−8.67(1H、m)8.08−8.03(1H、m)7.95−7.64(7H、m)7.50(1H、dd、J=8.8、1.8Hz)7.46(1H、dd、J=7.7、1.1Hz)7.37−7.21(2H、m)6.98(1H、ddd、J=6.8、6.8、2.2Hz)5.35(2H、s)1.35(9H、s)。
N−[3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−(2−クロロフェノキシメチル)フェニル]−2−トリフルオロメチルベンズアミド
(a)5−tert−ブチル−2−[3−(2−クロロフェノキシメチル)−5−ニトロフェニル]ベンゾオキサゾール
実施例7(e)に従って、副題化合物を、[3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−ニトロフェニル]エタノール(実施例7(d)を参照)及び2−クロロフェノールから調製した。
(b)3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−(2−クロロフェノキシメチル)フェニルアミン
実施例4(d)に従って、副題化合物を、5−tert−ブチル−2−[3−(2−クロロフェノキシメチル)−5−ニトロフェニル]ベンゾオキサゾール(上の工程(a)を参照)から調製した。
(c)N−[3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−(2−クロロフェノキシメチル)フェニル]−2−tri−フルオロメチルベンズアミド
実施例1(c)に従って、表題化合物を、3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−(2−クロロフェノキシメチル)フェニルアミン(上の工程(b)を参照)及び塩化2−トリフルオロメチルベンゾイルから調製した。
200MHz 1H−NMR(DMSO−d6、ppm)δ10.95(1H、brs)8.72−8.67(1H、m)8.08−8.03(1H、m)7.95−7.64(7H、m)7.50(1H、dd、J=8.8、1.8Hz)7.46(1H、dd、J=7.7、1.1Hz)7.37−7.21(2H、m)6.98(1H、ddd、J=6.8、6.8、2.2Hz)5.35(2H、s)1.35(9H、s)。
実施例9
N−[4−ベンジルオキシ−3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)フェニル]−2−トリフルオロメチルベンズアミド
(a)4−ブロモ−2−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)フェノール
実施例3(a)に従って、副題化合物を2−アミノ−4−tert−ブチルフェノール及び5−ブロモ−2−ヒドロキシベンゾイルから調製した。
(b)2−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモフェニル)−5−tert−ブチルベンゾオキサゾール
実施例3(b)に従って、副題化合物を4−ブロモ−2−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)フェノール(上の工程(a)を参照)及びクロロメチルベンゼンから調製した。
(c)2−(2−ベンジルオキシ−5−ヨードフェニル)−5−tert−ブチルベンゾオキサゾール
実施例3(c)に従って、副題化合物を2−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモフェニル)−5−tert−ブチルベンゾオキサゾール(上の工程(b)を参照)から調製した。
(d)N−[4−ベンジルオキシ−3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)フェニル]−2−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例2(c)に従って、表題化合物を、2−(2−ベンジルオキシ−5−ヨードフェニル)−5−tert−ブチルベンゾオキサゾール(上の工程(c)を参照)及び2−トリフルオロメチルベンズアミドから調製した。
200MHz 1H−NMR(DMSO−d6、ppm)δ10.68(1H、s)8.54(1H、d、J=2.6Hz)7.90−7.71(6H、m)7.68(1H、d、J=8.6Hz)7.63−7.56(2H、m)7.50(1H、dd、J=8.6、1.9Hz)7.47−7.27(4H、m)5.34(2H、s)1.37(9H、s)。
N−[4−ベンジルオキシ−3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)フェニル]−2−トリフルオロメチルベンズアミド
(a)4−ブロモ−2−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)フェノール
実施例3(a)に従って、副題化合物を2−アミノ−4−tert−ブチルフェノール及び5−ブロモ−2−ヒドロキシベンゾイルから調製した。
(b)2−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモフェニル)−5−tert−ブチルベンゾオキサゾール
実施例3(b)に従って、副題化合物を4−ブロモ−2−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)フェノール(上の工程(a)を参照)及びクロロメチルベンゼンから調製した。
(c)2−(2−ベンジルオキシ−5−ヨードフェニル)−5−tert−ブチルベンゾオキサゾール
実施例3(c)に従って、副題化合物を2−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモフェニル)−5−tert−ブチルベンゾオキサゾール(上の工程(b)を参照)から調製した。
(d)N−[4−ベンジルオキシ−3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)フェニル]−2−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例2(c)に従って、表題化合物を、2−(2−ベンジルオキシ−5−ヨードフェニル)−5−tert−ブチルベンゾオキサゾール(上の工程(c)を参照)及び2−トリフルオロメチルベンズアミドから調製した。
200MHz 1H−NMR(DMSO−d6、ppm)δ10.68(1H、s)8.54(1H、d、J=2.6Hz)7.90−7.71(6H、m)7.68(1H、d、J=8.6Hz)7.63−7.56(2H、m)7.50(1H、dd、J=8.6、1.9Hz)7.47−7.27(4H、m)5.34(2H、s)1.37(9H、s)。
実施例10
N−[3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−4−(3−フェニルアリルオキシ)フェニル]−2−トリフルオロメチルベンズアミド
(a)2−[5−ブロモ−2−((E)−3−フェニルアリルオキシ)フェニル]−5−tert−ブチルベンゾオキサゾール
実施例3(b)に従って、副題化合物を、4−ブロモ−2−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)フェノール(実施例9(a)を参照)及び臭化シンナミルから調製した。
(b)5−tert−ブチル−2−[5−ヨード−2−((E)−3−フェニルアリルオキシ)フェニル]ベンゾオキサゾール
実施例3(c)に従って、副題化合物を、2−[5−ブロモ−2−((E)−3−フェニルアリルオキシ)フェニル]−5−tert−ブチルベンゾオキサゾール(上の工程(a)を参照)から調製した。
(c)N−[3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−4−(3−フェニルアリルオキシ)フェニル]−2−トリフルオロ−メチルベンズアミド
実施例2(c)に従って、表題化合物を、5−tertブチル−2−[5−ヨード−2−((E)−3−フェニルアリルオキシ)フェニル]ベンゾオキサゾール(上の工程(b)を参照)及び2−トリフルオロメチル−ベンズアミドから調製した。
200MHz 1H−NMR(DMSO−d6、ppm)δ10.68(1H、s)8.54(1H、d、J=2.6Hz)7.90−7.68(6H、m)7.70(1H、d、J=8.6Hz)7.54−7.45(3H、m)7.41−7.22(4H、m)6.99(1H、d、J=16.1)6.56(1H、dt、J=16.1、4.9Hz)4.92(2H、d、J=4.9Hz)1.37(9H、s)。
N−[3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−4−(3−フェニルアリルオキシ)フェニル]−2−トリフルオロメチルベンズアミド
(a)2−[5−ブロモ−2−((E)−3−フェニルアリルオキシ)フェニル]−5−tert−ブチルベンゾオキサゾール
実施例3(b)に従って、副題化合物を、4−ブロモ−2−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)フェノール(実施例9(a)を参照)及び臭化シンナミルから調製した。
(b)5−tert−ブチル−2−[5−ヨード−2−((E)−3−フェニルアリルオキシ)フェニル]ベンゾオキサゾール
実施例3(c)に従って、副題化合物を、2−[5−ブロモ−2−((E)−3−フェニルアリルオキシ)フェニル]−5−tert−ブチルベンゾオキサゾール(上の工程(a)を参照)から調製した。
(c)N−[3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−4−(3−フェニルアリルオキシ)フェニル]−2−トリフルオロ−メチルベンズアミド
実施例2(c)に従って、表題化合物を、5−tertブチル−2−[5−ヨード−2−((E)−3−フェニルアリルオキシ)フェニル]ベンゾオキサゾール(上の工程(b)を参照)及び2−トリフルオロメチル−ベンズアミドから調製した。
200MHz 1H−NMR(DMSO−d6、ppm)δ10.68(1H、s)8.54(1H、d、J=2.6Hz)7.90−7.68(6H、m)7.70(1H、d、J=8.6Hz)7.54−7.45(3H、m)7.41−7.22(4H、m)6.99(1H、d、J=16.1)6.56(1H、dt、J=16.1、4.9Hz)4.92(2H、d、J=4.9Hz)1.37(9H、s)。
実施例11
N−[3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]−2−トリフルオロメチルベンズアミド
EtOAc(20mL)中のN−[3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−4−(3−フェニルアリルオキシ)フェニル]−2−トリフルオロメチルベンズアミド(100mg、0.18mmol;実施例10の工程(c)を参照)の溶液を、10%のPd−C(50mg)の存在下で室温で2時間、水素化した。混合物をセライト(登録商標)によって濾過した。減圧下での溶媒除去とクロマトグラフィーによって表題化合物(71mg、71%)を得た。
200MHz 1H−NMR(DMSO−d6、ppm)δ10.66(1H、s)8.52(1H、d、J=2.6Hz)7.90−7.69(6H、m)7.66(1H、d、J=8.6Hz)7.50(1H、dd、J=8.6、1.9Hz)7.33−7.14(6H、m)4.12(2H、t、J=6.0Hz)2.93−2.82(2H、m)2.16−1.99(2H、m)1.37(9H、s)。
N−[3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]−2−トリフルオロメチルベンズアミド
EtOAc(20mL)中のN−[3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−4−(3−フェニルアリルオキシ)フェニル]−2−トリフルオロメチルベンズアミド(100mg、0.18mmol;実施例10の工程(c)を参照)の溶液を、10%のPd−C(50mg)の存在下で室温で2時間、水素化した。混合物をセライト(登録商標)によって濾過した。減圧下での溶媒除去とクロマトグラフィーによって表題化合物(71mg、71%)を得た。
200MHz 1H−NMR(DMSO−d6、ppm)δ10.66(1H、s)8.52(1H、d、J=2.6Hz)7.90−7.69(6H、m)7.66(1H、d、J=8.6Hz)7.50(1H、dd、J=8.6、1.9Hz)7.33−7.14(6H、m)4.12(2H、t、J=6.0Hz)2.93−2.82(2H、m)2.16−1.99(2H、m)1.37(9H、s)。
実施例12
2,5−ジクロロ−N−{4−クロロ−3−[5−(4−イソプロポキシフェニル)ベンゾオキサゾール−2−イル]フェニル}−ベンズアミド
実施例1(c)に従って、表題化合物を、4−クロロ−3−[5−(4−イソプロポキシフェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]フェニルアミン(実施例4(d)を参照)及び塩化2,5−ジクロロベンゾイルから調製した。
200MHz 1H−NMR(DMSO−d6、ppm)δ1.01(1H、s)8.71(1H、d、J=2.6Hz)8.09(1H、d、J=1.4Hz)7.92−7.82(3H、m)7.77−7.59(6H、m)7.07−6.98(2H、m)4.68(1H、septet、J=6.0Hz)1.30(6H、d、J=6.0Hz)。
2,5−ジクロロ−N−{4−クロロ−3−[5−(4−イソプロポキシフェニル)ベンゾオキサゾール−2−イル]フェニル}−ベンズアミド
実施例1(c)に従って、表題化合物を、4−クロロ−3−[5−(4−イソプロポキシフェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]フェニルアミン(実施例4(d)を参照)及び塩化2,5−ジクロロベンゾイルから調製した。
200MHz 1H−NMR(DMSO−d6、ppm)δ1.01(1H、s)8.71(1H、d、J=2.6Hz)8.09(1H、d、J=1.4Hz)7.92−7.82(3H、m)7.77−7.59(6H、m)7.07−6.98(2H、m)4.68(1H、septet、J=6.0Hz)1.30(6H、d、J=6.0Hz)。
実施例13
2,5−ジクロロ−N−{3−[5−(4−イソプロポキシフェニル)ベンゾオキサゾール−2−イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
(a)3−[5−(4−イソプロポキシフェニル)ベンゾオキサゾール−2−イル]フェニルアミン
副題化合物を、2−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−5−(4−イソプロポキシフェニル)ベンゾオキサゾール(実施例4(c)を参照)の水素化によって調製した。ここで、水素化は、溶媒(例えばEtOAc、EtOH又はその混合物)及び10%のPd−Cの存在下で実施し、反応混合物をおよそ室温で約4時間撹拌した。得られた混合物はセライト(登録商標)によって濾過してもよく、その後に溶媒除去とクロマトグラフィーによって副題化合物が得られる。
(b)2,5−ジクロロ−N−{3−[5−(4−イソプロポキシフェニル)ベンゾオキサゾール−2−イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
実施例4(e)に従って、表題化合物を、3−[5−(4−イソプロポキシフェニル)ベンゾオキサゾール−2−イル]フェニルアミン(上の工程(a)を参照)及び塩化2,5−ジクロロベンゼンスルホニルから調製した。
200MHz 1H−NMR(DMSO−d6、ppm)δ11.21(1H、s)8.09(1H、d、J=2.2Hz)8.02−7.97(2H、m)7.91−7.79(2H、m)7.75(1H、dd、J=8.6、2.2Hz)7.74−7.60(4H、m)7.52(1H、dd、J=8.1、8.1Hz)7.38(1H、ddd、J=8.1、2.2、1.0Hz)7.06−6.97(2H、m)4.66(1H、septet、J=6.0Hz)1.29(6H、d、J=6.0Hz)。
2,5−ジクロロ−N−{3−[5−(4−イソプロポキシフェニル)ベンゾオキサゾール−2−イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
(a)3−[5−(4−イソプロポキシフェニル)ベンゾオキサゾール−2−イル]フェニルアミン
副題化合物を、2−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−5−(4−イソプロポキシフェニル)ベンゾオキサゾール(実施例4(c)を参照)の水素化によって調製した。ここで、水素化は、溶媒(例えばEtOAc、EtOH又はその混合物)及び10%のPd−Cの存在下で実施し、反応混合物をおよそ室温で約4時間撹拌した。得られた混合物はセライト(登録商標)によって濾過してもよく、その後に溶媒除去とクロマトグラフィーによって副題化合物が得られる。
(b)2,5−ジクロロ−N−{3−[5−(4−イソプロポキシフェニル)ベンゾオキサゾール−2−イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド
実施例4(e)に従って、表題化合物を、3−[5−(4−イソプロポキシフェニル)ベンゾオキサゾール−2−イル]フェニルアミン(上の工程(a)を参照)及び塩化2,5−ジクロロベンゼンスルホニルから調製した。
200MHz 1H−NMR(DMSO−d6、ppm)δ11.21(1H、s)8.09(1H、d、J=2.2Hz)8.02−7.97(2H、m)7.91−7.79(2H、m)7.75(1H、dd、J=8.6、2.2Hz)7.74−7.60(4H、m)7.52(1H、dd、J=8.1、8.1Hz)7.38(1H、ddd、J=8.1、2.2、1.0Hz)7.06−6.97(2H、m)4.66(1H、septet、J=6.0Hz)1.29(6H、d、J=6.0Hz)。
実施例14
3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−N−メチル−5−(2−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)ベンズアミド
(a)3−クロロカルボニル−5−ニトロ安息香酸メチルエステル
CH2Cl2(15mL)中の5−ニトロイソフタル酸モノメチルエステル(5.0g、22.2mmol)、塩化チオニル(2.5mL、33.3mmol)及び数滴のDMFの混合物を還流下で2時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、無水ヘキサンで洗浄して、副題化合物(5.4g、99%)を得た。
(b)3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−ニトロ安息香酸メチルエステル
実施例1(a)に従って、副題化合物を、2−アミノ−4−tert−ブチルフェノール及び3−クロロカルボニル−5−ニトロ安息香酸メチルエステル(上の工程(a)を参照)から調製した。
(c)3−(5−tert−ブチル−ベンゾオキサゾール−2−イル)−5−ニトロ安息香酸
3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−ニトロ安息香酸メチルエステル(1.5g、4.23mmol;上の工程(b)を参照)及び2MのNaOH水溶液(10mL、20mmol)の混合物をジオキサン(10mL)中において還流下で1時間加熱した。冷却後、反応物を1Mの水性HCl(100mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した。溶媒の除去とEtOAc−石油エーテルからの再結晶化によって副題化合物(1.2g、83%)を得た。
(d)塩化3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−ニトロベンゾイル
実施例7(a)に従って、副題化合物を、3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−ニトロ安息香酸(上の工程(c)を参照)から調製した。
(e)3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−5−ニトロベンズアミド
無水アセトニトリル(50mL)中の塩化3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−ニトロベンゾイル(1.46g、4.1mmol)、3−クロロ−2−メチルフェニルアミン(585mL、4.9mmol)、トリエチルアミン(1.73mL、12.3mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(125mg、1.03mmol)の混合物を雰囲気温度で一晩撹拌した。反応物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を1Mの水性HClと次に水性飽和NaHCO3で洗浄した。濃縮とクロマトグラフィーによる精製後に表題化合物(1.07g、56%)を得た。
(f)3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−N−メチル−5−ニトロベンズアミド
副題化合物を、3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−5−ニトロベンズアミド(上の工程(e)を参照)及びヨウ化メチルから調製した。例えば、無水DMFは、0℃のDMF中の60%のNaH(例えば使用前に無水Et2Oで二回洗浄された)の懸濁液に、カニューレによって徐々に加えることができる。室温まで温めた後、反応物を30分撹拌し、その時点でニートのMeIを加えることができる。反応混合物は室温で更に24時間撹拌することができ、その後に混合物は1Mの水性HClに注がれ、EtOAcで抽出されうる。組み合わせた抽出物は水及びブラインで洗浄し、ついでNa2SO4で乾燥させることができる。濃縮とクロマトグラフィーによる精製後に副題化合物を得る。
(g)3−アミノ−5−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−N−メチルベンズアミド
実施例4(d)に従って、副題化合物を、3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−N−メチル−5−ニトロベンズアミド(上の工程(f)を参照)から調製した。
(h)3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−N−メチル−5−(2−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)ベンズアミド
実施例1(c)に従って、表題化合物を、3−アミノ−5−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−N−メチル−ベンズアミド(上の工程(g)を参照)及び塩化2−トリフルオロメチルベンゾイルから調製した。
200MHz 1H−NMR(主要なアミド回転異性体に対して)(DMSO−d6、ppm)δ10.8(1H、s)8.47−8.45(1H、m)7.87−7.64(8H、m)7.49(1H、dd、J=8.8、1.8Hz)7.31−7.19(2H、m)7.10(1H、dd、J=8.0、8.0Hz)3.28(3H、s)2.33(3H、s)1.34(9H、s)。
3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−N−メチル−5−(2−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)ベンズアミド
(a)3−クロロカルボニル−5−ニトロ安息香酸メチルエステル
CH2Cl2(15mL)中の5−ニトロイソフタル酸モノメチルエステル(5.0g、22.2mmol)、塩化チオニル(2.5mL、33.3mmol)及び数滴のDMFの混合物を還流下で2時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、無水ヘキサンで洗浄して、副題化合物(5.4g、99%)を得た。
(b)3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−ニトロ安息香酸メチルエステル
実施例1(a)に従って、副題化合物を、2−アミノ−4−tert−ブチルフェノール及び3−クロロカルボニル−5−ニトロ安息香酸メチルエステル(上の工程(a)を参照)から調製した。
(c)3−(5−tert−ブチル−ベンゾオキサゾール−2−イル)−5−ニトロ安息香酸
3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−ニトロ安息香酸メチルエステル(1.5g、4.23mmol;上の工程(b)を参照)及び2MのNaOH水溶液(10mL、20mmol)の混合物をジオキサン(10mL)中において還流下で1時間加熱した。冷却後、反応物を1Mの水性HCl(100mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した。溶媒の除去とEtOAc−石油エーテルからの再結晶化によって副題化合物(1.2g、83%)を得た。
(d)塩化3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−ニトロベンゾイル
実施例7(a)に従って、副題化合物を、3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−ニトロ安息香酸(上の工程(c)を参照)から調製した。
(e)3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−5−ニトロベンズアミド
無水アセトニトリル(50mL)中の塩化3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−5−ニトロベンゾイル(1.46g、4.1mmol)、3−クロロ−2−メチルフェニルアミン(585mL、4.9mmol)、トリエチルアミン(1.73mL、12.3mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(125mg、1.03mmol)の混合物を雰囲気温度で一晩撹拌した。反応物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を1Mの水性HClと次に水性飽和NaHCO3で洗浄した。濃縮とクロマトグラフィーによる精製後に表題化合物(1.07g、56%)を得た。
(f)3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−N−メチル−5−ニトロベンズアミド
副題化合物を、3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−5−ニトロベンズアミド(上の工程(e)を参照)及びヨウ化メチルから調製した。例えば、無水DMFは、0℃のDMF中の60%のNaH(例えば使用前に無水Et2Oで二回洗浄された)の懸濁液に、カニューレによって徐々に加えることができる。室温まで温めた後、反応物を30分撹拌し、その時点でニートのMeIを加えることができる。反応混合物は室温で更に24時間撹拌することができ、その後に混合物は1Mの水性HClに注がれ、EtOAcで抽出されうる。組み合わせた抽出物は水及びブラインで洗浄し、ついでNa2SO4で乾燥させることができる。濃縮とクロマトグラフィーによる精製後に副題化合物を得る。
(g)3−アミノ−5−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−N−メチルベンズアミド
実施例4(d)に従って、副題化合物を、3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−N−メチル−5−ニトロベンズアミド(上の工程(f)を参照)から調製した。
(h)3−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−N−メチル−5−(2−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)ベンズアミド
実施例1(c)に従って、表題化合物を、3−アミノ−5−(5−tert−ブチルベンゾオキサゾール−2−イル)−N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−N−メチル−ベンズアミド(上の工程(g)を参照)及び塩化2−トリフルオロメチルベンゾイルから調製した。
200MHz 1H−NMR(主要なアミド回転異性体に対して)(DMSO−d6、ppm)δ10.8(1H、s)8.47−8.45(1H、m)7.87−7.64(8H、m)7.49(1H、dd、J=8.8、1.8Hz)7.31−7.19(2H、m)7.10(1H、dd、J=8.0、8.0Hz)3.28(3H、s)2.33(3H、s)1.34(9H、s)。
実施例15
実施例の表題の化合物を上述した生物学的試験で試験したところ、10μM又はそれ以下の濃度で、mPGES-1を50%阻害することが見出された。例えば、次の実施例の代表的化合物は次のIC50値を示した:
実施例4: 600nM
実施例5: 130nM
実施例7: 270nM
実施例の表題の化合物を上述した生物学的試験で試験したところ、10μM又はそれ以下の濃度で、mPGES-1を50%阻害することが見出された。例えば、次の実施例の代表的化合物は次のIC50値を示した:
実施例4: 600nM
実施例5: 130nM
実施例7: 270nM
Claims (43)
- 式I
[上式中、
Rはアリール又はヘテロアリールを表し、その双方はX1から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよく;
Yは−C(O)−又は−S(O)2−を表し;
W1からW4は、水素又はX2から選択される置換基を独立して表し;
Z1からZ4は、水素又はX3から選択される置換基を独立して表し;
X1、X2及びX3は、ハロ、−R3a、−CN、−C(O)R3b、−C(O)OR3c、−C(O)N(R4a)R5a、−N(R4b)R5b、−N(R3d)C(O)R4c、−N(R3e)C(O)N(R4d)R5d、−N(R3f)C(O)OR4e、−N3、−NO2、−N(R3g)S(O)2N(R4f)R5f、−OR3h、−OC(O)N(R4g)R5g、−OS(O)2R3i、−S(O)mR3j、−N(R3k)S(O)2R3m、−OC(O)R3n、−OC(O)OR3p、−S(O)2N(R4h)R5h又は−OS(O)2N(R4i)R5iを独立して表し;
R3bからR3h、R3j、R3k、R3n、R4aからR4i、R5a、R5b、R5d及びR5fからR5iは独立してH又はR3aを表し;あるいは
対R4a及びR5a、R4b及びR5b、R4d及びR5d、R4f及びR5f、R4g及びR5g、R4h及びR5h又はR4i及びR5iの何れかは共に結合して3員から6員環を形成してもよく、該環は、これら置換基が必ず結合する窒素原子に加えて更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環はF、Cl、=O又はR3aによって置換されていてもよく;
R3i、R3m及びR3pは独立してR3aを表し;
R3aは、アリール、ヘテロアリール(後の二つの基はG3から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)又はアリール、ヘテロアリール(後の二つの基はG4から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)、F、Cl、=O、−OR6a及び−N(R6b)R7bから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいC1−6アルキルを表し;
R6a及びR6bは、H、アリール、ヘテロアリール(後の二つの基はG5から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)又はアリール、ヘテロアリール(後の二つの基はG6から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)、F、Cl、=O、−OR8a、−N(R9a)R10a及び−S(O)2−G1から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいC1−6アルキルを独立して表し;
R7bは、H、−S(O)2CH3、−S(O)2CF3又はF、Cl、=O、−OR11a、−N(R12a)R13a及び−S(O)2−G2から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいC1−6アルキルを表すか;あるいはR6b及びR7bは、共に結合して3員から6員環を形成してもよく、該環は、これら置換基が必ず結合する窒素原子に加えて更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環はF、Cl、=O又は一もしくは複数のフルオロ原子によって置換されていてもよいC1−3アルキルによって置換されていてもよく;
G1及びG2は、−N(R14a)R15aあるいはF、Cl、=O、−OR16a及び−N(R17a)R18aから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいC1−6アルキルを独立して表し;
R8a及びR11aは、H、−CH3、−CH2CH3又は−CF3を独立して表し;
R9a、R10a、R12a、R13a、R14a、R15a、R16a、R17a及びR18aは、H、−CH3又は−CH2CH3を独立して表し;
G3、G4、G5及びG6は、ハロ、−R20a、−CN、−C(O)R20b、−C(O)OR20c、−C(O)N(R21a)R22a、−N(R21b)R22b、−N(R20d)C(O)R21c、−N(R20e)C(O)N(R21d)R22d、−N(R20f)C(O)OR21e、−N3、−NO2、−N(R20g)S(O)2N(R21f)R22f、−OR20h、−OC(O)N(R21g)R22g、−OS(O)2R20i、−S(O)mR20j、−N(R20k)S(O)2R20m、−OC(O)R20n、−OC(O)OR20p、−S(O)2N(R21h)R22h又は−OS(O)2N(R21i)R22iを独立して表し;
mは0、1又は2を表し;
R20bからR20h、R20j、R20k、R20n、R21aからR21i、R22a、R22b、R22d及びR22fからR22iは、H又はR20aを独立して表すか;あるいは
対R21a及びR22a、R21b及びR22b、R21d及びR22d、R21f及びR22f、R21g及びR22g、R21h及びR22h又はR21i及びR22iの何れかは共に結合して3員から6員環を形成してもよく、該環は、これら置換基が必ず結合する窒素原子に加えて更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環はF、Cl、=O又はR20aによって置換されていてもよく;
R20i、R20m及びR20pはR20aを独立して表し;
R20aは、C1−6アルキル(=O及びT1から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)又はアリール又はヘテロアリール(後の二つの基はT2から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)を表し;
T1及びT2は、F、Cl、−OR23a又は−N(R23b)R24bを独立して表し;
R23a、R23b及びR24bは、H、C1−3アルキル(=O及びT3から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)又はアリール又はヘテロアリール(後の二つの基はT4から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)を独立して表し;
T3及びT4はF、Cl、−OR25a又は−N(R25b)R26bを独立して表し;
R25a、R25b及びR26bは、H又は一又は複数のフルオロ原子によって置換されていてもよいC1−3アルキルを独立して表し;
ここで、
少なくとも一つのX1、X2又はX3基が存在しており、−R3a、−C(O)R3b、−C(O)OR3c、−C(O)N(R4a)R5a、−N(R4b)R5b、−N(R3d)C(O)R4c、−N(R3e)C(O)N(R4d)R5d、−N(R3f)C(O)OR4e、−N(R3g)S(O)2N(R4f)R5f、−OR3h、−OC(O)N(R4g)R5g、−OS(O)2R3i、−S(O)mR3j、−N(R3k)S(O)2R3m、−OC(O)R3n、−OC(O)OR3p、−S(O)2N(R4h)R5h又は−OS(O)2N(R4i)R5iを表し、前記基は少なくとも一(例えば一)のアリール又はヘテロアリール基(該基の双方とも上で定義したように置換されていてもよい)を含む]
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、
但し、
Yが−C(O)−を表す場合、
(a) W1からW4及びZ1からZ4が全てHを表すならば、Rは5−トリフルオロメチル−N−(4−クロロフェニル)−ピラゾール−4−イルを表さず;
(b) W1からW4、Z1、Z2及びZ4が全てHを表し、Rが未置換フェニルを表し、Z3が−N(R3d)C(O)R4c(ここで、R3dはHを表す)を表すならば、R4cは未置換フェニルを表さず;
(c) W1、W3、W4及びZ1からZ4が全てHを表し、Rが未置換フェニルを表すならば、W2は2−フラニル又は2−フルオロフェニルを表さず;
(d) W1からW4、Z1及びZ4が全てHを表し、Z2が−OHを表し、Z3が−C(O)R3bを表すならば、R及びR3bは共に未置換フェニル又は4−フルオロフェニルを表さず;
(e) W1、W4、Z1及びZ3が全てHを表し:
(I) W2及びZ2が水素を表し、Z4がクロロを表すならば、
(A) W3が−CH(CH2CH3)CH3(つまり、1−メチルプロピル)を表すならば、Rは4−(ベンジルオキシ)−フェニル、3−(ベンジルオキシ)フェニル又は4−(フェニル)フェニルを表さず;
(B) W3がイソプロピルを表すならば、Rは3−(ベンジルオキシ)フェニルを表さず;
(II) W2及びZ4が水素を表し、W3がエチルを表し:
(A) Z2がヒドロキシを表すならば、Rは(4−フェニル)フェニルを表さず;
(B) Z2が水素を表すならば、Rは3−(2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−フェニル(つまり、3−(2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−フェニル)を表さず;
(III) W3及びZ2が水素を表し、W2がメチルを表し、Z4がクロロを表すならば、Rは3−(ベンジルオキシ)フェニルを表さず;
(IV) W2、W3、Z2及びZ4が水素を表すならば、Rは3−(フェノキシメチル)フェニル又は2−(2,4−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−1H−イソインドール−5−イルを表さず;
(f) W4及びZ3が水素を表し、Rが、5位(のみ)がX1によって置換された2−フラニルを表すならば、
(I) W1、W2、Z1及びZ2が水素を表す場合、
(A) Z4が水素を表し、W3が1−メチルプロピルを表すならば、X1は3−ニトロフェニルを表さず;
(B) Z4が水素を表し、W3がイソプロピルを表すならば、X1は2,5−ジクロロフェニルを表さず;
(C) Z4が水素を表し、W3がクロロを表すならば、X1は2,3−ジクロロフェニルを表さず;
(D) Z4がメチルを表し、W3がイソプロピルを表すならば、X1は3−クロロ−4−メチルフェニルを表さず;
(II) W1が水素を表し、W2及びW3がメチルを表す場合、
(A) Z1及びZ2が水素を表し、Z4が−OCH3を表すならば、X1は2,5−ジクロロフェニルを表さず;
(B) Z1がメチルを表し、Z2及びZ4が水素を表すならば、X1は4−(カルボエトキシ)フェニルを表さず;
(C) Z1、Z2及びZ4が水素を表すならば、X1は2,5−ジクロロフェニルを表さず;
(III) W1、W2、W3及びZ2が水素を表し、
(A) Z4が水素を表し、Z1がメチルを表すならば、X1は3−クロロ−4−メチルフェニル又は4−ブロモフェニルを表さず;
(B) Z1が水素を表し、Z4が−OCH3を表すならば、X1は3−クロロ−2−メチルフェニルを表さず;
(IV) X1は、
(A) W1、W2、Z1及びZ2が水素を表し、W3が−OCH3を表し、Z4がメチルを表す場合;
(B) W1、W2、W3、Z1及びZ2が水素を表し、Z4が−OCH3を表す場合;
(C) W1、W2、Z2及びZ4が水素を表し、W3がクロロを表し、Z1がメチルを表す場合;
(D) W1、Z2及びZ4が水素を表し、Z1、W2及びW3がメチルを表す場合;
(E) W1、W2、Z1及びZ2が水素を表し、W3がメチルを表し、Z4がクロロを表す場合;
2−ニトロフェニルを表さず;
(V) X1は、
(A) W1及びW3がメチルを表し、W2が水素を表し、またZ1及びZ4が水素を表し、Z2がクロロを表し;Z1及びZ2が水素を表し、Z4がメチルを表すか;又はZ2及びZ4が水素を表し、Z1がメチルを表すかの何れかである場合;
(B) W1、W2、Z1及びZ4が水素を表し、またW3がエチルを表し、Z2がクロロを表すか;又はW3がメチルを表し、Z2が水素を表すかの何れかである場合;
(C) W1、W2、Z1及びZ2が水素を表し、W3がイソプロピルを表し、Z4がメチルを表す場合;
4−クロロフェニルを表さず;
(VI) X1は、W1及びW3がメチルを表し、W2、Z1及びZ4が水素を表し、Z2がクロロを表す場合、3−ニトロフェニルを表さず;
(g) W1、W4、Z1、Z2及びZ3が全て水素を表し、W2及びW3がメチルを表し、Z4が−OCH3を表すならば、Rは3−(メトキシ)−4−(4−クロロベンジルオキシ)−フェニルを表さず;及び
(h) W1、W3、W4、Z1、Z2、Z3及びZ4が水素を表し、W2がX2(ここで、X2は−N(R3d)C(O)R4cを表し、R3dが水素を表す)を表すならば、R及びR3dは共に3−クロロフェニル、4−メチルフェニル、4−クロロフェニル又は未置換フェニルを表さない化合物。 - (i)Yが−S(O)2−を表し、W1、W2、W3、W4、Z1、Z2及びZ3が水素を表し、Rが4−メチルフェニルを表すならば、Z4は2−ベンゾオキサゾリルを表さない条件を更に有する請求項1に記載の化合物。
- W1及びW4が独立してHを表す請求項1又は請求項2に記載の化合物。
- W2及びW3が独立してX2又はHを表す請求項1から3の何れか一項に記載の化合物。
- Z1がHを表す請求項1から4の何れか一項に記載の化合物。
- Z2、Z3及びZ4が独立してX3又はHを表す請求項1から5の何れか一項に記載の化合物。
- 一つのみのX1、X2又はX3基が存在し、それが必須のアリール又はヘテロアリール基を含むR3a基を含んでおり、他のX1、X2又はX3基が存在するならば、それらは、必須のアリール又はヘテロアリール基を含むR3a基を含む基を表さない請求項1から6の何れか一項に記載の化合物。
- X1、X2又はX3が独立してハロ、R3a、−C(O)N(R4a)R5a、−N(R4b)R5b、−N(R3d)C(O)R4c又は−OR3hを表す請求項1から7の何れか一項に記載の化合物。
- 必須のアリール又はヘテロアリール基を含むR3a基を含むX1、X2又はX3基がX2又はX3である請求項7又は請求項8に記載の化合物。
- X1、X2又はX3基がX3である請求項9に記載の化合物。
- R4aが、H、あるいは必須のアリール又はヘテロアリール基を含まないR3a基を表す請求項1から10の何れか一項に記載の化合物。
- R5aがR3aを表す請求項1から11の何れか一項に記載の化合物。
- R4b及びR5bが独立して水素を表す請求項1から12の何れか一項に記載の化合物。
- R3dがHを表す請求項1から13の何れか一項に記載の化合物。
- R4cがR3aを表す請求項1から14の何れか一項に記載の化合物。
- R3hがR3aを表す請求項1から15の何れか一項に記載の化合物。
- R3aがアリール(G3から選択される一の置換基によって置換されていてもよい)、一又は複数のフルオロ原子、又はフェニル又は又は−OR6a基によって置換されていてもよいC1−4アルキルを表す請求項1から16の何れか一項に記載の化合物。
- 必須のアリール又はヘテロアリール基を含むR3a基が、アリール、ヘテロアリール(後の二つの基はG4から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)、−N(R6b)R7b及び−OR6aから選択される一又は複数の置換基によって置換されたC1−6アルキルを表し、R6a及びR7bがアリール、ヘテロアリール(後の二つの基はG5から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)又はアリール及びヘテロアリール(後の二つの基はG6から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいC1−6アルキルを表す請求項1から17の何れか一項に記載の化合物。
- R6aがG5によって置換されていてもよいフェニルを表す請求項1から18の何れか一項に記載の化合物。
- G3がハロ、R20a又は−OR20hを表す請求項1から19の何れか一項に記載の化合物。
- R20hがR20aを表す請求項1から20の何れか一項に記載の化合物。
- R20aがC1−3アルキルを表す請求項1から21の何れか一項に記載の化合物。
- G4、G5及びG6が独立してハロを表す請求項1から22の何れか一項に記載の化合物。
- Rが、置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,3−ベンゾジオキソリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾジオキサニルを表す請求項1から23の何れか一項に記載の化合物。
- Rが、一又は二のX1置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す請求項1から24の何れか一項に記載の化合物。
- 医薬としての使用のための、但し書き(b)、(d)から(h)がなく、(適用可能ならば)(i)がない請求項1から25の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- 但し書き(b)、(d)から(h)がなく、(適用可能ならば)(i)がない請求項1から25の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤。
- MAPEGファミリーのメンバーの活性の阻害が望まれ、及び/又は必要とされる疾患の治療における使用のための、但し書きのない請求項1から25の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- MAPEGファミリーのメンバーの活性の阻害が望まれ、及び/又は必要とされる疾患の治療のための医薬の製造における、但し書きのない請求項1から25の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
- MAPEGファミリーのメンバーが、ミクロソームプロスタグランジンEシンターゼ-1、ロイコトリエンC4シンターゼ及び/又は5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質である請求項28に記載の化合物又は請求項29に記載の使用。
- MAPEGファミリーのメンバーが、ミクロソームプロスタグランジンEシンターゼ-1である請求項30に記載の化合物又は使用。
- 疾患が炎症である請求項28から31(適切な場合)の何れか一項に記載の化合物又は使用。
- 喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、疼痛、炎症痛、発熱、偏頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛、筋膜障害、ウィルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、火傷、外科又は歯科処置、悪性腫瘍、過剰プロスタグランジンE症候群、古典的バーター症候群、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、関節リウマチ、リウマチ熱、強直性脊椎炎、ホジキン病、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、真性糖尿病、神経変性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、冠状動脈性心臓病、サルコイドーシス、並びに炎症要素を伴う任意の他の疾患、骨粗鬆症、骨関節炎、パジェット病又は歯周病の治療における使用のための、但し書きのない請求項1から25の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項33に記載の疾患の治療のための医薬の製造における、但し書きのない請求項1から25の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
- MAPEGファミリーのメンバーの活性の阻害が望まれ、及び/又は必要とされる疾患の治療方法において、但し書きのない請求項1から25の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を、そのような症状を患っているか、又はそのような症状に罹りやすい患者に投与することを含む方法。
- MAPEGファミリーのメンバーが、ミクロソームプロスタグランジンEシンターゼ-1、ロイコトリエンC4シンターゼ及び/又は5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質である請求項35に記載の方法。
- MAPEGファミリーのメンバーが、ミクロソームプロスタグランジンEシンターゼ-1である請求項36に記載の方法。
- (A)但し書きのない請求項1から25の何れか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と;
(B)炎症の処置に有用な他の治療剤
を含む組み合わせ品であって、成分(A)及び(B)の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組み合わせ品。 - 但し書きのない請求項1から25の何れか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、炎症の処置に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤を含有する請求項38に記載の組み合わせ品。
- (a)但し書きのない請求項1から25の何れか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤と;
(b)炎症の治療に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤
の成分を含むパーツのキットであって、成分(a)及び(b)がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供されているキットを含む請求項38に記載の組合せ品。 - 請求項27に記載の薬学的製剤の製造方法であって、但し書き(b)、(d)から(h)及び(i)(適用可能な場合)のない請求項1から25の何れか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と組み合わせることを含む方法。
- 請求項38から40の何れか一項に記載の組み合わせ品の製造方法であって、但し書きのない請求項1から25の何れか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と組み合わせることを含む方法。
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