EA021433B1 - СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МИКРОСОМНОЙ ПРОСТАГЛАНДИН-Е-СИНТАЗЫ-1 (mPGES-1) - Google Patents

СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МИКРОСОМНОЙ ПРОСТАГЛАНДИН-Е-СИНТАЗЫ-1 (mPGES-1) Download PDF

Info

Publication number
EA021433B1
EA021433B1 EA201201665A EA201201665A EA021433B1 EA 021433 B1 EA021433 B1 EA 021433B1 EA 201201665 A EA201201665 A EA 201201665A EA 201201665 A EA201201665 A EA 201201665A EA 021433 B1 EA021433 B1 EA 021433B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
groups
acid
mixture
substituents selected
Prior art date
Application number
EA201201665A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201201665A1 (ru
Inventor
Хеннинг Припке
Хенри Додс
Раймунд Кюльцер
Роланд Пфау
Дирк Штенкамп
Беньямин Пелькман
Роберт Рённ
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43332838&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA021433(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201201665A1 publication Critical patent/EA201201665A1/ru
Publication of EA021433B1 publication Critical patent/EA021433B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/52—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/62—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/16—Isothiocyanates
    • C07C331/28—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы I, к их применению в качестве ингибиторов микросомной простагландин-Е-синтазы-1 (mPGES-1), к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к применению таких соединений в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения и/или предупреждения воспалительных заболеваний и связанных патологических состояний. Значения А, М, W, R, R, R, R, Rопределены в описании.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые являются ингибиторами микросомной простагландин-Е2-синтазы-1 (тРСЕ§-1), к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к применению таких соединений в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения и/или предупреждения воспалительных заболеваний и связанных патологических состояний, таких как воспалительная/ноцицептивная боль.
Уровень техники
Существует много острых и хронических заболеваний/нарушений, которые являются воспалительными по своей природе, включая, но не ограничиваясь только ими, ревматоидные заболевания, например ревматоидный артрит, остеоартрит, заболевания внутренних органов, например воспалительная болезнь кишечника, аутоиммунные заболевания, например красная волчанка, заболевания легких, такие как астма и ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких). Существующие способы лечения нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (НСПВС) и ингибиторами циклооксигеназы (СОХ-2) являются эффективными, но при этом часто проявляются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. Настоятельно необходимы новые средства лечения, которые обладают такой же эффективностью и улучшенным профилем побочных эффектов.
Ингибиторы тРСЕ§ могут обладать таким улучшенным профилем побочных эффектов, поскольку они блокируют образование РСЕ2 более специфическим образом, как это описано ниже.
НСПВС и ингибиторы СОХ-2 уменьшают воспаление и боль посредством ингибирования обеих изоформ ферментов СОХ. Фермент циклооксигеназа (СОХ) существует в двух формах, одна из которых конститутивно экспрессируется во многих клетках и тканях (СОХ-1) и другая индуцируется в большинстве клеток и тканей провоспалительными факторами, такими как цитокины, во время воспалительного ответа (СОХ-2). В ходе метаболизма СОХ превращают арахидоновую кислоту в нестабильный промежуточный продукт, простагландин-Н2 (РСН2). Затем РСН2 подвергается метаболизму с образованием других простагландинов, включая РСЕ2, РОР2<о, РОИ2, простациклин и тромбоксан А2. Известно, что эти метаболиты арахидоновой кислоты обладают выраженной физиологической и патофизиологической активностью, включая провоспалительные эффекты. В частности, известно, что РСЕ2 является сильным провоспалительным медиатором и также известно, что он может являться причиной лихорадки, воспаления и боли. Поэтому было разработано много лекарственных средств, действие которых направлено на ингибирование образования РСЕ2, включая НСПВС (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства) и коксибы (селективные ингибиторы СОХ-2). Действие таких лекарственных средств преимущественно основано на ингибировании СОХ-1 и/или СОХ-2, вследствие которого уменьшается образование РСЕ2.
Однако ингибирование СОХ обладает тем недостатком, что оно приводит к уменьшению образования всех метаболитов РСН2 в прямом направлении, а для некоторых из них известно, что они обладают полезными характеристиками. Ввиду этого известно/предполагается, что лекарственные средства, действие которых основано на ингибировании СОХ, являются причиной неблагоприятных биологических эффектов.
Например, неселективное ингибирование СОХ с помощью НСПВС может являться причиной побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и влиять на тромбоциты и работу почек. Полагают, что, хотя при селективном ингибировании СОХ-2 коксибами ослабляются такие побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, все же происходят нарушения сердечно-сосудистой системы.
Таким образом, несомненно, полезным для клинической практики было бы альтернативное средство лечения воспалительных заболеваний, которое не приводит к указанным выше побочным эффектам. В частности, можно ожидать, что лекарственное средство, которое предпочтительно селективно ингибирует превращение РСН2 в провоспалительный медиатор РСЕ2, будет уменьшать воспалительный ответ при отсутствии соответствующего уменьшения образования других полезных метаболитов арахидоновой кислоты. Соответственно, можно ожидать, что такое ингибирование будет облегчать указанные выше нежелательные побочные эффекты.
РСН2 можно превратить в РСЕ2 с помощью простагландин-Е-синтазы (РСЕ§). Описаны две микросомные простагландин-Е-синтазы (тРОЕ§-1 и тРСЕ§-2) и одна цитозольная простагландин-Е-синтаза (еРСЕ§). Предполагают, что тРОЕ§-1 тесно связан с СОХ-2 и оба фермента подвергаются повышающей регуляции в ходе, например, воспаления. Таким образом, средства, способные ингибировать воздействие тРСЕ§-1 и, следовательно, уменьшать образование РОЕ2, вероятно, являются полезными для лечения воспаления и в более общем случае - острой и хронической боли.
Производные бензимидазола и имидазопиридина, обладающие ингибирующей активностью по отношению к шРОЕЗ-1, раскрыты в АО 2010/034796, АО 2010/034797, АО 2010/034798, АО 2010/034799.
В РСТ/ЕР2010/052799 описан широкий класс различных 2-ариламинобензимидазолов, в которых арильная группа содержит особую боковую цепь.
- 1 021433
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к некоторым соединениям, описывающимся общей формулой, приведенной в РСТ/ЕР2010/052799, и относится к соединениям, для которых по данным фармакологического исследования с использованием клеток неожиданно оказалось, что они обладают улучшенной активностью.
Соединения, обладающие сходным сродством к ферменту шРОЕ8-1, определенным в исследовании с использованием фермента, могут обладать другой активностью по данным исследования с использованием клеток.
Предполагается, что сравнение результатов, полученных в фармакологическом исследовании с использованием клеток, с результатами, полученными в исследовании с использованием фермента, позволяет лучше предсказать и рассчитать терапевтически активные концентрации/дозы. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают высокой активностью по данным обоих исследований. Следовательно, вероятно, что они являются более подходящими для применения ίη νίνο.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I
в которой К1 и К2 независимо обозначают галоген, -С1-С3-алкил, где последняя алкильная группа необязательно замещена одним или более атомами фтора;
№ обозначает -С(О)-, -С(О)О-, где эти группы присоединены к атому азота фрагмента -ΝΗ- через атом углерода;
М обозначает
-С1-С6-алкил, -С3-С7-циклоалкил, обе эти группы необязательно замещены одной или более группами, выбранными из -Р, -ОН, -ΟΝ, -ΝΗ2, -NΗ(С1-С2-алкил), -^Ц-С^алкилД, -О-С1-С3-алкила, -С1-С5-алкила, -С3-С4-циклоалкила, где в последних трех группах алкильные или циклоалкильные группы необязательно замещены одним или более атомами фтора; или оксетанил-, тетрагидрофуранил-, тетрагидропиранил-, азетидинил-, пирролидинил-, пиперидинил-, все эти группы необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из фтора, -ΘΝ, -С1-С3-алкила, где последняя алкильная группа необязательно замещена одним или более атомами фтора; или фенил-, пиридил-, тиенил-, пирролил-, пиразолил-, имидазолил-, тиазолил-, оксазолил- или изоксазолил-, все эти группы необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из галогена, -ΘΝ или -С1-С3-алкила, где последняя алкильная группа необязательно дополнительно замещена одним или более атомами фтора;
К8 обозначает -Η, галоген, -С1-С3-алкил, где последняя алкильная группа необязательно замещена одним или более атомами фтора;
К6 обозначает -Η, -С1-С5-алкил, -С3-С5-циклоалкил-С0-С2-алкил, где в последних трех группах алкильные или циклоалкильные фрагменты необязательно замещены одним или более атомами фтора;
К7 обозначает галоген, С1-С5-алкил-О-, С3-С7-циклоалкил-С0-С2-алкил-О-, 4-7-членный гетероциклоалкил-С0-С2-алкил-О-, где в последних трех группах алкильные, циклоалкильные или гетероциклоалкильные фрагменты необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из -Р и -О-С1-С3-алкила, где последняя алкильная группа необязательно дополнительно замещена одним или более атомами фтора;
А обозначает С1-С8-алкил-, фенил-, инданил-, нафтил-, 1,2,3,4-тетрагидронафтил-, пиридил-, тиенил-, бензотиенил-, пирролил-, индолил-пиразолил-, индазолил-, тиазолил-, бензотиазолил-, оксазолил-, бензоксазолил-, изоксазолил-, бензизоксазолил-, фенил-С1-С3-алкил-, тиенил-С1-С3-алкил-, пиридил-С1-С3-алкил-, С3-С7-циклоалкил-С0-С3-алкил-, оксетанил-С0-С3-алкил-, тетрагидрофуранил-С0-С3-алкил, тетрагидропиранил-С0-С3-алкил, где в этих группах алкильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные фрагменты необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из К9а, и арильные и гетероарильные фрагменты необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из К9Ь;
каждый К9а независимо обозначает -Р, -С1, -С1-С3-алкил, который необязательно содержит один или более заместителей, выбранных из -Р, -О-С1-С3-алкила;
каждый К9Ь независимо обозначает -галоген, -ΘΝ; -С1-С3-алкил, который необязательно замещен одним или более атомами фтора, или к его соли, предпочтительно к его физиологически приемлемой соли.
- 2 021433
Во втором варианте осуществления в общей формуле I группы А, М, К1, К2, К6, К7 обладают такими же значениями, как определенные в любом из предыдущих вариантах осуществления, и К8 обозначает -Н или фтор.
В другом варианте осуществления в общей формуле I группы А, М, К1, К2, К7, К8 обладают такими же значениями, как определенные в любом из предыдущих вариантах осуществления, и К6 обозначает -Н, -СН3, циклопропил.
В другом варианте осуществления в общей формуле I группы А, М, К6, К7, К8 обладают такими же значениями, как определенные в любом из предыдущих вариантах осуществления, и К1 и К2 независимо обозначают хлор, фтор, -СН3, -СН2Р, -СНР2, -СР3.
В другом варианте осуществления в общей формуле I группы А, М, К1, К2, К6, К8 обладают такими же значениями, как определенные в любом из предыдущих вариантах осуществления, и К7 обозначает фтор, -ОСНР2, -ОСР3, -ОСН2СН2Р, -оСн2СНР2, -ОСН2СР3, -О-тетрагидрофуран-3-ил, -О-СН2-циклопропил.
В другом варианте осуществления в общей формуле I группы М, К1, К2, К6, К7, К8 обладают такими же значениями, как определенные в любом из предыдущих вариантах осуществления, и А обозначает С1-С4-алкил-, С3-С7-циклоалкил-С0-С2-алкил-, тетрагидрофуранилметил-, фенил-С1-С2-алкил-, пиридилметил-, фенил-, инданил-, пиридил-, тиенил-, тиазолил-, бензотиазолил-, где в этих группах алкильные, циклоалкильные или гетероциклоалкильные фрагменты необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из -Р, -СН3, -СН2Р, -СНР2, -СР3, и арильные и гетероарильные фрагменты необязательно замещены -Р, -С1, -Вг, -СЫ, -СН3, -СН2Р, -СНР2, -СР3.
В другом варианте осуществления в общей формуле I группы А, К1, К2, К6, К7, К8 обладают такими же значениями, как определенные в любом из предыдущих вариантах осуществления, и М обозначает -С1-С4-алкил, -С3-С5-циклоалкил, обе эти группы необязательно замещены одной или более группами, выбранными из -Р, -ОН, -СЫ, -ΝΗ2, -ОСН3, -СН3, -СН2Р, -СНР2, -СР3, циклопропила; или оксетанил-, тетрагидрофуранил-, азетидинил- или пирролидинил-, все эти группы необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из -Р, -СН3, -СН2Р, -СНР2, -СР3; или фенил-, инданил-, тиенил-, пирролил-, пиразолил-, имидазолил-, тиазолил- или изоксазолил-, все эти группы необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из -Р, -С1, -СН3, -СН2Р, -СНР2, -СР3.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы !а
в которой А, М, К1, К2, К6, К7 обладают такими же значениями, как определенные в любом из предыдущих вариантах осуществления.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы !а
в которой М обозначает метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, -СН2-циклопропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, все эти группы необязательно замещены одной или более группами, выбранными из -Р, -ОН, -СЫ, -ΝΗ2, -ОСН3, -СН3, -СР3; или выбран из следующих групп:
где последние девять групп необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из
- 3 021433
-Р, -СНз, -СРз; или выбран из следующих групп:
где последние одиннадцать групп необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из -Р, -С1, -СНз, -СРз;
А, К1, К2, К6, К7 обладают такими же значениями, как определенные в любом из предыдущих вариантах осуществления.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1а, в которой
А обозначает метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, где последние семь групп необязательно замещены одним или более атомами фтора, или циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, где последние четыре группы необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из -Р, -СНз, -СНР2, -СРз; или выбран из следующих групп:
Όν*
СС СА· где последние семь групп необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из -Р, -СНз, -СНР2, -СРз; или выбран из следующих групп:
где в последних одиннадцати группах арильные и гетероарильные фрагменты необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из -Р, -С1, -Вг, -СЫ, -СНз, -СРз;
М, К1, К2, К6, К7 обладают такими же значениями, как определенные в любом из предыдущих вариантах осуществления.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1Ь
в которой М обозначает трет-бутил;
- 4 021433
А, К1, К2, К6, К7 обладают такими же значениями, как определенные в любом из предыдущих вариантах осуществления.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1а или ГЬ':
в которой К1 и К2 независимо обозначают хлор, фтор, -СН3, -СН2Р, -СНР2, -СР3;
К6 обозначает -Н, -СН3, циклопропил;
К7 обозначает фтор, -ОСНР2, -ОСР3, -ОСН2СН2Р, -ОСН2СНР2, -ОСН2СР3, тетрагидрофуран-3-ил-О-, -О-СН2-циклопропил;
А обозначает метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, где последние семь групп необязательно замещены одним или более атомами фтора, или циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, где последние четыре группы необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из -Р, -СН3, -СНР2, -СР3; или выбран из следующих групп:
где последние семь групп необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из -Р, -СН3, -СНР2, -СР3; или выбран из следующих групп:
где в последних одиннадцати группах арильные и гетероарильные фрагменты необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из -Р, -С1, -Вг, -СЫ, -СН3, -СР3;
М обозначает метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, циклопропил, -СН2-циклопропил, циклобутил, циклопентил, все эти группы необязательно замещены одной или более группами, выбранными из -Р, -ОН, -СЫ, -ЫН2, -ОСН3, -СН3, -СР3; или выбран из следующих групп:
где последние девять групп необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из Р, -СН3, -СР3; или
- 5 021433 выбран из следующих групп:
где последние одиннадцать групп необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из -Р, -С1, -СН3, -СР3;
или к их солям, предпочтительно к их физиологически приемлемым солям.
Использующиеся термины и определения
Общие определения.
Терминам, специально не определенным в настоящем изобретении, следует придавать значения, которые им должен придавать специалист в данной области техники в соответствии с раскрытием и контекстом. Однако если не указано иное, то при использовании в описании приведенные ниже термины обладают указанными значениями и используются указанные ниже обозначения.
В группах, радикалах или фрагментах, определенных ниже, количество атомов углерода часто указывается перед группой, например С1-С6-алкил означает алкильную группу или радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Обычно в группах, содержащих две или более подгруппы, последняя названная подгруппа является местом присоединения радикала, например заместитель арил-С1-С3-алкил- означает арильную группу, которая присоединена к С1-С3-алкильной группе, последняя присоединена к ядру или к группе, к которой присоединен заместитель.
В случае если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, описано с помощью химического названия и в виде формулы, то в случае любых различий определяющей является формула.
Знак звездочки используется в субформулах для обозначения связи, которая соединена с ядром молекулы, как это определено, например циклопропилметильная группа будет представлена следующей структурой:
Стереохимическая конфигурация/сольваты/гидраты.
Если специально не указано иное, то в описании и прилагаемой формуле изобретения определенная химическая формула или название соединения включают его таутомеры (например, 1Н-бензимидазол можно рассматривать, как идентичный соответствующему соединению, содержащему ЗН-бензимидазол) и все стереоизомеры, оптические и геометрические изомеры (например, энантиомеры, диастереоизомеры, Ε/Ζ-изомеры и т.п.) и рацематы, а также смеси отдельных энантиомеров в разных соотношениях, смеси диастереоизомеров или смеси любых описанных выше форм, в которых существуют такие изомеры и энантиомеры, а также его соли, включая его фармацевтически приемлемые соли и его сольваты, такие как, например, гидраты, включая сольваты свободных соединений или сольваты солей соединения.
Соли.
Выражение фармацевтически приемлемое используется в настоящем изобретении для указания таких соединений, материалов, композиций и/или дозированных форм, которые в соответствии с основными положениями медицины являются подходящими для использования при соприкосновении с тканями людей и животных без проявления чрезмерной токсичности, раздражающего воздействия, аллергической реакции или других затруднений или осложнений при разумном соотношении польза/риск.
При использовании в настоящем изобретении фармацевтически приемлемые соли означают производные раскрытых соединений, в которых исходное соединение изменено путем образования его солей с кислотой или основанием. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются только ими, соли неорганических или органических кислот с основными остатками, такими как аминогруппы; соли щелочных металлов или органических соединений с кислотными остатками, такими как карбоксигруппы и т.п. Например, такие соли включают соли, образованные с аммиаком, Ь-аргинином, бетаином, бенетамином, бензатином, гидроксидом кальция, холином, деканолом, диэтаноламином (2,2'-имино-бис-(этанол)), диэтиламином, 2-(диэтиламино)этанолом, 2-аминоэтанолом, этилендиамином, Ν-этилглюкамином, гидрабамином, 1Н-имидазолом, лизином, гидроксидом магния,
- 6 021433
4-(2-гидроксиэтил)морфолином, пиперазином, гидроксидом калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидином, гидроксидом натрия, триэтаноламином (2,2',2''-нитрило-трис-(этанол)), трометамином, гидроксидом цинка, уксусной кислотой, 2,2-дихлоруксусной кислотой, адипиновой кислотой, альгиновой кислотой, аскорбиновой кислотой, Ь-аспарагиновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, бензойной кислотой, 2,5-дигидроксибензойной кислотой, 4-ацетамидобензойной кислотой, (+)камфорной кислотой, (+)камфор-10-сульфоновой кислотой, угольной кислотой, коричной кислотой, лимонной кислотой, цикламовой кислотой, декановой кислотой, додецилсерной кислотой, этан-1,2-дисульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, 2-гидроксиэтансульфоновой кислотой, этилендиаминтетрауксусной кислотой, муравьиной кислотой, фумаровой кислотой, галактаровой кислотой, гентизиновой кислотой, Ό-глюкогептоновой кислотой, Ό-глюконовой кислотой, Ό-глюкуроновой кислотой, глутаминовой кислотой, глутаровой кислотой, 2-оксоглутаровой кислотой, глицерофосфорной кислотой, глицином, гликолевой кислотой, гексановой кислотой, гиппуровой кислотой, бромисто-водородной кислотой, хлористоводородной кислотой, изомасляной кислотой, ΌΌ-молочной кислотой, лактобионовой кислотой, лауриновой кислотой, лизином, малеиновой кислотой, (-)-Ь-яблочной кислотой, малоновой кислотой, ΌΌ-миндальной кислотой, метансульфоновой кислотой, галактровой кислотой, нафталин-1,5дисульфоновой кислотой, нафталин-2-сульфоновой кислотой, 1-гидрокси-2-нафтойной кислотой, никотиновой кислотой, азотной кислотой, октановой кислотой, олеиновой кислотой, оротовой кислотой, щавелевой кислотой, пальмитиновой кислотой, памоевой кислотой (эмбоновой кислотой), фосфорной кислотой, пропионовой кислотой, (-)-Ь-пироглутаминовой кислотой, салициловой кислотой, 4-аминосалициловой кислотой, себациновой кислотой, стеариновой кислотой, янтарной кислотой, серной кислотой, дубильной кислотой, (+)-Ь-винной кислотой, тиоциановой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и ундециленовой кислотой.
Другие фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы с катионами металлов, таких как алюминий, кальций, литий, магния, калий, натрий, цинк и т.п. (см. также публикацию РЬагтасеийса1 8аЙ8, Вегде, 8.М. е1 а1., 1. РНагт. 8сЦ (1977), 66, 1-19).
Фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, по обычным химическим методикам. Обычно такие соли можно получить по реакции этих соединений в форме свободной кислоты или основания с достаточным количеством соответствующего основания или кислоты в воде или органическом растворителе, таком как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, или в их смеси.
Соли других кислот, отличающиеся от указанных выше, которые, например, применимы для очистки или выделения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении (например, трифторацетаты), также входят в объем настоящего изобретения.
Термин галоген обычно означает фтор, хлор, бром и йод.
Термин Οι-Сп-алкил, где η является целым числом от 2 до п, по отдельности или в комбинации с другим радикалом, означает ациклический, насыщенный, обладающий разветвленной или линейной цепью углеводородный радикал, содержащий от 1 до η атомов С. Например, термин С1-С5-алкил включает радикалы Н3С-, Н3С-СН2-, Н3С-СН2-СН2-, Н3С-СН(СН3)-, Н3С-СН2-СН2-СН2-, Н3С-СН2-СН(СН3)-, Н3С-СН(СН3)-СН2-, Н3С-С(СН3)2-, Н3С-СН2-СН2-СН2-СН2-, Н3С-СН2-СН2-СН(СН3)-,
Н3С-СН2-СН(СН3)-СН2-, Н3С-СН(СН3)-СН2-СН2-, Н3С-СН2-С(СН3)2-, Н3С-С(СН3)2-СН2-,
Н3С-СН(СН3)-СН(СН3)- и Н3С-СН2-СН(СН2СН3)-.
Термин С3-Сп-циклоалкил, где η является целым числом >3, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает циклический, насыщенный углеводородный радикал, содержащий от 3 до η атомов С.
Например, термин С3-С7-циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Термин циклоалкил также включает би-, три- или тетрациклические кольцевые структуры, состоящие только из атомов углерода и содержащие от 1 до 4 колец, где такие кольца могут быть присоединены друг к другу с помощью связи или могут быть сконденсированы. Термин циклоалкил дополнительно включает спиросистемы и мостиковые системы. Циклический углеводородный радикал также может быть сконденсирован с фенильным кольцом.
Таким образом, термин циклоалкил включает приведенные ниже типичные структуры, которые не изображены в виде радикалов и в любой форме могут быть присоединены с помощью ковалентной связи к любому атому циклоалкильного кольца при условии, что сохраняются соответствующие валентности:
- 7 021433 Δ°οθΟ Ο> о СГсм
СП СР <Χ>
о О О 00 оо
Термин Сз-Сп-гетероциклоалкил, где η является целым числом >3, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает циклический неароматический моно-, би-, триспироциклический радикал, содержащий от 3 до η кольцевых атомов, где по меньшей мере один кольцевой атом выбран из группы, включающей Ν, О или δ и где η обозначает максимальное количество кольцевых атомов. Циклический углеводородный радикал также может быть сконденсирован с фенильным кольцом.
Заместители в гетероциклоалкильных группах, если это возможно, могут находиться на любом атоме кольцевой системы, включая гетероатом.
Положением присоединения гетероциклоалкильных радикалов может быть любой атом неароматической кольцевой системы, включая (если это возможно) гетероатом (такой как атом азота) или также включая атом любого сконденсированного неароматического карбоциклического кольцевого фрагмента, который может содержаться в виде части кольцевой системы.
Таким образом, термин гетероциклоалкил включает приведенные ниже типичные структуры, которые не изображены в виде радикалов и в любой форме могут быть присоединены с помощью ковалентной связи к любому атому при условии, что сохраняются соответствующие валентности:
οααόόό
ООО 000 Р^0$О)^р <0
Методики получения.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить в соответствии с методиками, которые хорошо известны специалистам в данной области техники, например, так, как это описано ниже в настоящем изобретении и в экспериментальном разделе, или по методикам, аналогичным описанным в \νϋ 2010/034796 и νθ 2010/034797. Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы I, который можно осуществить, например, в соответствии с приведенными ниже схемами А-С.
- 8 021433
Схема А (все переменные группы являются такими, как определено в п.1 формулы изобретения)
Реакцию фенилендиамина X с тиоизоционатом XI (стадия а) можно провести при стандартных условиях, известных специалистам в данной области техники, например, по аналогии со способом, описанным в \νϋ 2010/034796, в присутствии подходящего растворителя, такого как диэтиловый эфир (Е12О), диметилформамид (ДМФ), дихлорметан (ДХМ), ацетонитрил (МеСЫ) и/или тетрагидрофуран (ТГФ). Реакцию предпочтительно проводить в присутствии подходящего реагента, который облегчает протекание стадии циклизации, например СН3-1 или соединения на основе карбодиимида, такого как Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (ЕЭСТ или его соль, например гидрохлорид) или Ν,Ν'-диизопропилкарбодиимид (ДИК). Реакцию можно проводить при любой подходящей температуре от 0 до 200°С, предпочтительно от комнатной температуры до 100°С. Стадию а) можно провести постадийно с выделением промежуточных тиомочевин Х11а и/или Х11Ь или по однореакторной методике.
Альтернативно, соединения формулы I можно синтезировать в соответствии со схемой В.
Схема В (все переменные группы являются такими, как определено в п.1 формулы изобретения, и РС карбоксигруппы
карбоксигруппы, хорошо известную специалистам в данной области техники, такую как, например, описанную в публикации Рго1еейуе Сгоирк ίη Огдашс 8уи1Ье818, 3гб ебйюи, Τ.ν. Сгеепе & Р.С.М. νιιΐζ.
- 9 021433
ХУПеубШегкОепсе (1999), например, С1-С5-алкильную, аллильную или бензильную группу.
Стадию а) можно провести так, как это представлено на схеме А, но также можно провести в присутствии добавки (такой как 2,2,2-трифтор-Ы,О-бис-(триметилсилил)ацетамид), если в соединении XIII содержится незащищенная карбоксигруппа.
Стадию Ь) можно провести при известных условиях омыления, например, с помощью ЫОН, ЫаОН или КОН в этаноле (ЕЮН), метаноле (МеОН), ДМФ, МеСЫ, ТГФ или диоксане или с помощью Ρά/С в МеОН.
Образование амида на стадии с) можно провести с использованием дополнительного ίη кби активирующего реагента, такого как циклический ангидрид 1-пропилфосфоновой кислоты (АПФК), О-(бензотриазол-1-ил)-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилуронийтетрафторборат (ТВТИ), О-(бензотриазол-1ил)-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилуронийгексафторфосфат (НВТИ), О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,Ы,Ы',Ы'тетраметилуронийгексафторфосфат (ГАТУ), ДЦК, ЕЭСТ карбонилдиимидазол (КДИ), карбонилдитриазол (КДТ), 1-хлор-2-метилпропенилдиметиламин, оксалилхлорид, или других активирующих реагентов, известных в данной области техники.
Реакцию сочетания предпочтительно проводить в присутствии основания, такого как ЫаОН, КОН, ЫаНСОз, триэтиламин (ТЭА), Ν-этилдиизопропиламин (ДИПЭА), пиридин, Ν,Ν-диметиламинопиридин (ДМАП), или других подходящих оснований, известных в данной области техники и описанных, например, в публикации НонЬеп-ХУеук Ме!бобк ίη Огдашс Зупкбеык, νοί. Е22а, р 425ГГ. Реакции сочетания проводят в подходящем растворителе, например в ДХМ, диоксане, ТГФ, МеСЫ, ДМФ, диметилацетамиде (ДМА), Ν-метилпирролидоне (ΝΜΡ), или в смеси указанных выше растворителей при любой подходящей температуре от 0 до 100°С.
Если ΡΟ карбоксигруппы представляет собой метильную или этильную группу, то превращение соединения XIV в соединение I также можно провести по однореакторной методике, например, с использованием триметилалюминия или триэтилалюминия в гексане, диоксане, ТГФ при 20-80°С.
Альтернативно, соединения формулы I можно синтезировать в соответствии со схемой С.
Схема С (все переменные группы являются такими, как определено в п.1 формулы изобретения, и ΡΟ аминогруппы обозначает защитную группу аминогруппы бензильного фрагмента)
Защитная группа ΡΟ ™ино1руппы в соединении XV представляет собой известную из литературы защитную группу аминогруппы, хорошо известную специалистам в данной области техники, такую как, например, описанную в публикации Ριό^Ιλό Сгоирк ίη Огдашс ЗуШНекб, згб еббюп, Т.^. Сгеепе & Ρ.Ο.Μ. \Уи1/, ХУПеубШегкОепсе (1999), например трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную, этоксикарбонильную, метоксикарбонильную, аллилоксикарбонильную или трифторметилкарбонильную группу.
Стадию а) можно провести так, как это представлено на схеме 1.
Стадия б): ΡΟ аминогруппы в соединении XVI можно удалить по методикам, хорошо известным специалистам в данной области техники и приведенным в качестве примера ниже в настоящем изобретении. Например, в соединении XVI можно удалить защитную группу с использованием соответствующего реагента (в зависимости от защитной группы), такого как, например, растворы трифторуксусной кислоты, НС1 или Н2§О4, КОН; Ва(ОН)2, палладий на угле ^б/С), триметилсилилйодид, или при других условиях, как это описано в публикации Ριό^Ιλό Сгоирк ίη Огдашс ЗуШНекб, згб еб., Т.^. Сгеепе & Ρ.Ο.Μ. \Уи1/, ХУПеубШегкОепсе (1999). Подходящим сорастворителем для проведения этой стадии является, например, ДХМ, ТГФ, МеСЫ, ДМФ, ДМА, ΝΜΡ или смеси указанных выше растворителей, реакцию проводят при любой подходящей температуре от 0 до 100°С.
Образование амида на стадии е) можно провести с использованием кислот НО-\У-М и дополнительного ίη кби активирующего реагента, такого как АПФК, ТВТИ, НВТИ, ГАТУ, ДЦК, ЕЭС!, КДИ,
- 10 021433
КДТ, 1-хлор-2-метилпропенилдиметиламин, оксалилхлорид, или других активирующих реагентов, известных в данной области техники, по аналогии со схемой В, стадия с); или непосредственно с использованием соответствующего хлорангидрида кислоты С1-А-М при аналогичных условиях без использования дополнительного ίη ίάιι активирующего реагента.
Реакцию сочетания предпочтительно проводить в присутствии основания, такого как ЫаОН, КОН, ЫаНСО3, ТЭА, ДИПЭА, пиридин, ДМАП, или других подходящих оснований, известных в данной области техники, и описанных, например, в публикации НоиЬеп-Аеу1, МеШобз ίη Огдашс ЗуШНезЬ, Уо1. Е22а, р 425ГГ. Реакции сочетания проводят в подходящем растворителе, например в ДХМ, диоксане, ТГФ, МеСЫ, ДМФ, ДМА, ΝΜΡ, или в смеси указанных выше растворителей.
Синтез структурных фрагментов X и ХГГГ, в которых А, К6-К8 обладают значениями, определенными в п.1 формулы изобретения, и РС карбоксигруппы обозначает известную из литературы защитную группу карбоксигруппы, как описано выше, можно провести по описанным в литературе методикам, которые хорошо известны специалистам в данной области техники, например по методикам, аналогичным описанным в АО 2010/034796 и АО 2010/034797.
Синтез структурных фрагментов ХГ и XV, в которых все переменные группы являются такими, как определено в п.1 формулы изобретения, и РС аминогруппы обозначает защитную группу аминогруппы бензильного фрагмента, проводят в соответствии со схемой Ό с использованием стандартных условий проведения реакций, известных специалистам в данной области техники, которые более подробно описаны в качестве примеров в экспериментальном разделе.
Схема ϋ (все переменные группы являются такими, как определено в п.1 формулы изобретения, и РС аминогруппы обозначает защитную группу аминогруппы бензильного фрагмента)
Стадию ί) можно провести по стандартным методикам, описанным в литературе, например, с использованием реагентов, таких как 1,1'-тиокарбонилди-2-пиридон, О,О'-ди-2-пиридилтиокарбонат, 1,1'-тиокарбонилдиимидазол, или с использованием тиофосгена в растворителе, таком как, например, ДХМ, диоксан или ДМФ, при температурах 0-150°С и необязательно с добавлением основания, такого как ДМАП или ТЭА.
Структурные фрагменты XVII и XVIII можно получить в соответствии со схемой Е.
- 11 021433
Схема Е (все переменные группы являются такими, как определено в п.1 формулы изобретения, и РС аминогруппы обозначает защитную группу аминогруппы бензильного фрагмента)
Образование амида на стадии д) можно провести по аналогии со стадией с) или стадией е) с получением соединения XVII или с использованием обычных реагентов, использующихся для защиты аминогруппы, например ди-трет-бутилдикарбоната, метил-, этил-, бензил- или аллилхлорформиата, при стандартных условиях проведения реакции, как это описано в публикации РгоЮсйус Сгоирк ίη Отдашс 8уп1йе515, 3гб еб., Т.^. Сгеепе & Р.С.М. \Уи1/. ХУПеу-йНегкОепсе (1999), с получением соединений XVIII.
Нитрогруппу в предшественниках XVII;·! или ΧνϋΖα можно восстановить с образованием аминогруппы на стадии й) при условиях восстановления, известных из литературы, например, путем гидрирования (предпочтительно при 1-5 бар) в присутствии Рб/С или ΡηΝί в МеОН, ЕЮН или ТГФ, необязательно в кислой среде в присутствии НС1, или с использованием §пС12/НС1, №282О4, Ζη/ΗΟ, Ре/НС1, порошкообразное Ре/водный раствор ΝΉ4Ο1, или по методикам, описанным в литературе, например в публикации Ρ. Ьагоск, СотргейепкАе Огдашс ТгапкйгтаИопк, ^Н Vе^1ад5дете^η5сйай, ХУетйеип (1989). Подходящим растворителем для проведения этой стадии является, например, ДХМ, ТГФ, МеСЫ, ДМФ, ДМА, ΝΜΡ, ЕЮН, МеОН или смеси указанных выше растворителей, реакцию проводят при любой подходящей температуре от 0 до 100°С.
Структурные фрагменты XIX и XX можно получить в соответствии со схемами Р-С.
Схема Е (все переменные группы являются такими, как определено в п.1 формулы изобретения)
Стадию ί) можно провести путем гидрирования (1-5 бар) с использованием катализатора, такого как Рб/С, РЮ2 или ΡηΝί, в подходящем растворителе, таком как МеОН или ЕЮН, необязательно с использованием НС1 или ΝΉ3 в качестве добавки при температурах 0-60°С или путем восстановления с использованием ЫА1Н4 или реагентов, содержащих ВН3, при условиях, известных из литературы.
Стадию _)) можно провести при условиях реакции сочетания с образованием амида, описанных для стадии е), и с использованием ΝΉ3 в качестве компонента реакции сочетания, например в качестве активирующего реагента можно использовать 1-хлор-2-метилпропенилдиметиламин в ТГФ.
Стадию к) можно провести с использованием ЫА1Н4 или реагентов, содержащих ВН3, при условиях, известных из литературы, например, как это описано в публикации КС.Ьагоск, СотргейепкАе Огдатс ТгапкйгтаИопк, ^Н, 1989, р. 432-433, предпочтительно с использованием ЫА1Н4 в ТГФ при 080°С.
Альтернативно, соединения XIX и XX можно получить в соответствии со схемой С.
- 12 021433
Схема С (все переменные группы являются такими, как определено в п.1 формулы изобретения)
Стадию к) можно провести путем перемешивания соединения XXIV с реагентом XXV в концентрированной Н28О4 или Р3С-8О3Н при температурах 0-150°С, предпочтительно при 20-80°С.
Стадию 1) можно провести по известным из литературы методикам удаления защитных групп, использующихся для удаления соответствующих защитных групп атома азота, например, путем обработки фталимида гидразином или путем расщепления амидной связи с использованием оснований, таких как ΝαΟΗ в МеОН или ЕЮН, при температурах 20-80°С или в кислой среде с использованием водного раствора НС1 или раствора НС1 в диоксане при температурах 20-80°С.
Альтернативно, соединения XIX и XX можно получить в соответствии со схемой Н.
Схема Н (все переменные группы являются такими, как определено в п.1 формулы изобретения)
Стадию т) можно провести путем перемешивания соединения XXX с НО-МН2 в подходящем растворителе, например МеСЫ, ДХМ, ТГФ, необязательно с использованием НС1 в качестве добавки при температурах 0-60°С.
Стадию п) можно провести при известных из литературы условиях восстановления, например путем гидрирования, предпочтительно при давлении Н2, равном 1-5 бар, в присутствии Ρά/С или ΡαΝί в МеОН, ЕЮН или ТГФ, необязательно с использованием НС1 или НОАс в качестве катализатора или с использованием 8пС12/НС1, Ζη/НС! Ре/НС1, порошкообразное Ре/водный раствор МН4С1 или по методикам, описанным в литературе, например в публикации Ρ. Ьагоск, СотртекепзМе Огдатс Тгапзкогтайопз, ^Н Vе^1адδдете^ηδскай, ХУеткеип (1989).
Поэтому другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы I, включающий следующие стадии:
в которой Ρ1 и Ρ2 независимо обозначают галоген, -С1-С3-алкил, где последняя алкильная группа необязательно замещена одним или более атомами фтора; с хлорангидридом кислоты формулы
С1-№-М, где обозначает -С(О)-, -С(О)О-, где эти группы присоединены к атому азота фрагмента -МН- через атом углерода;
М обозначает
-С1-С6-алкил, -С3-С7-циклоалкил, обе эти группы необязательно замещены одной или более группа- 13 021433 ми, выбранными из -Р, -ОН, -СЫ, -ΝΗ2, -ЫН(С1-С2-алкил), -Ы(С1-С2-алкил)2, -О-С1-С3-алкила, -С1-С5-алкила, -С3-С4-циклоалкила, где в последних трех группах алкильные или циклоалкильные группы необязательно замещены одним или более атомами фтора; или оксетанил-, тетрагидрофуранил-, тетрагидропиранил-, азетидинил-, пирролидинил-, пиперидинил-, все эти группы необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из фтора, -СЫ, -С1-С3-алкила, где последняя алкильная группа необязательно замещена одним или более атомами фтора; или фенил-, пиридил-, тиенил-, пирролил-, пиразолил-, имидазолил-, тиазолил-, оксазолил- или изоксазолил-, все эти группы необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из галогена, -СЫ или -С1-С3-алкила, где последняя алкильная группа необязательно дополнительно замещена одним или более атомами фтора; или с кислотой формулы НО-\У-М в присутствии ίη δίΐιι активирующего реагента, выбранного из группы, включающей циклический ангидрид 1-пропилфосфоновой кислоты (АПФК), О-(бензотриазол-1-ил)-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилуронийтетрафторборат (ТВТИ), О-(бензотриазол-1-ил)Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилуронийгексафторфосфат (НВТИ), О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилуронийгексафторфосфат (ГАТУ), ДЦК, ΕΌΟ, карбонилдиимидазол (КДИ), карбонилдитриазол (КДТ), 1-хлор-2-метилпропенилдиметиламин и оксалилхлорид; и в присутствии основания, выбранного из группы, включающей ЫаОН, КОН, ЫаНСО3, триэтиламин (ТЭА), Ы-этилдиизопропиламин (ДИПЭА), пиридин, Ы,Ы-диметиламинопиридин (ДМАП), в растворителе, выбранном из группы, включающей дихлорметан, диоксан, ТГФ, МеСЫ, диметилформамид, диметилацетамид (ДМА), Ы-метилпирролидон (ЫМР), или в их смеси; при температуре от 0 до 100°С с получением соединения формулы XVII
(2) реакция соединения формулы XVII с реагентом, выбранным из группы, включающей 1,1'-тиокарбонилди-2-пиридон, О,О'-ди-2-пиридилтиокарбонат, 1,1'-тиокарбонилдиимидазол и тиофосген, в растворителе, выбранном из группы, включающей дихлорметан, диоксан и ДМФ, при температурах 0-150°С и необязательно в присутствии основания, которым предпочтительно является ДМАП или ТЭА, с получением соединения формулы XI
(3) реакция соединения формулы XI с соединением формулы XIII
в присутствии реагента, выбранного из группы, включающей СН3-ф Ы,Ы'-дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид (ΕΌΟ или его гидрохлорид) и Ы,Ы'-диизопропилкарбодиимид (ДИК); в растворителе, выбранном из группы, включающей диэтиловый эфир (Εΐ2Ο), диметилформамид (ДМФ), дихлорметан (ДХМ), ацетонитрил (МеСЫ) и тетрагидрофуран (ТГФ), предпочтительно при температуре от 0 до 100°С.
- 14 021433
Альтернативный способ получения соединений формулы I включает следующие стадии:
(1) реакция соединения формулы XX
в которой К1 и К2 независимо обозначают галоген, -С1-С3-алкил, где последняя алкильная группа необязательно замещена одним или более атомами фтора; с хлорангидридом кислоты формулы
С1-№-М, где № обозначает -С(О)-, -С(О)О-, где эти группы присоединены к атому азота фрагмента -ΝΗ- через атом углерода;
М обозначает
-С1-С6-алкил, -С3-С7-циклоалкил, обе эти группы необязательно замещены одной или более группами, выбранными из -Р, -ОН, -ϋΝ, -ΝΗ2, -ЖЩ-С^алкил), -ЫЩ-С^алкилТ, -О-С1-С3-алкила, -С1-С5алкила, -С3-С4-циклоалкила, где в последних трех группах алкильные или циклоалкильные группы необязательно замещены одним или более атомами фтора; или оксетанил-, тетрагидрофуранил-, тетрагидропиранил-, азетидинил-, пирролидинил-, пиперидинил-, все эти группы необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из фтора, -6Ν, -С1-С3-алкила, где последняя алкильная группа необязательно замещена одним или более атомами фтора; или фенил-, пиридил-, тиенил-, пирролил-, пиразолил-, имидазолил-, тиазолил-, оксазолил- или изоксазолил-, все эти группы необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из галогена, ΌΝ или -С1-С3-алкила, где последняя алкильная группа необязательно дополнительно замещена одним или более атомами фтора, или с кислотой формулы ΗО-№-Μ в присутствии ίη зйн активирующего реагента, выбранного из группы, включающей циклический ангидрид 1-пропилфосфоновой кислоты (АПФК), О-(бензотриазол-1-ил)-Н,Ю№,№-тетраметилуронийтетрафторборат (ТВТИ), О-(бензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуронийгексафторфосфат (ΗΒΤυ), О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,Ю№,№тетраметилуронийгексафторфосфат (ГАТУ), ДЦК, ΕΌΟ, карбонилдиимидазол (КДИ), карбонилдитриазол (КДТ), 1-хлор-2-метилпропенилдиметиламин и оксалилхлорид;
в присутствии основания, выбранного из группы, включающей №ЮН КОН NаΗСО3, триэтиламин (ТЭА), Ν-этилдиизопропиламин (ДИПЭА), пиридин, Ν,Ν-диметиламинопиридин (ДМАП), в растворителе, выбранном из группы, включающей дихлорметан, диоксан, ТГФ, МеСЮ диметилформамид, диметилацетамид (ДМА), Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ), или в их смеси; при температуре от 0 до 100°С с получением соединения формулы ХУНа
(2) превращение соединения формулы ХУ11а в соединение формулы XVII
путем каталитического гидрирования (предпочтительно при 1-5 бар) в присутствии Рб/С или ΒαΝί в МеОН, Ε1ΌΗ или ТГФ, необязательно в кислой среде в присутствии ΗΟ, или путем восстановления с использованием реагента, выбранного из группы, включающей δηΟ2/ΗΟ, №282О4, Ζη/ΗΟ, Ре/ΗΟ, порошкообразное Ре/водный раствор ΝΗ4Ο, в растворителе, выбранном из группы, включающей ДХМ, ТГФ, МеСЮ ДМФ, ДМА, ΝΜΡ, ЕЮН МеОН или их смеси, при температуре от 0 до 100°С;
- 15 021433 (3) реакция соединения формулы XVII
с реагентом, выбранным из группы, включающей 1,1'-тиокарбонилди-2-пиридон, О,О'-ди-2-пиридилтиокарбонат, 1,1'-тиокарбонилдиимидазол и тиофосген, в растворителе, выбранном из группы, включающей дихлорметан, диоксан и ДМФ, при температурах 0-150°С и необязательно в присутствии основания, которым предпочтительно является ДМАП или ТЭА, с получением соединения формулы XI
(4) реакция соединения формулы XI с соединением формулы XIII
в присутствии реагента, выбранного из группы, включающей СН3-ф Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид (ΕΌΟ или его гидрохлорид) и Ν,Ν'-диизопропилкарбодиимид (ДИК); в растворителе, выбранном из группы, включающей диэтиловый эфир (Εΐ2Θ), диметилформамид (ДМФ), дихлорметан (ДХМ), ацетонитрил (Μοί’Ν) и тетрагидрофуран (ТГФ), предпочтительно при температуре от 0 до 100°С.
Другим объектом настоящего изобретения являются промежуточные соединения формул XI, XVII, XIX и XX:
в которых К1 и К2 независимо обозначают галоген, -С1-С3-алкил, где последняя алкильная группа необязательно замещена одним или более атомами фтора;
обозначает -С(О)-, -С(О)О-, где эти группы присоединены к атому азота фрагмента -ΝΉ- через атом углерода;
М обозначает -С1-С6-алкил, -С3-С7-циклоалкил, обе эти группы необязательно замещены одной или более группами, выбранными из -Р, -ОН, -ΟΝ, -ΝΉ2, -ИН(С1-С2-алкил), -И(С1-С2-алкил)2, -О-С1-С3-алкила, -С1-С5-алкила, -С3-С4-циклоалкила, где в последних трех группах алкильные или циклоалкильные группы необязательно замещены одним или более атомами фтора; или оксетанил-, тетрагидрофуранил-, тетрагидропиранил-, азетидинил-, пирролидинил-, пиперидинил-, все эти группы необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из фтора, -6Ν, -С1-С3-алкила, где последняя алкильная группа необязательно замещена одним или более атомами фтора; или фенил-, пиридил-, тиенил-, пирролил-, пиразолил-, имидазолил-, тиазолил-, оксазолил- или изоксазолил-, все эти группы необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из галогена, СN или -С1-С3-алкила, где последняя алкильная группа необязательно дополнительно замещена одним или более атомами фтора.
- 16 021433
Второй вариант осуществления в качестве предпочтительных промежуточных соединений включает соединения формул Х1Ь, Х1с, ХУ11Ь, ХУ11с, XIX и XX:
в которых К1 и К2 независимо обозначают хлор, фтор или -СН3;
М обозначает метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, циклопропил, -СН2-циклопропил, циклобутил, циклопентил, все эти группы необязательно замещены одной или более группами, выбранными из -Р, -ОН, -СН -ΝΗ2, -ОСН3, -СН3, -СР3;
или выбран из следующих групп:
все эти группы необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из -Р, -СН3 или
-СР3;
или выбран из следующих групп:
все эти группы необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из -Р, -С1, -СН3 или -СР3.
- 17 021433
Другой вариант осуществления в качестве более предпочтительных промежуточных соединений включает соединения формул Х1Ь, Х1с, ХУПЬ, ХУПс, XIX и XX, а именно:
Биологические исследования.
Выработка белка тРСЕ8.
Микросомы бактерии Е.соН штамма НокеИа, экспрессирующей рекомбинантный тРСЕ8-1 человека, можно получить так, как описано ниже.
мл лизогенного бульона (ЛБ), содержащего ампициллин (50 мкг/мл) и хлорамфеникол (34 мкг/мл), инокулируют бактериями замороженной культуры. Инкубируют при 200 об/мин при 37°С в течение 8 ч. Затем 500-1000 мл ЛБ, содержащего ампициллин и хлорамфеникол, инокулируют с помощью 5 мл культуры и выращивают до ОБ640, составляющего 0,8-1,0. Перед индуцированием культуру охлаждают до 4°С. Культуру индуцируют с помощью 1РТС (изопропилтиогалактозид) при конечной концентрации 400 мкМ. Белок экспрессируют при встряхивании при 200 об/мин при комнатной температуре, 18-23°С, в течение ночи.
На следующий день можно провести следующие стадии.
1. Клетки осаждают в колбах для центрифугирования объемом 250 мл при 7000 об/мин в течение 15 мин (центрифуга Весктаии СоиНе Ауаий 1-Е).
2. Таблетки, полученные из 250 мл культуры, растворяют в 12,5 мл буфера для гомогенизации (15 мМ Тг18-НС1 (ΤγΪ8 = трис-(гидроксиметиламинометан), рН 8, 1 мМ ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота), рН 8, 0,25 мМ сахароза, 2,5 мМ С8Н (глутатион), 1 таблетка ингибитора протеазы в 50 мл буфера).
3. Клетки диспергируют с помощью обработки ультразвуком в течение 5x10 с при амплитуде, составляющей 48%, в устройстве для обработки ультразвуком при мощности 750 Вт.
4. Добавляют 2,5 мл М§С1з (100 мМ) и 12,5 мкл (0,8 мг/мл) 1)№ке (дезоксирибонуклеаза) и инкубируют на льду в течение 30 мин.
5. Остатки бактерий осаждают при 7000 об/мин в течение 15 мин и собирают надосадочную жидкость.
6. Мембраны, содержащие белок, отделяют от надосадочной жидкости с помощью ультрацентрифугирования при 120000хд при 4°С в течение 2 ч (ротор 8огуа11 Т880).
7. Надосадочную жидкость отбрасывают и таблетки растворяют в 20 мМ калий-фосфатном буфере со значением рН 7,4 (КН2РО4 и К2НРО4), с помощью обработки ультразвуком (5x10 с, амплитуда 30%, в устройстве для обработки ультразвуком при мощности 50 Вт) и фермент делят на аликвоты и хранят при -80°С.
Перед проведением каждого эксперимента размораживают аликвоту фермента и затем разводят в 0,1 М калий-фосфатном буфере со значением рН 7,4 (КН2РО4 и К2НРО4), содержащем 2,5 мкМ С8Н.
- 18 021433
Исследование с использованием фермента шРОЕ8-1.
Целью этого исследования является определение сродства исследуемого соединения к ферменту
ШРОЕ8-1.
мкл рекомбинантного шРОЕ8-1 человека (~0,5 мкг белка/лунка), содержащего микросомальную суспензию, в буфере, содержащем О8Н (2,5 ммоль/л восстановленного Ь-глутатиона, разведенного в 0,1 моль/л фосфатного буфера, рН 7,4), помещают в 384-луночный планшет и затем добавляют 1 мкл исследуемого соединения (соединений) и инкубируют при комнатной температуре в течение 25 мин. Ферментативную реакцию инициируют путем добавления 2 мкл РОН2 (конечная концентрация 2 мкМ), растворенного в безводном диглиме. Через 60 с реакцию останавливают путем добавления останавливающего раствора, содержащего РеС12 (10 мкл, 0,074 моль/л РеС12). Образцы разводят в ЗФФ (забуференный фосфатом физиологический раствор) в отношении 1:25. 10 мкл разведенных образцов переносят в малообъемный 384-луночный планшет. Для определения количества образовавшегося РОЕ2 проводят детектирование РОЕ2 с помощью однородной флуоресценции с разрешением по времени (НТКЕ) с использованием имеющегося в продаже набора, выпускающегося фирмой СЪВю, в соответствии с инструкциями изготовителя. Это исследование, основанное на использовании НТКЕ, подробно описано (см. публикацию: Ооебкеи е1 а1., ί Вюшо1 Зсгееи, 2008, 13(7), 619-625). Вкратце, методика заключается в следующем: разведенные образцы смешивают с 5 мкл конъюгата РОЕ2-б2 и 5 мкл конъюгата криптата с анти-РОЕ2. После инкубирования планшетов в течение ночи флуоресценцию исследуют с использованием соответствующего устройства считывания микропланшетов.
Измеряют интенсивность флуоресценции криптата европия (тахех = 307 нм (длина волны возбуждения), тахет = 620 нм (длина волны испускания)) и РОЕ2-б2 (тахех = 620 нм, тахет = 665 нм).
Конкретные значения НТКЕ (резонансный перенос энергии флуоресценции) определяют как отношение интенсивности испускания при длине волны 665 нм к интенсивности испускания при длине волны 620 нм, при длине волны импульса возбуждения 320 нм. Планшет для количественного анализа также содержит лунки с РОЕ2 при различных концентрациях для построения калибровочного графика, предназначенного для расчета концентраций РОЕ2 по значениям отношений, полученных с помощью НТКЕ.
Во всех исследованиях с использованием фермента шРОЕ8 из результатов вычитают фоновое значение и рассчитывают 1С50 с помощью нелинейного регрессионного анализа с использованием обычного программного обеспечения.
Таблица А
Ингибирующее воздействие соединений на шРОЕЗ-1 (значения 1С50 указаны в нМ) по данным исследования с использованием фермента
Пример 1С50 [нМ1 Пример 1С50 ГнМ1 Пример 1С5о [нМ1 Пример 1С5„ [нМ1
1 2 26 2 51 3 76 3
2 2 27 4 52 4 77 2
3 4 28 3 53 4 78 2
4 4 29 4 54 3 79 2
5 2 30 4 55 4 80 1
6 2 31 3 56 4 81 3
7 2 32 3 57 4 82 1
8 3 33 4 58 3
9 4 34 4 59 4
10 7 35 4 60 3 85 1
11 4 36 4 61 4 177 1
12 4 37 5 62 2 178 1
13 3 38 3 63 3 179 1
14 1 39 4 64 2 180 2
15 3 40 4 65 4
16 5 41 4 66 4
17 1 42 4 67 2
18 1 43 4 68 2
19 1 44 3 69 2
20 3 45 4 70 4
21 3 46 3 71 2
22 2 47 3 72 1
23 1 48 3 73 2
24 3 49 4 74 9
25 2 50 4 75 2
Исследование с использованием клеток А549.
Несмотря на то что исследование с использованием фермента является высокопроизводительным исследованием, его недостаток заключается в том, что в нем используют рекомбинантный белок, который находится не в его естественной среде. В соответствии с этим разработано исследование с использо- 19 021433 ванием клеток, в котором используют линию клеток, полученных от человека (А549), экспрессирующих белок тРОЕ§-1. Кроме того, для моделирования ситуации, наблюдающейся у людей, у которых соединения могут связываться с белками плазмы, в среду для исследования добавляют 50% сыворотки человека. При использовании комбинации исследуемого тРОЕ§-1 в клеточной среде и присутствия 50% сыворотки человека это исследование является более значимым для определения перспективы терапевтического применения ингибитора тРОЕ§ по сравнением с исследованием с использованием только фермента.
Клетки А549 (АТСС: ССЬ-185) выращивают до слияния, составляющего примерно 90%, в смеси питательных веществ Р-12К (среда КащЬи, О1Ьсо), содержащей 10% ФБС (фетальная бычья сыворотка) в инкубаторе с увлажнением при 37°С и в атмосфере, содержащей 5% СО2. Клетки отделяют с помощью смеси трипсин-ЭДТК. Клетки А549 высевают в 384-луночный коллагеновый планшет при плотности 7000 клеток/лунка (50 мкл), в среде Р-12, содержащей 1% смеси пенициллин-стрептомицин и 50% сыворотки человека. Клеткам дают прилипнуть в течение 3-4 ч. Затем клетки инкубируют в течение 20-24 ч в среде Р-12к, к которой добавлены 50% сыворотки человека, 1% смеси пенициллин-стрептомицин и которая содержит 1Ь-1 β при конечной концентрации 5 нг/мл, а также 10 нМ арахидоновой кислоты, в присутствии растворителя или исследуемого соединения. Общий объем составляет 100 мкл.
Концентрации РОЕ2 в бесклеточной среде (10 мкл) измеряют с использованием имеющегося в продаже набора для НТКР, выпускающегося фирмой ΟδΒίο (так, как описано выше). Количество РОЕ2, образовавшееся при отсутствии исследуемого соединения, принимают за 100%.
Значения 1С50 получают из 6-8 результатов, полученных путем титрования, с использованием обычного программного обеспечения.
Соединения, перечисленные в табл. В, эффективно блокируют образование РОЕ2. Поэтому предполагается, что соединения формулы I могут обладать перспективой терапевтического применения для лечения воспалительных заболеваний и связанных патологических состояний, таких как воспалительная/ноцицептивная боль.
- 20 021433
Таблица В
Ингибирующее воздействие соединений на тРСЕ§-1 (значения 1С50 указаны в нМ) по данным исследования с использованием клеток
Пример 1С50 |нМ) Пример 1С50 [нМ] Пример 1С50 [нМ] Пример 1С50 [нМ]
1 <1 26 11 51 <1 76 2
2 3 27 124 52 <1 77 12
3 1 28 1 53 1 78 8
4 2 29 <1 54 <1 79 1
5 <1 30 <1 55 <1 80 7
6 2 31 1 56 3 81 50
7 1 32 1 57 <1 82 43
8 <1 33 <1 58 2
9 79 34 1 59 <1 84 <1
10 4 35 <1 60 <1 85 4
11 4 36 <1 61 <1 86 <1
12 7 37 9 62 1 87 221
13 28 38 <1 63 1 88 68
14 5 39 <1 64 <1
15 11 40 <1 65 6 90 36
16 106 41 1 66 <1 91 10
17 1 42 <1 67 1 92 9
18 4 43 4 68 1 93 66
19 2 44 1 69 3
20 14 45 <1 70 16 95 13
21 36 46 1 71 16 96 14
22 1 47 <1 72 9
23 <1 48 1 73 1 98 2
49 1 74 1
25 9 50 1 75 <1 100 52
101 11 126 72 151 1 176 <1
102 15 127 85 152 <1 177 <1
103 18 128 26 153 3 178 <1
154 36 179 <1
130 3 155 2 180 93
131 1 156 10
107 106 132 2
108 59 133 1 158 <1
109 57 134 8 159 1
110 8 135 <1 160 <1
111 7 136 17 161 2
112 19 137 4 162 <1
113 25 138 49 163 5
139 27 164 15
115 300 165 <1
16 3 141 <1 166 7
17 20 142 2.5 167 6
18 11 168 <1
144 2 169 1
20 9 145 7 170 <1
21 119 146 2 171 4
22 4 147 4 172 2
23 3 148 2
24 28 149 1 174 <1
25 220 150 1
- 21 021433
Таблица С
Сравнение значений 1С50 (нМ), полученных в исследовании с использованием фермента и клеток, для некоторых бензимидазолов
Структура Исследование с использованием фермента, 1С3о Исследование с использованием клеток, 1С50
ЧА а сЛг } н Г4 2 <1
Сх „АЛ ч. 3 10
н Г4» описан в РСТ/ЕР2010/052799
'4^ Р.нС'МЧ 2 <1
о, н Г· описан в РСТ/ЕР2010/052799 3 17
О/ ч 4 1
Ос ч 2 >200
описан в РСТ/ЕР2010/052799
Данные, приведенные в табл. А-С, показывают, что соединения, обладающие сходным сродством к ферменту тРСЕ§-1, определенным в исследовании с использованием фермента, могут обладать другой активностью по данным исследования с использованием клеток.
Предполагается, что сравнение результатов, полученных в фармакологическом исследовании с использованием клеток, с результатами, полученными в исследовании с использованием фермента, позволяет лучше предсказать и рассчитать терапевтически активные концентрации/дозы. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают высокой активностью по данным обоих исследований. Следовательно, вероятно, что они являются более подходящими для применения ίη νίνο.
Способ лечения.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, которые применимы для предупреждения и/или лечения заболевания и/или патологического состояния, в котором ингибирование простагландин-Е-синтаз, в частности микросомной простагландин-Е2-синтазы-1 (тРСЕ§-1), оказывает благоприятное терапевтическое воздействие, включая, но не ограничиваясь только ими, лечение и/или предупреждение воспалительных заболеваний и/или связанных патологических состояний.
Термин воспаление следует понимать, как включающий любое воспалительное заболевание, нарушение или патологическое состояние само по себе, любое патологическое состояние, которое включает связанный с ним воспалительный компонент, и/или любое патологическое состояние, характеризующееся воспалением в качестве симптома, включая, в частности, острое, хроническое, язвенное, специфическое, аллергическое и некротическое воспаление, и другие формы воспаления, известные специалистам в данной области техники. Таким образом, для задач настоящего изобретения этот термин также
- 22 021433 включает воспалительную боль, боль в целом и/или лихорадку.
В случае, если патологическое состояние включает связанный с ним воспалительный компонент или патологическое состояние характеризуется воспалением в качестве симптома, специалист в данной области техники должен понимать, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для устранения симптомов воспаления и/или лечения воспаления, связанного с патологическим состоянием.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут влиять на проявления, не связанные с воспалением, например уменьшать потерю костной массы у субъекта. Такие патологические состояния включают остеопороз, остеоартрит, болезнь Педжета и/или периодонтальные заболевания.
Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы I в качестве лекарственного средства.
Другим объектом настоящего изобретения является применение соединений формулы I для лечения и/или предупреждения заболевания и/или патологического состояния, в котором ингибирование шРСЕ§-1 оказывает благоприятное терапевтическое воздействие.
Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы I для лечения и/или предупреждения воспалительных заболеваний и/или связанных патологических состояний.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы I для лечения и/или предупреждения следующих заболеваний и патологических состояний.
1. Ревматические заболевания, или аутоиммунные заболевания, или скелетно-мышечные заболевания: все формы ревматических заболеваний, включая, например, ревматизм мягких тканей, ревматоидный артрит, ревматическую полимиалгию; реактивный артрит, теносиновит, подагра или обменный артрит, бурсит, тендинит, хронический полиартрит у детей, спондилоартропатия, такая как, например, спондилит, анкилозирующий спондилоартрит, псориатическая артропатия; саркоидоз, фибромиалгия, миозит, полимиозит, остеоартрит, травматический артрит, коллагенозы любой этиологии, например, системная красная волчанка, склеродермия, дерматомиозит, болезнь Стилла, синдром Шегрена, синдром Фелти; ревматический полиартрит и ревматическая болезнь сердца, заболевания кровеносных сосудов, такие как васкулит, нодозный полиартрит, синдром Бехчета, гигантоклеточный артрит, гранулематоз Вегенера, пурпура Шенлейна-Геноха; псориатический артрит, грибковый артрит, в частности включая боль, связанную с любым из вышеуказанных патологических состояний.
2. Головная боль, такая как мигрень с аурой и без нее, головная боль напряжения, сильная приступообразная головная боль с периодическими рецидивами и головная боль различной этиологии.
3. Симпатически поддерживаемая боль, такая как комплексный региональный болевой синдром типа I и П.
4. Невропатическая боль, такая как боль в нижней части спины, боль в бедре, боль в ноге, негерпетическая невралгия, постгерпетическая невралгия, диабетическая невропатия, боль, вызванная поражением нерва, невропатическая боль, связанная с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), травма головы, поражения нервов, вызванные токсином и химиотерапией, фантомные боли в ампутированных конечностях, рассеянный склероз, травматический вывих зуба, болезненная травматическая мононевропатия, болезненная полиневропатия, синдром таламической боли, боль после удара, поражение центральной нервной системы, послеоперационная боль, запястный синдром, тригеминальная невралгия, постмастэктомический синдром, постторакотомический синдром, боль в культе, повторяющаяся боль при движении, невропатическая боль, связанная с гипералгезией и аллодинией, боль, обусловленная алкоголизмом и другая обусловленная действием лекарственных средств боль.
5. Боль, вызванная раком или связанная с опухолями, такими как опухоли костей, лимфолейкоз; болезнь Ходжкина, злокачественная лимфома; лимфогранулематоз; лимфосаркома; солидные злокачественные опухоли; обширные метастазы.
6. Нарушения внутренних органов, такие как хроническая тазовая боль, панкреатит, пептическая язва, интерстициальный цистит, цистит, почечная колика, ангина, дисменорея, менструация, гинекологическая боль, синдромом раздраженной толстой кишки, воспалительная болезнь кишечника, болезнь Крона и язвенный колит, нефрит, простатит, вульводиния, неязвенная диспепсия, экстракардиальная боль в груди, боль, ишемия миокарда.
7. Связанные с воспалением заболевания уха, носа, рта и горла, такие как грипп, и вирусные/бактериальные инфекции, такие как простуда, аллергический ринит (сезонный и круглогодичный), фарингит, тонзиллит, гингивит, ларингит, синусит и вазомоторный ринит, лихорадка, сенная лихорадка, тиреоидит, отит, патологические состояния зубов, такие как зубная боль, периоперационные и постоперационные патологические состояния, тригеминальная невралгия, увеит; ирит, аллергический кератит, конъюнктивит, блефарит, неврит зрительного нерва, хориоидит, глаукома и симпатическая офтальмия, а также боль, связанная с этими заболеваниями.
8. Неврологические заболевания, такие как отек головного мозга и ангионевротический отек, деменция головного мозга, такая как, например, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие; рассеянный склероз, эпилепсия, эпилепсия, устойчивая к лекарственным средствам, удар, злокачественная миастения, инфекции мозга и мозговой оболочки, такие как энцефаломиелит, менингит,
- 23 021433 включая ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), а также шизофрения, бредовые нарушения, аутизм, аффективные расстройства и связанные с тиком нарушения.
9. Профессиональные заболевания, такие как пневмокониоз, включая алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз.
10. Заболевания легких, такие как астма, включая аллергическую астму (атопическую и неатопическую), а также бронхостеноз напряжения, профессиональную астму, вирусное или бактериальное обострение астмы, другие неаллергические типы астмы и бронхит младенцев, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), включая эмфизему, респираторный дистресс-синдром у взрослых, бронхит, пневмонию, респираторный дистресс-синдром у взрослых, болезнь голубятников, аллергический альвеолит у сельскохозяйственных рабочих.
11. Заболевания кожи, такие как псориаз и экзема, дерматит, солнечный ожог, ожоги, а также растяжения связок и сухожилий и травмы тканей.
12. Сосудистые или сердечные заболевания, которые связаны с воспалением, такие как артериосклероз, включая атеросклероз, связанный с трансплантами сердца, нодозный панартериит, нодозный периартериит, преходящий артериит, гранулематоз Вегенера, гигантоклеточный артрит, реперфузионное поражение и нодозная эритема, тромбоз (например, тромбоз глубоких вен, тромбоз почечной, печеночной, воротной вены); заболевание коронарной артерии, аневризма, отторжение трансплантата сосудов, инфаркт миокарда, эмболия, удар, тромбоз, включая венозный тромбоз, стенокардия, включая нестабильную стенокардию, воспаление, связанное с коронарными бляшками, вызванное бактериями воспаление, включая воспаление, вызванное хламидиями, вызванное вирусами воспаление и воспаление, связанное с хирургическими операциями, такими как операция по установке трансплантата сосудов, включая операцию аортокоронарного шунтирования, операции по замене кровеносных сосудов, включая ангиопластику, установку стента, эндартерэктомию, или другие инвазивные процедуры, в которые вовлечены артерии, вены и капилляры, рестеноз артерии.
13. Симптомы, связанные с диабетом, такие как диабетическая васкулопатия, диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, последующая резистентность капилляров, или симптомы диабета, связанные с инсулином (например, гипергликемия, диурез, протеинурия и повышенное выведение нитритов и калликреина с мочой).
14. Доброкачественные и злокачественные опухоли и неоплазия, включая рак, такой как колоректальный рак, рак мозга, рак кости, эпителиальную образовавшуюся в клетках неоплазию (эпителиальная карцинома), такую как базальноклеточную карциному, аденокарциному, желудочно-кишечный рак, такой как рак губы, рак полости рта, рак пищевода, рак тонкой кишки, рак желудка, колоректальный рак, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак шейки матки, рак легких, рак молочной железы, рак кожи, такой как плоскоклеточный и базально-клеточный рак, рак предстательной железы, почечно-клеточная карцинома, и другие известные типы рака, влияющие на эпителиальные клетки всего организма; неоплазии, такие как желудочно-кишечный рак, язва пищевода Баррета, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, рак шейки матки, рак легких, рак молочной железы и рак кожи; аденоматозный полипоз, включая наследственный аденоматозный полипоз (НАП), а также предупреждение образования полипов у пациентов с риском заболевания НАП.
15. Другие заболевания и патологические состояния, такие как эпилепсия, септический шок, например, при котором применяют антигиповолемические и/или антигипотензивные средства, сепсис, остеопороз, доброкачественную гиперплазию предстательной железы и гиперактивность мочевого пузыря, нефрит, прурит, витилиго, нарушения висцеральной подвижности в респираторной, мочеполовой, желудочно-кишечной или сосудистой системах, раны, аллергические реакции кожи, смешанные васкулярные и аваскулярные синдромы, септический шок, связанный с бактериальными инфекциями или с травмой, поражение центральной нервной системы, повреждения тканей и послеоперационная лихорадка, синдромы, сопровождающиеся зудом.
В контексте настоящего изобретения предпочтительным является применение соединения формулы I для лечения и/или предупреждения боли; в частности боли, связанной с любым из приведенных выше заболеваний или патологических состояний.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения и/или предупреждения описанных выше заболеваний и патологических состояний, который включает введение человеку соединения формулы I в эффективном количестве.
Дозировка.
Диапазон доз соединений формулы I, вводимых в сутки, обычно составляет от 0,01 до 5000 мг, предпочтительно от 1 до 2000 мг, более предпочтительно от 5 до 500 мг, наиболее предпочтительно от 10 до 250 мг. Предпочтительно, если каждая дозированная форма содержит от 2 до 500 мг, предпочтительно от 5 до 250 мг.
Реальное терапевтически эффективное количество или терапевтическая доза, разумеется, будет зависеть от факторов, известных специалистам в данной области техники, таких как возраст и масса тела пациента, путь введения и тяжесть заболевания. В любом случае комбинацию вводят в таких дозах и та- 24 021433 ким образом, чтобы при этом в соответствии с индивидуальным состоянием пациента осуществлялась доставка фармацевтически эффективного количества.
Фармацевтические препараты.
Подходящие препараты для введения соединений формулы I известны специалистам с общей подготовкой в данной области техники, и они включают, например, таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории, пастилки, лепешки, растворы, сиропы, эликсиры, облатки, средства для инъекции, средства для ингаляции, порошки и т.п. Содержание фармацевтически активного соединения (соединений) должно находится в диапазоне от 1 до 99 мас.%, предпочтительно от 10 до 90 мас.%, более предпочтительно от 20 до 70 мас.% от массы композиции в целом.
Подходящие таблетки можно изготовить, например, путем смешивания одного или большего количества соединений формулы I с известными инертными наполнителями, например инертными разбавителями, носителями, разрыхлителями, вспомогательными веществами, поверхностно-активными веществами, связующими и/или смазывающими веществами. Таблетки также могут содержать несколько слоев.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтический препарат, включающий соединение формулы I в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем.
Комбинированная терапия.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать в комбинации с другими известными средствами лечения, использующимися в данной области техники в связи с лечением любого из патологических состояний, лечение которого является задачей настоящего изобретения.
В число таких средств лечения, которые считаются подходящими для комбинации со способом лечения, предлагаемым в настоящем изобретении, входят:
нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НСПВС), включая ингибиторы СОХ-2;
антагонисты опиатного рецептора;
антагонисты каннабиноидного рецептора или ингибиторы эндоканнабиноидного пути;
блокаторы натриевых каналов;
блокаторы кальциевых каналов Ν-типа;
серотонинергические и норадренергические модуляторы;
кортикостероиды;
антагонисты гистаминового рецептора Н1; антагонисты гистаминового рецептора Н2; ингибиторы протонного насоса;
антагонисты лейкотриена и ингибиторы 5-липоксигеназы; местные анестетики; агонисты и антагонисты νΡ1;
агонисты никотинового ацетилхолинового рецептора;
антагонисты рецептора Р2Х3;
агонисты и антагонисты ΝΟΡ или антитела к ΝΟΡ;
антагонисты ΝΚ1 и ΝΚ2;
антагонисты брадикинина В1;
антагонисты ССР2;
ингибиторы 1ЫО8, или иЫО8, или еЫО8; антагонисты ΝΜΌΆ; модуляторы калиевых каналов; модуляторы САБА;
серотонинергические и норадренергические модуляторы; лекарственные средства для борьбы с мигренью;
лекарственные средства для борьбы с невропатической болью, такие как прегабалин или дулоксетин.
Указанный список не считается ограничивающим.
Ниже приведены типичные примеры таких средств лечения.
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НСПВС), включая ингибиторы СОХ-2: производные пропионовой кислоты (алминопрофен, беноксапрофен, буклоксиновая кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен), производные уксусной кислоты (индометацин, ацеметацин, алклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозиновая кислота, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, окспинак, сулиндак, тиопинак, толметин, зидометацин и зомепирак), производные фенамовой кислоты (меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота и толфенамовая кислота), производные бифенилкарбоновой кислоты, оксикамы (изоксикам, мелоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикам), салицилаты (ацетилсалициловая кислота, сульфасалазин) и пиразолоны (апазон, безпиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фе- 25 021433 нилбутазон), коксибы (целекоксиб, валекоксиб, рофекоксиб и эторикоксиб) и т.п.
Противовирусные лекарственные средства, такие как ацикловир, теновир, плеконарил, перамивир, проконазол и т.п.
Антибиотики, такие как гентамицин, стрептомицин, гелданамицин, дорипенем, цефалексин, цефаклор, цефтазихин, цефепим, эритромицин, ванкомицин, азтреонам, амоксициллин, бацитрацин, эноксацин, мафенид, доксициклин, хлорамфеникол и т.п.
Антагонисты опиатного рецептора: морфин, пропоксифен (дарвон), трамадол, бупренорфин и т.п.
Глюкокортикостероиды, такие как бетаметазон, будезонид, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, триамцинолон и дефлазакорт.
Иммунодепрессивные, иммуномодулирующие или цитостатические лекарственные средства, включая, но не ограничиваясь только ими, гидроксихлорохин, Ό-пеницилламин, сульфазалицин, ауранофин, препараты золота, меркаптопурин, такролимус, сиролимус, микофенолятмофетил, циклоспорин, лефлуномид, метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид, глатирамерацетат, новантрон, финголимод (РТУ720), миноциклин, талидомид и т.п.
Антитела к ТЫР или антагонисты рецептора ТЫР, такие как, но не ограничивающиеся только ими, этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб (Ό2Ε7), СОР 571 и Ко 45-2081 (ленерцепт), или биологические средства, действие которых направлено на мишени, такие как, но не ограничиваясь только ими, СО-4, СТЬА-4, ЬРА-1, ГО-6, ЮАМ-1, С5, и натализумаб и т.п.
Антагонисты рецептора ГО-1, такие как, но не ограничиваясь только им, кинерет.
Блокаторы натриевых каналов: карбамазепин, мексилетин, ламотригин, тектин, лакозамид и т.п.
Блокаторы кальциевых каналов Ы-типа: зиконотид и т.п.
Серотонинергические и норадренергические модуляторы: пароксетин, дулоксетин, клонидин, амитриптилин, циталопрам.
Антагонисты гистаминового рецептора Н1: бромфенирамин, хлорфенирамин, дексхлорфенирамин, трипролидин, клемастин, дифенгидрамин, дифенилпиралин, трипеленнамин, гидроксизин, метдиазин, прометазин, тримепразин, азатидин, ципрогептадин, антазолин, фенирамин, пириламин, астемизол, терфенадин, лоратадин, цетиризин, деслоратадин, фексофенадин, левоцетиридин и т.п.
Антагонисты гистаминового рецептора Н2: циметидин, фамотидин, ранитидин и т.п.
Ингибиторы протонного насоса: омепразол, пантопразол, эзомепразол и т.п.
Антагонисты лейкотриена и ингибиторы 5-липоксигеназы: зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст, зилеутон и т.п.
Местные анестетики, такие как амброксол, лидокаин и т.п.
Модуляторы калиевых каналов: такие как ретигабин.
Модуляторы ОАВА: лакозамид, прегабалин, габапентин и т.п.
Лекарственные средства для борьбы с мигренью: суматриптан, золмитриптан, наратриптан, элетриптан, телцегепант и т.п.
Антитела ЫОР, такие как Кб-724 и т.п.
Комбинированная терапия также возможна в новых подходах к лечению боли, например, с помощью антагонистов Р2Х3, антагонистов νΡ1. антагонистов ЫК1 и ЫК2, антагонистов ЫМОА, антагонистов шО1иК и т.п.
Комбинация соединений предпочтительно является синергетической комбинацией. Синергизм, как описано, например, в публикации Сбои апб Та1а1ау, Абу. Εη/уше Кеди1. 22:27-55 (1984), возникает в случае, если воздействие соединений при их введении в комбинации является более сильным, чем суммарное воздействие соединений при их введении по отдельности в виде отдельных средств. Обычно синергетический эффект наиболее четко проявляется при использовании соединений в субоптимальных концентрациях. Синергизм может проявляться в более низкой цитотоксичности, усиленном фармакологическом действии или каком-либо другом более благоприятном свойстве комбинации, по сравнению с отдельными компонентами.
Экспериментальный раздел.
Примеры получения соединений общей формулы I.
Если не указано иное, то одну или более таутомерных форм соединений, приведенных в примерах, описанных ниже в настоящем изобретении, можно получить ίη δίίπ и/или выделить. Все таутомерные формы соединений, приведенных в примерах, описанных ниже в настоящем изобретении, следует рассматривать, как раскрытые.
Настоящее изобретение проиллюстрировано приведенными ниже примерами, в которых могут быть использованы следующие аббревиатуры.
- 26 021433
Аббревиатуры:
АсОН уксусная кислота
БСТ ФА К,О-бие(три мети лсили л)трифторацетамид
Вое трет-бутоксикарбонил
Вос2О ди-трет-бутилдикарбонат
КДТ карбонилдитриазол
ХО хроматографическое оборудование
ЦГ циклогексан
ДХМ дихлорметан
ДИК Ν,Ν-диизопропилкарбодиимид
ДИПЭА Ν-этилдиизопропиламин
ДМАП Ν,Ν-диметиламинопиридин
ДМСО диметилсульфоксид
ДМФ Ν,Ν-диметилформамид
ЕОС 1 -(3 -диметилам инопропил)-3-зтилкарбоди имидгидрох лорид
ЕЮАс этилацетат
ЕьО диэтиловый эфир
ЕЮН этанол
НВТН 0-(бензотриазол-1 -ил)-К,Н,Н',\-тетраметилуронийгсксафторфосфат ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография ί-ΡτΟΗ изопропанол
ΚΗΜϋδ гексаметилдисилазан калия
МеСИ ацетонитрил
МеОН метанол
МС масс-спектрометрия
МТБЭ метил-трет-бутиловый эфир
ПЭ петролейный эфир
АПФК циклический ангидрид 1 -пропилфосфоновой кислоты
Ρά/С !0% палладий на угле
ОФ обращенная фаза
КТ комнатная температура
Кт коэффициент удерживания
К, время удерживания
ТВТи О-(бензотриазол-1 -ил)-К,Н,Н',Н’-тетраметилуронийтетрафторборат
ТКДИ тиокарбонилдиимидазол
ТЭА триэтиламин
ТГФ тетрагидрофуран
ТФК трифторуксусная кислота
ТСХ тонкослойная хроматография
Аналитические методики.
Для всех соединений, указанных ниже в примерах, получены корректные масс-спектры, соответствующие теоретическим спектрам изотопов. По практическим соображениям в качестве типичных результатов в масс-спектрах в каждом случае приведен только один из главных пиков изотопа.
Данные ТСХ получают с использованием приведенных ниже пластин для ТСХ.
a) Пластины с силикагелем 60 Р254 Мегск Νο 1.05714.0001, в экспериментальной части обозначены как силикагель.
b) Пластины для хроматографии с обращенной фазой: КР-8Р 2548 Мегск Νο: 1.15684.0001, в экспериментальной части обозначены как КР-8.
- 27 021433
с) Пластины с оксидом алюминия 60 Р254 Мегск 1.05713.0001, в экспериментальной части обозначены как А1ох.
Приведенные значения К£ определяют без насыщения атмосферы камеры.
Очистку с помощью флэш-хроматографии проводят с использованием силикагеля, выпускающегося фирмой МЛНроге (МАТКЕХ™, 35-70 мкм), или А1ох (Е. Мегск, ОагткЬабЬ, стандартизованный оксид алюминия 90, 63-200 мкм, Агйке1-№: 1.01097.9050).
Данные ВЭЖХ/МС, когда они приведены, получают при следующих условиях:
ХО 1:
АдЛеи! НР 1200 с насосом для подачи двух компонентов, АдЛеи! М8 6140, Н1РАЬ81367С.
Детектирование с помощью диодной матрицы проводят в диапазоне длин волн 190-400 нм.
Диапазон масс-спектрометрического детектирования: от т/ζ 100 до т/ζ 1000.
ХО2:
Аа1ег8 5>ΟΌ М8, АсциНу ИРЬС.
Детектирование с помощью диодной матрицы проводят в диапазоне длин волн 210-500 нм.
Диапазон масс-спектрометрического детектирования: от т/ζ 120 до т/ζ 820.
ХО 3:
ЛдПеШ ЬС/МЗО 8Ь 61956В; АдЛеи! 1100; насос для подачи четырех компонентов.
Детектирование с помощью диодной матрицы проводят в диапазоне длин волн 190-400 нм.
Диапазон масс-спектрометрического детектирования: от т/ζ 100 до т/ζ 1000.
ХО 4:
АдЛеи! НР 100 с насосом для подачи двух компонентов, Аа1ег8 ΖΟ2000.
Детектирование с помощью диодной матрицы проводят в диапазоне длин волн 210-500 нм.
Диапазон масс-спектрометрического детектирования: от т/ζ 120 до т/ζ 820.
ХО 5:
АсциНу ИРЬС, АаЬегз 5>ΟΌ М8.
Детектирование с помощью диодной матрицы проводят в диапазоне длин волн 210-500 нм.
Диапазон масс-спектрометрического детектирования: от т/ζ 120 до т/ζ 820.
Используют следующие методики (если не указано иное, температура колонки равна 25°С).
Методика А (ХО 2).
Неподвижная фаза (температура колонки: постоянная, 60°С): 8иийге С18, 2,5 мкм, 2,1x50 мм.
Подвижная фаза: Е1: вода с добавлением 0,1% НСООН, Е2: МеСЫ с добавлением 0,1% НСООН.
Элюирование в градиентом режиме:
время в мин %Е1 %Е2 скс
0,0 95 5 1,5
1,20 70 30 1,5
2,40 0 100 1,5
2,60 0 100 1,5
2,70 95 5 1,5
скорость потока в мл/мин
Методика В (ХО 1).
Неподвижная фаза: Ζο^Ьаx 81аЬ1е Воиб С18, 1,8 мкм, 3,0x30 мм. Подвижная фаза: Е1: вода с добавлением 0,15% НСООН, Е2: МеСЫ. Элюирование в градиентом режиме:
время в мин %Е1 %Е2 ско
0,00 95 5 1,6
1,00 10 90 1,6
2,50 10 90 1,6
2,75 95 5 1,6
скорость потока в мл/мин
Методика С (ХО 1).
Неподвижная фаза: такая, как описанная в методике В. Элюирование в градиентом режиме:
время в мин %Е1 %Е2 скорость потока в мл/мин
0,00 95 5 1,6
2,25 10 90 1,6
2,50 10 90 1,6
2,75 95 5 1,6
Методика Ό (ХО 4).
Неподвижная фаза (температура колонки: постоянная, 40°С): ХВпйде С18, 3,5 мкм, 4,6x50 мм. Подвижная фаза: Е1: вода с добавлением 0,032% ЫН4ОН, Е2: МеОН.
Элюирование в градиентом режиме:
время в мин %Е I %Е2 скорость потока в мл/мин 0,00 95 5 1,5
2,00 0 100 1,5
Методика Е (ХО 1).
Неподвижная фаза (температура колонки: постоянная, 40°С): ^а1ег8 ХВпйде С18, 2,5 3,0x30 мм.
Подвижная фаза: Е1: вода с добавлением 0,15% НСООН, Е2: МеСЫ.
Элюирование в градиентом режиме:
время в мин %Е1 %Е2 скорость потока в мл/мин
0,00 95 5 1,6
2,25 10 90 1,6
2,50 10 90 1,6
2,75 95 5 1,6
Методика Р (ХО 3).
Неподвижная фаза (температура колонки: постоянная, 40°С): 2огЬах 81аЬ1е Ьопй С18, 5 30x100 мм.
Подвижная фаза: Е1: вода с добавлением 0,15% НСООН, Е2: МеСЫ.
Элюирование в градиентом режиме:
мкм, мкм,
время в мин %Е1 %Е2 ск<
0,00 95 5 50
2,00 95 5 50
11,00 10 90 50
12,00 10 90 50
13,00 90 10 50
скорость потока в мл/мин
Методика С (ХО 3).
Неподвижная фаза: 2огЬах 81аЬ1е Вопй С18, 3,5 мкм, 4,6x75 мм. Подвижная фаза: Е1: вода с добавлением 0,15% НСООН, Е2: МеСЫ. Элюирование в градиентом режиме:
время в мин %Е1 %Е2 скорость потока в мл/мин
0,00 95 5 1,6
2,00 10 90 1,6
5,00 10 90 1,6
5,50 95 5 1,6
Методика Н (ХО 5).
Неподвижная фаза (температура колонки: постоянная, 60°С): ХВпйде С18, 1,7 мкм, 2,1x50 мм. Подвижная фаза: Е1: вода с добавлением 0,1% ЫН4ОН, Е2: МеСЫ.
Элюирование в градиентом режиме:
время в мин %Е1 %Е2 ско
0,0 95 5 1,5
0,70 0 100 1,5
0,80 0 100 1,5
0,81 95 5 1,5
1,90 95 5 0,2
2,00 0 100 0,2
3,00 0 5 0,2
скорость потока в мл/мин
Методика I (ХО 4).
Неподвижная фаза (температура колонки: постоянная, 60°С): 8ипйге С18, 3,5 мкм, 4,6x50 мм. Подвижная фаза: Е1: вода с добавлением 0,1% ТФК, Е2: МеСЫ с добавлением 0,1% ТФК.
- 29 021433
Элюирование в градиентом режиме:
время в мин %Е1 %Е2 скорость потока в мл/мин 0,0 95 5 1,5
2,00 0 100 1,5
2,50 0 100 1,5
2,60 95 5 1,5
Синтез структурных фрагментов типа 2,3,4-тризамещенного бензиламина.
Структурный фрагмент А. Ы-(2,4-Дихлор-3-изотиоцианатобензил)-2,2-диметилпропионамид
(a) 3-Ацетиламино-2,4-дихлорбензойная кислота.
Воду (110 мл) добавляют к Ы-(2,6-дихлор-3-метилфенил)ацетамиду (13 г, 59 ммоль) в пиридине (30 мл). Смесь нагревают до 70°С и осторожно порциями добавляют КМиО4 (47 г, 298 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение 6 ч реакционную смесь фильтруют через слой целита и промывают горячей водой. Фильтрат охлаждают до КТ, концентрируют и медленно подкисляют 6 М водным раствором НС1. Смесь охлаждают в бане со льдом, фильтруют и осадок на фильтре промывают холодной водой, сушат и получают искомое промежуточное соединение.
Выход: 11,6 г (78%).
Н£ = 0,1 (силикагель, ДХМ:ЕЮН 9:1).
МС т/ζ: 248 [М+Н]+.
(b) 3-Амино-2,4-дихлорбензойная кислота.
3-Ацетиламино-2,4-дихлорбензойную кислоту (21,0 г, 84,6 ммоль) в 6 М водном растворе НС1 (120 мл) и уксусной кислоте (250 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют, разбавляют водой и повторно концентрируют. Остаток разбавляют водой, перемешивают при охлаждении и фильтруют. Осадок на фильтре промывают, сушат и получают искомое промежуточное соединение.
Выход: 16,8 г (96%).
МС т/ζ: 204 [М-Н]-.
Методика ВЭЖХ С: Н£ = 1,46 мин.
(c) 3-Амино-2,4-дихлорбензамид.
(1-Хлор-2-метилпропенил)диметиламин (16,1 мл, 116 ммоль) добавляют к 3-амино-2,4-дихлорбензойной кислоте (20,0 г, 97,1 ммоль) в ТГФ (320 мл). Через 4 ч при КТ смесь по каплям добавляют к концентрированному ЫН3 (320 мл) и перемешивают при КТ в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, охлаждают и фильтруют. Осадок на фильтре сушат и получают искомое промежуточное соединение.
Выход: 17,4 г (87%).
МС т/ζ: 205 [М+Н]+.
Методика ВЭЖХ С: Н£ = 1,19 мин.
(б) 3-Амино-2,4-дихлорбензиламин.
3-Амино-2,4-дихлорбензамид (2,00 г, 9,8 ммоль) в ТГФ (45 мл) по каплям добавляют к ЫА1Н4 (1 М в ТГФ, 24,4 мл) в ТГФ (45 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч и при кипячении с обратным холодильником в течение 10 ч. Избыток ЫА1Н4 разлагают при охлаждении, как описано в публикации Ь.Р.Иекег & М. Иекег. Уо1. 1, р. 584 \νίΚ\\ 1967. Через 30 мин смесь фильтруют и фильтрат концентрируют и получают искомое промежуточное соединение.
Выход: 1,85 г (99%).
Н£ = 0,12 (силикагель, ДХМ:ЕЮН 95:5).
МС т/ζ: 191 [М+Н]+.
- 30 021433 (е) Ν-(3 -Амино-2,4-дихлорбензил)-2,2-диметилпропионамид.
3-Амино-2,4-дихлорбензиламин (2,28 г, 11,9 ммоль) добавляют к смеси хлорангидрида
2.2- диметилпропионовой кислоты (1,47 мл, 11,9 ммоль) и ТЭА (4,14 мл, 29,8 ммоль) в ТГФ (90 мл) и смесь перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют с помощью ЕЮАс, промывают 5% водным раствором NаΗСОз и водой, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют и получают искомое промежуточное соединение.
Выход: 3,1 г (94%).
Ρί = 0,61 (силикагель, ДХМ:ЕЮН 95:5).
(ί) ^(2,4-Дихлор-3 -изотиоцианатобензил)-2,2-диметилпропионамид.
1,1'-Тиокарбонилди-2-пиридон (4,87 г, 21 ммоль) добавляют к смеси ^(3-амино-2,4-дихлорбензил)2.2- диметилпропионамида (5,50 г, 20 ммоль) и диоксана (200 мл) и перемешивают при КТ в течение 2 ч и при кипячении с обратным холодильником в течение 8 ч. Смесь концентрируют, разбавляют с помощью ДХМ и фильтруют через силикагель. Фильтрат концентрируют и получают искомое промежуточное соединение.
Выход: 6,00 г (95%).
Методика ВЭЖХ В: К£ = 1,58 мин.
МС т/ζ: 318 [М+Н]+.
Альтернативно, структурный фрагмент А также можно получить в соответствии со следующей схемой:
(д) ^(3-Нитро-2,4-дихлорбензил)-2,2,2-трифторацетамид.
^(Гидроксиметил)трифторацетамид (6,6 ммоль; 0,946 г) при 75°С добавляют к смеси
2,6-дихлорнитробензола (0,899 мл; 6,6 ммоль) и концентрированной Н2§О4 (15 мл). Смесь перемешивают при 75°С в течение ночи, выливают в воду со льдом и перемешивают в течение 1 ч. Осадок собирают фильтрованием и сушат.
Выход 0,32 г (15%).
МС [М-Н]- = 315.
Методика ВЭЖХ В: К£ = 1,43 мин.
(й) 3-Нитро-2,4-дихлорбензиламин.
Смесь ^(3-нитро-2,4-дихлорбензил)-2,2,2-трифторацетамида (0,66 г, неочищенный, содержание ~50%), 4 М раствора №ОН (1,3 мл, 5,2 ммоль) и МеОН (15 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем смесь концентрируют, разбавляют водой, подкисляют 4 М раствором НС1, фильтруют, добавляют 4 М раствор №ОН и смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органическую фазу сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют.
Выход 0,17 г.
МС т/ζ: 221 [М+Н]+.
Методика ВЭЖХ В: К£ = 1,02 мин.
(ί) ^(3-Нитро-2,4-дихлорбензил)-2,2-диметилпропионамид.
Хлорангидрид 2,2-диметилпропионовой кислоты (0,124 мл, 1,01 ммоль) добавляют к смеси 3-нитро-2,4-дихлорбензиламина (0,28 г, 1,01 ммоль) и ТЭА (0,35 мл, 2,52 ммоль) в ТГФ (10 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют с помощью ЕЮАс, последовательно промывают 5% водным раствором NаΗСОз и рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют.
Выход: 0,29 г.
МС т/ζ: 306 [М+Н]+.
Методика ВЭЖХ В: К£ = 1,42 мин.
- 31 021433 (д) N-(3 -Амино-2,4-дихлорбензил)-2,2-диметилпропионамид.
Смесь 3-нитро-2,4-дихлорбензиламина (290 мг, 0,95 ммоль), Ка№ (50 мг) и ТГФ (15 мл) перемешивают в атмосфере водорода (50 фунт-сила/дюйм2) в течение 7 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют.
Выход: 0,26 г.
МС т/ζ: 276 [М+Н]+.
Методика ВЭЖХ В: Щ = 1,32 мин.
(Ь) Ю(2,4-Дихлор-3-изотиоцианатобензил)-2,2-диметилпропионамид.
Смесь Ю(3-амино-2,4-дихлорбензил)-2,2-диметилпропионамида (0,95 г, 3,4 ммоль) и 4,0 мл диоксана добавляют к тиофосгену (0,45 мл, 5,8 ммоль) в 2,5 мл воды. Смесь перемешивают в течение ночи, экстрагируют с помощью ДХМ и органическую фазу промывают 5% водным раствором NаΗСΟз и водой и сушат над Να2δΟ4. После фильтрования и концентрирования неочищенный продукт разбавляют с помощью ДХМ, фильтруют через слой силикагеля и концентрируют.
Структурный фрагмент В.
трет-Бутиловый эфир (2,4-дихлор-3-изотиоцианатобензил)карбаминовой кислоты
(a) трет-Бутиловый эфир (3-амино-2,4-дихлорбензил)карбаминовой кислоты.
Вос2О (1,48 г, 6,68 ммоль) в 3,3 мл ДХМ при 0°С добавляют к смеси 3-амино-2,4-дихлорбензиламина (1,16 г, 6,07 ммоль), 6,7 мл ДХМ и 12,1 мл 1н. раствора ΝαΟΗ. Смесь энергично перемешивают в течение 2 дней и разбавляют 5% водным раствором ΝΗ3. Органическую фазу отделяют и водную фазу дважды промывают с помощью ДХМ. Объединенную органическую фазу промывают рассолом, сушат над №-ь8О4. фильтруют и концентрируют и получают искомое промежуточное соединение.
Выход: 1,71 г (97%).
К£ = 0,65 (силикагель, ДХМ:ЕЮН 95:5).
МС т/ζ: 291 [М+Н]+.
(b) трет-Бутиловый эфир (2,4-дихлор-3-изотиоцианатобензил)карбаминовой кислоты.
1,1'-Тиокарбонилди-2-пиридон (0,42 г, 1,8 ммоль) добавляют к смеси трет-бутилового эфира (3-амино-2,4-дихлорбензил)карбаминовой кислоты (0,50 г, 1,7 ммоль) и диоксана (25 мл) и перемешивают при КТ в течение 2 ч и при кипячении с обратным холодильником в течение 2 дней. Смесь концентрируют, разбавляют с помощью ДХМ и фильтруют через силикагель. Фильтрат концентрируют и получают искомое соединение.
Выход: 0,49 г (86%).
К£ = 0,83 (силикагель, ДХМ:ЕЮН 95:5).
Структурный фрагмент С.
Ю(2,4-Дифтор-3-изотиоцианатобензил)-2,2-диметилпропионамид
(a) 3-Аминометил-2,6-дифторанилин.
Смесь 3-нитро-2,4-дифторбензонитрил (500 мг, 2,72 ммоль), Рб/С (200 мг), концентрированной НС1 (1,50 мл, 18,0 ммоль) и МеОН (25 мл) перемешивают в атмосфере водорода (3,2 бар) при КТ в течение ночи. Катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют и дважды выпаривают из Е1ОН и получают искомое промежуточное соединение в виде соли с НС1.
Выход: 580 мг.
МС т/ζ: 159 [М+Н]+.
(b) Ю(3-Амино-2,4-дифторбензил)-2,2-диметилпропионамид.
ТЭА (400 мкл, 2,86 ммоль), затем пивалоилхлорид (60 мкл, 0,52 ммоль) добавляют к 3-аминометил2,6-дифторанилину (120 мг, в виде соли с НС1) в ТГФ (10 мл) и перемешивают при КТ в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют с помощью ЕЮАс и насыщенным раствором NаΗСΟ3, органический слой промывают водой и рассолом, сушат и концентрируют и получают искомое промежуточное соеди- 32 021433 нение.
Выход: 110 мг.
Методика ВЭЖХ В: Р, = 1,19 мин.
МС т/ζ: 243 [М+Н]+.
Р£ = 0,45 (силикагель, ДХМ:ЕЮН 95:5).
(с) Ы-(2,4-Дифтор-3-изотиоцианатобензил)-2,2-диметилпропионамид.
Смесь Ы-(3-амино-2,4-дифторбензил)-2,2-диметилпропионамида (570 мг, 2,35 ммоль), 1,1'-тиокарбонилди-2(1Н)-пиридона (550 мг, 2,35 ммоль) и диоксана (20 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют с помощью ДХМ, фильтруют через слой силикагеля и фильтрат концентрируют и получают искомое соединение.
Выход: 440 мг (65%).
Р£ = 0,80 (силикагель, ДХМ:ЕЮН 95:5).
Структурный фрагмент Ό.
Ы-(4-Хлорфтор-3-изотиоцианатобензил)-2,2-диметилпропионамид
(a) Ы-(6-Хлор-2-фтор-3 -метилфенил)ацетамид.
Ацетилхлорид (2,56 мл, 36,0 ммоль) добавляют к смеси 6-хлор-2-фтор-3-метиланилина (5,00 г, 31,3 ммоль) и толуола (200 мл), дополнительно добавляют толуол (50 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем ее охлаждают в бане со льдом и образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают холодным толуолом и сушат.
Выход: 4,75 г (75%).
Методика ВЭЖХ В: К£ = 1,12 мин.
МС т/ζ: 202 [М+Н]+.
(b) 3-Ацетиламино-4-хлор-2-фторбензойная кислота.
Искомое промежуточное соединение получают из Ы-(6-хлор-2-фтор-3-метилфенил)ацетамида и КМпО4 в пиридине по аналогии со стадией Аа.
Выход: 49%.
Р£ = 0,2 (силикагель, ДХМ/ЕЮН 4:1).
ВЭЖХ: К£ = 0,93 мин (методика В).
МС т/ζ: 232 [М+Н]+.
(c) 3-Амино-4-хлор-2-фторбензойная кислота.
Искомое промежуточное соединение получают из 3-ацетиламино-4-хлор-2-фторбензойной кислоты и 6 М раствора НС1 по аналогии со стадией АЬ.
Выход: 96%.
ВЭЖХ: К£ = 1,10 мин (методика В).
МС т/ζ: 190 [М+Н]+.
(ά) 3-Амино-4-хлор-2-фторбензамид.
Искомое промежуточное соединение получают из 3-амино-4-хлор-2-фторбензойной кислоты, (1-хлор-2-метилпропенил)диметиламина и концентрированного ΝΉ3 по аналогии со стадией Ас.
Выход: 69%.
Р£ = 0,3 (силикагель, ПЭ:ЕЮАс 4:6).
Методика ВЭЖХ В: К£ = 0,97 мин.
МС т/ζ: 189 [М+Н]+.
(е) 3-Амино-4-хлор-2-фторбензиламин.
Неочищенное искомое промежуточное соединение получают из 3-амино-4-хлор-2-фторбензамида и ЫА1Н4 по аналогии со стадией Αά.
Методика ВЭЖХ В: К£ = 0,37 мин.
- 33 021433
МС т/ζ: 175 [М+Н]+.
(Г) Ы-(з - Амино-4-хлор-2-фторбензил) -2,2-диметилпропионамид.
Искомое промежуточное соединение получают из неочищенного з-амино-4-хлор-2фторбензиламина, хлорангидрида 2,2-диметилпропионовой кислоты и ТЭА по аналогии со стадией Ае.
Выход: зб% (выход побочного продукта 29%: Ы-(з-амино-4-хлорбензил)-2,2диметилпропионамид).
КГ = 0,6 (силикагель, ПЭ:ЕЮАс 6:4).
Методика ВЭЖХ В: К = 1,27 мин.
МС т/ζ: 259 [М+Н]+.
(д) Ы-(4-Хлор-2-фтор-з-изотиоцианатобензил)-2,2-диметилпропионамид.
Искомое соединение получают из Ы-(з-амино-4-хлор-2-фторбензил)-2,2-диметилпропионамида, 1,1'-тиокарбонилди-2-пиридона по аналогии со стадией АГ.
Выход: 65%. КГ = 0,9 (силикагель, ДХМ:ЕЮН 95:5).
Структурный фрагмент Е.
Ы-(2,4-Диметил-з-изотиоцианатобензил)-2,2-диметилпропионамид
(a) Ы-(з -Нитро-2,4-диметилбензил)-2,2,2-трифторацетамид.
Ы-(Гидроксиметил)трифторацетамид (6,6 ммоль; 0,946 г) добавляют к смеси
2,6-диметилнитробензола (0,899 мл; 6,6 ммоль) и концентрированной Н2§О4 (15 мл). Смесь перемешивают при КТ в течение ночи, выливают в воду со льдом и перемешивают в течение 2 ч. Осадок собирают фильтрованием и сушат.
Выход 1,5 г (84%).
МС [М-Н]- = 275.
ТСХ: КГ = 0,67 (силикагель, ДХМ:ЕЮН 95:5)).
(b) з-Нитро-2,4-диметилбензиламин.
Смесь Ы-(Э-нитро-2,4-диметилбензил)-2,2,2-трифторацетамида (1,5Э г, 5,54 ммоль), 4 М раствора ЫаОН (6,9 мл, 28 ммоль) и МеОН (Э0 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем смесь концентрируют, разбавляют водой и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органическую фазу сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют.
МС т/ζ: 181 [М+Н]+.
Методика ВЭЖХ С: К1 = 1,1з мин.
(c) Ы-(з-Нитро-2,4-диметилбензил)-2,2-диметилпропионамид.
з-Нитро-2,4-диметилбензиламин (1,40 г, неочищенный) добавляют к смеси хлорангидрида
2,2-диметилпропионовой кислоты (0,682 мл, 5,5 ммоль) и ТЭА (1,92 мл, 1з,8 ммоль) в ТГФ (з0 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют с помощью ЕЮАс, последовательно промывают 2 М водным раствором НС1, 5% водным раствором ЫаНСОз и водой, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют.
Выход: 1,41 г.
МС т/ζ: 265 [М+Н]+.
Методика ВЭЖХ В: К = 1,з7 мин.
(б) Ы-(з -Амино-2,4-диметилбензил)-2,2-диметилпропионамид.
Смесь Ы-(з-нитро-2,4-диметилбензил)-2,2-диметилпропионамида (500 мг, 1,89 ммоль), Гб/С (50 мг) и МеОН (20 мл) перемешивают в атмосфере водорода (50 фунт-сила/дюйм2) в течение 9 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют.
Выход: 0,42 г.
МС т/ζ: 2з5 [М+Н]+.
Методика ВЭЖХ В: К1 = 1,Э2 мин.
- з4 021433 (е) Ю(2,4-Диметил-3 -изотиоцианатобензил)-2,2-диметилпропионамид.
Искомое соединение получают из Ю(3-амино-2,4-диметилбензил)-2,2-диметилпропионамида, 1,1'-тиокарбонилди-2-пиридона по аналогии со стадией Αί.
Выход: 65%. К£ = 0,81 (силикагель, ДХМ:ΕΐОΗ 95:5).
Структурный фрагмент Р.
Ю(2,4-Дихлор-3 -изотиоцианатобензил)-1 -трифторметилциклопропан-карбоксамид
(а) Ю(2,4-Дихлор-3 -аминобензил)-1 -трифторметилциклопропан-карбоксамид.
Искомое промежуточное соединение получают из 3-амино-2,4-дихлорбензиламина (0,310 г,
1,01 ммоль), 1-трифторметилциклопропанкарбоновой кислоты (0,17 г, 1,1 ммоль), ТВТи (0,39 г, 1,2 ммоль) и ТЭА (0,71 мл) в ДМФ по аналогии со стадией 16.
Выход: 289 мг (83%).
МС т/ζ: 327 [М+Н]+.
(Ь) Ю(2,4-Дихлор-3 -изотиоцианатобензил)-1 -трифторметилциклопропан-карбоксамид.
Искомое соединение получают из Ю(2,4-дихлор-3-аминобензил)-1-трифторметилциклопропанкарбоксамида (150 мг, 0,45 ммоль) и 1,1'-тиокарбонилди-2-пиридона (89 мг, 0,38 ммоль) по аналогии со стадией Αί.
Выход: 92 мг (неочищенный).
Пример 1.
Амид Ю(транс-4-трифторметилциклогекс-1-ил)-2-{2,6-дихлор-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил]фениламино}-6-(2,2-дифторэтокси)-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты
ί) 5ОС12
(а) Амид транс-4-трифторметилциклогексилкарбоновой кислоты.
Смесь транс-4-трифторметилциклогексанкарбоновой кислоты (10,4 г, 53,1 ммоль), §ОС12 (10 мл, 137 ммоль), ДХМ (100 мл) и ДМФ (200 мкл) кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч и концентрируют. Неочищенный хлорангидрид кислоты разбавляют с помощью 100 мл ТГФ и медленно добавляют концентрированный ΝΗ3 (350 мл). Смесь перемешивают в течение 5 мин и смесь концентрируют и сушат при 40°С.
- 35 021433
Выход: 9,7 г.
(b) транс-4-Трифторметилциклогексиламин.
Бром (2,85 мл, 55 ммоль) перемешивают в 1н. водном растворе ЫаОН (200 мл) в течение 10 мин, затем добавляют амид транс-4-трифторметилциклогексилкарбоновой кислоты и смесь перемешивают при КТ в течение 45 мин и при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до КТ смесь экстрагируют с помощью ЕьО. органическую фазу сушат над Мд8О4, фильтруют, обрабатывают 2н. раствором НС1 в ЕьО и концентрируют и получают искомое промежуточное соединение в виде соли с НС1.
Выход: 8,5 г.
МС т/ζ: 168 [М+Н]+.
(c) 2-Фтор-4-метиламино-5-нитробензойная кислота.
Метиламин (13,5 мл, 40% раствор в воде) добавляют к охлажденной льдом смеси 2,4-дифтор-5нитробензойной кислоты (10,0 г, 49 ммоль) в воде (100 мл) и смесь перемешивают при КТ в течение 30 мин. Смесь подкисляют 6н. водным раствором НС1 и осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат при 60°С. Неочищенное вещество перекристаллизовывают из МеОН. Конечный продукт немного загрязнен его региоизомером, 4-фтор-2-метиламино-5-нитробензойной кислотой.
(ά) Амид Ы-(транс-4-трифторметилциклогекс-1-ил)-2-фтор-4-метиламино-5-нитробензойной кислоты.
Смесь неочищенной 2-фтор-4-метиламино-5-нитробензойной кислоты (4,88 г, содержит следовое количество региоизомера), ДИПЭА (11,7 мл, 68,3 ммоль), ТВТи (8,05 г, 25,1 ммоль) и ТГФ (100 мл) перемешивают в течение 15 мин, затем добавляют транс-4-трифторметилциклогексиламин (4,64 г, соль с НС1) и смесь перемешивают в течение ночи. Смесь концентрируют, добавляют водный раствор №НСО3 и полученный осадок отфильтровывают, промывают и сушат.
Выход: 8,14 г.
Р£ = 0,3 (силикагель, ДХМ:ЕЮН 98:2).
ВЭЖХ: К£ = 1,44 мин (методика В).
МС т/ζ: 364 [М+Н]+.
(е) Амид Ы-(транс-4-трифторметилциклогекс-1-ил)-2-(2,2-дифторэтокси)-4-метиламино-5нитробензойной кислоты.
Смесь 2,2-дифторэтанола (2,12 мл, 33,6 ммоль), КОШи (3,84 г, 32,4 ммоль) и ТГФ (100 мл) перемешивают в течение 15 мин, затем добавляют амид Х-(транс-4-трифторметилциклогекс-1-ил)-2-фтор-4метиламино-5-нитробензойной кислоты (8,14 г, 22,4 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1,5 ч. К смеси добавляют воду и ТГФ отгоняют. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат.
Выход: 8,60 г.
Р£ = 0,35 (силикагель, ПЭ:Е12О 1:1).
ВЭЖХ: К£ = 1,47 мин (методика В).
МС т/ζ: 426 [М+Н]+.
(£) Амид Х-(транс-4-трифторметилциклогекс-1-ил)-2-(2,2-дифторэтокси)-4-метиламино-5аминобензойной кислоты.
Смесь амида Ы-(транс-4-трифторметилциклогекс-1-ил)-2-(2,2-дифторэтокси)-4-метиламино-5нитробензойной кислоты (6,38 г, 15,0 ммоль), Ρά/С (0,50 г) и МеОН (100 мл) перемешивают в атмосфере Н2 при давлении 50 фунт-сила/дюйм2 в течение 4 ч. Смесь фильтруют, катализатор промывают с помощью ТГФ и объединенный фильтрат концентрируют. Неочищенную смесь очищают с помощью флэшхроматографии (силикагель; ДХМ/ЕЮН 97/3).
Выход: 5,38 г (91%).
Р£ = 0,3 (ДХМ/ЕЮН 95:5).
ВЭЖХ: К£ = 1,25 мин (методика В).
МС т/ζ: 396 [М+Н]+.
(д) Амид Х-(транс-4-трифторметилциклогекс-1-ил)-2-{2,6-дихлор-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил] фениламино } -6-(2,2-дифторэтокси)-1 -метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.
Смесь амида Ы-(транс-4-трифторметилциклогекс-1 -ил)-2-(2,2-дифторэтокси)-4-метиламино-5 аминобензойной кислоты (200 мг, 0,506 ммоль), Х-(2,4-дихлор-3-изотиоцианатобензил)-2,2диметилпропионамида (160 мг, 0,505 ммоль) и ДМФ (2,0 мл) перемешивают в течение 3 ч, затем добавляют ДИК (102 мкл, 0,658 ммоль) и смесь перемешивают при 80°С в течение 2 ч. Неочищенную смесь концентрируют и очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель; ДХМ/ЕЮН 98:2 -> 97:3.
Выход: 0,320 г (93%).
Р£ = 0,35 (ДХМ/ЕЮН 95:5).
ВЭЖХ: К£ = 1,42 мин (методика В).
МС т/ζ: 678 [М+Н]+.
- 36 021433
Пример 2.
Амид Ы-(транс-4-трифторметилциклогекс-1-ил)-2-{2,6-дихлор-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил]фениламино}-6-(2,2-дифторэтокси)-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты
(a) Этил-2-фтор-4-амино-5-нитробензоат.
Смесь этил-2,4-дифтор-5-нитробензоата (5,0 г, 21 ммоль), 5,2 мл концентрированного ЫН3 и ТГФ (25 мл) перемешивают в бане со льдом в течение 30 мин и при КТ в течение ночи. Смесь концентрируют и разбавляют водой. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат при 55°С и получают неочищенное искомое промежуточное соединение.
Выход: 4,58 г. К£ = 0,57 (силикагель, ПЭ/ЕЮАс 3:2).
МС т/ζ: 227 [М-Н]-.
(b) Этил-2-(2,2-дифторэтокси)-4-амино-5-нитробензоат.
Смесь 2,2-дифторэтанола (0,062 мл, 0,97 ммоль), КОШи (0,108 г, 0,964 ммоль) и ТГФ (5 мл) перемешивают в течение 15 мин, затем добавляют этил-2-фтор-4-амино-5-нитробензоат (0,200 г) и смесь перемешивают в течение 15 ч. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат над Ыа28О4 и концентрируют.
Выход: 0,24 г. К£= 0,7 (силикагель, ДХМ/ЕЮН 95:5).
ВЭЖХ: К, = 1,34 мин (методика В).
МС т/ζ: 291 [М+Н]+.
(с) 2-(2,2-Дифторэтокси)-4-амино-5-нитробензойная кислота.
Смесь этил-2-(2,2-дифторэтокси)-4-амино-5-нитробензоата (0,24 г, 0,827 ммоль), 4н. водного раствора ЫаОН (0,845 мл) и МеОН (10 мл) перемешивают при 70°С в течение 1,5 ч. Смесь концентрируют и остаток разбавляют водой и подкисляют 4н. водным раствором НС1. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат при 50°С.
Выход: 0,17 г (78%).
К£ = 0,4 (силикагель, ДХМ/ЕЮН 9:1).
ВЭЖХ: К, = 1,14 мин (методика В).
МС т/ζ: 263 [М+Н]+.
(б) Амид Ы-(транс-4-трифторметилциклогекс-1-ил)-2-(2,2-дифторэтокси)-4-амино-5нитробензойной кислоты.
Искомое промежуточное соединение получают из 2-(2,2-дифторэтокси)-4-амино-5-нитробензойной кислоты и транс-4-трифторметилциклогексиламина с использованием ТВТИ и ДИПЭА по аналогии с соединением примера И.
Выход: 100%. К£ = 0,7 (силикагель, ДХМ:ЕЮН 9:1).
ВЭЖХ: К, = 1,43 мин (методика В).
МС т/ζ: 412 [М+Н]+.
(е) Амид Ы-(транс-4-Трифторметилциклогекс-1-ил)-2-(2,2-дифторэтокси)-4,5-диаминобензойной кислоты.
Искомое промежуточное соединение получают из амида Ы-(транс-4-трифторметилциклогекс-1-ил)2-(2,2-дифторэтокси)-4-амино-5-нитробензойной кислоты с использованием Рб/С и Н2 по аналогии с соединением примера 1£.
- 37 021433
Выход: количественный. Κί = 0,4 (ДХМ/ΕΐΟΗ 9:1).
ВЭЖХ: К£ = 1,19 мин (методика В).
МС т/ζ: 382 [М+Н]+.
(ί) Амид Ы-(транс-4-трифторметилциклогекс-1-ил)-2-{2,6-дихлор-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил]фениламино}-6-(2,2-дифторэтокси)-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.
Искомое соединение получают из амида Ы-(транс-4-трифторметилциклогекс-1-ил)-2-(2,2дифторэтокси)-4,5-диаминобензойной кислоты и Ы-(2,4-дихлор-3-изотиоцианатобензил)-2,2диметилпропионамида с использованием ДИК по аналогии с соединением примера 1д.
Выход: 43%. Κί = 0,2 (ДХМ/ΕΐΟΗ 95:5).
ВЭЖХ: К£ = 1,34 мин (методика В).
МС т/ζ: 664 [М+Н]+
Пример 3.
Амид Ы-(транс-4-трифторметилциклогекс-1-ил)-2-{2,6-дихлор-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил] фениламино } -6-фтор-1 -метил-1Н-бензимидазол-5 -карбоновой кислоты
(a) Амид Ы-(транс-4-трифторметилциклогекс-1-ил)-2-фтор-4-метиламино-5-аминобензойной кислоты.
Искомое промежуточное соединение получают из амида Ы-(транс-4-трифторметилциклогекс-1-ил)2-фтор-4-метиламино-5-нитробензойной кислоты с использованием Ρά/С и Н2 по аналогии с соединением примера 1ί.
Выход: 98%. Κί = 0,25 (ДХМ/ΕΐΟΗ 95:5).
ВЭЖХ: К£ = 1,32 мин (методика В).
МС т/ζ: 334 [М+Н]+.
(b) Амид Ы-(транс-4-трифторметилциклогекс-1-ил)-2-{2,6-дихлор-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил] фениламино } -6-фтор-1 -метил-1Н-бензимидазол-5 -карбоновой кислоты.
Искомое соединение получают из амида Ы-(транс-4-трифторметилциклогекс-1-ил)-2-фтор-4метиламино-5-аминобензойной кислоты и Ы-(2,4-дихлор-3-изотиоцианатобензил)-2,2диметилпропионамида с использованием ДИК по аналогии с соединением примера 1д.
Выход: 60%. Κ = 0,4 (ДХМ/ΕΐΟΗ 95:5).
ВЭЖХ: К£ = 1,36 мин (методика В).
МС т/ζ: 616 [Μ+Η]+.
- 38 021433
Пример 4.
Амид Ы-(4-бромфенил)-2-{2,6-дихлор-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил]фениламино}-6-(2,2дифторэтокси)-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты
(a) 2-(2,2-Дифторэтокси)-4,5-диаминобензойная кислота.
Искомое промежуточное соединение получают из 2-(2,2-дифторэтокси)-4-амино-5-нитробензойной кислоты (пример 2с) с использованием Рй/С и Н2 по аналогии с соединением примера 1£.
Выход: 99%. Кг = 0,3 (ДХМ/ЕЮН 9:1).
(b) 2-{2,6-Дихлор-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил]фениламино}-6-(2,2-дифторэтокси)-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота.
Смесь 2-(2,2-дифторэтокси)-4,5-диаминобензойной кислоты (732 мг, 3,15 ммоль), Ы-(2,4-дихлор-3изотиоцианатобензил)-2,2-диметилпропионамида (1,00 г, 3,15 ммоль) и МеСЫ (15 мл) перемешивают в течение 48 ч, затем добавляют БСТФА (1,03 мл, 3,15 ммоль) и смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 10 мин. Затем добавляют ДИК (0,494 мл, 3,15 ммоль) и смесь перемешивают в течение еще 4 ч. Смесь охлаждают до КТ, разбавляют с помощью НОАс и концентрируют. Остаток перемешивают с 1н. раствором ЫаОН, фильтруют и фильтрат подкисляют 4н. раствором НС1, экстрагируют с помощью ЕЮАс и очищают с помощью хроматографии [ДХМ -> ДХМ + 10% ЕЮН/НОАс (95:5)] и получают искомое промежуточное соединение.
Выход: 0,720 г (44%).
К£ = 0,13 (ДХМ/ЕЮН 95:5 + несколько капель НОАс).
МС т/ζ: 515 [М+Н]+.
(c) Амид Ы-(4-бромфенил)-2-{2,6-дихлор-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил]фениламино}-6(2,2-дифторэтокси)-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.
АПФК (0,223 мл, 50% в ЕЮАс, ~0,38 ммоль) медленно добавляют к смеси 2-{2,6-дихлор-3-[(2,2диметилпропиониламино)метил]фениламино}-6-(2,2-дифторэтокси)-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (0,150 г, 0,291 ммоль), 4-броманилина (50 мг, 0,291 ммоль), ТЭА (0,101 мл, 0,728 ммоль) и ТГФ (10 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 дней, концентрируют и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: 2огЬах 81аЬ1е Ьопй С18, 5 мкм, 30x100 мм, градиентный режим: вода +0,15% НСООН/МеОН 95:5 ->10:90) и получают искомое соединение.
Выход: 0,043 г (22%).
ВЭЖХ: Ю = 1,67 мин (методика В).
МС т/ζ: 668 [М+Н]+.
- 39 021433
Пример 5
Амид Ы-(4-бромфенил)-2-{2,6-дихлор-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил]фениламино}-6-(2,2дифторэтокси)-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты
(a) Этил-2-фтор-4-(метиламино)-5-нитробензоат.
М Раствор МеИН2 в ТГФ (21,6 мл; 43,3 ммоль) при -5°С по каплям добавляют к раствору этил-2,4дифтор-5-нитробензоата (5,0 г; 21,6 ммоль) в ТГФ (70 мл). Смесь выдерживают при КТ в течение ночи, затем при 0°С добавляют дополнительную порцию 2 М раствора МеИН2 в ТГФ (10,0 мл; 2 М; 21,6 ммоль). Через 3 ч при КТ добавляют воду и смесь концентрируют. Полученный осадок отфильтровывают, сушат и получают искомое промежуточное соединение.
Выход: 5,0 г (96%).
(b) Этил-2-(2,2-дифторэтокси)-4-(метиламино)-5-нитробензоат.
Раствор 2,2-дифторэтанола (1,7 г; 20,6 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляют к раствору этил-2-фтор-4(метиламино)-5-нитробензоата (5,0 г; 20,6 ммоль) в ДМФ (100 мл). Порциями добавляют гидрид натрия (0,824 г; 60%; 20,6 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Добавляют раствор ТФК (30 мл; 0,45 М водный раствор) и смесь концентрируют. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из смеси ЕЮН/вода и получают искомое промежуточное соединение.
Выход: 4,8 г (76%).
(c) Этил-5-амино-2-(2,2-дифторэтокси)-4-(метиламино)бензоат.
Смесь этил-2-(2,2-дифторэтокси)-4-(метиламино)-5-нитробензоата (2,0 г; 6,57 ммоль), Ка№ (1,0 г) и ТГФ (100 мл) перемешивают в атмосфере Н2 (8 атм) при КТ в течение ночи. Добавляют Ыа28О4 и смесь перемешивают в течение еще 30 мин в атмосфере Н2. Смесь фильтруют через целит и концентрируют и искомое промежуточное соединение используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
(б) Эфир этил-2-{2,6-дихлор-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил]фениламино}-6-(2,2дифторэтокси)-1 -метил-1Н-бензимидазол-5 -карбоновой кислоты.
Смесь этил-5-амино-2-(2,2-дифторэтокси)-4-(метиламино)бензоата (0,942 г; 3,44 ммоль), Ы-(2,4-дихлор-3-изотиоцианатобензил)-2,2-диметилпропионамида (1,09 г, 3,44 ммоль) и ДМФ (5 мл) перемешивают при КТ в течение ночи. Затем добавляют ДИК (0,695 мл, 4,44 ммоль) и смесь нагревают при 80°С в течение 6 ч. Смесь концентрируют, разбавляют с помощью ЕЮАс, промывают водой и полученную органическую фазу сушат над Ыа2ЗО4. После концентрирования и очистки с помощью колоночной хроматографии (силикагель, ДХМ -> ДХМ/ЕЮН 97:3) получают искомое промежуточное соединение.
Выход: 1,35 г (71%).
Кг = 0,42 (ДХМ/ЕЮН 95:5).
МС т/ζ: 557 [М+Н]+.
(е) Амид Ы-(4-бромфенил)-2-{2,6-дихлор-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил]фениламино}-6(2,2-дифторэтокси)-1 -метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.
Ме3А1 в гептане (1,08 мл; 1 М; 1,08 ммоль) добавляют к раствору 4-броманилина (0,139 г; 0,807 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и смесь перемешивают при КТ в течение 30 мин. Затем медленно добавляют эфир этил-2-{2,6-дихлор-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил]фениламино}-6-(2,2дифторэтокси)-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты в 5 мл 1,4-диоксана и смесь перемешивают при 60°С в течение 10 ч, охлаждают и осторожно добавляют МеОН. Неочищенную смесь подкисляют с помощью НОАс, концентрируют и очищают с помощью хроматографии (силикагель, ДХМ -> ДХМ/ЕЮН 95:5).
Выход: 85 мг (46%).
ВЭЖХ: К, = 2,80 мин (методика О).
- 40 021433
МС т/ζ: 682 [М+Н]+.
Пример 6.
Амид Ы-(4-Бромфенил)-2-{2,6-дифтор-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил]фениламино}-6-(2,2дифторэтокси)-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты
(а) Ы-(4-Бромфенил)-2-фтор-4-метиламино-5-нитробензамид.
Смесь 2-фтор-4-метиламино-5-нитробензойной кислоты (0,500 г, 2,34 ммоль), (1-хлор-2-метилпропенил)диметиламина (0,371 мл, 2,80 ммоль) и ДХМ (50 мл) перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют 4-броманилин (0,402 мг, 2,34 ммоль) и ДИПЭА (0,549 мл, 3,15 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 ч. Смесь концентрируют, добавляют воду и осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и получают искомое промежуточное соединение.
Выход: 0,820 г (95%).
ВЭЖХ: Н = 1,47 мин (методика В).
МС т/ζ: 368 [М+Н]+.
(Ь) Ы-(4-Бромфенил)-2-(2,2-дифторэтокси)-4-метиламино-5-нитробензамид.
Искомое промежуточное соединение получают из Ы-(4-бромфенил)-2-фтор-4-метиламино-5нитробензамида, 2,2-дифторэтанола и КО1Ви по аналогии с соединением примера 1е.
Выход: 0,94 г (98%).
ВЭЖХ: Н = 1,54 мин (методика В).
МС т/ζ: 430 [М+Н]+.
(с) Ы-(4-Бромфенил)-2-(2,2-дифторэтокси)-4-метиламино-5-аминобензамид.
Искомое промежуточное соединение получают из Ы-(4-бромфенил)-2-(2,2-дифторэтокси)-4метиламино-5-нитробензамида с использованием ΚπΝί и Н2 по аналогии с соединением примера 5с.
Выход: 0,86 г (98%).
Н£ = 0,40 (ДХМ/ЕЮН 95:5).
МС т/ζ: 400 [М+Н]+.
(б) Амид N-(4-бромфенил)-2-{2,6-дифтор-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил]фениламино}-6(2,2-дифторэтокси)-1 -метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.
Искомое соединение получают из N-(4-бромфенил)-2-(2,2-дифторэтокси)-4-метиламино-5аминобензамида и N-(2,4-дифтор-3-изотиоцианатобензил)-2,2-диметилпропионамида с использованием ДИК по аналогии с соединением примера 1д.
Выход: 0,12 г (52%).
Н£ = 0,35 (ДХМ/ЕЮН 95:5).
ВЭЖХ: Н£ = 1,52 мин (методика В).
МС т/ζ: 650 [М+Н]+.
- 41 021433
Пример 7.
Амид Н-(4-бромфенил)-2-{2,6-дихлор-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил]фениламино}-6фтор-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты
(a) Н-(4-Бромфенил)-2-фтор-4-метиламино-5-аминобензамид.
Искомое промежуточное соединение получают из Н-(4-бромфенил)-2-фтор-4-метиламино-5нитробензамида с использованием ΚαΝί и Н2 по аналогии с соединением примера 5с.
Выход: количественный.
ВЭЖХ: К4 = 1,34 мин (методика В).
МС т/ζ: 339 [М+Н]+.
(b) Н-(4-Бромфенил)-5-(3-{2,6-дихлор-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил]фенил}-тиоуреидо)2-фтор-4-метиламинобензамид.
Смесь Н-(4-бромфенил)-2-фтор-4-метиламино-5-аминобензамида (220 мг, 0,543 ммоль), Н-(2,4-дихлор-3-изотиоцианатобензил)-2,2-диметилпропионамида (0,172 мг, 0,543 ммоль) и ДМФ (5 мл) перемешивают в течение 3 дней, разбавляют водой и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывают водой, сушат над Να2δΟ4 и концентрируют и получают неочищенный продукт.
ВЭЖХ: К4 = 1,48 мин (методика В).
МС т/ζ: 656 [М+Н]+.
(c) Амид Н-(4-бромфенил)-2-{2,6-дихлор-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил]фениламино}-6фтор-1 -метил-1Н-бензимидазол-5 -карбоновой кислоты.
Смесь неочищенного Н-(4-бромфенил)-5-(3-{2,6-дихлор-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил]фенил}-тиоуреидо)-2-фтор-4-метиламинобензамида (400 мг), ДИК (111 мкл, 0,700 ммоль) и ДМФ (5 мл) перемешивают при 80°С в течение 8 ч. Неочищенную смесь концентрируют и очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель; ДХМ -> ДХМ/ЕЮН 97:3) и получают искомое соединение.
Выход: 0,230 г (68%).
Кг = 0,34 (ДХМ/ЕЮН 95:5).
МС т/ζ: 620 [М+Н]+.
Пример 11.
Амид Н-(4-бромфенил)-2-{2,6-дифтор-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил]фениламино}-6-(2,2дифторэтокси-1-циклопропил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты
(а) Н-(4-Бромфенил)-2-(2,2-дифторэтокси)-4-циклопропиламино-5-аминобензамид.
Искомое промежуточное соединение получают из Н-(4-бромфенил)-2-(2,2-дифторэтокси)-4циклопропиламино-5-нитробензамида (получают из 2,4-дифтор-5-нитробензойной кислоты, циклопропиламина, 4-броманилина и 2,2-дифторэтанола по аналогии с соединениями примеров 1с, 6а, 1е) и с использованием Ка№/Н2 по аналогии с соединением примера 5с.
- 42 021433
ВЭЖХ: К, = 1,4 мин (методика В).
МС т/ζ: 427 [М+Н]+.
(Ь) Амид Ы-(4-бромфенил)-2-{2,6-дифтор-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил]фениламино}-6(2,2-дифторэтокси-1-циклопропил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.
Искомое соединение получают из Ы-(4-бромфенил)-2-(2,2-дифторэтокси)-4-циклопропиламино-5аминобензамида и Ы-(2,4-дифтор-3-изотиоцианатобензил)-2,2-диметилпропионамида с использованием ДИК по аналогии с соединениями примеров 7Ь/7с.
Кг = 0,36 (ДХМ/ΕΐΟΗ 95:5).
МС т/ζ: 676 [М+Н]+.
Пример 12.
Амид Ы-(транс-4-трифторметилциклогекс-1-ил)-2-{2,6-дихлор-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил]фениламино}-6-фтор-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты
(a) Амид Ы-(транс-4-трифторметилциклогекс-1-ил)-2-фтор-4,5-диаминобензойной кислоты.
Искомое промежуточное соединение получают из амида Ы-(транс-4-трифторметилциклогекс-1-ил)2-фтор-4-амино-5-нитробензойной кислоты (получают из 2-фтор-4-амино-5-нитробензойной кислоты, транс-4-трифторметилциклогексиламина по аналогии с соединением примера 2б) с использованием Рб/С и Н2 по аналогии с соединением примера 1£.
ВЭЖХ: К, = 1,58 мин (методика В).
МС т/ζ: 320 [М+Н]+.
(b) Амид Ы-(транс-4-трифторметилциклогекс-1-ил)-2-{2,6-дихлор-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил] фениламино } -6-фтор-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.
Искомое соединение получают из амида Ы-(транс-4-трифторметилциклогекс-1-ил)-2-фтор-4,5диаминобензойной кислоты и Ы-(2,4-дихлор-3-изотиоцианатобензил)-2,2-диметилпропионамида с использованием ДИК по аналогии с соединениями примеров 7Ь/7с.
ВЭЖХ: К, = 2,52 мин (методика О).
МС т/ζ: 602 [М+Н]+.
Пример 13.
Амид Ы-(транс-4-трифторметилциклогекс-1-ил)-2-{2,6-дихлор-3-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]фениламино}-6-(2,2-дифторэтокси)-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получают из амида Ы-(транс-4-трифторметилциклогекс-1-ил)-2-(2,2дифторэтокси)-4-метиламино-5-аминобензойной кислоты и трет-бутилового эфира (2,4-дихлор-3изотиоцианатобензил)карбаминовой кислоты с использованием ДИК по аналогии с соединениями примеров 7Ь/7с.
Кг = 0,25 (ДХМ/ΕΐΟΗ 95:5).
МС т/ζ: 694 [М+Н]+.
- 43 021433
Пример 14.
Амид ^(транс-4-трифторметилциклогекс-1-ил)-2-{2,6-диметил-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил] фениламино}-6-(2,2-дифторэтокси)-1 -метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты
Искомое соединение получают из амида ^(транс-4-трифторметилциклогекс-1-ил)-2-(2,2дифторэтокси)-4-метиламино-5-аминобензойной кислоты и ^(2,4-диметил-3-изотиоцианатобензил)-2,2диметилпропионамида с использованием ДИК по аналогии с соединениями примеров 7Ь/7с.
Ρ = 0,15 (ДХМ/Е1ОН 95:5).
МС т/ζ: 638 [М+Н]+.
Пример 17.
Амид ^(4-фтор-3-хлорфенил)-2-{2,6-дихлор-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил]фениламино}6-фтор-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты
(a) Амид ^(4-фтор-3-хлорфенил)-2-фтор-4-метиламино-5-аминобензойной кислоты.
Искомое промежуточное соединение получают из ^(4-фтор-3-хлорфенил)-2-фтор-4-метиламино-5нитробензойной кислоты амид (получают из 2-фтор-4-метиламино-5-нитробензойной кислоты, 4-фтор-3хлоранилина по аналогии со стадией 6а) с использованием Ка№ и Н2 по аналогии с соединением примера 5с.
МС т/ζ: 312 [М+Н]+.
(b) Амид ^(4-фтор-3-хлорфенил)-2-{2,6-дихлор-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил]фениламино } -6-фтор-1 -метил-1Н-бензимидазол-5 -карбоновой кислоты.
Искомое соединение получают из амида ^(4-фтор-3-хлорфенил)-2-фтор-4-метиламино-5аминобензойной кислоты и ^(2,4-дихлор-3-изотиоцианатобензил)-2,2-диметилпропионамида с использованием ДИК по аналогии с соединениями примеров 7Ь/7с.
ВЭЖХ: Ρ = 2,52 мин (методика С).
МС т/ζ: 594 [М+Н]+.
Пример 28.
Амид ^(3-цианофенил)-2-{2,6-дихлор-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил]фениламино}-6(2,2-дифторэтокси)-1 -метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты
- 44 021433 (a) 2-{2,6-Дихлор-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил]фениламино}-6-(2,2-дифторэтокси)-1метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота.
Смесь эфира этил-2-{2,6-дихлор-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил]фениламино}-6-(2,2дифторэтокси)-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (1,170 г; 2,10 ммоль), 4н. водного раствора ЫаОН (2,10 мл, 8,4 ммоль) и ЕЮН (30 мл) перемешивают в течение 4 дней. Затем смесь концентрируют, разбавляют водой и подкисляют 4н. водным раствором НС1. Осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и получают 0,60 г продукта. Фильтрат экстрагируют с помощью ЕЮАс, органическую фазу сушат над Ыа28О4, концентрируют и получают дополнительно 0,23 г искомого промежуточного соединения.
Выход: 0,83 г (75%).
ВЭЖХ: Щ = 1,16 мин (методика С).
МС т/ζ: 529 [М+Н]+.
(b) Амид Ы-(3-цианофенил)-2-{2,6-дихлор-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил]фениламино}-6(2,2-дифторэтокси)-1 -метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.
(1-Хлор-2-метилпропенил)диметиламин (20 мкл) добавляют к смеси 2-{2,6-дихлор-3-[(2,2диметилпропиониламино)метил]фениламино}-6-(2,2-дифторэтокси)-1-метил-1Н-бензимидазол-5карбоновой кислоты (53 мг, 0,10 ммоль) в 2,0 мл ацетонитрила и смесь перемешивают при КТ в течение 10 мин. Дополнительно добавляют (1-хлор-2-метилпропенил)диметиламин (20 мкл) и смесь перемешивают при КТ в течение еще 20 мин. Неочищенный раствор хлорангидрида кислоты добавляют к смеси
3-аминобензонитрила (12 мг, 0,10 ммоль), пиридина (24 мкл, 0,30 ммоль) и ацетонитрила (1,0 мл) и смесь перемешивают при КТ в течение 15 мин и еще при 55°С в течение 5 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в 2 мл раствора ДМФ/вода состава 19:1 и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ и получают искомое соединение.
Выход: 26 мг (42%).
ВЭЖХ: Щ = 1,65 мин (методика А).
МС т/ζ: 629 [М+Н]+.
Пример 60.
Амид Ы-(2,4-дихлорфенил)-2-{2,6-дихлор-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил]фениламино}-6(2,2-дифторэтокси)-1 -метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты
диметилпропиониламино)метил]фениламино}-6-(2,2-дифторэтокси)-1-метил-1Н-бензимидазол-5карбоновой кислоты (53 мг, 0,10 ммоль) в 1,0 мл ацетонитрила и смесь перемешивают при КТ в течение 15 мин. Неочищенный раствор хлорангидрида кислоты добавляют к смеси 2,4-дихлоранилина (16 мг, 0,10 ммоль), пиридина (24 мкл, 0,30 ммоль) и ацетонитрила (1,0 мл) и смесь перемешивают при 60°С в течение выходных дней. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в 2 мл раствора ДМФ/вода состава 19:1 и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ.
Выход: 53 мг (79%).
ВЭЖХ: Щ = 2,83 мин (методика Ό).
МС т/ζ: 672 [М+Н]+.
Пример 75.
Амид Ы-(3-хлор-4-фторфенил)-2-{6-хлор-2-фтор-3-[(2,2-диметил-пропиониламино)метил]фениламино}-6-(2,2-дифторэтокси)-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты
Смесь Ы-(3-хлор-4-фторфенил)-2-(2,2-дифторэтокси)-4-метиламино-5-аминобензамида (60 мг, 0,161 ммоль получают из 3-хлор-4-фторанилина, 2,2-дифторэтанола и 2-фтор-4-метиламино-5нитробензойной кислоты в соответствии с последовательностью реакций 1ά-1ί), Ы-(4-хлор-2-фтор-3изотиоцианатобензил)-2,2-диметилпропионамида (0,48 мг, 0,161 ммоль) и ДМФ (2 мл) перемешивают в
- 45 021433 течение з ч. Затем добавляют ДИК (25 мкл, 0,16 ммоль) и смесь перемешивают при 80°С в течение ночи. Неочищенную смесь концентрируют и очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель; ДХМ -> ДХМ/ЕЮН 98:2).
Выход: 80 мг (78%).
КГ = 0,45 (ДХМ/ЕЮН 95:5).
ВЭЖХ: К = 1,48 мин (методика В).
МС т/ζ: 640 [М+Н]+.
Пример 78.
Амид Ы-(транс-4-трифторметилциклогекс-1-ил)-2-{2,6-дихлор-з-[(2,2-диметилпропиониламино)метил]фениламино}-6-(дифторметокси)-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты
a) Амид Ы-(транс-4-трифторметилциклогекс-1-ил)-2-(дифторметокси)-5-амино-4-нитробензойной кислоты.
(1-Хлор-2-метилпропенил)диметиламин (102 мкл) добавляют к смеси 2-(дифторметокси)-5-амино4-нитробензойной кислоты (175 мг, 0,705 ммоль, получают по аналогии с методикой, описанной в ^О2010/0з4797), 5 мл ТГФ и 10 мл ДХМ и смесь перемешивают в течение 5 ч. Затем добавляют транс-4трифторметилциклогексиламин (158 мг, 0,776 ммоль) и пиридин (1Э9 мкл, 1,77 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме, добавляют разбавленный вдвое насыщенный водный раствор ЫаНСОз и смесь экстрагируют с помощью ДХМ. Органические слои сушат над Ыа28О4, фильтруют, концентрируют и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Р).
Выход: 70 мг (25%).
ВЭЖХ: К1 = 2,06 мин (методика Е).
МС т/ζ: з98 [М+Н]+.
b) Амид Ы-(транс-4-трифторметилциклогекс-1-ил)-2-{2,6-дихлор-з-[(2,2-диметилпропиониламино)метил]фениламино}-6-(дифторметокси)-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.
Смесь амида Ы-(транс-4-трифторметилциклогекс-1-ил)-2-(дифторметокси)-5-амино-4нитробензойной кислоты (70 мг, 0,176 ммоль), Ρ6Χ'.' (15 мг) и 10 мл ТГФ перемешивают в атмосфере Н2 (з бар) в течение 2 ч. Неочищенную смесь фильтруют в колбу, содержащую Ы-(2,4-дихлор-зизотиоцианатобензил)-2,2-диметилпропионамид (59 мг, 0,185 ммоль), и осадок на фильтре промывают с помощью 40 мл ТГФ. Смесь перемешивают при КТ в течение 4 ч и при 60°С в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрируют до объема ~10 мл и перемешивают при 60°С в течение еще 8 ч. Затем ее концентрируют в вакууме, разбавляют с помощью МеСЫ (2,0 мл) и добавляют ДИК (29 мкл, 0,186 ммоль) и смесь перемешивают в течение 4 дней. Затем смесь концентрируют, разбавляют с помощью ДМФ и ТГФ и очищают с помощью ВЭЖХ.
Выход: з4 мг (з0%).
ВЭЖХ: К = 2,00 мин (методика Е).
МС т/ζ: 650 [М+Н]+.
- 46 021433
Пример 79.
Амид Ю(транс-4-трифторметилциклогекс-1-ил)-2-{2,6-дихлор-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил]фениламино}-6-(2,2,2-трифторэтокси)-7-фтор-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты
(a) Метиловый эфир 2-(2,2,3-трифторэтокси)-3-фтор-4-амино-5-нитробензойной кислоты.
Смесь 2,2,2-трифторэтанола (0,377 мл, 5,2 ммоль), КОШи (0,580 г, 0,52 ммоль) и ТГФ (20 мл) перемешивают при 0°С в течение 15 мин, затем добавляют метил-2,3-дифтор-4-амино-5-нитробензоат (1,00 г) в ТГФ (20 мл) и смесь перемешивают при КТ в течение 15 ч. К смеси добавляют воду и смесь концентрируют. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат при 50°С.
Выход: 1,15 г (86%).
ВЭЖХ: К, = 1,95 мин (методика Е).
МС т/ζ: 313 [М+Н]+.
(b) Метиловый эфир 2-{2,6-дихлор-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил]фениламино}-6-(2,2,2трифторэтокси)-7-фтор-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.
Искомое промежуточное соединение получают из метилового эфира 2-(2,2,3-трифторэтокси)-3фтор-4-амино-5-нитробензойной кислоты по аналогии с соединением примера 78Ь с использованием ί) Рб/С и Н2; ίί) Ю(2,4-дихлор-3-изотиоцианатобензил)-2,2-диметилпропионамида и ίίί) ДИК.
Выход: 90 мг (45%).
ВЭЖХ: К, = 2,01 мин (методика Е).
МС т/ζ: 565 [М+Н]+.
(c) 2-{2,6-Дихлор-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил]фениламино}-6-(2,2,2-трифторэтокси)-7фтор-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота.
Искомое промежуточное соединение получают из метилового эфира 2-{2,6-дихлор-3-[(2,2диметилпропиониламино)метил]фениламино}-6-(2,2,2-трифторэтокси)-7-фтор-Ш-бензимидазол-5карбоновой кислоты и NаОΗ по аналогии с соединением примера 28а.
Выход: 60 мг (62%).
ВЭЖХ: К, = 1,81 мин (методика Е).
МС т/ζ: 551 [М+Н]+.
(б) Амид Ю(транс-4-трифторметилциклогекс-1-ил)-2-{2,6-дихлор-3-[(2,2диметилпропиониламино)метил]фениламино}-6-(2,2,2-трифторэтокси)-7-фтор-1Н-бензимидазол-5карбоновой кислоты.
Смесь 2-{2,6-дихлор-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил]фениламино}-6-(2,2,2-трифторэтокси)7-фтор-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (60 мг, 0,109 ммоль), ТВТи (36,7 мг, 0,114 ммоль), ДИПЭА (66 мкл, 0,38 ммоль) и ДМФ (1 мл) перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют транс-4трифторметилциклогексиламин (24 мг, соль с ΗΟ) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Смесь разбавляют с помощью ЕЮАс, промывают насыщенным водным раствором NаΗСОз, сушат над №ь8О4 и концентрируют и получают искомое соединение.
Выход: 76 мг (100%).
ВЭЖХ: К, = 2,24 мин (методика Е).
МС т/ζ: 700 [М+Н]+.
- 47 021433
Пример 80.
Амид Ы-(транс-4-трифторметилциклогекс-1 -ил)-2-{2,6-дихлор-3-[(3,3-дифторазетидин-1карбониламино)метил]фениламино}-6-(2,2-дифторэтокси)-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты
(a) Амид Ы-(транс-4-трифторметилциклогекс-1-ил)-2-(2,6-дихлор-3-аминометилфениламино)-6(2,2-дифторэтокси)-1 -метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.
Смесь амида Ы-(транс-4-трифторметилциклогекс-1-ил)-2-{2,6-дихлор-3-[(трет-бутоксикарбониламино)метил] фениламино } -6-(2,2-дифторэтокси)-1 -метил-1Н-бензимидазол-5 -карбоновой кислоты (350 мг, 0,504 ммоль), 6 М водного раствора НС1 (15 мл) и ТГФ (15 мл) перемешивают в течение ночи, смесь концентрируют и непосредственно используют на следующей стадии.
Выход: 320 мг (количественный).
ВЭЖХ: Р, = 1,23 мин (методика В).
МС т/ζ: 594 [М+Н]+.
(b) Амид Ы-(транс-4-трифторметилциклогекс-1-ил)-2-{2,6-дихлор-3-[(3,3-дифторазетидин-1карбониламино)метил] фениламино}-6-(2,2-дифторэтокси)-1 -метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.
КДТ (45 мг, 90%) добавляют к охлажденной льдом смеси неочищенного амида Ы-(транс-4трифторметилциклогекс-1-ил)-2-(2,6-дихлор-3-аминометилфениламино)-6-(2,2-дифторэтокси)-1-метил1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (140 мг), ДИПЭА (0,12 мл, 0,68 ммоль) и ТГФ (5,0 мл) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем добавляют 3,3-дифторазетидинхНС1 (30 мг, 0,22 ммоль) и смесь нагревают при 60°С в течение 4 дней (каждый день дополнительно добавляют 30 мг азетидина). Реакционную смесь концентрируют и очищают с помощью хроматографии (силикагель, ДХМ->ДХМ/ЕЮН 95:5).
Выход: 60 мг (38%).
Р£ (ТСХ): 0,26 (ДХМ/ЕЮН 95:5).
МС т/ζ: 713 [М+Н]+.
Пример 84.
Амид Ы-(3-хлор-4-фторфенил)-2-{2,6-дихлор-3-[(2-фтор-2-метилпропиониламино)метил]фениламино}-6-(2,2-дифторэтокси)-1 -метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты
- 48 021433 (a) Амид Ю(3-хлор-4-фторфенил)-2-(2,6-дихлор-3-аминометилфениламино)-6-(2,2-дифторэтокси)1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.
Смесь амида Ю(3-хлор-4-фторфенил)-2-{2,6-дихлор-3-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]фениламино}-6-(2,2-дифторэтокси)-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (4,0 г, 5,9 ммоль получают по аналогии с соединением примера 75 из Ю(3-хлор-4-фторфенил)-2-(2,2-дифторэтокси)-4метиламино-5-аминобензамида с использованием структурного фрагмента В), 4 М раствора НС1 в диоксане (50 мл) и диоксана (200 мл) перемешивают в течение 2 ч. Осадок отфильтровывают, промывают водой и разбавляют с помощью 10 мл концентрированного водного раствора Ν^. Смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс, органическую фазу сушат над №28О4 и концентрируют.
Выход: 2,62 г (77%).
МС т/ζ: 572 [М+Н]+.
(b) Амид Ю[-(3-хлор-4-фторфенил)-2-{2,6-дихлор-3-[(2-фтор-2-метилпропиониламино)метил]фениламино}-6-(2,2-дифторэтокси)-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.
ТВТи (1,0 мл 0,11 М раствора в ДМФ) добавляют к смеси амида Ю(3-хлор-4-фторфенил)-2-(2,6дихлор-3-аминометилфениламино)-6-(2,2-дифторэтокси)-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (1,0 мл 0,10 М раствора в ДМФ), ДИПЭА (52 мкл, 0,3 ммоль) и 2-фтор-2-метилпропионовой кислоты (1,0 мл 0,13 М раствора в ДМФ) и смесь перемешивают в течение 3 дней и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ.
Выход: 38 мг (57%).
ВЭЖХ: Щ = 1,69 мин (методика I).
МС т/ζ: 661 [М+Н]+.
Пример 177.
Амид Ю(3-хлор-4-фторфенил)-2-{2,6-дихлор-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил]фениламино}6-(2-фторэтокси)-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты
a) Ю(3-Хлор-4-фторфенил)-2-(2-фторэтокси)-4-метиламино-5-нитробензамид.
КНМИ8 (0,320 г, 1,60 ммоль) добавляют к охлажденной льдом смеси амида Ю(4-фтор-3хлорфенил)-2-фтор-4-метиламино-5-нитробензойной кислоты (500 мг, 1,46 ммоль), 2-фторэтанола (0,129 мл, 2,19 ммоль) и 30 мл ТГФ. Через 30 мин температуру повышают до 60°С и смесь нагревают в течение 4,5 ч, затем смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Дополнительно добавляют 2-фторэтанол (0,129 мл, 2,19 ммоль) и КНМИ8 (0,160 г, 0,80 ммоль) и смесь перемешивают при 60°С в течение 4,5 ч. Затем смесь разбавляют насыщенным водным раствором NаΗСΟз и осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат.
Выход: 360 мг (64%).
ВЭЖХ: Щ = 2,28 мин (методика Е).
МС т/ζ: 386 [М+Н]+.
b) Амид Ю(3-хлор-4-фторфенил)-2-{2,6-дихлор-3-[(2,2-диметилпропиониламино)метил]фениламино}-6-(2-фторэтокси)-1 -метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.
Смесь Ю(3-хлор-4-фторфенил)-2-(2-фторэтокси)-4-метиламино-5-нитробензамида (67,9 мг, 0,176 ммоль), Рб/С (15 мг) и 10 мл ТГФ перемешивают в атмосфере Н2 (3 бар) в течение 8 ч. Неочищенную смесь фильтруют в колбу, содержащую Ю(2,4-дихлор-3-изотиоцианатобензил)-2,2диметилпропионамид (59 мг, 0,185 ммоль), и концентрируют до объема, равного ~5 мл. Смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч и концентрируют в вакууме. Смесь разбавляют с помощью МеСN (2,0 мл), добавляют ДИК (29 мкл, 0,186 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение ночи и при 60°С в течение 2 ч. Смесь охлаждают до КТ и полученный осадок отфильтровывают, промывают с помощью МеС^ повторно растворяют в смеси диоксан/МеСN с добавлением нескольких капель НСООН и лиофилизируют.
Выход: 29 мг (26%).
ВЭЖХ: Щ = 2,09 мин (методика Е).
- 49 021433
МС т/ζ: 638 [М+Н]+.
Соединения примеров, приведенные ниже в табл. 1, получают по методикам, аналогичным описанным выше.
Таблица 1
При- мер Структура Формула/ММ*· МС* т/ζ [М+Н]+ К, (ТСХ, силикагель) или К., [мин] (методика ВЭЖХ) Получают по аналогии с соединением примера
8 С2,Н1(ВгС1Р^5 Оз 666,916 666 К( = 1,44 (методика В) 6
9 С27Н25ВгР5Н5О2 588,419 589 К,= 1,39 (методика В) 7
10 С28Н31Р6К5О2 583,569 584 Кг=0,25 (ДХМ/ЕЮН 95:5) 3
15 С29Н37С13Р5ЩО4 672,909 672 к = 2,21 (методика Е) 13
16 ’^ХУНА к.нс^ ίιΥ сЛГ| С25Н26С12Р5М,.О„ 626,403 626 Кг =0,36 (ПЭ/ЕЮАс 1:1) 13
18 ‘^ύίΧΗΑ С27Н25С13РМ2О2 576,876 576 К, = 0,35 (ДХМ/ЕЮН 95:5) 17
19 С27Н24С13Р2ЩО2 594,867 594 Кт = 0,27 (ДХМ/ЕЮН 95:5) 17
- 50 021433
20 'Чх. к | ЧА_н ™э Сг4 :ι и р* С25Н26С12Г3Н5О2 556,407 556 Кг= 0,22 (ДХМ/ЕЮН 95:5) 17
21 Р,С^Ж ϊχ Е С2,НгзС12Р4М5О2 548,360 548 Кг=0,24 (ДХМ/ЕЮН 95:5) 17
Же н ΐ1 КГ=0,35 (ДХМ/ЕхОН 95:5)
22 с< С2,Н24С14ГК<0, 611,321 610 17
23 еДх, %) 'К С!7Н24СЬР2Ц5О2 594,867 594 Кг = 0,29 (ДХМ/ЕЮН 95:5) 17
жиг I
24 Ж) СгбН22СЬР3М5О2 547,932 548 Кг ' 0,19 (ДХМ/ЕЮН 95:5) 17
25 ПА ^нс-^ СзфНзлРхЪЦОз 645,612 646 Кг =0,22 (ДХМ/ЕЮН 95:5) 1
26 Р,НС^ СмНпСЮРЦОз 624,001 624 Кг = 0,27 (ДХМ/ЕЮН 95:5) 11
- 51 021433
27 С25Н26Р7М,О3 577,495 578 Кг= 0,19 (ДХМ/ЕЮН 95:5) 11
29 Сг,Нг7С13Р3Н5О3 656,917 656 К,= 1,78 (методика А) 28
30 Ιγ^ρ-Нн ί· г;нс-^ ^Η· сгу 2 С2,ЮС13РгМ}О3 638,927 638 Кд= 1,76 (методика А) 28
31 Λ/°3/ώ, РдНС-*1 СНэ с/ £ 2 С2,Н2,С12Р3М5О3 622,472 622 К,- 1,69 (методика А) 28
32 ^0СсУ<А .^/оСу, С27Н31С12Р2К5О3 582,476 582 Κί= 1,51 (методика А) 28
33 Ж 2 С,,Н,7С1,Р,М,О, 656,917 656 Кг= 1,82 (методика А) 28
34 ,,5¾¾. €3,Η27ει3Γ3Ν6ο3 5 696,003 695 К, = 1,93 (методика А) 28
- 52 021433
35 МоЗлА сЛг β СлНзоСЬРэ^Оз 686,506 686 К,= 1,70 (методика Л) 28
36 АИСФлА р,нсЛ *» сГ^| ε,,ΙΜΊ,Ρ,ΝίΟ, 704,496 704 К, = 1,72 (методика А) 28
37 #~0ХлА ' «к Ο,Η,ΑΓ,Ν,Ο, 612,502 612 К(= 1,42 (методика А) 28
38 ’^ОФлА, сЛг в СгбН2^С]2р7М5Оз 660,415 660 К<= 1,65 (методика А) 28
39 ^МофлА р,нс л ΪΗ· ε/ΐζ с:йн28си.г,к,о5 624,435 624 К, = 1,60 (методика А) 28
40 ρ,ηΑ <4 ο,Λζд^_ С29Н27С1}Р5М3О2 656,917 656 К, = 1,83 (методика А) 28
41 6%¾ С26Н25С13Р2М6О2 8 645,943 645 К, = 1,79 (методика А) 28
- 53 021433
42 РгНС-^ ΐ) к СМН2,С]2Р^6О, 687,494 687 К(- 1,62 (методика А) 28
43 ρ,κΉ •**к н 6% С1А н Г\ С25Н2,С12РЩ5О2 592,418 592 К, = 1,44 (методика А) 28
44 χΰο ранс-^ ΪΧ СетН^ЗДРз^Оз 651,366 650 К, = 1,62 (методика А) 28
45 Ρ,ΗΟ·*1 хн <к с/ Сг»Н^С1,Р^,О, 656,917 656 Кх- 1,81 (методика А) 28
46 сг~Лс Р,НС*^ ъ 018Η„€12Ρ3Ν5Ο3 596,503 596 Кт= 1,58 (методика А) 28
47 673,467 673 К. = 1,74 (методика А) 28
48 -А^-Ар л сЛ С1 н С26Н28С12Р5Ы5О3 624,435 624 К, = 1,54 (методика А) 28
- 54 021433
49 сн,л η С3,Н39С12Р2М5О, 654,582 654 К, = 1,66 (методика Л) 28
50 ',ΑΑΛξ. С2,Н29С12Р2К5О5 8 668,546 668 К,- 1,70 (методика А) 28
51 СгаНззС^Р 2^5θ3 596,503 596 К,= 1,56 (методика А) 28
52 С30Н3,С12Г2ЩО3 624,556 624 К, = 1,69 (методика А) 28
53 ΑχψΑ РΑ ΪΗ· с/Υ ί С27Н31С12Р2М5О3 582,476 582 К, = 1,50 (методика А) 28
54 У’АкЛ Ά ΪΗ· сЛг | С3(,Н30С13Р2Ы5О3 652,954 652 к,= 1,77 (методика А) 28
55 р,ис-^ Сн· сг^ 8 СздН^ОзРгМ^Оз 622,541 622 Я, = 1,65 (методика А) 28
- 55 021433
56 н,с^й К,НС-^ V С^Н^СЬР^Оз 556,438 556 К,- 1,36 (методика А) 28
57 СЧА »0 С3]Н33С12Р2Я3О3 632,536 632 К, = 1,62 (методика А) 28
58 Ρ,ΗΟ'^ *к С25Н36С12Р5М3О3 610,408 610 К,= 1,54 (методика А) 28
59 СОА ίλ,Η,,α,Ε,Ν,Ο, 644,647 644 К,= 1,77 (методика А) 28
61 ’ХкА с2Чн,7с1,р!н,о) 673,461 673 К, = 2,74 (методика ϋ) 60
-Л
62 Р,НС^ С29Н28С12Р 2^4 <,О2 8 649,539 649 Яг - 2,73 (методика О) 60
γη
63 Л р,нс-^ и С29Н29С13Р 5Ν&Ο3 653,934 653 К, = 2,63 (методика ϋ) 60
- 56 021433
64 'Ъх. Λ Яу С^НпС^Р^И 5О3 646,503 646 К, = 2,61 (методика О) 60
65 ζΧ,,Αφ Γ,ΗΟ^ ^Чу С39Нг,С1,Рз146О> 639,908 639 К, = 2,65 (методика ϋ) 60
66 ,5* (Χ,Η,,α+ςΝΛ 673,461 673 К( = 2,70 (методика О) 60
Λ ,
67 г^к·^ ^У Сг,Н2,С12РЩ4О, 673,461 673 Кг = 2,72 (методика О) 60
68 грс-^ м, С^РЩС/РлЩО, 660,530 660 К, = 2,64 (методика ϋ) 60
69 сГ^'цА^ Р,НС*^ п, С„Н;7С1Р;М5О3 624,001 624 Кг = 0,26 (ДХМ/ЕЮН 95:5) 1!
70 А.. С25Нг:С12Р,М6О2 8 617,446 617 Кг= 0,26 (ДХМ/ЕЮН 95:5) 17
- 57 021433
71 С3|НПС1Р3М,О, 616,074 616 Кг = 0,19 (ДХМ/ЕЮН 95:5) 14
72 589,557 590 К, = 0,27 (ДХМ/ЕЮН 95:5) 6
73 ^АтЭЛ-д! СМН17С1,Р,Ы5О3 656,910 656 Κί=0,28 (ДХМ/ЕЮН95: ί) 7
74 ε,,Η,,α,ρ,Ν,ΐλ, 640,456 640 К, = 1,45 (методика В) 7
76 С;0113,С1Г6М5О3 662,066 662 К,= 1,42 (методика В) 75
77 ε25Η26Ό1Ρ6Ν5Ο, 593,949 594 К,= 1,31 (методика В) 75
81 ^АоЗ-сЛ Сзс,Нз|С1:Р7М6О3 727,500 727 К(= 0,28 (ДХМ/ЕЮН 95:5) 80
- 58 021433
82 Ху. «Ч с С. 1 | г*Ъ Η ί ✓ €3<,Η31εΐ2ΡτΝ6Ο3 705,546 705 К, = 0,23 (ДХМ/ЕЮН 95:5) 80
83 УуО С.Х) 1 А 640,456 640 К, = 0,28 (ДХМ/ЕЮН 95.5) 7
85 р,нс-^ к СМН^С13Р5145О3 658,446 658 Дг= 0,25 (ДХМ/ЕЮН 95 5) 7
178 Хее н I Я С/ С1 С30Н3|С13РМ5О4 650,955 650 К, = 2,08 (методика Е) 177
179 Ху ХН с/ К С31Н3|С13Р14,О4 662,966 662 к, = 2,01 (методика Е) 177
180 хм, с,7нг8с12к,1\ио; 620,441 620 К, =2,10 (методика Е) 79
181 Ху* X С29Н,0С13Р4тО, 674,900 674 К, =2,18 (методика Е) 177
182 Ху* ХН 4ц, сК X с3 ,н31с1,рм,о} 646,966 646 К, = 2,23 (методика Е) 177
** ММ = молекулярная масса.
Соединения примеров, приведенные в табл. 2, получают по аналогии с соединением примера 84 (А и ν являются такими, как определено в табл. 2).
- 59 021433
Таблица 2
Пример А = Пример А = V/ =
128 С23Н19С12Р8М5О3 ММ: 636,325 МС* т/ζ [М+Н]+ = 636 К( = 1,5 (методика I) 131 С27Н2оС13РбК503 ММ: 682,834 МС* т/ζ [М+Н]+= 682 К( = 1,70 (методика I)
101 ^23^22^^2^5^504 ММ: 598,354 МС* т/ζ [М+Н]+ = 598 Я, = 1,40 (методика I) 163 С27Н2зС1зРзМ5О4 ММ: 644,863 МС* т/ζ [М+Н]+ = 644 К( = 1,61 (методика 1)
104 СиНгоС^ЩСЦ ММ: 584,33 МС* ш/ζ [М+Н]+ = 584 К( = 1,34 (методика I) 139 С2бН2|С13Р3К5О4 ММ: 630,836 МС* т/ζ [М+Н]+ = 630 К( = 1,54 (методика I)
106 024Η24012Η5Ν5Ο3 ММ: 596,382 МС* т/ζ [М+Н]+ = 596 К) = 0,47 (методика Н) 132 Ο28Η25Ο13Ρ3Ν5Ο3 ММ: 642,89 МС* т/ζ [М+Н]+ = 642 К( = 1,67(методика I) *Чх^сн3
111 С23Н22С12Р5М5О3 ММ: 582,355 МС* т/ζ [М+Н]+ = 582 К( = 1,42 (методика I) 146 σ27Η23α3Ρ3Ν5Ο3 ММ: 628,864 МС* т/ζ [М+Н]+ = 528 К( = 1,63 (методика!) *ч^сн3
112 С23Н19С12Р5К6О3 ММ: 593,338 МС* т/ζ [М+Н]+= 593 = 1,41 (методика I) 154 С27Н20С13Р3М6О3 ММ: 639,847 МС* т/ζ [М+Н]+=639 К( = 0,52 (методика Н)
88 С25Н24С12Р5К5О3 ММ: 608,393 МС* т/ζ [М+Н]+ = 608 К( = 1,48 (методика I) 144 С29Н25С13Р3М5О3 ММ: 654,902 МС* т/ζ [М+Н]+ = 654 К( = 1,68 (методика I)
87 С23Н2оС12р8Мб03 ММ: 651,34 МС* т/ζ [М+Н]+= 651 К( = 0,46 (методика Н) 164 С27Н2,С13Р6М6О3 ММ: 697,849 МС* т/ζ [М+Н]+ = 697 К, = 0,54 (методика Н) νη2
- 60 021433
89 СгЩгЮрРвНгОз ММ: 650,352 МС* т/ζ [М+Н]+ = 650 К( = 0,50 (методика Н) 141 С28Н22С1зРДЧ5Оз ММ: 696,861 МС* т/ζ [М+Н]+ = 696 К, = 0,58 (методика Н) сн3
96 С2зН|дС12р819;О4 ММ: 652,324 МС* т/ζ [М+Н]+ = 652 К( = 1,47 (методика I) 161 СгзНгоСрРбК ;О4 ММ: 698,833 МС* т/ζ [М+Н]+ = 698 К, = 1,66 (методика I) он
98 СгдНггСЬРвКбОз ММ: 665,367 МС* т/ζ [М+Н]+ = 665 Кз = 0,48 (методика Н) 152 С28Н2зС1зРбМбОз ММ: 711,876 МС* т/ζ [М+Н]+ = 711 К( = 0,56 (методика Н) Η2Ν сн3
116 СгзНгзСрГвЩОз ММ: 664,379 МС* т/ζ [М+Н]+ = 664 Κι = 0,52 (методика Н) 176 С29Н24С1зРбКзОз ММ: 710,88 МС* т/ζ [М+Н]+ = 710 К( = 1,78 (методика I) X Н3С сн3
123 С24Н21С12Р8М5О4 ММ: 666,351 МС* т/ζ [М+Н]+ = 666 К, = 1,49 (методика I) 149 С28Н22С1зР6К5О4 ММ: 712,86 МС* т/ζ [М+Н]+ = 712 К[ = 0,56 (методика Н) но сн3
126 С25Н26С12Р5К5О4 ММ: 626,407 МС* т/ζ [М+Н]+ = 626 К, = 1,41 (методика I) 155 С29Н27С1зРзИ;О4 ММ: 672,916 МС* т/ζ [М+Н]+= 672 К( = 0,53 (методика Н) /О1 Н3С сн3
- 61 021433
130 С-25Н26С12Г5Н5О4 ММ: 626,407 МС* ш/ζ [М+Н]+ = 626 К.1 = 1,48 (методика I) 135 СзуНгзС, 3Ρ3Ν 5О4 ММ: 672,916 МС* т/ζ [М+Н]+= 672 Κι = 1,68 (методика I) .О. Л сн> н3с сн3
95 С2зН20С12р7К5Оз ММ: 618,335 МС* т/ζ [М+Н]+ = 618 К, = 0,48 (методика Н) 162 027Η2ΐ€№Ν5Ο3 ММ: 664,844 МС* т/ζ [М+Н]+=664 Κι = 1,70 (методика I) ‘X сн3
108 СзШгдСЬРзШОд ММ: 612,381 МС* т/ζ [М+Н]+ = 612 К( = 0,44 (методика Н) 175 СиНгзСЬРзШСЦ ММ: 658,89 МС* т/ζ [М+Н]+ = 658 К( = 1,60 (методика I) *\уснз Г*сн3 он
109 С23Н22С12Р5К5О4 ММ: 598,354 МС* т/ζ [М+Н]+ = 598 К( = 1,36 (методика I) 147 С27Н2зС1зРзМ5О4 ММ: 644,863 МС* т/ζ [М+Н]+= 644 К( = 0,51 (методика Н) *ч^он сн3
ПО СглШдСЬРзШОз ММ: 596,382 МС* т/ζ [М+Н]+ = 596 К, = 1,47 (методика I) 151 С28Н25С1зРзК5Оз ММ: 642,89 МС* т/ζ [М+Н]1-=642 К( = 0,55 (методика Н) *\^сн3 сн3
115 С22Н20С12Р5М5Оз ММ: 568,328 МС* т/ζ [М+Н]+ = 568 К[ = 1,37 (методика I) 173 С26Н21С1зР3М5Оз ММ: 614,837 МС* т/ζ [М+Н]4 =614 К( = 1,58 (методика 1) СН3
- 62 021433
118 С24Н2зС12Р6К5Оз ММ: 614,372 МС* т/ζ [М+Н]+= 614 К., = 0,49 (методика Н) н‘Х мзс СН3
124 С22Н18С12Р7М5ОЭ ММ: 604,308 МС* т/ζ [М+Н]+ = 604 Е.( = 1,45 (методика I) 159 С2бН,9С1зР5М5Оз ММ: 650,817 МС* ш/ζ [М+Н]+ = 650 К, = 0,55 (методика Н) V Р
86 С2бН2зС12Р8М5Оз ММ: 676,39 МС* т/ζ [М+Н]+ = 676 К, = 0,53 (методика Н) 157 СзоНгдСЬГбЫзОз ММ: 722,899 МС* т/ζ [М+Н]+ = 722 К, = 1,78 (методика I)
99 С25Н2,С12Р8М5О3 ММ: 662,363 МС* т/ζ [М+Н]+=662 К, = 0,52 (методика Н) 174 С29Н22С1зР6М3Оз ММ: 708,872 МС* т/ζ [М+Н/ = 708 К, = 1,76 (методика I)
103 С25Н24С12Р5Н;Оз ММ: 608,393 МС* т/ζ [М+Н]+ = 608 К.: = 1,50 (методика I) 133 С29Н25С1зР3М5Оз ММ: 654,902 МС* т/ζ [М+Н]+= 654 К, = 0,57 (методика Н) *хсн·
93 ММ: 610,365 МС* т/ζ [М+Н]+= 610 К., = 0,43 (методика Н) 171 С28Н23С1зРз145О4 ММ: 656,874 МС* т/ζ [М+Н]+=656 К., = 1,60 (методика I)
- 63 021433
97 С27Н25С12Р8Ч 5О3 ММ: 690,417 МС*т/г [М+Н]' =690 Κι = 0,55 (методика Н) 165 Сз|Н2бС1зРбЧзО3 ММ: 736,925 МС* т/ζ [М+Н]+ = 736 = 1,84 (методика I)
113 С25Н21С12Р5Н6О3 ММ: 619,378 МС* т/ζ [М+Н]+= 619 К( = 0,47 (методика Н) 145 С29Н22С1зРзХбОз ММ: 665,885 МС* т/ζ [М+Н]+ = 665 = 0,56 (методика Н)
100 С24Н22С12Р5М5Оз ММ: 594,366 МС* т/ζ [М+Н]+ = 594 К., = 1,45 (методика I) 148 С28Н23С13РзЮОз ММ: 640,875 МС* т/ζ [М+Н]+ = 640 К.( = 0,55 (методика Н) ‘>7
91 С25Н24С12Р5М5Оз ММ: 608,393 МС* т/ζ [М+Н]+ = 608 К, = 1,49 (методика I) 172 С29Н25С1зРзМ5О3 ММ: 654,902 МС* т/ζ [М+Н]+ = 654 К, = 0,56 (методика Н)
120 С26Н26С12Р5К5Оз ММ: 622,419 МС* т/ζ [М+Н]+ = 622 К, = 1,54 (методика I) 160 СзоН27С1зРзКзОз ММ: 668,928 МС* т/ζ [М+Н]+ = 668 К( = 1,74 (методика I) * О
90 С25Н24С12Р5Н5О4 ММ: 624,392 МС* т/ζ [М+Н]+ = 624 К[ = 0,46 (методика Н) 137 С29Н25С1зРзМ5О4 ММ: 670,9 МС* т/ζ [М+Н]+= 670 Щ = 0,54 (методика Н)
- 64 021433
94 С26Н27С12Р51М6О3 ММ: 637,434 МС* т/ζ [М+Н]+= 637 К, = 0,49 (методика Н) 169 С30Н28С13Р3К6О3 ММ: 683,943 МС* т/ζ [М+Н]+ = 683 К( = 0,57 (методика Н) * Х>
102 С25Н22С12Р7М5О3 ММ: 644,373 МС* т/ζ [М+Н]+= 644 Κι - 0,49 (методика Н) 167 С29Н23С13Р5К5О3 ММ: 690,882 МС* т/ζ [М+Н]+ = 690 К( = 0,57 (методика Н) V Р
119 С24Н20С12Р7Н5О3 ММ: 630,346 МС* т/ζ [М+Н]+= 630 К( = 0,48 (методика Н) 153 С28Н21С13Р5М5О3 ММ: 676,855 МС* т/ζ [М+Н]+ = 676 К( = 1,69 (методика I) ‘Ж
122 С2ЙН26С12Р5М3О4 ММ: 638,418 МС* т/ζ [М+Н]+ = 638 Κι = ί ,48 (методика I) 170 С30Н27С13Р3Н5О4 ММ: 684,927 МС* т/ζ [М+Н]+ = 684 К( = 0,56 (методика Н) *ЖСНз о
107 Ο24Η19ΰ12Ρ5Ν6Ο4 ММ: 621,348 МС* т/ζ [М+Н]+ = 621 К, = 1,44 (методика I) 166 С28Н20С13Р3М6О4 ММ: 667,857 МС* т/ζ [М+Н]+ = 667 К( = 0,54 (методика Н) *
127 С24Н20С12Р3М7О3 ММ: 620,364 МС* т/ζ [М+Н]+ = 620 К( = 0,44 (методика Н) 134 С2«Н21С13Р3М7О3 ММ: 666,873 МС* т/ζ [М+Н]+ = 666 К, = 0,54 (методика Н) Н
- 65 021433
92 С25Н,<)С1зР5И5Оз8 ММ: 670,872 МС* т/ζ [М+Н]+ = 670 К, = 0,54 (методика Н) 140 СмНгоСВРз^ОзЗ ММ: 717,381 МС* т/ζ [М+Н]+ = 717 = 1,82 (методика I) ХУ
117 СззНрСЬРзКзОзК ММ: 670,872 МС* т/ζ [М+Н]+= 670 К( = 0,53 (методика Н) 168 Сг^НгоСЦРзИзОзЗ ММ: 717,381 МС* т/ζ [М+Н]+=717 К.[ = 1,76 (методика I) “-р *
114 СгбНгзСЬРзЫбОз ММ: 633,403 МС* т/ζ [М+Н]+ = 633 Κι = 1,53 (методика I) 142 СзоНмСЬРзЫбОз ММ: 679,912 МС* т/ζ [М+Н]+ = 679 К.( = 0,54 (методика Н) ί*, *ч>
121 С25Н22С12Р5М7Оз ММ: 634,391 МС* т/ζ [М+Н]+ = 634 К, = 1,35 (методика I) 156 С29Н2зС1зРз1Ч7Оз ММ: 680,9 МС* т/ζ [М+Н]+ = 680 К, = 0,55 (методика Н) *Ύ>
125 С26Н21С12Р8147Оз ММ: 702,388 МС* т/ζ [М+Н]+ = 702 К.( = 0,54 (методика Н) 143 С3оН22С1зР6К7Оз ММ: 748,897 МС* т/ζ [М+Н]+ = 748 К.( = 1,81 (методика I)
129 С2бН2зС12Г5146ОзЗ ММ: 665,469 МС* т/ζ [М+Н]+ = 665 = 0,47 (методика Н) 138 СзоН24С1зРзМб033 ММ: 711,978 МС* т/ζ [М+Н]+= 711 К.( = 1,64 (методика I)
105 С27Н2йС1зРбК5Оз ММ: 682,834 МС* т/ζ [М+Н]+ = 682 К( = 0,47 (методика Н) 158 Сз,Н21С14Г4Н5Оз ММ: 729,343 МС* т/ζ [М+Н]+ = 729 К( = 1,74 (методика I)
136 С29Н2оС1зРбМ7Оз ММ: 734,87 МС* т/ζ [М+Н]+ = 734 К( = 1,74 (методика I)
150 С29Н25С13РзК5О4 ММ: 670,9 МС* т/ζ [М+Н]+ = 670 К.( = 1,60 (методика I)

Claims (12)

1. Соединение формулы I
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ в которой К1 и К2 независимо обозначают галоген, -С£-С3-алкил, где алкильная группа необязательно замещена одним или более атомами фтора;
обозначает -С(О)-, -С(О)О-, где эти группы присоединены к атому азота фрагмента -ЫН- через атом углерода;
М обозначает
-С1-С6-алкил, -С3-С7-циклоалкил, -СН2-циклопропил, эти группы необязательно замещены одной или более группами, выбранными из -Р, -ОН, -СЫ, -ЫН2, -ЫН(С1-С2-алкил), -Ы(С1-С2-алкил)2, -О-С1-С3-алкила, -С1-С5-алкила, -С3-С4-циклоалкила, где в последних трех группах алкильные или циклоалкильные группы необязательно замещены одним или более атомами фтора; или оксетанил-, тетрагидрофуранил-, тетрагидропиранил-, азетидинил-, пирролидинил-, пиперидинил-, все эти группы необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из фтора, -СЫ, -С1-С3-алкила, где алкильная группа необязательно замещена одним или более атомами фтора; или фенил-, пиридил-, тиенил-, пирролил-, пиразолил-, имидазолил-, тиазолил-, оксазолил- или изоксазолил-, все эти группы необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из галогена, -СЫ или -С1-С3-алкила, где алкильная группа необязательно дополнительно замещена одним или более атомами фтора;
К8 обозначает -Н, галоген, -С£-С3-алкил, где алкильная группа необязательно замещена одним или более атомами фтора;
К6 обозначает -Н, -С1-С5-алкил, -С3-С5-циклоалкил-С0-С2-алкил, где алкильные или циклоалкильные фрагменты необязательно замещены одним или более атомами фтора;
К7 обозначает галоген, С1-С5-алкил-О-, С3-С7-циклоалкил-С0-С2-алкил-О-, 4-7-членный гетероциклоалкил-С0-С2-алкил-О-, где в указанном гетероциклоалкиле по меньшей мере один кольцевой атом выбран из группы, включающей Ы, О или 8, и где алкильные, циклоалкильные или гетероциклоалкильные фрагменты необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из -Р и -О-С1-С3-алкила, где алкильная группа необязательно дополнительно замещена одним или более атомами фтора;
А обозначает С1-С8-алкил-, фенил-, инданил-, нафтил-, 1,2,3,4-тетрагидронафтил-, пиридил-, тиенил-, бензотиенил-, пирролил-, индолил-пиразолил-, индазолил-, тиазолил-, бензотиазолил-, оксазолил-, бензооксазолил-, изоксазолил-, бензизоксазолил-, фенил-С1-С3-алкил-, тиенил-С1-С3-алкил-, пиридил-С1-С3-алкил-, С3-С7-циклоалкил-С0-С3-алкил-, оксетанил-С0-С3-алкил-, тетрагидрофуранил-С0-С3-алкил, тетрагидропиранил-С0-С3-алкил, где в этих группах алкильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные фрагменты необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из К9а, и арильные и гетероарильные фрагменты необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из К9Ь;
каждый К9а независимо обозначает -Р, -С1, -С£-С3-алкил, который необязательно содержит один или более заместителей, выбранных из -Р, -О-С1-С3-алкила;
каждый К9Ь независимо обозначает -галоген, -СЫ; -С1-С3-алкил, который необязательно замещен одним или более атомами фтора; или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, в котором К8 обозначает -Н или фтор.
3. Соединение по п.1 или 2, в котором К6 обозначает -Н, -СН3, циклопропил.
4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором К1 и К2 независимо обозначают хлор, фтор, -СН3, -СН2Р, -СНР2, -СР3.
5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором К7 обозначает фтор, -ОСНР2, -ОСР3, -ОСН2СН2Р, -ОСН2СНР2, -ОСН2СР3, -О-тетрагидрофуран-3-ил, -О-СН2-циклопропил.
6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором А обозначает С1-С4-алкил-, С3-С7-циклоалкил-С0-С2-алкил-, тетрагидрофуранилметил-, фенил-С1-С2-алкил-, пиридилметил-, фенил-, инданил-, пиридил-, тиенил-, тиазолил-, бензотиазолил-, где в этих группах алкильные, циклоалкильные или гетероциклоалкильные фрагменты необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из -Р, -СН3, -СН2Р, -СНР2, -СР3, и арильные и гетероарильные фрагменты необязательно замещены -Р, -С1, -Вг, -СЫ, -СН3, -СН2Р, -СНР2, -СР3.
7. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором М обозначает
- 67 021433
-С1-С4-алкил, -С3-С5-циклоалкил, обе эти группы необязательно замещены одной или более группами, выбранными из -Р, -ОН, -ΟΝ, -ΝΉ2, -ОСН3, -СН3, -СН2Р, -СНР2, -СР3, циклопропила; или оксетанил-, тетрагидрофуранил-, азетидинил- или пирролидинил-, все эти группы необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из -Р, -СН3, -СН2Р, -СНР2, -СР3; или фенил-, инданил-, тиенил-, пирролил-, пиразолил-, имидазолил-, тиазолил- или изоксазолил-, все эти группы необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из -Р, -С1, -СН3, -СН2Р, -СНР2, -СР3.
8. Соединение по любому из предыдущих пунктов формулы !а в которой
М обозначает метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, циклопропил, -СН2циклопропил, циклобутил, циклопентил, все эти группы необязательно замещены одной или более группами, выбранными из -Р, -ОН, -СИ, -ΝΉ2, -ОСН3, -СН3, -СР3; или выбран из следующих групп:
где последние девять групп необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из -Р, -СН3, -СР3; или выбран из следующих групп:
где последние одиннадцать групп необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из -Р, -С1, -СН3, -СР3;
А, Ρ1, Ρ2, Ρ6, Ρ7 имеют значения, определенные в любом из предыдущих пунктов.
9. Соединение по п.8, в котором А обозначает метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, где последние семь групп необязательно замещены одним или более атомами фтора; или циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, где последние четыре группы необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из -Р, -СН3, -СНР2, -СР3; или выбран из следующих групп:
- 68 021433 где последние семь групп необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из -Р, -СН3, -СНР2, -СР3; или выбран из следующих групп:
где в последних одиннадцати группах арильные и ге'тероарильные фрагменты необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из -Р, -С1, -Вг, -СЫ, -СН3, -СР3.
10. Соединение по любому из предыдущих пунктов формулы Ρι или в которой Ρ1 и Ρ2 независимо обозначают -хлор, фтор, -СН3, -СН2Р, -СНР2, -СР3;
Ρ6 обозначает -Н, -СН3, циклопропил;
Ρ7 обозначает фтор, -ОСНР2, -ОсР3, -ОСН2СН2Р, -ОСН2СНР2, -ОСН2СР3, тетрагидрофуран-3-ил-О-, -О-СН2-циклопропил;
А обозначает метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, где последние семь групп необязательно замещены одним или более атомами фтора; или циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, где последние четыре группы необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из -Р, -СН3, -СНР2, -СР3; или выбран из следующих групп:
где последние семь групп необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из -Р, -СН3, -СНР2, -СР3; или выбран из следующих групп:
где в последних одиннадцати группах арильные и гетероарильные фрагменты необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из -Р, -С1, -Вг, -СИ, -СН3, -СР3;
М обозначает метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, циклопропил, -СН2-циклопропил, циклобутил, циклопентил, все эти группы необязательно замещены одной или более группами, выбранными из -Р, -ОН, -СН, -Ν42, -ОСН3, -СН3, -СР3;
или выбран из следующих групп:
- 69 021433 где последние девять групп необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из -Р, -СН3, -СР3; или выбран из следующих групп:
где последние одиннадцать групп необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из -Р, -С1, -СН3, -СР3, или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по любому из предыдущих пунктов, выбранное из группы, включающей:
- 70 021433
- 71 021433
- 72 021433
- 73 021433
- 74 021433
- 75 021433
- 76 021433
- 77 021433
74 ) сн, (/у „ УЧ 80 Ур, я аХч-уЛ у 1 X Ρ Ν Ν—1 и ά Р 75 Чал * Ά 81 Чм V С| к л . ί τγχ 76 ^:п в ΧΧΝ^'-Α А А 82 Хп ° %£ΐ·;-·Α V У 77 о л. XX ^4. Ы С1 е,с Х0А\Л 7 ’ X 83 ХХча 1 сНэ £|Ά^ 0 ХЧ 78 Р’С'П Ϊ , йэх>к а сА^-н Ύ ] ' “ЛЧ 84 Л / ον4τ\ к А/ Ч 85 'ХХ/’А ) СИ, сУЧ#^ р с чц 91 А Гз οθΧΧΧΧ01 У=4. А МАу Ф Ъ
- 78 021433
86 Λ -ΝΗ ρφρ ίΗ Η к αΑ οι 92 Ά ςα -ΝΗ 4 СН, / 3 к Η .С1 с|Н6гл^° К Ρ 4 рн3 Λ рн, 87 θγ^ ν-Ч η ΓΜ 93 °υύ N и Ч С1 СНу'Чгх Ν \= Ν /=< -ΝΗ 4ρ ° V Η?Ν Ρ -ΝΗ Ρ^Ρ аЧ7-\ч° н40Н Λ СН, 88 ςο 64 Ν \= °Α α Λ ζΡ 94 »χι -ΝΗ \ н ί>— N С| “-Али· ρ-ίτ ρ4τ нЪ Ρ Λ Ρ*. Λ / 89 Τ) .ΝΗ ρ-Ττ >ν Ν 7= αΑ. α 4± 95 »;α -ΝΗ руг Ή и -4)=(1 α υ4λ-?° н 4 Λ / Λ , 90 ОС -ΝΗ °Ά )~χ ,ρ 96 ;66χ- \ / ρ-ρρ ъ X Ρ НО г Ρ Λ / Ά οΖχχ Η 4“4 С1 °ίΧ \ Н 97 'Ν 7= 103 оу-ЧЛ~ N \=< -ΝΗ ррр Ρ α4_ у 6* -ΝΗ Ρ^Ρ С14Чх н4
- 79 021433
98 ά - 3·--+γΝ. η I Η V Ν. С1 4Γ Г ΝΗ^ 104 Α Ν, оХХРц· ί». ‘ъпи’ 1 Η ν0Η рур 99 Ά , οΧίΛν/' 105 Α ' °-/ΥΝ', η „ к Ι( ?“Ч С1 г“ ’-О'иЧ, Φ -.,-// 100 Λ ' 0;хх?н ΝΗ Ρ ψ Η > 106 Α , ο Χϊ>νγ Ογ+Φ'+'Ν \=ί Ϊ.Η 4/+-? 4г ηΛ-χ 101 °'Τ=!ί>Γ'\ Η „ υ ί \ ,с| >=( ° -Α 107 Ρ ρΛΊ , ΧΧΝ-»-Ν С1 Оу-ЧьФ-Ν >=Λ νη с,ни^° £ -¾ 102 Λ , „ к II <ИЧ С1 ΟγφΖ'Ν )=< ΝΗ СНЦ-\4> Ψ ςζ.Ρ Ρ 108 Α , ΟγΑϊχ+'-Ν \=ς 1н °Λ>Λφο ψ η χ°η
- 80 021433
- 81 021433
- 82 021433
- 8з 021433
- 84 021433
- 85 021433
162 А , I ί. с| ΑΧ V 169 А / οχχ-χ ХГ с'Ф-ф 163 А , οΧΧλν Г -А 170 Р X У УХН? ХГ аЧ>ф 164 Р АХ хх 171 φΑν о.,<Х Хлэ Г Ф 165 аХАн α^ρΧ4Χ АххА Г ' Р 172 Р X , ο°χγν« а ОуХчА-к α^γΝΗ а ЪПИ° XX ф 173 Р X хг 180 Χχχ ' Χν 174 Р ХГ 181 ф 175 А , °'ГХгЖ Л к Ιί -Г Ч а XX НХ 182 “ХХу: Ϋ ' Ху 176 χΑυ ХГ -Г, 177 х хГХц 178 сн,-о% сн, аХХ-К,е, XX “А- 179 .Хк>Ус ХГ ει < ^Χχ
12. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении ингибиторов микросомной простагландин-Е2-синтазы-1 (тРСЕ§-1), содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-11 в эффективном количестве или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем и/или носителем.
EA201201665A 2010-08-20 2011-08-19 СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МИКРОСОМНОЙ ПРОСТАГЛАНДИН-Е-СИНТАЗЫ-1 (mPGES-1) EA021433B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10173501 2010-08-20
PCT/EP2011/064258 WO2012022793A1 (en) 2010-08-20 2011-08-19 New compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201201665A1 EA201201665A1 (ru) 2013-08-30
EA021433B1 true EA021433B1 (ru) 2015-06-30

Family

ID=43332838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201201665A EA021433B1 (ru) 2010-08-20 2011-08-19 СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МИКРОСОМНОЙ ПРОСТАГЛАНДИН-Е-СИНТАЗЫ-1 (mPGES-1)

Country Status (33)

Country Link
US (1) US8759537B2 (ru)
EP (1) EP2606036B1 (ru)
JP (1) JP5650844B2 (ru)
KR (1) KR101891494B1 (ru)
CN (1) CN103097359B (ru)
AP (1) AP2012006641A0 (ru)
AR (1) AR082508A1 (ru)
AU (1) AU2011290725C1 (ru)
BR (1) BR112013003753A2 (ru)
CA (1) CA2804575C (ru)
CL (1) CL2013000304A1 (ru)
CO (1) CO6680683A2 (ru)
CY (1) CY1116034T1 (ru)
DK (1) DK2606036T3 (ru)
EA (1) EA021433B1 (ru)
EC (1) ECSP13012499A (ru)
ES (1) ES2528751T3 (ru)
GE (1) GEP20146197B (ru)
HR (1) HRP20150004T1 (ru)
IL (1) IL223466A (ru)
MA (1) MA35576B1 (ru)
ME (1) ME01982B (ru)
MX (1) MX356010B (ru)
PE (1) PE20131117A1 (ru)
PL (1) PL2606036T3 (ru)
PT (1) PT2606036E (ru)
RS (1) RS53836B1 (ru)
SG (1) SG187110A1 (ru)
SI (1) SI2606036T1 (ru)
SM (1) SMT201500054B (ru)
TW (1) TW201302716A (ru)
UY (1) UY33564A (ru)
WO (1) WO2012022793A1 (ru)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY32138A (es) 2008-09-25 2010-04-30 Boehringer Ingelheim Int Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables
UY32470A (es) 2009-03-05 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones
US8937073B2 (en) 2010-08-20 2015-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Disubstituted tetrahydrofuranyl compounds and their use as B1-receptor antagonists
US8586604B2 (en) 2010-08-20 2013-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1
US8486968B2 (en) 2010-12-10 2013-07-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8466186B2 (en) 2010-12-10 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
UY33779A (es) 2010-12-10 2012-07-31 Boehringer Ingelheim Int ?2-(fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxamidas novedosas?
GB201603311D0 (en) * 2016-02-25 2016-04-13 Jakobsson Per Johan New uses and methods
CA3142513A1 (en) 2019-06-25 2020-12-30 Gilead Sciences, Inc. Flt3l-fc fusion proteins and methods of use
KR102711104B1 (ko) * 2019-08-26 2024-09-27 국제약품 주식회사 인돌 카복사미드 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
CN114555123B (zh) 2019-10-18 2024-04-02 四十七公司 用于治疗骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的联合疗法
AU2020374947A1 (en) 2019-10-31 2022-03-31 Forty Seven, Inc. Anti-CD47 and anti-CD20 based treatment of blood cancer
TWI778443B (zh) 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
US11845723B2 (en) 2019-12-24 2023-12-19 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
TWI832035B (zh) 2020-02-14 2024-02-11 美商基利科學股份有限公司 結合ccr8之抗體及融合蛋白及其用途
MX2022013619A (es) 2020-05-01 2022-11-16 Gilead Sciences Inc Compuestos de 2,4-dioxopirimidina que inhiben cd73.
EP4146639A1 (en) 2020-05-06 2023-03-15 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
EP4267574A1 (en) 2020-12-23 2023-11-01 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
TW202313094A (zh) 2021-05-18 2023-04-01 美商基利科學股份有限公司 使用ＦＬＴ３Ｌ—Ｆｃ融合蛋白之方法
US11976072B2 (en) 2021-06-23 2024-05-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271677A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN118139858A (zh) 2021-10-28 2024-06-04 吉利德科学公司 吡地嗪-3(2h)-酮衍生物
KR20240097895A (ko) 2021-10-29 2024-06-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Cd73 화합물
TW202334139A (zh) 2021-11-09 2023-09-01 美商雅捷可斯治療公司 作為ｊａｋ２抑制劑之６－雜芳氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑
CA3239528A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
CA3237577A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
AU2023233730A1 (en) 2022-03-17 2024-09-26 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
US20230355796A1 (en) 2022-03-24 2023-11-09 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TW202345806A (zh) 2022-03-31 2023-12-01 美商艾伯維有限公司 噻唑并〔５，４－ｂ〕吡啶ｍａｌｔ－１抑制劑
TW202345901A (zh) 2022-04-05 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
WO2023205719A1 (en) 2022-04-21 2023-10-26 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
US20240116928A1 (en) 2022-07-01 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
GB202212749D0 (en) 2022-09-01 2022-10-19 Gesynta Pharma Ab New uses
US20240091351A1 (en) 2022-09-21 2024-03-21 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPa DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY
WO2024137852A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2024112287A1 (en) 2023-08-29 2024-05-30 Banoglu Erden Benzimidazole compounds and pharmaceutical compositions and uses thereof

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2851563A1 (fr) * 2003-02-26 2004-08-27 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
WO2005070906A1 (en) * 2004-01-21 2005-08-04 Novartis Ag Organic compounds
WO2007095124A2 (en) * 2006-02-10 2007-08-23 Transtech Pharma, Inc. Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as aurora kinase inhibitors
WO2008009924A2 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Biolipox Ab Indoles useful in the treatment of inflammation
WO2008071944A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzoxazoles useful in the treatment of inflammation
WO2010034796A1 (en) * 2008-09-25 2010-04-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1h-benz imidazole-5-carboxamides as anti-inflammatory agents

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3006671A1 (de) 1980-02-22 1981-08-27 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue benzoxazole, deren herstellung und deren verwendung als arzneumittel
FI91859C (fi) 1987-06-17 1994-08-25 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä antiallergisena aineena aktiivisen bentsotiatsolijohdannaisen valmistamiseksi
JPH06759B2 (ja) 1989-09-22 1994-01-05 ファイザー製薬株式会社 新規なベンゾイミダゾール化合物
DE69934238T2 (de) 1998-08-26 2007-06-21 Aventis Pharma Ltd., West Malling Azabicyclo-verbindungen welche die inhibition der zell adhesion modulieren
DK1153017T3 (da) 1999-02-16 2006-07-17 Aventis Pharma Ltd Bicykliske forbindelser og deres anvendelse som integrinreceptorligander
SK14372001A3 (sk) 1999-04-12 2002-06-04 Aventis Pharma Limited Substituované bicyklické heteroarylové zlúčeniny ako antagonisty integrínu a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje
EP1177181B1 (en) 1999-05-05 2009-01-28 Aventis Pharma Limited Substituted bicyclic compounds
US6340681B1 (en) 1999-07-16 2002-01-22 Pfizer Inc 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists
WO2001025238A2 (en) 1999-10-06 2001-04-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
FR2833948B1 (fr) 2001-12-21 2004-02-06 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et leur utilisation en tant que medicament
AU2003220970A1 (en) 2002-03-01 2003-09-16 Smithkline Beecham Corporation Diamino-pyrimidines and their use as angiogenesis inhibitors
CA2480638C (en) 2002-03-29 2013-02-12 Chiron Corporation Substituted benzazoles and use thereof as raf kinase inhibitors
US7037902B2 (en) 2002-07-03 2006-05-02 Receptron, Inc. Affinity small molecules for the EPO receptor
JP4768265B2 (ja) 2002-10-15 2011-09-07 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 新規化合物
MXPA05008309A (es) 2003-02-10 2005-09-20 Amgen Inc Ligandos de receptor vaniloide y su uso en tratamientos.
US7531553B2 (en) 2003-03-21 2009-05-12 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
FR2852957B1 (fr) 2003-03-31 2005-06-10 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
US7329682B2 (en) 2003-04-03 2008-02-12 Ewha University-Industry Collaboration Foundation Method for inhibiting 5-lipoxygenase using a benzoxazole derivative
EP1677791A4 (en) 2003-10-31 2007-08-15 Takeda Pharmaceutical NITROGENIC CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS
US7470712B2 (en) 2004-01-21 2008-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Amino-benzazoles as P2Y1 receptor inhibitors
CN101006054A (zh) 2004-06-18 2007-07-25 比奥里波克斯公司 用于炎症治疗的吲哚
US7723340B2 (en) 2005-01-13 2010-05-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US7521446B2 (en) 2005-01-13 2009-04-21 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
KR20070114123A (ko) 2005-01-19 2007-11-29 바이올리폭스 에이비 염증 치료에 유용한 인돌
US20100130473A1 (en) 2005-02-25 2010-05-27 Marc Geoffrey Hummersone Compounds
WO2007059341A2 (en) 2005-11-16 2007-05-24 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolothiazole protein kinase modulators
WO2008035956A1 (en) 2006-09-22 2008-03-27 Ewha University - Industry Collaboration Foundation New benzoxazole derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
WO2008129276A1 (en) 2007-04-19 2008-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Disulfonamides useful in the treatment of inflammation
UY32470A (es) 2009-03-05 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones
US8586604B2 (en) 2010-08-20 2013-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1
UY33779A (es) 2010-12-10 2012-07-31 Boehringer Ingelheim Int ?2-(fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxamidas novedosas?
US8486968B2 (en) 2010-12-10 2013-07-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8466186B2 (en) 2010-12-10 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2851563A1 (fr) * 2003-02-26 2004-08-27 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
WO2005070906A1 (en) * 2004-01-21 2005-08-04 Novartis Ag Organic compounds
WO2007095124A2 (en) * 2006-02-10 2007-08-23 Transtech Pharma, Inc. Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as aurora kinase inhibitors
WO2008009924A2 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Biolipox Ab Indoles useful in the treatment of inflammation
WO2008071944A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzoxazoles useful in the treatment of inflammation
WO2010034796A1 (en) * 2008-09-25 2010-04-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1h-benz imidazole-5-carboxamides as anti-inflammatory agents

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
D.J. GALE, J.F.K. WILSHIRE: "The Amidomethylation of Some N,N-Dialkylanilines (Tscherniac-Einhorn Reaction)", AUST. J. CHEM., vol. 28, 1975, pages 2447-2458, XP002615311, table 3 *
R.D. CARPENTER ET AL.: "Carbodiimide-based benzimidazole library method", JOURNAL OF COMBINATORIAL CHEMISTRY, vol. 8, no. 6, 27 October 2006 (2006-10-27), pages 907-914, XP002557183, * Scheme 4: Compounds of formula 10e & Figure 1* *

Also Published As

Publication number Publication date
AR082508A1 (es) 2012-12-12
CL2013000304A1 (es) 2013-04-01
BR112013003753A2 (pt) 2016-05-31
AU2011290725B2 (en) 2017-03-02
IL223466A (en) 2017-04-30
US8759537B2 (en) 2014-06-24
CN103097359A (zh) 2013-05-08
PT2606036E (pt) 2015-02-06
UY33564A (es) 2012-03-30
EA201201665A1 (ru) 2013-08-30
AU2011290725C1 (en) 2017-09-14
GEP20146197B (en) 2014-11-10
EP2606036A1 (en) 2013-06-26
ES2528751T3 (es) 2015-02-12
ECSP13012499A (es) 2013-08-30
CO6680683A2 (es) 2013-05-31
CA2804575C (en) 2019-04-23
MX2013001929A (es) 2013-05-14
CN103097359B (zh) 2016-08-17
CY1116034T1 (el) 2017-04-26
MA35576B1 (fr) 2014-11-01
SMT201500054B (it) 2015-05-05
WO2012022793A1 (en) 2012-02-23
HRP20150004T1 (en) 2015-03-27
CA2804575A1 (en) 2012-02-23
AU2011290725A1 (en) 2013-01-10
RS53836B1 (en) 2015-06-30
AP2012006641A0 (en) 2012-12-31
JP5650844B2 (ja) 2015-01-07
JP2013534236A (ja) 2013-09-02
DK2606036T3 (en) 2015-01-26
MX356010B (es) 2018-05-09
TW201302716A (zh) 2013-01-16
SG187110A1 (en) 2013-02-28
ME01982B (me) 2015-05-20
EP2606036B1 (en) 2014-10-08
KR101891494B1 (ko) 2018-08-24
KR20130099004A (ko) 2013-09-05
PL2606036T3 (pl) 2015-04-30
US20120214786A1 (en) 2012-08-23
PE20131117A1 (es) 2013-10-13
SI2606036T1 (sl) 2015-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021433B1 (ru) СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МИКРОСОМНОЙ ПРОСТАГЛАНДИН-Е-СИНТАЗЫ-1 (mPGES-1)
JP5808820B2 (ja) ６−アミノ−２−フェニルアミノ−１ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド誘導体およびそれらのミクロソームプロスタグランジンｅ２シンターゼ−１阻害薬としての使用
JP5554450B2 (ja) ２−（アリールアミノ）−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド誘導体およびｍｐｇｅｓ−１阻害剤としてのこれらの使用
ES2528730T3 (es) 2-aminobenzoimidazol-5-carboxamidas como agentes anti-inflamatorios
JP5808423B2 (ja) 炎症の治療において有用な２−アミノベンゾイミダゾール誘導体
JP5786147B2 (ja) 抗炎症薬としてのイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−６−カルボキサミド
OA16323A (en) New compounds.
TW201307298A (zh) 新化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment