JP5554450B2 - ２−（アリールアミノ）−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド誘導体およびｍｐｇｅｓ−１阻害剤としてのこれらの使用 - Google Patents

Description

本発明は、ミクロソームのプロスタグランジンＥ₂シンターゼ−１（ｍＰＧＥＳ−１）に対する阻害剤である新規化合物、これらを含有する医薬組成物、ならびに炎症性疾患およびこれに伴う状態、例えば炎症性／侵害受容性疼痛などの治療および／または予防のための医薬としてのこれらの使用に関する。

その性質が炎症性である多くの急性および慢性の疾患／障害が存在し、これらは、リウマチ様疾患、例えば関節リウマチ、変形性関節炎、内臓系疾患、例えば炎症性腸症候群、自己免疫性疾患、例えば紅斑性狼瘡、肺疾患、例えば喘息およびＣＯＰＤなどを含むが、これらに限定されない。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−２阻害剤を用いた現行の治療は効果的ではあるが、消化器および循環器の副作用の広がりを示している。より良い副作用プロファイルを有する同等の効力を示す新規治療の選択肢への高い必要性が存在する。
ｍＰＧＥＳ阻害剤は、以下に記載されているように、より特異的な形式でＰＧＥ₂の発生を遮断するので、これほど良い副作用プロファイルを示すことができる。
ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−２阻害剤は、ＣＯＸ酵素の一方または両方のアイソフォームの阻害を介して炎症および疼痛を減少させる。シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素は、多くの細胞および組織で構成的に発現される形態（ＣＯＸ−１）と、大部分の細胞および組織で、炎症反応中に、炎症促進性刺激、例えばサイトカインなどにより誘発される形態（ＣＯＸ−２）の２つの形態で存在する。ＣＯＸは、アラキドン酸を代謝して、不安定な中間体プロスタグランジンＨ₂（ＰＧＨ₂）とする。ＰＧＨ₂は、さらに代謝されて、ＰＧＥ₂、ＰＧＦ_2α、ＰＧＤ₂、プロスタサイクリンおよびトロンボキサンＡ₂を含めた他のプロスタグランジンとなる。これらのアラキドン酸代謝物は、炎症誘発作用を含め、明白な生理学的および病態生理学的活性を有することが知られている。ＰＧＥ₂は特に、強力な炎症誘発性メディエーターであることが知られ、さらに発熱、炎症および疼痛を誘発することも知られている。したがって、ＰＧＥ₂の形成を阻害するという観点で、「ＮＳＡＩＤ」（非ステロイド性抗炎症薬）および「ｃｏｘｉｂ」（選択的ＣＯＸ−２阻害剤）を含めた多くの薬物が開発された。これら薬物は、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２の阻害によって主に作用し、したがってＰＧＥ₂の形成を減少させる。
しかし、ＣＯＸの阻害は、ＰＧＨ₂の下流のすべての代謝物の形成を減少させ、これらのうちのいくつかは有利な特性を有することが知られていることから不都合がある。したがって、この点を考慮すると、ＣＯＸの阻害により作用する薬物は、有害な生物学的作用を引き起こすことが知られている／疑われている。
例えば、ＮＳＡＩＤによるＣＯＸの非選択的阻害は、消化器系副作用を生じ、血小板および腎機能に影響を与えることがある。ｃｏｘｉｂによるＣＯＸ−２の選択的阻害でさえ、このような消化器系副作用は減少させるが、心血管系の問題を起こすと考えられている。
したがって、上述の副作用を生じない炎症性疾患の代替治療により、臨床的に本当の恩恵を受けることになる。特に、ＰＧＨ₂の炎症誘発性メディエーターＰＧＥ₂への変換を、好ましくは選択的に阻害する薬物は、他の有利なアラキドン酸代謝物の形成を同様に減少させることなく、炎症反応を減少させることが予想され得る。したがって、このような阻害は、上述の望ましくない副作用を軽減することが期待される。

ＰＧＨ₂は、プロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）によりＰＧＥ₂へ変換することができる。２つのミクロソームのプロスタグランジンＥシンターゼ（ｍＰＧＥＳ−１およびｍＰＧＥＳ−２）、および１つのサイトゾルプロスタグランジンＥシンターゼ（ｃＰＧＥＳ）が記載されている。ｍＰＧＥＳ−１は、ＣＯＸ−２に密接に連結されることが提唱されており、両酵素は、例えば炎症中にアップレギュレートされる。したがって、ｍＰＧＥＳ−１の作用を阻害し、これによってＰＧＥ₂の形成を減少させることが可能な薬剤は、恐らく炎症ならびにより一般的な急性および慢性疼痛状態の治療に有利となる。
ｍＰＧＥＳ−１阻害活性を有するベンゾイミダゾールおよびイミダゾピリジン誘導体は、ＷＯ２０１０／０３４７９６、ＷＯ２０１０／０３４７９７、ＷＯ２０１０／０３４７９８、ＷＯ２０１０／０３４７９９で開示されている。
ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５２７９９は、アリール基がある特定の側鎖を有する、広域なクラスの異なる２−アリールアミノベンゾイミダゾールについて記載している。

本発明は、イミダゾピリジンクラスの化合物を提供するＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５２７９９の一般式から選択したものである。

本発明は、式Ｉの化合物

（式中、
Ｒ¹は、ハロ、−Ｃ_1-3アルキルを表し、直前のアルキル基は１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ²は、水素、ハロ、−Ｃ_1-3アルキルを表し、直前のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表し、これらの基は、炭素原子を介して−ＮＨ−部分の窒素に結合しており、
Ｍは、
−Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ_3-7シクロアルキル（これらのどちらの基も、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_1-2アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-2アルキル）₂、−ＯＣ_1-3アルキル、−Ｃ_1-5アルキル、−Ｃ_3-4シクロアルキル（直前の３つの基の中で、アルキルまたはシクロアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい）、
または
オキセタニル−、テトラヒドロフラニル−、テトラヒドロピラニル−、アゼチジニル−、ピロリジニル−、ピペリジニル−（これらのすべての基は、フルオロ、−ＣＮ、−Ｃ_1-3アルキル（直前のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、
または
フェニル−、ピリジル−、チエニル−、ピロリル−、ピラゾリル−、イミダゾリル−、チアゾリル−、オキサゾリル−、またはイソオキサゾリル−（これらのすべての基は、ハロ、−ＣＮまたは−Ｃ_1-3アルキル（直前のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子でさらに置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、
を表し、
Ｒ⁶は、−Ｈ、−Ｃ_1-5アルキル、−Ｃ_0-2アルキル−Ｃ_3-5シクロアルキルを表し、直前の２つの基の中で、アルキルまたはシクロアルキルフラグメントは、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ⁷は、Ｃ_1-5アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_0-2アルキル−Ｏ−、４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ_0-2アルキル−Ｏ−を表し、直前の３つの基の中で、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルフラグメントは、−Ｆおよび−ＯＣ_1-3アルキル（直前のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子でさらに置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Ａは、Ｃ_1-8アルキル−、フェニル−、ピリジル−、チエニル−、ピロリル−、ピラゾリル−、チアゾリル−、オキサゾリル−、イソオキサゾリル−、フェニル−Ｃ_1-3アルキル−、チエニル−Ｃ_1-3アルキル−、ピリジル−Ｃ_1-3アルキル−、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_0-3アルキル−、オキセタニル−Ｃ_0-3アルキル−、テトラ−ヒドロフラニル−Ｃ_0-3アルキル、テトラヒドロピラニル−Ｃ_0-3アルキルを表し、これらの基の中で、アルキル−、シクロアルキル−およびヘテロシクロアルキルフラグメントは、Ｒ^9aから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリールフラグメントは、Ｒ^9bから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ^9aは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ_1-3アルキルを表し、このアルキルは、−Ｆ、−ＯＣ_1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ^9bは、独立して、−ハロ、−ＣＮ；−Ｃ_1-3アルキルを表し、このアルキルは、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）
またはその塩、特に生理学的に許容されるその塩を提供する。

第２の実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｍ、Ｗ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁷は、先行する実施形態のいずれかで定義された同じ意味を有し、
Ｒ⁶は、−Ｈ、−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨＦ₂を表す。
別の実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｍ、Ｗ、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｒ⁷は、先行する実施形態のいずれかで定義された同じ意味を有し、
Ｒ¹は、クロロ、フルオロまたは−ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₃を表す。

別の実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｍ、Ｗ、Ｒ¹、Ｒ⁶、Ｒ⁷は、先行する実施形態のいずれかで定義された同じ意味を有し、
Ｒ²は、−Ｈ、クロロ、フルオロ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₃を表す。

別の実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｍ、Ｗ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁶は、先行する実施形態のいずれかで定義された同じ意味を有し、
Ｒ⁷は、フルオロ、−ＯＣＨＦ₂、−ＯＣＦ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨＦ₂、−ＯＣＨ₂ＣＦ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨＦ₂を表す。
別の実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ｍ、Ｗ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｒ⁷は、先行する実施形態のいずれかで定義された同じ意味を有し、
Ａは、Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_0-2アルキル−、フェニル−を表し、これらの基の中で、アルキル−およびシクロアルキル−フラグメントは、−Ｆ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₃から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、フェニルフラグメントは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒで置換されていてもよい。
別の実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｗ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｒ⁷は、先行する実施形態のいずれかで定義された同じ意味を有し、
Ｍは、
−Ｃ_1-4アルキル、−Ｃ_3-5シクロアルキル（これらのどちらの基も−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ₂、−ＯＣＨ₃、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₃、シクロプロピルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい）、
または
オキセタニル−、テトラヒドロフラニル−またはピロリジニル−（これらのすべての基が、−Ｆ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₃から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、
または
フェニル−、チエニル−、ピロリル−、ピラゾリル−、イミダゾリル−、チアゾリル−、またはイソオキサゾリル−（これらのすべての基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₃から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）
を表す。

本発明のさらなる実施形態は、式Ｉａの化合物

（式中、
Ａ、Ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｒ⁷は、先行する実施形態のいずれかで定義された同じ意味を有する）を含む。

本発明のさらなる実施形態は、式Ｉａの化合物

（式中、
Ｍは、
メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ₂−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル（これらのすべての基は、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ₂、−ＯＣＨ₃、−ＣＨ₃、−ＣＦ₃から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい）を表すか、

または以下の基

（直前の５つの基は、−Ｆ、−ＣＨ₃、−ＣＦ₃から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択されるか、

または以下の基

（直前の１１の基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ₃、−ＣＦ₃から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択され、
Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｒ⁷は、先行する実施形態のいずれかで定義された同じ意味を有する）を含む。
本発明のさらなる実施形態は、
Ａが、メチル、エチル、プロピル、ブチル（直前の４つの基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、
またはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル（直前の４つの基は、−Ｆ、−ＣＨ₃、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₃から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、

または基：

または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｒ⁷が、先行する実施形態のいずれかで定義された同じ意味を有する、式Ｉａの化合物を含む。

本発明のさらなる実施形態は、式Ｉｂの化合物

（式中、
Ｍは、ｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｒ⁷は、先行する実施形態のいずれかで定義された同じ意味を有する）を含む。

本発明のさらなる実施形態は、式ＩａまたはＩｂの化合物

（式中、
Ｒ¹は、クロロ、フルオロまたは−ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₃を表し、
Ｒ²は、−Ｈ、クロロ、フルオロ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₃を表し、
Ｒ⁶は、−Ｈ；−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨＦ₂を表し、
Ｒ⁷は、フルオロ、−ＯＣＨＦ₂、−ＯＣＦ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨＦ₂、−ＯＣＨ₂ＣＦ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨＦ₂を表し、
Ａは、メチル、エチル、プロピル、ブチル（直前の４つの基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、
またはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル（直前の４つの基は、−Ｆ、−ＣＨ₃、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₃から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、

または基：

または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｍは、
メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ₂−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル（これらのすべての基は、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ₂、−ＯＣＨ₃、−ＣＨ₃、−ＣＦ₃から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい）を表すか、

または以下の基

（直前の５つの基は、−Ｆ、−ＣＨ₃、−ＣＦ₃から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択されるか、

または以下の基

（直前の１１の基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ₃、−ＣＦ₃から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される）を含む。

本発明のさらなる実施形態は、
Ｒ¹およびＲ²が、独立して、クロロ、フルオロ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₃を表し、
Ａ、Ｍ、Ｒ⁶、Ｒ⁷が、先行する実施形態のいずれかで定義された同じ意味を有する、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物を含む。

使用される用語および定義
一般的定義：
本明細書中で具体的に定義されていない用語については、本開示および文脈を考慮して当業者に与えられるような意味が与えられるものとする。しかし本明細書において使用される場合、そうでないと特に明示されない限り、以下の用語は、示された意味を有し、以下の慣例に従うものとする。
以下に定義された基、ラジカル、または部分において、炭素原子の数は、多くの場合、基に先行して特定され、例えば、Ｃ_1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般的に、２つ以上の部分基を含む基に対しては、最後に示された部分基が、ラジカルの結合位置であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ_1-3−アルキル−」は、Ｃ_1-3−アルキル−基に結合しているアリール基を意味し、ここで、アルキル基が、コア部に、または置換基が結合する基に結合する。
本発明の化合物が化学名の形態と式としてとで表されている場合、矛盾があった場合には、式を優先するものとする。
下位の式において、アステリスクを使用して、定義されたコア分子に接続されている結合を示すことができる。例えばシクロプロピルメチル−基であれば、以下の図で表されよう：

立体化学／溶媒和物／水和物：
具体的に示されていない限り、本明細書および付随する請求の範囲全体を通して、与えられた化学式または名称は、互変異性体（例えば１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、３Ｈ−ベンゾイミダゾールを含有する対応する化合物と同じとみなすことができる）およびすべての立体、光学および幾何異性体（例えば鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など・・・）およびそのラセミ体ならびに分離した鏡像異性体の種々の割合の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはこのような異性体および鏡像異性体が存在する前述の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を含めた塩およびその溶媒和物、例えば水和物など、例えば遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物などを含めたものなどを包含するものとする。

塩：
「薬学的に許容される」という句は、本明細書中では、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応、または他の問題または合併症なしに、損益比が妥当に釣り合った形で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適している化合物、物質、組成物、および／または投与形態を指すために用いられる。
本明細書で用いる場合、「薬学的に許容される塩」は、その酸または塩基の塩を作製することによって親化合物が改質される開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例として、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸など酸性残基のアルカリまたは有機塩、などが挙げられる。例えば、このような塩として、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノール−アミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’，２“−ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２．２−ジクロロ−酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド−安息香酸、（＋）−樟脳酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−二スルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エチレンジアミン（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｏｎｏ）テトラ酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル（ｇａｌａｃａｒｉｃ）酸、ゲンチシン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル（ｇｌｕｔａｎｔｉｃ）酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロ−リン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リジン、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−１，５−二スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸由来の塩が挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などのような金属からのカチオンにより形成することができる（Pharmaceutical salts, Berge, S.M.ら, J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19もまた参照されたい）。

本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物から、慣用的な化学的方法で合成することができる。一般的に、このような塩は、遊離酸または塩基形態のこれら化合物を、十分な量の適切な塩基または酸と、水またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル、またはこれらの混合物などの有機性希釈剤中で反応させることによって調製することができる。
上述されたもの以外の酸の塩で、例えば本発明の化合物を精製または単離するのに有用な塩（例えばトリフルオロ酢酸塩）もまた本発明の一部を構成する。

ハロゲン：
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を一般的に意味する。
アルキル：
ｎが２〜ｎの整数である「Ｃ_1-n−アルキル」という用語は、単独または別のラジカルと組み合わせた場合のいずれかで、１〜ｎ個のＣ原子を有する、非環式の、飽和した、分枝または直鎖の炭化水素ラジカルを意味する。例えば、Ｃ_1-5−アルキルという用語は、ラジカルＨ₃Ｃ−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）−およびＨ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−を包含する。

シクロアルキル：
ｎが３より大きい整数である「Ｃ_3-n−シクロアルキル」という用語は、単独または別のラジカルと組み合わせた場合のいずれかで、３〜ｎ個のＣ原子を有する、環状の、飽和した、炭化水素ラジカルを意味する。例えばＣ_3-7−シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
「シクロアルキル」という用語はまた、炭素のみからなり、１〜４つの間の環を含有する二環式、三環式または四環式の環構造も含み、この環構造において、このような環はペンダント形式で一緒に結合していてもよく、縮合していてもよい。「シクロアルキル」という用語は、スピロ系および架橋系もさらに包含する。環状炭化水素ラジカルはまた、フェニル環に縮合していてもよい。
したがって、「シクロアルキル」という用語は、適切な原子価が維持される限り、各形態は、共有結合を介して、シクロアルキル（ｃｙｃｌａｌｋｙl）環フラグメントの任意の原子に結合することができるので、ラジカルとして示されていない以下の例示的構造を含む：

ヘテロシクロアルキル：
ｎが３より大きい整数である「Ｃ_3-n−ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独または別のラジカルと組み合わせた場合のいずれかで、３〜ｎ個の環原子を有する、環状の非芳香族単環式、二環式、三環式またはスピロ環式ラジカルを意味し、この中の少なくとも１個の環原子は、Ｎ、ＯまたはＳから選択され、ｎは、環原子の上限である。環状の炭化水素ラジカルはまた、フェニル環に縮合していてもよい。
ヘテロシクロアルキル基上の置換基は、適切な場合には、ヘテロ原子を含む環系内の任意の原子上に位置することができる。
ヘテロシクロアルキルラジカルの結合位置は、（適切な場合には）ヘテロ原子（例えば窒素原子）を含めた、さらには、環系の一部として存在することができる、任意の縮合した非芳香族炭素環フラグメント上の原子を含めた、非芳香族環系内の任意の原子を介することができる。

したがって、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、適切な原子価が維持される限り、各形態は、共有結合を介して任意の原子に結合することができるので、ラジカルとして示されていない以下の例示的構造を含む：

調製方法
本発明の化合物は、当業者に周知の技法に従い、例えば、本明細書のこれより以下および実験のセクションで述べる、またはＷＯ２０１０／０３４７９６、ＷＯ２０１０／０３４７９７およびＷＯ２０１０／０３４７９９に記載されている方法と類似の方法で調製することができる。本発明のさらなる態様に従い、式Ｉの化合物の調製のための方法が提供され、この方法は、例えば以下のスキームＡ〜Ｃに従い実施することができる。

スキームＡ（すべての可変基は、請求項１で定義された通りである）：

フェニレンジアミンＸとチオイソシアネートＸＩ（ステップａ）の間の反応は、当業者に公知の標準的条件（例えば、Ｒ．Ｐｆａｕら、ＷＯ２０１０／０３４７９９に類似の条件）下で、適切な溶媒、例えばジエチルエーテル（Ｅｔ₂Ｏ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）および／またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの存在下で実施することができる。反応は、環化ステップを強化する適切な試薬、例えばＣＨ₃−Ｉまたはカルボジイミドベースの化合物、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ、またはその塩、例えば塩酸塩ＥＤＣ）またはＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）などの存在下で実施されるのが好ましい。反応は、０℃〜２００℃の間の任意の適切な温度、好ましくは室温〜１００℃の間で進行させることができる。ステップａは、チオウレア中間体ＸＩＩａおよび／またはＸＩＩｂの単離下での段階的反応で、またはワンポット法で実施することができる。

また、式Ｉの化合物は、スキームＢに従い合成することもできる。
スキームＢ（すべての可変基は、請求項１で定義された通りであり、ＰＧ^酸は、カルボン酸官能基の保護基である）：

保護基ＰＧ^酸は、当業者に周知の、例えば「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版 T.W. Greene & P.G.M. Wutz、Wiley-Interscience(1999)に記載されている、文献で公知のカルボン酸保護基であり、例えばＣ_1-5−アルキル、アリルまたはベンジル基などである。
ステップａ）は、スキームＡに記載されている通りに実施することができるが、ＸＩＩＩにおいて保護されていないカルボン酸部分が存在する場合、添加剤（例えば２，２，２−トリフルオロ−Ｎ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）−アセトアミド）の存在下で実施することもできる。
ステップｂ）は、公知のけん化条件下、例えば水性ＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨをエタノール（ＥｔＯＨ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ、ＴＨＦまたはジオキサン中で用いて、またはＰｄ／ＣをＭｅＯＨ中で用いて実施することができる。
ステップｃ）のアミド形成は、追加のインサイツの活性化剤、例えば、１−プロピルホスホン酸環状無水物（ＰＰＡ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチル−ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、カルボニルジトリアゾール（ＣＤＴ）、１−クロロ−２−メチル−プロペニル−ジメチルアミン、塩化オキサリルまたは最先端の他の活性化剤を用いて実施することができる。

カップリング反応は、塩基、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ₃、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、Ｎ，Ｎ，−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）または他の最先端の適切な塩基など、および例えばHouben-Weyl、「Methods in Organic Synthesis」、E22a巻、p 425ffに記載されているものなどの存在下で実施するのが好ましい。カップリング反応は、適切な溶媒、例えばＤＣＭ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）など、または上述の溶媒の混合物の中で、好ましくは０℃〜１００℃の間で実施する。
ＰＧ^酸がメチルまたはエチル基の場合、ＸＩＶからＩへの変換はまた、ワンポット法により、例えばトリメチルアルミニウムまたはトリエチルアルミニウムをヘキサン、ジオキサン、ＴＨＦ中で用いて、２０〜８０℃で行うこともできる。

また、式Ｉの化合物は、スキームＣに従い合成することもできる。
スキームＣ（すべての可変基は、請求項１で定義された通りであり、ＰＧ^アミノは、ベンジリックアミノ基の保護基である）：

ＸＶの保護基ＰＧ^アミノは、当業者に周知の、例えば「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、T. W. Greene & P.G.M. Wutz、Wiley-Interscience(1999)に記載されている、文献で公知のアミノ基保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニルまたはトリフルオロ（ｔｒｉｆｌｕｏｒ）メチルカルボニル基などである。

ステップａ）は、スキームＡに記載されている通り実施することができる。
ステップｄ）ＸＶＩのＰＧ^アミノは、当業者に周知であり、本明細書中でこれより以下に例示されている技法に従い取り除くことができる。例えば、ＸＶＩは、使用される保護基に応じて、適切な薬剤、例えばトリフルオロ酢酸、ＨＣｌまたはＨ₂ＳＯ₄溶液、ＫＯＨ；Ｂａ（ＯＨ）₂、炭素上Ｐｄ（Ｐｄ／Ｃ）、ヨウ化トリメチルシリルなどを用いて、または「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、T.W. Greene & P.G.M. Wutz、Wiley-Interscience(1999)に記載されている他の条件を用いて脱保護することができる。このステップに対する適切な共溶媒は、好ましくは０℃〜１００℃の間での、例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰまたは上述の溶媒の混合物などである。
ステップｅ）のアミド形成は、酸ＨＯ−Ｗ−Ｍおよび追加のインサイツの活性化剤、例えばＰＰＡ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＣＴＩ、１−クロロ−２−メチル−プロペニル−ジメチルアミン、塩化オキサリルを用いて、スキームＢ、ステップｃ）と同様に実施するか、または対応する酸塩化物Ｃｌ−Ｗ−Ｍを直接用いて、類似の条件下、追加のインサイツの活性化剤なしで実施することができる。
カップリング反応は、塩基、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ₃、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、ＤＭＡＰまたは最先端の他の適切な塩基など、および例えばHouben-Weyl、「Methods in Organic Synthesis」、E22a巻、p 425ffに記載されているものなどの存在下で実施するのが好ましい。カップリング反応は、適切な溶媒、例えばＤＣＭ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰなど、または上述の溶媒の混合物の中で実施する。

構成単位ＸおよびＸＩＩＩ（式中、Ａ、Ｒ⁶〜Ｒ⁸は、請求項１で定義された通りの意味を有し、ＰＧ^酸は、上に記載のような、文献で公知のカルボン酸保護基である）の合成は、当業者に周知の文献での手順と同様に、例えばＷＯ２０１０／０３４７９９に記載されている方法と同様に実施することができる。

構成単位ＸＩおよびＸＶ（式中、すべての可変基は請求項１で定義された通りであり、ＰＧ^アミノは、ベンジリックアミノ基の保護基である）の合成は、当業者に公知であり、実験の部分で詳細に例示されているスキームＤに従い、標準的な反応条件を使用する。

スキームＤ（すべての可変基は、請求項１で定義された通りであり、ＰＧ^アミノはベンジリックアミノ基の保護基である）：

ステップｆ）は、標準的な文献の手順に従い、例えば１，１’−チオカルボニルジ−２−ピリドン、Ｏ，Ｏ’−ジ−２−ピリジルチオカーボネート、１，１’−チオカルボニルジイミダゾールなどの試薬を用いてまたはチオホスゲンなどを用いて、例えばＤＣＭ、ジオキサンまたはＤＭＦなどの溶媒中で、０〜１５０℃の間の温度で、さらに任意選択で、ＤＭＡＰまたはＴＥＡなどの塩基を添加して、実施することができる。

構成単位ＸＶＩＩおよびＸＶＩＩＩは、スキームＥに従い調製することができる：
スキームＥ（すべての可変基は請求項１で定義された通りであり、ＰＧ^アミノは、ベンジリックアミノ基の保護基である）：

ステップｇ）のアミド形成は、化合物ＸＶＩＩを合成するためのステップｃ）またはｅ）と同様に、またはアミノ基保護に対する一般的試薬、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート、メチル−、エチル−、ベンジルまたはアリル−クロロホルメートなどを用いて、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、T.W. Greene & P.G.M. Wutz、Wiley-Interscience(1999)に記載されているような、化合物ＸＶＩＩＩを合成するための標準的な反応条件下で実施することができる。

前駆体ＸＶＩＩａまたはＸＶＩＩＩａのニトロ基は、ステップｈ）において、文献で公知の還元条件下、例えば、Ｐｄ／ＣまたはＲａＮｉの存在下、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはＴＨＦ中で、任意選択でＨＣｌの存在下、酸性条件下で、好ましくは１〜５バールでの水素付加を介して、またはＳｎＣｌ₂／ＨＣｌ、Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₄、Ｚｎ／ＨＣｌ、Ｆｅ／ＨＣｌ、Ｆｅ−粉末／ＮＨ₄Ｃｌ水溶液を用いて、または例えばR. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Verlagsgemeinschaft, Weinheim (1989)などの文献に記載されている手順に従い、アミノ基に還元することができる。このステップに対する適切な溶媒は、０℃〜１００℃の間の適切な温度での、例えばＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨまたは上述の溶媒の混合物である。

構成単位ＸＩＸおよびＸＸは、スキームＦ〜Ｇに従い調製することができる：
スキームＦ（すべての可変基は、請求項１で定義された通りである）：

ステップｉ）は、Ｐｄ／Ｃ、ＰｔＯ₂またはＲａＮｉなどの触媒を用いて、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの適切な溶媒中で、任意選択で添加剤としてＨＣｌまたはＮＨ₃を用いて、０〜６０℃の間の温度での水素付加（１〜５バール）を介して、または文献で公知の条件下、ＬｉＡｌＨ₄もしくはＢＨ₃を含有する試薬での還元を介して、実施することができる。
ステップｊ）は、ステップｅ）に対して記載されているアミドカップリング条件下、およびＮＨ₃をカップリングパートナーとして用いて実施することができ、例えばＴＨＦ中の１−クロロ−２−メチル−プロペニル−ジメチルアミンを活性化剤として使用することができる。
ステップｋ）は、ＬｉＡｌＨ₄またはＢＨ₃を含有する試薬を用いて、例えばR. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 432-433の中でまとめられた文献で公知の条件下、好ましくはＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ₄を用いて、０〜８０℃で実施することができる。

また、化合物ＸＩＸおよびＸＸは、スキームＧに従い調製することもできる：
スキームＧ（すべての可変基は、請求項１で定義された通りである）：

ステップｋ）は、濃Ｈ₂ＳＯ₄またはＦ₃Ｃ−ＳＯ₃Ｈ中で、０〜１５０℃の間、好ましくは２０〜８０℃の間の温度で、ＸＸＩＶを試薬ＸＸＶと混合することにより、実施することができる。
ステップｌ）は、対応する窒素保護基に対する文献で公知の脱保護手順、例えばヒドラジンでのフタルイミドの処置またはアミド結合の切断を用いて、ＮａＯＨなどの塩基を用いて、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ中で、２０〜８０℃の間の温度で、または酸性条件下、ＨＣｌ水溶液またはジオキサン中ＨＣｌを用いて、２０〜８０℃の間の温度で実施することができる。

また、化合物ＸＩＸおよびＸＸは、スキームＨに従い調製することもできる
スキームＨ（すべての可変基は、請求項１で定義された通りである）：

ステップｍ）は、適切な溶媒、例えばＭｅＣＮ、ＤＣＭ、ＴＨＦ中で、任意選択でＨＣｌを添加剤として用いて、０〜６０℃の間の温度で、ＸＸＸをＨＯ−ＮＨ₂と混合することによって実施することができる。
ステップｎ）は、文献で公知の還元条件を適用させることによって、例えば水素付加を介して、好ましくは１〜５バールＨ₂の気圧で、Ｐｄ／ＣまたはＲａ−Ｎｉの存在下、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはＴＨＦ中で、任意選択でＨＣｌまたはＨＯＡｃを触媒として用いて、またはＳｎＣｌ₂／ＨＣｌ、Ｚｎ／ＨＣｌ、Ｆｅ／ＨＣｌ、Ｆｅ−粉末／ＮＨ₄Ｃｌ水溶液を用いて、または例えばR. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Verlagsgemeinschaft, Weinheim (1989)などの文献に記載されている手順に従い実施することができる。

生物学的アッセイ
ｍＰＧＥＳタンパク質の産生
組換え型ヒトｍＰＧＥＳ−１を発現するＲｏｓｅｔｔａ大腸菌からのミクロソームは、以下に記載されている通り誘導することができる：
Ａｍｐｉｃｉｌｉｎ（５０μｇ／ｍｌ）およびＣｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ（３４μｇ／ｍｌ）を含む５ｍｌのＬＢに、冷凍培養物からの細菌を植菌する。２００ｒｐｍ、３７℃で８時間インキュベートする。その後、ＡｍｐおよびＣｈｌｏｒｏを含有するＬＢ５００〜１０００ｍｌに、培養物５ｍｌを植菌し、０．８〜１．０のＯＤ６４０まで増殖させる。誘導前に培養物を＋４℃に冷やす。最終濃度４００μＭのＩＰＴＧで培養物の誘導を行う。２００ｒｐｍで一晩振盪しながら室温１８〜２３℃でタンパク質を発現させる。
翌日、以下のステップを実施することができる：
１．２５０ｍｌの遠心分離フラスコ中の細胞を７０００ｒｐｍで１５分間遠心沈殿させる（Ｂｅｃｋｍａｎｎ Ｃｏｕｌｔｅ Ａｖａｎｔｉ Ｊ−Ｅ遠心機）。
２．２５０ｍｌの培養物からのペレットを、１２．５ｍｌの均質化緩衝液に溶解する。
３．（１５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ８、１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ８、０．２５ｍＭスクロース、２．５ｍＭ ＧＳＨ、５０ｍｌ緩衝液当たりプロテアーゼ阻害剤１錠）。
４．４８％振幅の７５０Ｗ音波発生器で、５×１０秒、超音波処理により細胞を分解する。
５．２．５ｍｌのＭｇＣｌ₂（１００ｍＭ）およびＤＮａｓｅ１２．５μｌ（０．８ｍｇ／ｍｌ）を添加し、氷上で３０分間インキュベートする。
６．細菌デブリを遠心沈殿させ、上清を保存する（７０００ｒｐｍ、１５分間）。
７．４℃で２時間の超遠心分離（１２００００×ｇ）により、上清中のタンパク質含有膜を単離する（Ｓｏｒｖａｌｌ Ｔ８８０ローター）。
８．上清を廃棄し、ペレットを２０ｍＭリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．４（ＫＨ₂ＰＯ₄およびＫ₂ＨＰＯ₄）緩衝液中に超音波処理（５×１０秒、３０％の５０Ｗ音波発生器）で溶解し、酵素を等分し、アリコットを−８０℃で保存する。
各実験を実施する前に、アリコットの酵素を解凍し、次いでこれを、２．５ｍＭ ＧＳＨを含有する０．１Ｍのリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．４（ＫＨ₂ＰＯ₄およびＫ₂ＨＰＯ₄）緩衝液中に溶解することができる。

ｍＰＧＥＳ−１酵素アッセイ
本アッセイの目的は、ｍＰＧＥＳ−１酵素に対する試験化合物の親和性を求めることである。

ＧＳＨを含有する緩衝液（２．５ｍｍｏｌ／Ｌ Ｌ−グルタチオン還元、０．１ｍｏｌ／Ｌ リン酸（Ｐｈｏｓｐｈａｔ）緩衝液ｐＨ７．４中に溶解）中のミクロソームの懸濁液を含有する４７μｌの組換え型ヒトｍＰＧＥＳ−１（約０．５μｇタンパク質／ウェル）を３８４ウェルプレートに分配し、その後１μｌの試験化合物（複数可）を添加し、室温で２５分間インキュベートする。水を含まないＤｉｇｌｙｍｅ中に溶解した２ｕｌのＰＧＨ２（最終濃度２μＭ）の添加により酵素反応を開始する。６０秒後、ＦｅＣｌ₂（１０μＬ、０．０７４ｍｏｌ／ｌ、ＦｅＣｌ₂）を含有する停止液の添加によりこの反応を終結する。試料をＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）中１：２５に希釈する。１０μｌの希釈した試料を３８４ウェル低量プレートに移す。形成されたＰＧＥ₂の量を定量化するために、製造元の推奨に従い、Ｃｉｓｂｉｏから市販のキットを用いてＰＧＥ₂の均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）検出を実施した。このＨＴＲＦベースのアッセイは、詳細に記載されている（Goedkenら, J Biomol Screen, 2008, 13(7), 619-625を参照）。簡単に説明すると、希釈された試料を、５μｌのＰＧＥ₂−ｄ２結合体および５μｌの抗ＰＧＥ₂クリプテート結合体と混合する。一晩に渡るプレートのインキュベーション期間の後、適切なマイクロプレートリーダーの使用により蛍光を測定する。
ユウロピウムクリプテートの蛍光（ｍａｘｅｘ＝３０７ｎｍ、ｍａｘｅｍ＝６２０ｎｍ）およびｄ２−ＰＧＥ₂（ｍａｘｅｘ＝６２０ｎｍ、ｍａｘｅｍ＝６６５ｎｍ）を測定する。
特定のＨＴＲＦの度合を、励起パルス３２０ｎｍでの、６６５ｎｍでの発光強度と、６２０ｎｍでの発光強度の比として測定する。定量化プレートはまた、ＨＴＲＦ比の値からのＰＧＥ₂濃度の計算のための検量線として、異なる濃度のＰＧＥ₂を有するウェルも含有する。

すべてのｍＰＧＥＳ酵素アッセイから、バックグラウンドを差し引き、慣用的なソフトウエアを用いて、非直線性回帰に渡りＩＣ₅₀を計算する。

Ａ５４９細胞ベースアッセイ
酵素アッセイは、高いスループットのアッセイではあるが、その自然環境の中にはない組換え型タンパク質を使用するということが欠点である。したがって、ｍＰＧＥＳ−１タンパク質を発現するヒト由来の（Ａ５４９）細胞株を使用する細胞アッセイが確立された。さらに、体内で化合物が血漿タンパク質に結合することができるヒトの状況を模倣するため、アッセイでは５０％ヒト血清を添加する。細胞環境におけるｍＰＧＥＳ−１の試験および５０％ヒト血清の存在という組合せを有することによって、このアッセイは、純粋な酵素アッセイと比べて、ｍＰＧＥＳ−阻害剤の治療能力を判断するためのより高い関連性を有する。

Ａ５４９細胞（ＡＴＣＣ：ＣＣＬ−１８５）は、１０％ＦＢＳを含有する、３７℃および５％ＣＯ₂の加湿したインキュベーター内で、Ｆ−１２Ｋ Ｎｕｔｒｉｅｎｔ Ｍｉｘｔｕｒｅ（Ｋａｉｇｈｎ’ｓ Ｍｏｄ．Ｇｉｂｃｏ）中で約９０％コンフルエンスまで増殖させる。トリプシン−ＥＤＴＡを用いて細胞を分離した。１％ペニシリン−ストレプトマイシンおよび５０％ヒト血清を含有するＦ−１２培地内で、３８４ウェルコラーゲンプレート内に、７０００細胞／ウェル（５０μｌ）の密度で、Ａ５４９細胞を播種した。細胞を３〜４時間結合させておいた。その後、５０％ヒト血清、１％ペニシリン−ストレプトマイシンを補充し、ビヒクルまたは試験化合物の存在下、最終濃度５ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１βならびに１０ｎＭのアラキドン酸を含有するＦ−１２ｋ培地内で２０〜２４時間、細胞をインキュベートした。総量は１００μｌである。
Ｃｉｓｂｉｏから市販のＨＴＲＦキットを用いて（上に記載の通り）、細胞を含まない培地（１０μｌ）内のＰＧＥ₂の濃度を測定した。試験化合物の非存在下でのＰＧＥ₂の形成を１００％とした。
慣用的ソフトウエアを用いた６〜８点での滴定からＩＣ₅₀値を導いた。

一般的に、本発明による化合物は、ＩＣ₅₀＜１０００ｎＭの濃度で、細胞ベースのアッセイにおいて、ｍＰＧＥＳ−１阻害効果を示す。

治療法
本発明は、これらに限定されないが、炎症性疾患および／またはこれに伴う状態の治療および／または予防を含めた、プロスタグランジンＥシンターゼの阻害、特にミクロソームのプロスタグランジンＥ₂シンターゼ−１（ｍＰＧＥＳ−１）の阻害が治療的利点となる、疾患および／または状態の予防および／または治療に有用な式Ｉの化合物に関する。
「炎症」という用語は、任意の炎症性疾患、障害または状態それ自体、それに伴う炎症性成分を有する任意の状態、ならびに／または症状として炎症、中でも急性、慢性、潰瘍性、特異的、アレルギー性および壊死性炎症、および当業者に公知の他の炎症形態を含めたものなどを特徴とする任意の状態が含まれることを理解されたい。したがってこの用語にはまた、本発明の目的のため、炎症性疼痛、一般的疼痛および／または発熱が含まれる。
状態が炎症性成分を伴う場合、または状態が症状として炎症を特徴とする場合、本発明の化合物が、炎症性症状および／またはこの状態に伴う炎症の治療に有用となり得ることを当業者であれば認識されよう。
本発明の化合物はまた、例えば対象における骨喪失の減少など、炎症性機序と関連していない作用を有することもできる。このような状態として、骨粗鬆症、変形性関節炎、パジェット病および／または歯周病が挙げられる。

本発明のさらなる態様は、医薬としての式Ｉの化合物に関する。
本発明の別の態様は、ｍＰＧＥＳ−１の阻害が治療的利点となる疾患および／または状態の治療および／または予防のための式Ｉの化合物の使用である。本発明のさらなる態様は、炎症性疾患および／またはこれに伴う状態の治療および／または予防のための式Ｉの化合物の使用である。

本発明はまた、以下の疾患および状態の治療および／または予防のための式Ｉの化合物の使用に関する：
１．リウマチ性疾患または自己免疫性疾患または筋骨格系疾患：すべての形態のリウマチ性疾患、例えば軟部組織リウマチ、関節リウマチ、リウマチ性多発筋痛症などを含めたもの、反応性関節炎、腱鞘炎、痛風または代謝性関節炎、滑液包炎、腱炎、若年性関節炎、脊椎関節症、例えば椎骨炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節症など；サルコイドーシス、線維筋痛、筋炎、多発性筋炎、変形性関節炎、外傷性関節炎、任意の起源の膠原病、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、皮膚筋炎、スティル病、シェーグレン症候群、フェルティー症候群；リウマチ熱およびリウマチ性心疾患、血管の疾患、例えば脈管炎、結節性多発性動脈炎など、ベーチェット症候群、巨細胞性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病；乾癬性関節炎、真菌性関節炎、特に上述の状態のいずれかに伴う疼痛を含めたもの；
２．頭痛、例えば前兆を伴う、および伴わない片頭痛、緊張型頭痛、群発性頭痛および異なる起源の頭痛など；
３．交感神経により維持される疼痛、例えば複合性局所性疼痛症候群Ｉ型およびＩＩ型など；
４．神経障害性疼痛、例えば腰痛、臀部痛、下肢痛、非ヘルペス性神経痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、神経損傷誘発性疼痛、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連神経障害性疼痛、頭部外傷、毒素および化学療法に起因する神経損傷、幻肢痛、多発性硬化症、神経根引き抜き、有痛性外傷性モノニューロパシー、有痛性多発ニューロパシー、視床痛症候群、脳卒中後疼痛、中枢神経系損傷、術後痛、手根管症候群、三叉神経痛、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、断端痛、反復運動による疼痛、神経障害性疼痛に伴う痛覚過敏およびアロジニア、アルコール中毒および他の薬物によって誘発される疼痛など；
５．腫瘍により誘発されるまたはこれに伴うがん性疼痛、例えば骨腫瘍、リンパ性白血病；ホジキン病、悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；固形悪性腫瘍；広範な転移など；
６．内臓障害、例えば慢性骨盤痛、膵炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、膀胱炎、腎仙痛、狭心症、月経困難症、月経、婦人科痛、過敏性腸疾患（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、腎炎、前立腺炎、外陰部痛、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、心筋虚血など；
７．耳、鼻、口および喉の炎症を伴う疾患、例えば、インフルエンザおよびウイルス／細菌感染、例えば、感冒、アレルギー性鼻炎（季節性および通年性）、咽頭炎、扁桃炎、歯肉炎、喉頭炎、副鼻腔炎、および血管運動性鼻炎、発熱、枯草熱、甲状腺炎、耳炎、歯の状態、例えば歯痛など、周術期および術後の状態、三叉神経痛、ブドウ膜炎；虹彩炎、アレルギー性角膜炎、結膜炎、眼瞼炎、視神経炎、脈絡膜炎、緑内障および交感性眼炎、ならびにその疼痛など；
８．神経疾患、例えば脳浮腫および血管性浮腫、脳性認知症、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病、老人性認知症；多発性硬化症、てんかん、薬物耐性てんかん、脳卒中、重症筋無力症、脳および髄膜の感染症、例えば、脳脊髄炎、髄膜炎（ＨＩＶを含む）など、ならびに統合失調症、妄想性障害、自閉症、情動障害およびチック障害など；
９．職業病、例えば、じん肺症、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石灰症、チローシス、鉄沈着症、ケイ肺症、タバコ症および綿肺症などを含めたもの；
１０．肺疾患、例えば、アレルギー性喘息（アトピー性または非アトピー性）ならびに運動誘発性気管支収縮、職業性喘息、喘息のウイルス性または細菌性増悪、他の非アレルギー性喘息および「喘鳴小児症候群」などを含めた喘息、気腫、成人呼吸促迫症候群、気管支炎などを含めた慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺炎、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、ハトの飼育者疾患、農夫肺など；
１１．皮膚疾患、例えば、乾癬および湿疹、皮膚炎、日焼け、火傷ならびに捻挫および筋挫傷および組織外傷など；
１２．炎症に関連する血管および心疾患、例えば、心臓移植アテローム性動脈硬化症を含めたアテローム性動脈硬化症、結節性汎動脈炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、再潅流障害および結節性紅斑、血栓症（例えば深部静脈血栓症、腎血栓症、肝臓血栓症、門静脈血栓症）；冠動脈疾患、動脈瘤、血管拒絶、心筋梗塞、塞栓症、脳卒中、静脈血栓症を含めた血栓症、不安定狭心症を含めた狭心症、冠状動脈プラーク炎症、クラミジア誘発性炎症を含めた細菌誘発性炎症、ウイルス誘発性炎症、および外科手術に伴う炎症、例えば、冠動脈バイパス手術を含めた血管グラフト、血管形成を含めた血管再生処置、ステント留置、動脈内膜切除、または動脈、静脈および毛細血管を含めた他の侵襲的処置、動脈再狭窄など；
１３．糖尿病に伴う症状、例えば、糖尿病性脈管障害、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、後毛細管抵抗または膵島炎に伴う糖尿病の症状（例えば高血糖、利尿、タンパク尿および亜硝酸およびカリクレイン尿中排出の増加）など；
１４．がんを含めた良性および悪性腫瘍および新生物、例えば、直腸結腸がん、脳がん、骨がん、上皮細胞由来の新生物（上皮癌）例えば、基底細胞癌、腺癌、消化器がん、例えば、唇がん、口腔がん、食道がん、小腸がん、胃がん、大腸がん、肝がん、膀胱がん、膵臓がん、卵巣がん、子宮頸がん、肺がん、乳がん、皮膚がん、例えば、扁平上皮細胞および基底細胞がんなど、前立腺がん、腎臓細胞癌、および全身の上皮細胞に影響する他の公知のがん；新生物、例えば、消化器がん、バレット食道、肝がん、膀胱がん、膵がん、卵巣がん、前立腺がん、子宮頸がん、肺がん、乳がんおよび皮膚がん；家族性大腸ポリポーシス（ＦＡＰ）を含めた腺腫性ポリープ、同様にＦＡＰのリスクが高い患者においてポリープの形成を防止すること；
１５．様々な他の病態および状態、例えば、てんかん、敗血症性ショック、例えば抗血液減少剤および／または抗低血圧剤など、敗血症、骨粗鬆症、前立腺肥大および過活動膀胱、腎炎、そう痒症、尋常性白斑、呼吸器、尿生殖器、消化器または血管領域における内臓運動性の障害、創傷、アレルギー性皮膚反応、混合血管性および非血管性症候群、細菌感染または外傷に伴う敗血症性ショック、中枢神経系損傷、組織損傷および術後発熱、そう痒に伴う症候群など。

本発明により好ましいのは、疼痛、特に上記に列挙した疾患または状態のうちのいずれか１つに伴う疼痛の治療および／または予防のための式Ｉの化合物の使用である。

本発明の別の態様は、上述の疾患および状態の治療および／または予防のための方法であって、ヒトに式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む方法である。

用量
一日当たり適用できる式Ｉの化合物の用量範囲は、普通０．０１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜２０００ｍｇ、より好ましくは５〜５００ｍｇ、最も好ましくは１０〜２５０ｍｇである。各用量単位は、２〜５００ｍｇ、好ましくは５〜２５０ｍｇを含有するのが便利となり得る。
実際の薬学的有効量または治療的用量は当然、当業者には公知の要素、例えば、患者の年齢および体重、投与経路および疾患重症度などに依存することになる。いずれにせよこの組合せは、患者独自の状態に基づき、薬学的有効量の送達が可能となるような用量および方法で投与されることになる。

医薬製剤
式の化合物を投与するのに適した調製物は、当業者には明らかであり、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤などが挙げられる。薬学的活性化合物（複数可）の含有量は、全体としての組成物の、１〜９９質量％、好ましくは１０〜９０質量％、より好ましくは２０〜７０質量％の範囲であるべきである。
適切な錠剤は、例えば式Ｉによる１つまたは複数の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、補助剤、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤などと混合することによって得ることができる。錠剤はまたいくつかの層からなってもよい。
本発明のさらなる態様は、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体と混合して式Ｉの化合物を含む医薬製剤である。

併用療法
本発明による化合物は、その治療が本発明の焦点内にある適応症のいずれかの治療に関連して、当技術分野で使用されることが知られている他の治療選択肢と組み合わせることができる。

本発明による治療との組合せに適しているとみなされるこのような治療選択肢の中には、以下がある：
−ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症性薬（ＮＳＡＩＤ）；
−オピエート受容体アゴニスト；
−カンナビノイド（ｃａｎｎａｂｉｏｎｏｉｄ）アゴニストまたはエンドカンナビノイド経路阻害剤
−ナトリウムチャネル遮断剤；
−Ｎ型カルシウムチャネル遮断剤；
−セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性モジュレーター；
−コルチコステロイド；
−ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト；
−ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト；
−プロトンポンプ阻害剤；
−ロイコトリエンアンタゴニストおよび５−リポキシゲナーゼ阻害剤；
−局所麻酔薬；
−ＶＲ１アゴニストおよびアンタゴニスト；
−ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト；
−Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニスト；
−ＮＧＦアゴニストおよびアンタゴニストまたは抗ＮＧＦ抗体；
−ＮＫ１およびＮＫ２アンタゴニスト；
−ブラジキニンＢ１アンタゴニスト
−ＣＣＲ２アンタゴニスト
−ｉＮＯＳまたはｎＮＯＳまたはｅＮＯＳ阻害剤
−ＮＭＤＡアンタゴニスト；
−カリウムチャネルモジュレーター；
−ＧＡＢＡモジュレーター；
−セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性モジュレーター；
−抗片頭痛薬；
−神経障害性疼痛薬、例えばプレガバリンまたはデュロキセチンなど。
前記一覧は、限定的な特徴を有するとみなされない。

以下において、このような治療選択肢の代表的な例を示す。
・非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、以下を含む：ＣＯＸ−２阻害剤：プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、フェンブフェン（ｆｅｎｈｕｆｅｎ）、フェノプロフェン、フルルビプロフェン（ｆｌｕｂｉｐｒｏｆｅｎ）、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラック）、フェナム酸誘導体（メクロフェナム酸、メフェナム酸、およびトルフェナム酸）、ビフェニル−カルボン酸誘導体、オキシカム（イソキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム（ｔｅｎｏｘｉｃａｎ））、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）、およびコキシブ（セレコキシブ、バルデコキシブ（ｖａｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ）など；
・抗ウイルス薬、例えば、アシクロビル、テノホビル（ｔｅｎｏｖｉｒ）、プレコナリル、ペラミビル、ポコサノールなど。
・抗生剤、例えば、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、ゲルダナマイシン、ドリペネム、セファレキシン、セファクロル、セフタジチン、セフェピム、エリスロマイシン、バンコマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、バシトラシン、エノキサシン、マフェニド、ドキシサイクリン、クロラムフェニコールなど；
・オピエート受容体アゴニスト：モルヒネ、プロポキシフェン（Ｄａｒｖｏｎ）、トラマドール、ブプレノルフィンなど；
・糖質コルチコステロイド、例えば、ベタメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンおよびデフラザコート；
・免疫抑制薬、免疫調節薬、または細胞増殖抑制薬、これらに限定されないが、ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｑｕｉｎｅ）、Ｄ−ペニシラミン、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌｉｚｉｎｅ）、オーラノフィン、金メルカプトプリン、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、レフルノミド、メトトレキセート、アザチオプリン、シクロホスファミドおよび酢酸グラチラマーおよびノバントロン、フィンゴリモド（ＦＴＹ７２０）、ミノサイクリンおよびサリドマイドなどが含まれる；
・抗ＴＮＦ抗体またはＴＮＦ−受容体アンタゴニスト、例えば、これらに限定されないが、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ（Ｄ２Ｅ７）、ＣＤＰ５７１、およびＲｏ４５−２０８１（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）など、または、例えば、これらに限定されないが、ＣＤ−４、ＣＴＬＡ−４、ＬＦＡ−１、ＩＬ−６、ＩＣＡＭ−１、Ｃ５などの標的を対象とする生物学的作用剤、ナタリズマブなど；
・ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、例えば、これらに限定されないが、Ｋｉｎｅｒｅｔなど；
・ナトリウムチャネル遮断剤：カルバマゼピン、メキシレチン、ラモトリジン、テクチン、ラコサミドなど。
・Ｎ型カルシウムチャネル遮断剤：Ｚｉｃｏｎｏｔｉｄｅなど。
・セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性モジュレーター：パロキセチン、デュロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン、シタロプラム；
・ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト：ブロムフェニラミン（ｂｒｏｍｏｐｈｔｎｉｒａｍｉｎｔ）、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジジャジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロ−ラタジン、フェキソフェナジンおよびレボセチリジンなど；
・ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト：シメチジン、ファモチジンおよびラニチジンなど；
・プロトンポンプ阻害剤：オメプラゾール、パントプラゾールおよびエソメプラゾールなど；
・ロイコトリエンアンタゴニストおよび５−リポキシゲナーゼ阻害剤：ザフィルルカスト、モン−テルカスト、プランルカストおよびジレウトンなど；
・局所麻酔薬、例えばアンブロキソール、リドカインなど；
・カリウムチャネルモジュレーター：レチガビンなど；
・ＧＡＢＡモジュレーター：ラコサミド、プレガバリン、ギャバペンチンなど；
・抗片頭痛薬：スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタン、テルカゲパント（ｔｅｌｃｅｇｅｐａｎｔ）など；
・ＮＧＦ抗体、例えばＲＩ−７２４など。

併用療法はまた、疼痛治療のための新しい原理によって可能である、例えばＰ２Ｘ３アンタゴニスト、ＶＲ１アンタゴニスト、ＮＫ１およびＮＫ２アンタゴニスト、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ｍＧｌｕＲアンタゴニストなどである。
化合物の組合せは、相乗的組合せが好ましい。例えば、Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55 (1984)において記載されているように、相乗効果は、組み合わせて投与した場合の化合物の作用が、単剤として単独で投与した場合の化合物の相加効果を超えるときに起きる。一般的に、相乗効果は最適以下の濃度の化合物で最も明らかに示される。相乗効果は、個々の成分と比較した場合の、細胞傷害性の低下、薬理学的作用の増加、または組合せによるいくつかの他の有利な作用に関するものであってよい。

実験セクション
一般式Ｉの化合物についての例の調製
他に述べられていない限り、本明細書で以下に記載されている例の化合物の１つまたは複数の互変異性体の形態を、インサイツで調製する、および／または単離することができる。本明細書で以下に記載されている例の化合物のすべての互変異性体の形態が、開示されているとみなされるべきである。

本発明は、以下の例を通して例示され、これらの例の中で、以下の略語を使用することができる：
略語：
ＡｃＯＨ 酢酸
Ａｌｏｘ Ｂ 酸化アルミニウム
ａｑ 水性
ＢＳＴＦＡ Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＥ クロマトグラフィー機器
ＣＨ シクロヘキサン
ｃｏｎｃ 濃縮
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＣ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＤＭＡＰ Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ エタノール
ＨＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｉ−ＰｒＯＨ イソプロパノール
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量分析法
ＭＴＢＥ メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
Ｐｄ／Ｃ １０％炭素担持パラジウム
ＰＥ 石油エーテル
ＰＰＡ １−プロピルホスホン酸環状無水物
ＲＰ 逆相
ｒｔ 室温
Ｒａ−Ｎｉ ラネーニッケル
Ｒ_f 保持因子
Ｒ_t 保持時間
ｓａｔ 飽和
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＣＤＩ チオカルボニルジイミダゾール
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー

分析法
以下の例で特定されたすべての化合物は、理論的にアイソトープパターンに適合している正しい質量スペクトルを提供した。実用的な理由で、質量スペクトル用の代表的データとして、主要なアイソトープピークのうちの１つだけしか与えられていない。

以下のｔｌｃプレートを用いてＴＬＣデータを得る
ａ）シリカゲルプレート６０ Ｆ２５４ Ｍｅｒｃｋ Ｎｏ１．０５７１４．０００１は、実験パートでは「シリカゲル」と略称する。
ｂ）逆相プレート：ＲＰ−８ Ｆ ２５４ Ｍｅｒｃｋ Ｎｏ：１．１５６８４．０００１は、実験パートでは「ＲＰ−８」と略称する。
ｃ）酸化アルミニウムプレート６０ Ｆ２５４ Ｍｅｒｃｋ １．０５７１３．０００１は、実験パートでは「Ａｌｏｘ」と略称する。
与えられているＲ_f値は、チャンバーの飽和なしで求める。

Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（ＭＡＴＲＥＸ（商標）、３５ビス７０μｍ）またはＡｌｏｘ（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ａｌｕｍｉｎｉｕｍｏｘｉｄ ９０ ｓｔａｎｄａｒｄｉｓｉｅｒｔ、６３ ビス ２００μｍ、Ａｒｔｉｋｅｌ−Ｎｒ：１．０１０９７．９０５０）製のシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィー精製を実施する。
ＨＰＬＣ／ＭＳデータは、特定されている場合、以下の条件で得られる：
ＣＥ１：
バイナリーポンプ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳ ６１４０、ＨｉＰＡＬＳ１３６７Ｃを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００
ダイオードアレイ検出は、１９０〜４００ｎｍの波長帯で行った。
質量分析検出の範囲：ｍ／ｚ１００〜ｍ／ｚ１０００。
ＣＥ２：
バイナリーポンプ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳ１２００を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ １２００
ダイオードアレイ検出は、波長２５４ｎｍおよび２３０ｎｍで行った。
質量分析検出の範囲：ｍ／ｚ１００〜ｍ／ｚ８００。
ＣＥ３：
バイナリーポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ２０００を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ １００
ダイオードアレイ検出を２１０〜５００ｎｍの波長で測定する。
質量分析検出の範囲：ｍ／ｚ１２０〜ｍ／ｚ８２０。
ＣＥ４：
Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ ＭＳ、
ダイオードアレイ検出を２１０〜５００ｎｍの波長で測定する。
質量分析検出の範囲：ｍ／ｚ１２０〜ｍ／ｚ８２０。

以下の方法を使用する：
方法Ａ（ＣＥ１）
移動相：Ｅ１：水と０．１５％ギ酸、Ｅ２：ＭｅＣＮ
固定相：（カラム温度：２５℃で一定）：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．５μｍ、３．０×３０ｍｍ
溶出剤勾配：
時間（分） ％Ｅ１ ％Ｅ２ 流速（ｍＬ／分）
０．０ ９５ ５ １．６
２．２５ １０ ９０ １．６
２．５０ １０ ９０ １．６
２．７５ ９０ １０ １．６

方法Ｂ（ＣＥ１）：
移動相：Ｅ１：水と０．１５％ギ酸、Ｅ２：ＭｅＣＮ
固定相：（カラム温度：２５℃で一定）：Ｚｏｒｂａｘ Ｓｔａｂｌｅ Ｂｏｎｄ Ｃ１８、１．８μｍ、３．０×３０ｍｍ
溶出剤勾配：
時間（分） ％Ｅ１ ％Ｅ２ 流速（ｍＬ／分）
０．００ ９５ ５ １．６
１．００ １０ ９０ １．６
２．５０ １０ ９０ １．６
２．７５ ９５ ５ １．６

方法Ｃ（ＣＥ１）：
移動相および溶出剤勾配は、方法Ａに記載の通り。
固定相：（カラム温度：２５℃で一定）：Ｚｏｒｂａｘ Ｓｔａｂｌｅ Ｂｏｎｄ Ｃ１８、１．８μｍ、３．０×３０ｍｍ

方法Ｄ（ＣＥ１）：
移動相：Ｅ１：水と０．１５％ギ酸、Ｅ２：ＭｅＣＮ
固定相：（カラム温度：２５℃で一定）：Ｚｏｒｂａｘ Ｓｔａｂｌｅ Ｂｏｎｄ Ｃ１８、１．８μｍ、３．０×３０ｍｍ
溶出剤勾配：
時間（分） ％Ｅ１ ％Ｅ２ 流速（ｍＬ／分）
０．００ ９５ ５ １．６
２．００ ５０ ５０ １．６
２．２５ １０ ９０ １．６
２．５０ １０ ９０ １．６
２．７５ ９５ ５ １．６

方法Ｅ（ＣＥ１）：
移動相および溶出剤勾配は、方法Ｂに記載の通り。
固定相：（カラム温度：２５℃で一定）：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．５μｍ、３．０×３０ｍｍ

方法Ｆ（ＣＥ２）：
移動相：Ｅ１：水と０．２％ギ酸、Ｅ２：ＭｅＯＨと３％水
固定相：（カラム温度：４０℃で一定）：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．５μｍ、３．０×３０ｍｍ
溶出剤勾配：
時間（分） ％Ｅ１ ％Ｅ２ 流速（ｍＬ／分）
０．００ ９５ ５ １．３
０．２０ ９５ ５ １．３
２．２０ ５ ９５ １．３
２．３０ ５ ９５ １．３
２．４０ ０ １００ １．３
２．６０ ０ １００ １．３

方法Ｇ（ＣＥ２）：
移動相：Ｅ１：水と０．２％ギ酸、Ｅ２：ＭｅＯＨと３％水
固定相：（カラム温度：２５℃で一定）：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．５μｍ、３．０×３０ｍｍ
溶出剤勾配：
時間（分） ％Ｅ１ ％Ｅ２ 流速（ｍＬ／分）
０．００ ９５ ５ １．４
１．６０ ５０ ５０ １．４
１．８０ １０ ９０ １．４
２．００ １０ ９０ １．４
２．２０ ９５ ５ １．４

方法Ｈ（ＣＥ４）
固定相（カラム温度：６０℃で一定）：Ｓｕｐｅｌｃｏ；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、２．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
移動相：Ｅ１：水と０．１％ＴＦＡ、Ｅ２：ＭｅＣＮ＋０．０８％ＴＦＡ
溶出剤勾配：
時間（分） ％Ｅ１ ％Ｅ２ 流速（ｍＬ／分）
０．０ ９５ ５ １．５
０．７０ ０ １００ １．５
０．８０ ０ １００ １．５
０．８１ ９５ ５ １．５
１．９０ ９５ ５ ０．２
２．００ ０ １００ ０．２
３．００ ０ ５ ０．２

方法Ｉ（ＣＥ３）：
固定相（カラム温度：６０℃で一定）：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ
移動相：Ｅ１：水と０．１％ＮＨ₄ＯＨ、Ｅ２：ＭｅＯＨ
溶出剤勾配：
時間（分） ％Ｅ１ ％Ｅ２ 流速（ｍＬ／分）
０．０ ８０ ２０ ２．０
１．７０ ０ １００ ２．０
２．５０ ０ １００ ２．０
２．６０ ８０ ２０ ２．０

方法Ｊ（ＣＥ４）：
固定相（カラム温度：６０℃で一定）：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ
移動相：Ｅ１：水と０．１％ＴＦＡ、Ｅ２：ＭｅＣＮと０．１％ＴＦＡ
溶出剤勾配：
時間（分） ％Ｅ１ ％Ｅ２ 流速（ｍＬ／分）
０．０ ９５ ５ １．５
２．００ ０ １００ １．５
２．５０ ０ １００ １．５
２．６０ ９５ ５ １．５

方法Ｋ（ＣＥ４）
固定相（カラム温度：６０℃で一定）：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
移動相：Ｅ１：水と０．１％ＮＨ₄ＯＨ、Ｅ２：ＭｅＣＮ
溶出剤勾配：
時間（分） ％Ｅ１ ％Ｅ２ 流速（ｍＬ／分）
０．０ ９５ ５ １．５
０．７０ ０ １００ １．５
０．８０ ０ １００ １．５
０．８１ ９５ ５ １．５
１．９０ ９５ ５ ０．２
２．００ ０ １００ ０．２
３．００ ０ ５ ０．２

２，３，４−三置換ベンジルアミン型の構成単位の合成：
構成単位Ａ：
Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド

（ａ）３−アセチルアミノ−２，４−ジクロロ−安息香酸
水（１１０ｍＬ）をピリジン（３０ｍＬ）中のＮ−（２，６−ジクロロ−３−メチル−フェニル）−アセトアミド（１３ｇ、５９ｍｍｏｌ）に添加する。この混合物を７０℃に加熱し、ＫＭｎＯ₄（４７ｇ、２９８ｍｍｏｌ）を注意して少しずつ添加する。６時間還流後、この反応混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、温水で洗浄する。濾液をｒｔまで冷却し、濃縮し、６ＭのＨＣｌ水溶液でゆっくりと酸性化する。この混合物を氷浴内で冷却し、濾過し、濾過ケーキを冷水で洗浄し、乾燥することによって、副題化合物を得る。
収率：１１．６ｇ（７８％）。Ｒ_f＝０．１（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ９：１）。ＭＳ ｍ／ｚ：２４８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｂ）３−アミノ−２，４−ジクロロ−安息香酸
３−アセチルアミノ−２，４−ジクロロ−安息香酸（２１．０ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）を、６ＭのＨＣｌ水溶液（１２０ｍＬ）および酢酸（２５０ｍＬ）中で、２４時間撹拌還流させる。この反応混合物を冷却し、濃縮し、水で希釈し、再び濃縮する。残渣を水で希釈し、冷却下で撹拌し、濾過する。濾過ケーキを洗浄し、乾燥することによって、副題化合物を得る。
収率：１６．８ｇ（９６％）。ＭＳ ｍ／ｚ：２０４［Ｍ−Ｈ］^-。ＨＰＬＣ法Ｃ：Ｒ_t＝１．４６分。

（ｃ）３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンズアミド
（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチル−アミン（１６．１ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３２０ｍＬ）中の３−アミノ−２，４−ジクロロ−安息香酸（２０．０ｇ、９７．１ｍｍｏｌ）に添加する。ｒｔで４時間後この混合物を、濃ＮＨ₃（３２０ｍＬ）に滴加し、ｒｔで一晩撹拌する。この反応混合物を濃縮し、冷却し、濾過する。濾過ケーキを乾燥させることによって、副題化合物を得る。
収率：１７．４ｇ（８７％）。ＭＳ ｍ／ｚ：２０５［Ｍ＋Ｈ］⁺。ＨＰＬＣ−方法Ｃ：Ｒ_t＝１．１９分。

（ｄ）３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジルアミン
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンズアミド（２．００ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中ＬｉＡｌＨ₄（ＴＨＦ中１Ｍ、２４．４ｍＬ）に滴加する。この反応混合物をｒｔで１時間撹拌し、１０時間還流させる。L.F.Fieser & M. Fieser, 1巻, p 584 Wiley 1967に記載されているように、冷却下で過剰のＬｉＡｌＨ₄を破壊する。３０分後この混合物を濾過し、濾液を濃縮することによって、副題化合物を得る。
収率：１．８５ｇ（９９％）。Ｒ_f＝０．１２（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ９５：５）。ＭＳ ｍ／ｚ：１９１［Ｍ＋Ｈ］⁺。
（ｅ）Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジルアミン（２．２８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を、２，２−ジメチル−プロピオン酸クロリド（１．４７ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．１４ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中混合物に添加し、これを３時間撹拌する。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮａＨＣＯ₃水溶液および水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、副題化合物を得る。
収率：３．１ｇ（９４％）。Ｒ_f＝０．６１（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ９５：５）。

（ｆ）Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
１，１’−チオカルボニルジ−２−ピリドン（４．８７ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（５．５０ｇ、２０ｍｍｏｌ）とジオキサン（２００ｍＬ）の混合物に添加し、ｒｔで２時間撹拌し、８時間還流させる。この混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、シリカゲル上で濾過する。この濾液を濃縮することによって、副題化合物を得る。
収率：６．００ｇ（９５％）。ＨＰＬＣ法Ｂ：Ｒ_t＝１．５８分。ＭＳ ｍ／ｚ：３１８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

また、構成単位Ａは、以下のスキームに従い調製することもできる：

（ｇ）Ｎ−（３−ニトロ−２，４−ジクロロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
Ｎ−（ヒドロキシメチル）トリフルオロアセトアミド（６．６ｍｍｏｌ；０．９４６ｇ）を、２，６−ジクロロ−ニトロベンゼン（０．８９９ｍＬ；６．６ｍｍｏｌ）と濃Ｈ₂ＳＯ₄（１５ｍＬ）の混合物に７５℃で添加する。この混合物を７５℃で一晩撹拌し、氷水に注ぎ入れ、１時間撹拌する。沈殿物を濾過で収集し、乾燥させる。収率０．３２ｇ（１５％）。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］^-＝３１５、ＨＰＬＣ法Ｂ：Ｒ_t＝１．４３分。
（ｈ）３−ニトロ−２，４−ジクロロ−ベンジルアミン
Ｎ−（３−ニトロ−２，４−ジクロロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．６６ｇ、不純、含有量約５０％）、４Ｍ ＮａＯＨ−溶液（１．３ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）の混合物を４時間還流させる。次いでこの混合物を濃縮し、水で希釈し、４Ｍ ＨＣｌで酸性化し、濾過し、４Ｍ ＮａＯＨ−溶液を添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮する。収量０．１７ｇ
ＭＳ ｍ／ｚ：２２１［Ｍ＋Ｈ］⁺。ＨＰＬＣ法Ｂ：Ｒ_t＝１．０２分。
（ｉ）Ｎ−（３−ニトロ−２，４−ジクロロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
２，２−ジメチル−プロピオン酸クロリド（０．１２４ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を、３−ニトロ−２，４−ジクロロ−ベンジルアミン（０．２８ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．３５ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に添加し、これを一晩撹拌する。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮａＨＣＯ₃水溶液およびブラインで続いて洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮する。
収量：０．２９ｇ。ＭＳ ｍ／ｚ：３０６［Ｍ＋Ｈ］⁺。ＨＰＬＣ法Ｂ：Ｒ_t＝１．４２分。

（ｇ）Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
３−ニトロ−２，４−ジクロロ−ベンジルアミン（２９０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｒａ−Ｎｉ（５０ｍｇ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で７時間撹拌する。触媒を濾過で取り除き、濾液を濃縮する。
収量：０．２６ｇ。ＭＳ ｍ／ｚ：２７６［Ｍ＋Ｈ］⁺。ＨＰＬＣ−方法Ｂ：Ｒ_t＝１．３２分。
（ｈ）Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（０．９５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の４．０ｍＬのジオキサン中混合物を、２．５ｍＬ水中のチオホスゲン（０．４５ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）に添加する。この混合物を一晩撹拌し、ＤＣＭで抽出し、有機相を５％ＮａＨＣＯ₃水溶液および水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させる。濾過および濃縮後、粗生成物をＤＣＭで希釈し、シリカゲルのパッドを介して濾過し、濃縮する。

構成単位Ｂ：
（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

（ａ）（３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３．３ｍＬのＤＣＭ中Ｂｏｃ₂Ｏ（１．４８ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を、０℃で、３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジルアミン（１．１６ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）、６．７ｍＬのＤＣＭおよび１２．１ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ−溶液の混合物に添加する。この混合物を２日間激しく撹拌し、５％ＮＨ₃水溶液で希釈する。有機相を分離し、水相をＤＣＭで２×洗浄する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、副題化合物を得る。
収率：１．７１ｇ（９７％）。Ｒ_f＝０．６５（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ９５：５）。ＭＳ ｍ／ｚ：２９１［Ｍ＋Ｈ］⁺。
（ｂ）（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，１’−チオカルボニルジ−２−ピリドン（０．４２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、（３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）とジオキサン（２５ｍＬ）の混合物に添加し、ｒｔで２時間撹拌し、２日間還流させる。この混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、シリカゲル上で濾過する。濾液を濃縮することによって、表題化合物を得る。
収率：０．４９ｇ（８６％）。Ｒ_f＝０．８３（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ９５：５）。

構成単位Ｃ：
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド

（ａ）３−アミノメチル−２，６−ジフルオロ−アニリン
３−ニトロ−２，４−ジフルオロ−ベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）、濃ＨＣｌ（１．５０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気（３．２バール）下で、ｒｔで一晩撹拌する。触媒を濾過で取り除き、濾液を濃縮し、ＥｔＯＨから２回蒸発させることによって、ＨＣｌ塩として副題化合物を得る。
収量：５８０ｍｇ。ＭＳ ｍ／ｚ：１５９［Ｍ＋Ｈ］⁺。
（ｂ）Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
ＴＥＡ（４００μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）続いてピバロイルクロリド（６０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−アミノメチル−２，６−ジフルオロ−アニリン（ＨＣｌ塩として１２０ｍｇ）に添加し、ｒｔで一晩撹拌する。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびｓａｔ．ＮａＨＣＯ₃溶液で希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮することによって、副題化合物を得る。
収量：１１０ｍｇ。ＨＰＬＣ法Ｂ：Ｒ_t＝１．１９分。ＭＳ ｍ／ｚ：２４３［Ｍ＋Ｈ］⁺。Ｒ_f＝０．４５（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ９５：５）。

（ｃ）Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（５７０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（５５０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を一晩撹拌還流させる。この反応混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、シリカゲルのパッドを介して濾過し、濾液を濃縮することによって、表題化合物を得る。
収率：４４０ｍｇ（６５％）。Ｒ_f＝０．８０（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ９５：５）。

構成単位Ｄ：
Ｎ−（４−クロロ−フルオロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド

（ａ）Ｎ−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェニル）−アセトアミド
塩化アセチル（２．５６ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−アニリン（５．００ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）とトルエン（２００ｍＬ）の混合物に添加し、追加のトルエン（５０ｍＬ）を添加し、この混合物を３時間加熱還流する。次いでこれを氷浴で冷却し、形成された沈殿物を濾別し、低温トルエンで洗浄し、乾燥させる。
収率：４．７５ｇ（７５％）。ＨＰＬＣ法Ｂ：Ｒ_t＝１．１２分。ＭＳ ｍ／ｚ：２０２［Ｍ＋Ｈ］⁺。
（ｂ）３−アセチルアミノ−４−クロロ−２−フルオロ−安息香酸
副題化合物は、ピリジン中のＮ−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェニル）−アセトアミドおよびＫＭｎＯ₄から、ステップＡａと同様に調製する。
収率：４９％。Ｒ_f＝０．２（シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ４：１）。ＨＰＬＣ Ｒ_t＝０．９３分（方法Ｂ）。ＭＳ ｍ／ｚ：２３２［Ｍ＋Ｈ］⁺。
（ｃ）３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−安息香酸
副題化合物は、３−アセチルアミノ−４−クロロ−２−フルオロ−安息香酸および６Ｍ ＨＣｌ−溶液から、ステップＡｂと同様に調製する。
収率：９６％。ＨＰＬＣ Ｒ_t＝１．１０分（方法Ｂ）。ＭＳ ｍ／ｚ：１９０［Ｍ＋Ｈ］⁺。
（ｄ）３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアミド
副題化合物は、３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−安息香酸、（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチル−アミンおよび濃ＮＨ₃から、ステップＡｃと同様に調製する。
収率：６９％。Ｒ_f＝０．３（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ４：６）。ＨＰＬＣ法Ｂ：Ｒ_t＝０．９７分。ＭＳ ｍ／ｚ：１８９［Ｍ＋Ｈ］⁺。
（ｅ）３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミン
粗製の副題化合物は、３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアミドおよびＬｉＡｌＨ₄から、ステップＡｄと同様に調製する。
ＨＰＬＣ法Ｂ：Ｒ_t＝０．３７分。ＭＳ ｍ／ｚ：１７５［Ｍ＋Ｈ］⁺。
（ｆ）Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
副題化合物は、粗製の３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミン、２，２−ジメチル−プロピオン酸クロリドおよびＴＥＡから、ステップＡｅと同様に調製する。
収率：３６％（副生物、２９％：Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド中）。Ｒｆ＝０．６（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ６：４）。ＨＰＬＣ法Ｂ：Ｒ_t＝１．２７分。ＭＳ ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｇ）Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
表題化合物は、Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、１，１’−チオカルボニルジ−２−ピリドンから、ステップＡｆと同様に調製する。
収率：６５％。Ｒ_f＝０．９（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ９５：５）。

構成単位Ｅ：
Ｎ−（２，４−ジメチル−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド

（ａ）Ｎ−（３−ニトロ−２，４−ジメチル−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
Ｎ−（ヒドロキシメチル）トリフルオロアセトアミド（６．６ｍｍｏｌ；０．９４６ｇ）を、２，６−ジメチル−ニトロベンゼン（０．８９９ｍＬ；６．６ｍｍｏｌ）と濃Ｈ₂ＳＯ₄（１５ｍＬ）の混合物に添加する。この混合物をｒｔで一晩撹拌し、氷水に注ぎ入れ、２時間撹拌する。沈殿物を濾過で収集し、乾燥させる。収率１．５ｇ（８４％）。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］^-＝２７５、ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．６７（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ９５：５））。

（ｂ）３−ニトロ−２，４−ジメチル−ベンジルアミン
Ｎ−（３−ニトロ−２，４−ジメチル−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．５３ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）、４Ｍ ＮａＯＨ−溶液（６．９ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の混合物を、２時間還流させる。次いでこの混合物を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮する。
ＭＳ ｍ／ｚ：１８１［Ｍ＋Ｈ］⁺。ＨＰＬＣ法Ｃ：Ｒ_t＝１．１３分。

（ｃ）Ｎ−（３−ニトロ−２，４−ジメチル−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
３−ニトロ−２，４−ジメチル−ベンジルアミン（１．４０ｇ、粗製）を、２，２−ジメチル−プロピオン酸クロリド（０．６８２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．９２ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物に添加し、これを一晩撹拌する。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、２ＭのＨＣｌ溶液、５％ＮａＨＣＯ₃水溶液および水で続いて洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮する。
収量：１．４１ｇ。ＭＳ ｍ／ｚ：２６５［Ｍ＋Ｈ］⁺。ＨＰＬＣ法Ｂ：Ｒ_t＝１．３７分。

（ｄ）Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジメチル−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
Ｎ−（３−ニトロ−２，４−ジメチル−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で９時間撹拌する。触媒を濾過で取り除き、濾液を濃縮する。
収量：０．４２ｇ。ＭＳ ｍ／ｚ：２３５［Ｍ＋Ｈ］⁺。ＨＰＬＣ法Ｂ：Ｒ_t＝１．３２分。
（ｅ）Ｎ−（２，４−ジメチル−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
表題化合物は、Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジメチル−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、１，１’−チオカルボニルジ−２−ピリドンから、例Ａｆと同様に調製する。
収率：６５％。Ｒ_f＝０．８１（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ９５：５）。

構成単位Ｆ：
Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド

（ａ）Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−アミノ−ベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド
副題化合物は、ＤＭＦ中３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジルアミン（０．３１０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸（０．１７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．３９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７１ｍＬ）から、例３ｅと同様に調製する。
収率：２８９ｍｇ（８３％）。ＭＳ ｍ／ｚ：３２７［Ｍ＋Ｈ］⁺。
（ｂ）Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド
表題化合物は、Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−アミノ−ベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジ−２−ピリドン（８９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から、例Ａｆと同様に調製する。
収量：９２ｍｇ（粗製）。

（例１）
Ｎ−｛４−クロロ−３−［６−（４−ブロモ−フェニルカルバモイル）−５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド

（ａ）６−クロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸
ＮａＨ（５５％油中分散物；５．０ｇ、１１４．６ｍｍｏｌ）を、２，２−ジフルオロエタノール（６．２５ｍＬ、９９．０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（７５ｍＬ）に１０℃で少しずつ添加する。１０分後、この反応混合物に２，６−ジクロロ−ニコチン酸（５．０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を添加し、これをｒｔで一晩撹拌する。次いで水を添加し、これを濃縮する。残渣を水で希釈し、Ｅｔ₂Ｏで抽出する。ギ酸を水層に添加し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥することによって、副題化合物を得る。
収率：５．６ｇ（９５％）。ＨＰＬＣ法Ａ：Ｒ_t＝１．７２分。ＭＳ ｍ／ｚ：２３８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｂ）６−クロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ；１５．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（６．０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）中混合物に添加する。この反応混合物をｒｔで１０分間撹拌し、ＡｃＯＨでクエンチし、濃縮する。残渣を水で希釈し、濾過する。濾過ケーキを水で洗浄し、４０℃で乾燥する。
収率：５．０ｇ（７８％）。ＨＰＬＣ法Ａ：Ｒ_t＝１．９９分。ＭＳ ｍ／ｚ：２５２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｃ）６−クロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル
発煙ＨＮＯ₃（２５ｍＬ）を、濃Ｈ₂ＳＯ₄（５０ｍＬ）中６−クロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１０．７ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）にｒｔで添加し、１０分間撹拌する。この反応混合物を氷水に滴加し、撹拌し、濾過する。濾過ケーキを水で洗浄し、５０℃で乾燥する。
収率：１２．４ｇ（９８％）。ＨＰＬＣ法Ａ：Ｒ_t＝２．０１分。ＭＳ ｍ／ｚ：２９７［Ｍ＋Ｈ］⁺。
（ｄ）２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−メチルアミノ−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル
メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ；３２．０ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中６−クロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル（９．１ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）に１０℃で添加する。ｒｔで１時間後この反応混合物を濃縮し、水で処理し、濾過する。濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させることによって、副題化合物を得る。
収率：８．４ｇ（９４％）。Ｒ_f（ＴＬＣ）：０．２１（シリカゲル、ＣＨ：ＥｔＯＡｃ８：２）。ＭＳ ｍ／ｚ：２９２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｅ）２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−メチルアミノ−５−ニトロ−ニコチン酸
２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−メチルアミノ−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル（１．５ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物中、ｒｔで５時間撹拌する。この反応混合物を水で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和し、濃縮し、濾過する。濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させる。
収率：０．９ｇ（６２％）。Ｒ_f（ＴＬＣ）：０．２２（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ１：１）。ＭＳ ｍ／ｚ：２７８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｆ）Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−メチルアミノ−５−ニトロ−ニコチンアミド
（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチルアミン（１．５４ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−メチルアミノ−５−ニトロ−ニコチン酸（８８０ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）に添加し、ｒｔで１５分間撹拌する。この反応混合物に、ピリジン（６０７μＬ、７．６７ｍｍｏｌ）、続いて４−ブロモアニリンを添加し、これをｒｔで１時間撹拌する。この混合物を濃縮し、水で希釈し、濾過する。濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させることによって、副題化合物を得る。
収率：１．２７ｇ（５７％）。ＨＰＬＣ法Ｂ：Ｒ_t＝１．５８分。

（ｇ）５−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−メチルアミノ−ニコチンアミド
Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−メチルアミノ−５−ニトロ−ニコチンアミド（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＲａ−Ｎｉ（１５ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気（３．０バール）下、ｒｔで６時間撹拌する。触媒を濾過で取り除き、濾液を濃縮することによって、副題化合物を得る。
収率：１３６ｍｇ（９７％）。Ｒ_f（ＴＬＣ）：０．２５（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ１：１）

（ｈ）Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
ＴＥＡ（８．００ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）、続いてＴＨＦ（２５ｍＬ）中塩化ピバロイル（２．８０ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中４−クロロ−３−ニトロベンジルアミン（５．００ｇ）に添加する。この反応混合物をＴＨＦで希釈し、ｒｔで１．５時間撹拌する。この混合物を濾過し、洗浄し、濾液を濃縮する。
収量：５．９２ｇ。ＨＰＬＣ法Ａ：Ｒ_t＝１．９１１分。ＭＳ ｍ／ｚ：２７１［Ｍ＋Ｈ］⁺。
（ｉ）Ｎ−（３−アミノ−４−クロロベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（５．９２ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＲａ−Ｎｉ（１．５０ｇ）の混合物を、水素雰囲気（３．０バール）下、ＲＴで２日間撹拌する。触媒を濾過で取り除き、この混合物を濃縮し、クロマトグラフィーで精製する。
収率：４．３１ｇ（８２％）。Ｒ_f（ＴＬＣ）：０．６８（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ９：１）。ＭＳ ｍ／ｚ：２４１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｊ）Ｎ−（４−クロロ−３−イソチオシアナトベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
１，１’−チオカルボニルジ−２−ピリドン（２．１２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（３−アミノ−４−クロロベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（２．００ｇ、８．３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（６０ｍＬ）の混合物に添加し、これをｒｔで１．５時間撹拌する。この混合物を、シリカゲルのパッド上で濾過し、有機層を濃縮する。
収率：１．４８ｇ（６３％）。Ｒ_f（ＴＬＣ）：０．７３（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ９：１）。

（ｋ）Ｎ−（４−クロロ−３−｛［３−（４−ブロモ−フェニルカルバモイル）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル］−チオウレイド｝−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
Ｎ−（４−クロロ−３−イソチオシアナトベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（６６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（３．５ｍＬ）中５−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−メチルアミノ−ニコチンアミド（９３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に添加し、ｒｔで一晩撹拌する。この反応混合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥させる。
収率：１６０ｍｇ（１００％）。ＨＰＬＣ法Ａ：Ｒ_t＝２．３６分。ＭＳ ｍ／ｚ：６８５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｌ）Ｎ−｛４−クロロ−３−［６−（４−ブロモ−フェニルカルバモイル）−５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］−ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
ＤＩＣ（４０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−クロロ−３−｛［３−（４−ブロモ−フェニルカルバモイル）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル］−チオウレイド｝−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（４ｍＬ）の混合物に添加する。この反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、冷却させておき、濾過する。濾過ケーキを乾燥させることによって、表題化合物を得る。
収率：１１９ｍｇ（７８％）。Ｒ_f（ＴＬＣ）：０．６５（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ９：１）。ＭＳ ｍ／ｚ：６４９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例２）
Ｎ−｛４−クロロ−３−［６−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド

（ａ）ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボニルクロリド
ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（３０ｍＬ）中で、１時間撹拌還流する。この反応混合物を濃縮し、これをさらなる精製なしに次のステップでそのまま使用する。
収率：２．２ｇ（１００％）。

（ｂ）ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボキサミド
ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボニルクロリド（１７．３ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）の混合物を、濃ＮＨ₃（４００ｍＬ）に１５℃で滴加する。この反応混合物を１５分間撹拌し、濃縮し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させることによって、副題化合物を得る。
収率：１４．９ｇ（９５％）。ＭＳ ｍ／ｚ：１９６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｃ）ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミン
臭素（４．５ｍＬ、８７．６ｍｍｏｌ）を、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３００ｍＬ）に１０℃で添加し、１５℃で１５分間撹拌する。ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロ−メチル−シクロヘキサンカルボキサミド（１４．９ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加後、この反応混合物をｒｔで１時間撹拌し、３時間撹拌還流する。この混合物を冷却させておき、濃ＨＣｌで酸性化し、濾過する。濾液を１０Ｍ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出する。合わせた抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、ジエチルエーテル中２Ｍ ＨＣｌで希釈し、濃縮し、トルエンから２回蒸発させる。
収量：１１．７ｇ。ＭＳ ｍ／ｚ：１６８［Ｍ＋Ｈ］⁺。
（ｄ）２，６−ジクロロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミン（４．８ｇ）およびＴＥＡ（８．３ｍＬ、５９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中混合物を、ｒｔで２０分間撹拌する。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中２，６−ジクロロ−塩化ニコチノイル（５．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を冷却下で滴加し、この混合物をｒｔで２時間撹拌する。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する。残渣を水で処理し、濾別し、水で洗浄し、乾燥することによって、副題化合物を得る。
収率：７．５ｇ（９２％）。Ｒ_f（ＴＬＣ）：０．４７（シリカゲル、ＤＣＭ）。ＭＳ ｍ／ｚ：３４１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｅ）６−クロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
２，２−ジフルオロエタノール（７１０μＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中ＫＯｔＢｕ（１．３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）にｒｔで添加し、１５分間撹拌する。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中２，６−ジクロロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（３．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に滴加し、これをｒｔで５時間撹拌する。追加の、ＴＨＦ（３ｍＬ）中ＫＯｔＢｕ（０．３ｇ）および２，２−ジフルオロエタノール（１４０μＬ）を添加し、撹拌を２時間継続する。この反応混合物を水で希釈し、ＮａＣｌを添加する。沈殿物を濾別し、乾燥させ、クロマトグラフィーで精製する。
収率：３．７ｇ（９３％）。Ｒ_f（ＴＬＣ）：０．４３（シリカゲル、ＣＨ：ＥｔＯＡｃ８：２）。ＭＳ ｍ／ｚ：３８７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｆ）６−クロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−５−ニトロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
６−クロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（７．２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）および濃Ｈ₂ＳＯ₄（４０ｍＬ）中発煙ＨＮＯ₃（２０ｍＬ）から、例１ｃと同様に副題化合物を調製する。
収率：７．２ｇ（９６％）。ＨＰＬＣ法Ａ：Ｒ_t＝２．２８分。ＭＳ ｍ／ｚ：４３２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｇ）２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−メチルアミノ−５−ニトロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
６−クロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−５−ニトロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（２．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）中ＣＨ₃ＮＨ₂（ＴＨＦ中２Ｍ；６．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）から、例１ｄと同様に副題化合物を調製する。
収率：２．４ｇ（９８％）。Ｒ_f（ＴＬＣ）：０．５８（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ１：１）。ＭＳ ｍ／ｚ：４７２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｈ）５−アミノ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−メチルアミノ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−メチルアミノ−５−ニトロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＲａ−Ｎｉ（１００ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気（３．０バール）下、ｒｔで６時間撹拌する。触媒を濾過で取り除き、この混合物を濃縮する。
収量：５１０ｍｇ（定量）。Ｒ_f（ＴＬＣ）：０．４５（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ９：１）。
（ｉ）Ｎ−｛４−クロロ−３−［３−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−メチルアミノ−ピリジン−５−イルチオウレイド］ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
Ｎ−（４−クロロ−３−イソチオシアナトベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（６８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（３．５ｍＬ）中５−アミノ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−メチルアミノ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に添加し、ｒｔで一晩撹拌する。この反応混合物を濃縮し、これをさらなる精製なしに次のステップでそのまま使用する。
収率：１３５ｍｇ（８３％）。ＨＰＬＣ法Ａ：Ｒ_t＝２．２７分。ＭＳ ｍ／ｚ：６７９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｊ）Ｎ−｛４−クロロ−３−［６−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
ＤＩＣ（４０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−｛４−クロロ−３−［３−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−メチルアミノ−ピリジン−５−イルチオウレイド］ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（３．５ｍＬ）の混合物に添加する。この反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、冷却させておき、濃縮する。残渣をＭｅＣＮで処理し、濾別し、乾燥させる。
収率：９９ｍｇ（７７％）。ＨＰＬＣ法Ａ：Ｒ_t＝２．２３分。ＭＳ ｍ／ｚ：６４５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例３）
Ｎ−｛４−クロロ−３−［６−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（２−メトキシ−エトキシ））−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロピオンアミド

（ａ）６−クロロ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
２−メトキシエタノール（５５０μＬ、６．９４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中ＫＯｔＢｕ（７５０ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）にｒｔで添加し、これを５分間撹拌する。２，６−ジクロロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（２．００ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、これをｒｔで１０分間撹拌する。この反応混合物を水で希釈し、濾過し、濾液を濃縮する。残渣を水で処理し、濾別し、水で洗浄し、乾燥させる。
収率：２．２０ｇ（９９％）。ＨＰＬＣ法Ａ：Ｒ_t＝２．２４分。ＭＳ ｍ／ｚ：３８１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｂ）６−クロロ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−５−ニトロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
６−クロロ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（２．２０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、発煙ＨＮＯ₃（５ｍＬ）および濃Ｈ₂ＳＯ₄（１０ｍＬ）から、例１ｃと同様に副題化合物を調製する。
収率：２．２０ｇ（８９％）。ＨＰＬＣ法Ａ：Ｒ_t＝２．２７分。ＭＳ ｍ／ｚ：４２６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｃ）６−アミノ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−５−ニトロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
濃アンモニア（２００μＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中６−クロロ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−５−ニトロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に添加し、これをｒｔで３時間撹拌する。この反応混合物を水で希釈し、濃縮する。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させる。
収率：１４０ｍｇ（９８％）。Ｒ_f（ＴＬＣ）：０．３５（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ１：１）。ＭＳ ｍ／ｚ：４０７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｄ）５，６−ジアミノ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
６−アミノ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−５−ニトロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＲａ−Ｎｉ（４０ｍｇ）を、水素雰囲気（３．０バール）下、ｒｔで２時間撹拌する。触媒を濾過で取り除き、この混合物を濃縮することによって、副題化合物を得る。
収率：１１０ｍｇ（８５％）。Ｒ_f（ＴＬＣ）：０．２０（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ１：１）。ＨＰＬＣ法Ｃ：Ｒ_t＝１．６８分。ＭＳ ｍ／ｚ：３７７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｅ）Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロ−ベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド
ＴＢＴＵ（０．４４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸（０．１９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）に添加する。ｒｔで１０分後、４−クロロ−３−ニトロ−ベンジルアミン（０．２３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、撹拌を一晩継続する。この混合物を濃縮し、この粗製物質をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液、水およびブラインで洗浄する。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮する。
収率：３４０ｍｇ（８６％）。ＭＳ ｍ／ｚ：３２１［Ｍ＋Ｈ］⁺。ＨＰＬＣ法Ｉ：Ｒ_t＝２．７６分。

（ｆ）Ｎ−（４−クロロ−３−アミノ−ベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロ−ベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド（３４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＲａ−Ｎｉ（３０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気（３．０バール）下、ｒｔで撹拌する。触媒を濾過で取り除き、濾液を濃縮する。
収率：２５０ｍｇ（８１％）。Ｒ_f（ＴＬＣ）：０．５０（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ９５：５）。ＨＰＬＣ法Ｂ：Ｒ_t＝１．３０分。ＭＳ ｍ／ｚ：２９３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｇ）Ｎ−（４−クロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（４−クロロ−３−アミノ−ベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１，１’−チオカルボニルジ−２−ピリドン（０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（８７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物をｒｔで一晩撹拌する。この反応混合物を、シリカゲルのパッドを介して濾過し、濾液を濃縮する。
収率：９５ｍｇ（８３％）。Ｒ_f（ＴＬＣ）：０．７５（シリカゲル、ＣＨ：ＥｔＯＡｃ１：１）。ＭＳ ｍ／ｚ：３３５［Ｍ＋Ｈ］⁺。
（ｈ）Ｎ−｛４−クロロ−３−［６−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（２−メトキシ−エトキシ））−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロピオンアミド
５，６−ジアミノ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−クロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中混合物をｒｔで３時間撹拌する。ＤＩＣ（６０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、これを７０℃で１時間撹拌し、ｒｔで一晩撹拌する。沈殿物を濾別し、ＭｅＣＮで洗浄し、乾燥することによって、表題化合物を得る。
収率：８５ｍｇ（４３％）。ＨＰＬＣ法Ｃ：Ｒ_t＝２．２４分。ＭＳ ｍ／ｚ：６７７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例４）
Ｎ−｛４−クロロ−３−［６−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（２−メトキシ−エトキシ））−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロピオンアミド

（ａ）２−（２−メトキシ−エトキシ）−６−メチルアミノ−５−ニトロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ；４００μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中６−クロロ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−５−ニトロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に添加する。ｒｔで４５分後、この反応混合物を水で希釈し、濃縮し、濾過する。濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させる。
収率：１１０ｍｇ（７４％）。ＨＰＬＣ法Ｃ：Ｒ_t＝２．２６分。ＭＳ ｍ／ｚ：４２１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｂ）５−アミノ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−６−メチルアミノ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
２−（２−メトキシ−エトキシ）−６−メチルアミノ−５−ニトロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（１７０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｒａ−Ｎｉ（５０ｍｇ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気（３．０バール）下、ｒｔで２時間撹拌する。触媒を濾過で取り除き、濾液を濃縮する。
収率：１５０ｍｇ（９５％）。ＨＰＬＣ法Ａ：Ｒ_t＝１．７６分。ＭＳ ｍ／ｚ：３９１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｃ）Ｎ−｛４−クロロ−３−［６−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（２−メトキシ−エトキシ））−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロピオンアミド
５−アミノ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−６−メチルアミノ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−クロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（５ｍＬ）中ＤＩＣ（５０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）から、例３ｈと同様に表題化合物を調製する。
収率：６０ｍｇ（３４％）。ＨＰＬＣ法Ｃ：Ｒ_t＝２．２９分。ＭＳ ｍ／ｚ：６９１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例５）
Ｎ−｛４−クロロ−３−［６−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ））−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロピオンアミド

（ａ）６−アミノ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−５−ニトロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
濃ＮＨ₃（３ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ）および水（３ｍＬ）の混合物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中６−クロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−５−ニトロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（１．９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）に０℃で滴加し、これをｒｔで９０分間撹拌する。追加の濃ＮＨ₃（１ｍＬ）を添加し、この反応混合物をｒｔでさらに６０分間撹拌し、水で希釈し、濃縮する。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥する。
収率：１．７ｇ（８５％）。Ｒ_f（ＴＬＣ）：０．４９（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ１：１）。ＭＳ ｍ／ｚ：４１３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｂ）５，６−ジアミノ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
６−アミノ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−５−ニトロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｒａ−Ｎｉ（３０ｍｇ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気（３．０バール）下、ｒｔで２時間撹拌する。触媒を濾過で取り除き、濾液を濃縮する。
収量：２４０ｍｇ（定量）。ＨＰＬＣ法Ｂ：Ｒ_t＝１．２７分。ＭＳ ｍ／ｚ：３８３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｃ）Ｎ−｛４−クロロ−３−［６−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ））−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロピオンアミド
５，６−ジアミノ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（１９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−クロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中混合物を、ｒｔで一晩撹拌する。ＤＩＣ（７０μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、これを７０℃で２．５時間撹拌する。追加のＤＩＣ（３５μＬ）を添加し、撹拌を７０℃で２時間継続し、週末にかけてｒｔでこれを継続する。沈殿物を濾別し、ＭｅＣＮで洗浄し、乾燥させる。
収率：１１０ｍｇ（３３％）。ＨＰＬＣ法Ｃ：Ｒ_t＝２．３０分。ＭＳ ｍ／ｚ：６８３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例６）
Ｎ−｛４−クロロ−３−［６−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（２−フルオロ−エトキシ））−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロピオンアミド

（ａ）６−クロロ−２−（２−フルオロ−エトキシ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
２−フルオロエタノール（３８０μＬ、６．４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７３０ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）に添加し、ｒｔで５分間撹拌する。２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（２．００ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）の添加後、この反応混合物をｒｔで１時間撹拌し、次いで水で希釈し、濃縮する。残渣を氷水中で撹拌し、沈殿物を濾別し、乾燥させる。
収率：２．０９ｇ（９７％）。ＨＰＬＣ法Ａ：Ｒ_t＝２．２２分。ＭＳ ｍ／ｚ：３６９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｂ）６−クロロ−２−（２−フルオロ−エトキシ）−５−ニトロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
６−クロロ−２−（２−フルオロ−エトキシ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（２．０８ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、ＨＮＯ₃（５．５ｍＬ）および濃Ｈ₂ＳＯ₄（１６ｍＬ）から、例１ｃに記載されている方法と同様に副題化合物を調製する。
収率：２．３０ｇ（９９％）。ＨＰＬＣ法Ａ：Ｒ_t＝２．２５分。ＭＳ ｍ／ｚ：４１４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｃ）２−（２−フルオロ−エトキシ）−６−メチルアミノ−５−ニトロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
６−クロロ−２−（２−フルオロ−エトキシ）−５−ニトロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（１．００ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ；２．７５ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）から、例１ｄに記載されている方法と同様に副題化合物を調製する。
収率：０．８６ｇ（９２％）。ＨＰＬＣ法Ｃ：Ｒ_t＝２．２３分。ＭＳ ｍ／ｚ：４０９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｄ）５−アミノ−２−（２−フルオロ−エトキシ）−６−メチルアミノ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
２−（２−フルオロ−エトキシ）−６−メチルアミノ−５−ニトロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（１０５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｒａ−Ｎｉ（２５ｍｇ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気（３．０バール）下、ｒｔで２．５時間撹拌する。触媒を濾過で取り除き、濾液を濃縮する。
収率：９５ｍｇ（９８％）。ＨＰＬＣ法Ａ：Ｒ_t＝１．８１分。ＭＳ ｍ／ｚ：３７９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｅ）Ｎ−｛４−クロロ−３−［６−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（２−フルオロ−エトキシ））−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロピオンアミド
５−アミノ−２−（２−フルオロ−エトキシ）−６−メチルアミノ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−クロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド（１９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中ＤＩＣ（９０μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）から、例５ｃに記載されている方法と同様に表題化合物を調製する。
収率：２７０ｍｇ（７５％）。ＨＰＬＣ法Ｃ：Ｒ_t＝２．２５分。ＭＳ ｍ／ｚ：６７９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例７）
Ｎ−｛４−クロロ−３−［６−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（２−フルオロ−エトキシ））−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロピオンアミド

（ａ）（２−（２−フルオロ−エトキシ）−６−アミノ−５−ニトロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
６−クロロ−２−（２−フルオロ−エトキシ）−５−ニトロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（１．３０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）中濃アンモニア（０．９０ｍＬ、１４．９２ｍｍｏｌ）から、例３ｃに記載されている方法と同様に副題化合物を調製する。
収率：１．１５ｇ（９８％）。ＨＰＬＣ法Ｃ：Ｒ_t＝２．０７分。ＭＳ ｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｂ）５，６−ジアミノ−２−（２−フルオロ−エトキシ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
２−（２−フルオロ−エトキシ）−６−アミノ−５−ニトロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（２２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｒａ−Ｎｉ（５０ｍｇ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気（３．０バール）下、ｒｔで２時間撹拌する。触媒を濾過で取り除き、濾液を濃縮する。
収率：２００ｍｇ（９８％）。ＨＰＬＣ法Ａ：Ｒ_t＝１．６６分。ＭＳ ｍ／ｚ：３６５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｃ）Ｎ−｛４−クロロ−３−［６−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（２−フルオロ−エトキシ））−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロピオンアミド
５，６−ジアミノ−２−（２−フルオロ−エトキシ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−クロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド（１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中ＤＩＣ（７０μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）から、例５ｃに記載されている方法と同様に表題化合物を調製する。
収率：１００ｍｇ（３８％）。ＭＳ ｍ／ｚ：６６５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例８）
Ｎ−｛２，４−ジクロロ−３−［６−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド

（ａ）Ｎ−｛２，４−ジクロロ−３−［６−アミノ−３−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−５−イルチオウレイド］ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中５，６−ジアミノ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に添加し、これをｒｔで一晩撹拌する。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮することによって、副題化合物を得る。
収率：２１０ｍｇ（９９％）。ＨＰＬＣ法Ｂ：Ｒ_t＝１．４５分。ＭＳ ｍ／ｚ：７００［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｂ）Ｎ−｛２，４−ジクロロ−３−［６−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
ＤＩＣ（６０μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−｛２，４−ジクロロ−３−［６−アミノ−３−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−５−イルチオウレイド］ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（２１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に添加する。この反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、冷却させておき、濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。粗製の混合物をクロマトグラフィーで精製する。
収率：１２０ｍｇ（６０％）。Ｒ_f（ＴＬＣ）：０．２９（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ９５：５）。ＭＳ ｍ／ｚ：６６５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例９）
Ｎ−｛２，４−ジクロロ−３−［６−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド

Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−６−メチルアミノ−ニコチンアミド（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から、ＤＩＣを用いて、例８ａ／８ｂと同様に表題化合物を調製する。
収量：２００ｍｇ。Ｒ_f（ＴＬＣ）：０．２２（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ９５：５）。ＭＳ ｍ／ｚ：６７９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例１０）
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［６−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド

Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−６−メチルアミノ−ニコチンアミド（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から、ＤＩＣと共、例８ａ／８ｂと同様に、表題化合物を調製する。
収量：１４０ｍｇ。ＭＳ ｍ／ｚ：６４７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例１２）
Ｎ−｛２，４−ジクロロ−３−［６−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（２−ジフルオロメトキシ−エトキシ））−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロピオンアミド

（ａ）２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−アミノ−５−ニトロ−ニコチン酸
２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−アミノ−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル（１．３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＮａＯＨから、例１ｅと同様に副題化合物を調製する。収率：０．８８ｇ（７０％）。

（ｂ）２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−アミノ−５−ニトロ−ニコチン酸
エチレングリコール（３．５３ｍｌ、６３ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（３９８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．５ｍｌ）中混合物を１５分間撹拌し、次いで２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−６−アミノ−５−ニトロ−ニコチン酸（４１５ｍｇ、８１ｍｍｏｌ）を添加し、これを３時間撹拌する。この混合物を氷水で希釈し、ＫＨＳＯ₄溶液（約ｐＨ６）で酸性化し、濃縮させる。水相をＮａＣｌで飽和し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮し、乾燥させる。
収量：３７０ｍｇ（粗製）。Ｒ_f（ＴＬＣ）：０．３３（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ９：１および１滴のＨＯＡｃ）。

（ｃ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−アミノ−５−ニトロ−ニコチンアミド
ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミン（２８５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４１０μｌ）を連続的に、２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−アミノ−５−ニトロ−ニコチン酸（３６０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２８５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１９５μｌ）の混合物に添加し、これを１．５時間撹拌する。この混合物を濃縮し、濾過し、クロマトグラフィーを介して精製する。
収量：４１０ｍｇ。ＨＰＬＣ法Ｃ：Ｒ_t＝１．８３分。ＭＳ ｍ／ｚ：３９３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｄ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−（２−ジフルオロメトキシ−エトキシ）−６−アミノ−５−ニトロ−ニコチンアミド
ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中２，２−ジフルオロ−２−フルオロスルホニル酢酸（２０５μｌ、１．９８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−アミノ−５−ニトロ−ニコチンアミド（３９０ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（９４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４０ｍｌ）中混合物に、シリンジポンプを介して、５５℃で２．５時間に渡り添加する。これをさらに２０分間撹拌し、次いでこの混合物を濃縮し、大規模クロマトグラフィーを介して精製する。
収量：１５２ｍｇ（粗製）。ＨＰＬＣ法Ｃ：Ｒ_t＝２．１７分。ＭＳ ｍ／ｚ：４４３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｅ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−（２−ジフルオロメトキシ−エトキシ）−５，６−ジアミノ−ニコチンアミド
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−（２−ジフルオロメトキシ−エトキシ）−６−アミノ−５−ニトロ−ニコチンアミド（１５０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、Ｒａ−Ｎｉ／Ｈ₂（３バール）から、例７ｂと同様に副題化合物を調製する。
収量：１６０ｍｇ。ＨＰＬＣ法Ｃ：Ｒ_t＝１．８０分。

（ｆ）Ｎ−｛２，４−ジクロロ−３−［６−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（２−ジフルオロメトキシ−エトキシ））−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］−ベンジル｝−１−トリフルオロメチル−シクロプロピオンアミド
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−（２−ジフルオロメトキシ−エトキシ）−５，６−ジアミノ−ニコチンアミド（８０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボキサミド（６７ｍｇ、０．１８１）およびＭｅＣＮ中ＤＩＣ（２９μｌ）から、例５ｃと同様に表題化合物を調製する。
収量：４２ｍｇ。ＨＰＬＣ法Ａ：Ｒ_t＝１．４３分。ＭＳ ｍ／ｚ：７４７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例１４）
Ｎ−｛２，４−ジクロロ−３−［６−（２，２−ジフルオロ−エチルカルバモイル）−５−（２−ジフルオロ−エトキシ））−３−（２，２−ジフルオロ−エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］−ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド

以下の反応順序と同様に：ａ）６−クロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステルおよび２，２−ジフルオロエチルアミン（例１ｄによる）、ｂ）ＮａＯＨ（例１ｅと同様に）、ｃ）２，２−ジフルオロエチルアミン（例１ｆによる）、ｄ）Ｒａ−Ｎｉ／Ｈ₂（例１ｇによる）から、ｅ）Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（例５ｃと同様に）を用いて、表題化合物を調製する。
収量：９０ｍｇ。ＨＰＬＣ法Ａ：Ｒ_t＝２．１２分。ＭＳ ｍ／ｚ：６４３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例１６）
Ｎ−｛２，４−ジクロロ−３−［６−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１５ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）、５，６−ジアミノ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（３．６０ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（４０ｍｌ）中ＥＤＣ（２．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）から、例５ｃと同様に表題化合物を調製する。
収率：６．３ｇ（９８％）。ＨＰＬＣ法Ａ：Ｒ_t＝２．２３分。ＭＳ ｍ／ｚ：６８１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例１７）
Ｎ−｛２，４−ジクロロ−３−［６−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］ベンジル｝−２−メチル−２−フルオロ−プロピオンアミド

（ａ）２，４−ジクロロ−３−［６−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］ベンジルアミン
Ｎ−｛２，４−ジクロロ−３−［６−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６０ｍｌ）中４Ｍ ＨＣｌおよびＭｅＯＨ（５ｍｌ）の混合物を１５分間撹拌する。この混合物を濃縮し、水で希釈し、濃ＮＨ₃で塩基性化する。沈殿物を濾過で収集し、水で洗浄し、乾燥させ、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣを介して精製する。生成物画分を濃縮し、濃ＮＨ₃で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮することによって、粗製の副題化合物を得る（４．８ｇ）。

（ｂ）Ｎ−｛２，４−ジクロロ−３−［６−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］ベンジル｝−２−メチル−２−フルオロ−プロピオンアミド
ＴＢＴＵ（１．０ｍｌのＤＭＦ中０．１１Ｍ溶液）を、２，４−ジクロロ−３−［６−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］ベンジルアミン（１．０ｍｌのＤＭＦ中０．１０Ｍ溶液）、ＤＩＰＥＡ（５２μｌ、０．３ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−２−メチルプロピオン酸（１．０ｍｌのＤＭＦ中０．１３Ｍ溶液）の混合物に添加し、これを３日間撹拌し、この混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製する。
収率：１８％。ＨＰＬＣ Ｒ_t＝１．９９分（方法Ｉ）。ＭＳ ｍ／ｚ：６７０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例１５４）
Ｎ−｛２，４−ジクロロ−３−［６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］−ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド

（ａ）Ｎ−｛２，４−ジクロロ−３−［６−メトキシカルボニル−５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（４．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）および５，６−ジアミノ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（３．１０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１０／０３４７９９に従い調製）のＭｅＣＮ（３０ｍｌ）中混合物を２．５時間撹拌し、次いでＥＤＣ（２．７５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加し、これを１５分間撹拌還流する。この混合物を水で希釈し、濃縮し、ＤＣＭで抽出する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮する。
収量：９．８ｇ（粗製）。ＨＰＬＣ法Ａ：Ｒ_t＝１．７９分。ＭＳ ｍ／ｚ：５３０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｂ）Ｎ−｛２，４−ジクロロ−３−［６−ヒドロキシカルボニル−５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
Ｎ−｛２，４−ジクロロ−３−［６−メトキシカルボニル−５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（９．８０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中混合物をｒｔで一晩撹拌し、４５分間撹拌還流する。次いでこの混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、沈殿物を濾過し、乾燥させ、ＨＰＬＣで精製する。
収量：４．０ｇ（粗製）。ＨＰＬＣ法Ａ：Ｒ_t＝１．６３分。ＭＳ ｍ／ｚ：５１６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｃ）Ｎ−｛２，４−ジクロロ−３−［６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］−ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
Ｎ−｛２，４−ジクロロ−３−［６−ヒドロキシカルボニル−５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１２５ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメチル−アミン（２５μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ中ＴＥＡ（１５０μｌ）から、例１２ｃと同様に表題化合物を調製する。
収率：９０ｍｇ（６５％）。ＨＰＬＣ法Ａ：Ｒ_t＝１．８８分。ＭＳ ｍ／ｚ：５６９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例１５５）
Ｎ−｛２，４−ジメチル−３−［６−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド

Ｎ−（２，４−ジメチル−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および５，６ジアミノ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から、ＤＩＣを用いて、例８ａ／８ｂと同様に表題化合物を調製する。
収率：６５ｍｇ（４９％）。Ｒ_f（ＴＬＣ）：０．１６（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ９５：５）。ＭＳ ｍ／ｚ：６２５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（例１５６）
Ｎ−｛２−フルオロ−４−クロロ−３−［６−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルカルバモイル）−５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］ベンジル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド

Ｎ−（２−フルオロ−４−クロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および５，６ジアミノ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から、ＤＩＣを用いて、例８ａ／８ｂと同様に表題化合物を調製する。
収率：８０ｍｇ（６７％）。Ｒ_f（ＴＬＣ）：０．２５（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ９５：５）。ＨＰＬＣ法Ｂ：Ｒ_t＝１．４５分。ＭＳ ｍ／ｚ：６４９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

表１の以下の例は、上に記載されている方法と同様に調製されている。

表２の以下の例は、例１７と同様に調製されている。

表３の以下の例は、例１７と同様に調製されている。

Claims (15)

1. 式Ｉの化合物
   

   

   （式中、
   Ｒ¹は、ハロ、−Ｃ_1-3アルキルを表し、直前のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
   Ｒ²は、水素、ハロ、−Ｃ_1-3アルキルを表し、直前のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
   Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表し、これらの基は、炭素原子を介して−ＮＨ−部分の窒素に結合しており、
   Ｍは、
   −Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ_3-7シクロアルキル（これらのどちらの基も、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_1-2アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-2アルキル）₂、−ＯＣ_1-3アルキル、−Ｃ_1-5アルキル、−Ｃ_3-4シクロアルキル（直前の３つの基の中で、アルキルまたはシクロアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい）
   または
   オキセタニル−、テトラヒドロフラニル−、テトラヒドロピラニル−、アゼチジニル−、ピロリジニル−、ピペリジニル−（これらのすべての基は、フルオロ、−ＣＮ、−Ｃ_1-3アルキル（直前のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、
   または
   フェニル−、ピリジル−、チエニル−、ピロリル−、ピラゾリル−、イミダゾリル−、チアゾリル−、オキサゾリル−、またはイソオキサゾリル−（これらのすべての基は、ハロ、−ＣＮまたは−Ｃ_1-3アルキル（直前のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子でさらに置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）
   を表し、
   Ｒ⁶は、−Ｈ、−Ｃ_1-5アルキル、−Ｃ_0-2アルキル−Ｃ_3-5シクロアルキルを表し、直前の２つの基の中で、アルキルまたはシクロアルキルフラグメントは、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
   Ｒ⁷は、Ｃ_1-5アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_0-2アルキル−Ｏ−、４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ_0-2アルキル−Ｏ−を表し、直前の３つの基の中で、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルフラグメントは、−Ｆおよび−ＯＣ_1-3アルキル（直前のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子でさらに置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
   Ａは、Ｃ_1-8アルキル−、フェニル−、ピリジル−、チエニル−、ピロリル−、ピラゾリル−、チアゾリル−、オキサゾリル−、イソオキサゾリル−、フェニル−Ｃ_1-3アルキル−、チエニル−Ｃ_1-3アルキル−、ピリジル−Ｃ_1-3アルキル−、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_0-3アルキル−、オキセタニル−Ｃ_0-3アルキル−、テトラヒドロフラニル−Ｃ_0-3アルキル、テトラヒドロピラニル−Ｃ_0-3アルキルを表し、これらの基の中で、アルキル−、シクロアルキル−およびヘテロシクロアルキルフラグメントは、Ｒ^9aから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリールフラグメントは、Ｒ^9bから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
   各Ｒ^9aは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ_1-3アルキルを表し、このアルキルは、−Ｆ、−ＯＣ_1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
   各Ｒ^9bは、独立して、−ハロ、−ＣＮ；−Ｃ_1-3アルキルを表し、このアルキルは、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）
   またはその塩。
2. Ｒ⁶が、−Ｈ、−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨＦ₂を表す、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ¹が、クロロ、フルオロまたは−ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₃を表す、請求項１または２に記載の化合物。
4. Ｒ²が、−Ｈ、クロロ、フルオロ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₃を表す、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
5. Ｒ⁷が、フルオロ、−ＯＣＨＦ₂、−ＯＣＦ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨＦ₂、−ＯＣＨ₂ＣＦ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨＦ₂を表す、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
6. Ａが、Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_0-2アルキル−、フェニル−を表し、これらの基の中で、アルキル−およびシクロアルキル−フラグメントが−Ｆ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₃から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、フェニルフラグメントが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒで置換されていてもよい、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
7. Ｍが、
   −Ｃ_1-4アルキル、−Ｃ_3-5シクロアルキル（これらのどちらの基も、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ₂、−ＯＣＨ₃、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₃、シクロプロピルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい）；
   または
   オキセタニル−、テトラヒドロフラニル−またはピロリジニル−（これらのすべての基は、−Ｆ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₃から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）；
   または
   フェニル−、チエニル−、ピロリル−、ピラゾリル−、イミダゾリル−、チアゾリル−、またはイソオキサゾリル−（これらのすべての基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₃から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）
   を表す、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
8. 具体的には式Ｉａの化合物
   

   

   （式中、
   Ｍは、
   メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ₂−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル（これらのすべての基は、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ₂、−ＯＣＨ₃、−ＣＨ₃、−ＣＦ₃から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい）を表すか、
   または以下の基
   

   

   （直前の５つの基は、−Ｆ、−ＣＨ₃、−ＣＦ₃から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択されるか、
   または以下の基
   

   

   （直前の１１の基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ₃、−ＣＦ₃から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択され、
   Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｒ⁷は、請求項１から７のいずれかに定義された同じ意味を有する）
   である、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
9. Ａが、メチル、エチル、プロピル、ブチル（直前の４つの基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、
   またはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル（直前の４つの基は、−Ｆ、−ＣＨ₃、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₃から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、
   または基：
   

   

   または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニルから選択される、請求項８に記載の化合物。
10. 具体的には式ＩａまたはＩｂの化合物
    

    

    （式中、
    Ｒ¹は、クロロ、フルオロまたは−ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₃を表し、
    Ｒ²は、−Ｈ、クロロ、フルオロ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₃を表し、
    Ｒ⁶は、−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨＦ₂を表し、
    Ｒ⁷は、フルオロ、−ＯＣＨＦ₂、−ＯＣＦ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨＦ₂、−ＯＣＨ₂ＣＦ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨＦ₂を表し、
    Ａは、メチル、エチル、プロピル、ブチル（直前の４つの基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、
    またはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル（直前の４つの基は、−Ｆ、−ＣＨ₃、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₃から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、
    または基
    

    

    または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニルから選択され、
    Ｍは、
    メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ₂−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル（これらのすべての基は、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ₂、−ＯＣＨ₃、−ＣＨ₃、−ＣＦ₃から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい）を表すか、
    または以下の基
    

    

    （直前の５つの基は、−Ｆ、−ＣＨ₃、−ＣＦ₃から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択されるか、
    または以下の基
    

    

    （直前の１１の基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ₃、−ＣＦ₃から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される）
    である、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
11. Ｒ¹およびＲ²が、独立して、クロロ、フルオロ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₃を表す、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
12. 以下を含む群から選択される、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    
13. 請求項１から１２のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
14. 炎症性疾患および／またはこれに伴う状態の治療および／または予防における使用のための、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
15. 治療すべき、および／または予防すべき状態が疼痛である、請求項１３に記載の医薬組成物。