JP6641367B2 - ソマトスタチン受容体サブタイプ4(sstr4)アゴニストとしてのモルホリンおよび1,4−オキサゼパンアミド - Google Patents
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Description
ソマトスタチンは、例えば、細胞増殖、グルコース恒常性、炎症および疼痛などのプロセスの制御に関与している。
この観点において、ソマトスタチン、またはソマトスタチンペプチドファミリーの他のメンバーは、SSTR4経路を介して侵害受容プロセスおよび炎症プロセスを阻害すると考えられる。
SSTR4アゴニストのさらなる治療領域がいくつか考察されている(例えば、Crider, A; Mini Rev. Med. Chem. 2002, 7, 213(およびその中の参考文献);WO2010/059922(およびその中の参考文献)を参照)。
選択的SSTR4アゴニストは、例えば、J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 1368 - 1373に開示されている。
WO2010/059922は、SSTR4のピロリジンカルボキサミドアゴニストを提供する。
US14/275,879は、SSTR4アゴニストとしての3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸アミド誘導体に関する。
ソマトスタチン受容体4に対するアゴニスト特性に加えて、本発明の化合物は、有利な薬物動態学的特性を提供する。例えば、本発明の化合物は高い代謝安定性を示す。
さらに、本発明による化合物は、SSTR1受容体を含む同じサブファミリーの他のサブタイプと比較して、SSTR4受容体に対して高い選択性を示す。結果として、副作用の可能性が低減する。
したがって、本発明の一態様は、ソマトスタチン受容体4のアゴニストとしての式(I)による化合物およびその塩、水和物または溶媒和物に関する。
本発明のさらなる態様は、無機酸または有機酸との本発明による一般式(I)の化合物の生理学的に許容される塩に関する。
さらなる態様において、本発明は、式(I)による少なくとも1種の化合物またはその生理学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含有し、1種または複数の不活性な担体および/または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、SSTR4に関連する障害の予防および/または治療に使用するための、式(I)による化合物もしくはその生理学的に許容される塩、または式(I)による化合物もしくはその生理学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、SSTR4の活性化により影響され得る疾患または状態の予防および/または治療において使用するための、式(I)による化合物もしくはその生理学的に許容される塩、または式(I)による化合物もしくはその生理学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。この態様において、本発明は、様々な原因の疼痛および/または炎症の治療のための、式(I)による化合物またはその生理学的に許容される塩に関する。
本発明の他の目的は、当業者には前述および以下の説明から直接明らかになるであろう。
(式中、
m=0、p=1、q=1または;
m=1、p=1、q=1または;
m=0、p=2、q=1または;
m=0、p=1、q=2であり、
Aは、HおよびC1-6−アルキルからなる群A1から選択され;
R1およびR2は、H、C1-6−アルキルおよびC3-6−シクロアルキルからなる群R1.1、R2.1から独立に選択され、ここで、R1もしくはR2の少なくとも1つは、C1-6−アルキルもしくはC3-6−シクロアルキルであり、または、R1およびR2は一緒に、N、OもしくはSからなる群から独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を組み入れた2〜5員アルキレン架橋を形成しており、
ここで、C1-6−アルキル、C3-6−シクロアルキルまたはアルキレン架橋は、ハロゲンで置換されていてもよく;
Wは、単環式または二環式アリール、単環式または二環式ヘテロアリール、単環式または二環式ヘテロシクリルおよび単環式または二環式シクロアルキルからなる群W1から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、1つまたは複数のR3で置換されていてもよく、ここで、ヘテロアリールは、4個までのヘテロ原子および1または2個の5または6員環を含み;
R3は、C1-6−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-6−アルキル−O−、ベンジル、ハロゲン、HO−、NC−、単環式または二環式ヘテロアリール、およびN、OまたはS(O)rからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含有する5または6員単環式ヘテロシクリルからなる群R3.1から独立に選択され、ここで、ヘテロアリールは、4個までのヘテロ原子および1または2個の5または6員環を含み、rは0、1または2であり、
ここで、C1-6−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-6−アルキル−O−、ベンジル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、HO−、アセチル、C1-6−アルキル−O−、オキソ、R4−S(O)2−で置換されていてもよく、R4は、アリール、C3-6−シクロアルキルおよび/またはC1-6−アルキルであり;
Yは、結合および−CH2O−からなる群Y1から選択される)
または上記化合物のいずれかの塩であって、
但し、N−[1−(3−メトキシフェニル)エチル]モルホリン−2−カルボキサミドおよびN−[1−(ナフタレン−1−イル)エチル]モルホリン−2−カルボキサミドは除外され、
N−[2−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェノキシ]−1−メチルエチル]−2−モルホリンカルボキサミド、
N−[2−(3−フルオロフェノキシ)−1−メチルエチル]−2−モルホリンカルボキサミド、
N−[1−(フェノキシメチル)プロピル]−2−モルホリンカルボキサミド、
N−[2−(3−メトキシフェノキシ)プロピル]−2−モルホリンカルボキサミド、
N−[1−メチル−2−(4−メチルフェノキシ)エチル]−2−モルホリンカルボキサミド、
N−[2−(4−フルオロフェノキシ)−1−メチルエチル]−2−モルホリンカルボキサミド、
N−[1−[(2−フルオロフェノキシ)メチル]−2,2−ジメチルプロピル]−2−モルホリンカルボキサミドおよび
N−[1−メチル−2−(4−メチルフェノキシ)エチル]−2−モルホリンカルボキサミド
は除外されてもよい、化合物に関する。
他の除外されてもよい化合物は、化学ライブラリまたは化学カタログの記載項目であり得る。しかしながら、それらは他では公開も記載もされていないようである。
好ましい実施形態において、
mは0であり、pは1であり、qは1である、
または
mは1であり、pは1であり、qは1である。
さらに好ましい実施形態において、
mは1であり、pは1であり、qは1である。
Aは、HまたはC1-3−アルキルからなる群A2から選択される。
本発明のさらなる実施形態において、
Aは、HまたはH3C−からなる群A3から選択される。
本発明のさらなる実施形態において、
Aは、Hからなる群A4から選択され、
R1およびR2は、C1-6−アルキルおよびC3-6−シクロアルキルからなる群R1.2、R2.2から独立に選択され、または、R1およびR2は一緒に、N、OもしくはSからなる群から独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を組み入れた2〜5員アルキレン架橋を形成しており、
ここで、C1-6−アルキル、C3-6−シクロアルキルまたはアルキレン架橋は、ハロゲンで置換されていてもよい。
R1およびR2は、H、C1-3−アルキルおよびC3-4−シクロアルキルからなる群R1.3、R2.3から独立に選択され、または、R1およびR2は一緒に、N、OもしくはSからなる群から独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を組み入れた2〜5員アルキレン架橋を形成しており、
ここで、C1-3−アルキル、C3-4−シクロアルキルまたはアルキレン架橋は、ハロゲンで置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態において、
R1およびR2は、C1-3−アルキルからなる群R1.4およびR2.4から選択され、または、R1およびR2は一緒に、N、OおよびSからなる群から独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を組み入れた2〜5員アルキレン架橋を形成している。
本発明のさらなる実施形態において、
R1およびR2は、H3C−からなる群R1.5およびR2.5から選択され、または、R1およびR2は一緒に、2または3員アルキレン架橋を形成している。
本発明のさらなる実施形態において、
R1およびR2は、H3C−からなる群R1.6およびR2.6から選択される。
Wは、単環式または二環式アリール、単環式または二環式ヘテロアリールおよび単環式または二環式ヘテロシクリルからなる群W2から選択され、ここで、これらの環系のそれぞれは、1つまたは複数のR3で置換されていてもよく、ここで、ヘテロアリールは、4個までのヘテロ原子および1または2個の5または6員環を含む。
本発明のさらなる実施形態において、
Wは、単環式アリール、単環式ヘテロアリールおよび単環式ヘテロシクリルからなる群W3から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、1つまたは複数のR3で置換されていてもよく、ここで、ヘテロアリールは、4個までのヘテロ原子および1個の5または6員環を含む。
本発明のさらなる実施形態において、
Wは、二環式アリール、二環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロシクリルからなる群W4から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、1つまたは複数のR3で置換されていてもよく、ここで、ヘテロアリールは、4個までのヘテロ原子および2個の5または6員環を含む。
本発明のさらなる実施形態において、
Wは、
ここで、これらの環系のそれぞれは、1つまたは複数のR3で置換されていてもよい。
Wは、
ここで、これらの環系のそれぞれは、1つまたは複数のR3で置換されていてもよい。
Wは、
ここで、これらの環系のそれぞれは、1つまたは複数のR3で置換されていてもよい。
Wは、
ここで、これらの環系のそれぞれは、1〜3つのR3で置換されていてもよい。
Wは、
ここで、これらの環系のそれぞれは、1〜3つのR3で置換されていてもよい。
Wは、
ここで、これらの環系のそれぞれは、1〜3つのR3で置換されていてもよい。
Wは、
ここで、これらの環系のそれぞれは、点線により示されている通りにYに優先的に付着しており、1〜3つのR3で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態において、
R3は、C1-6−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-6−アルキル−O−、ベンジル、ハロゲン、HO−およびNC−からなる群R3.2から独立に選択され、
ここで、C1-6−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-6−アルキル−O−およびベンジル置換基は、ハロゲンおよび/またはHO−で置換されていてもよい;
本発明のさらなる実施形態において、
R3は、C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-3−アルキル−O−、ハロゲン、NC−からなる群R3.3から独立に選択され、ここで、R3がWのN原子に結合している場合、R3は、C1-3−アルキルおよびC3-6−シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキルおよびC1-3−アルキル−O−置換基は、ハロゲンで置換されていてもよい。
R3は、H3C−、シクロプロピル、H3CO−、F−、Cl−、NC−およびF3C−からなる群R3.4から独立に選択され、ここで、R3がWのN原子に結合している場合、R3は、H3C−およびシクロプロピルから選択される。
本発明のさらなる実施形態において、
R3は、H3C−、シクロプロピル、F3C−、ClおよびF−からなる群R3.5から独立に選択され、ここで、R3がWのN原子に結合している場合、R3はH3C−である。
本発明のさらなる実施形態において、
R3は、H3C−、ClおよびFからなる群R3.6から選択される。
本発明のさらなる実施形態において、
Yは、−CH2O−からなる群Y2から選択される。
本発明のさらなる実施形態において、
Yは、結合からなる群Y3から選択される。
さらなる実施形態において、Wが単環式環の場合、Yは好ましくはY2から選択される。
さらなる実施形態において、Wが二環式環の場合、Yは好ましくはY3から選択される。
さらなる態様において、本発明は、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、より具体的には、医薬として使用するための薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
さらなる態様において、本発明は、本明細書上記による少なくとも1種の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を、1種または複数の薬学的に許容される担体とともに含有する医薬組成物に関する。
さらなる態様において、本発明は、SSTR4の調節により影響され得る疾患または状態の治療または予防に使用するため、例えば疼痛、例えば急性疼痛、神経障害性末梢疼痛、慢性疼痛または骨関節炎の治療のための本明細書上記による化合物に関する。
さらなる態様において、本発明は、SSTR4の調節により影響され得る疾患または状態の治療または予防に使用するため、例えば疼痛、例えば急性疼痛、神経障害性末梢疼痛、慢性疼痛または骨関節炎の治療のための本明細書上記による化合物の薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
さらなる態様において、本発明は、SSTR4の調節により影響され得る疾患または状態の治療または予防に使用するため、例えば、疼痛、例えば急性疼痛、神経障害性末梢疼痛、慢性疼痛または骨関節炎の治療のための、本明細書上記による少なくとも1種の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を、1種または複数の薬学的に許容される担体とともに含有する医薬組成物に関する。
その互変異性体、その立体異性体、その混合物、その塩、その水和物およびその溶媒和物。
m=0、p=1、q=1、または
m=1、p=1、q=1、または
m=0、p=2、q=1、または
m=0、p=1、q=2。
m、pおよびqの好ましい組合せは、
m=0、p=1、q=1およびm=1、p=1、q=1である。
m、pおよびqの最も好ましい組合せは、
m=1、p=1、q=1である。
Aが、HおよびC1-6−アルキルからなる群から選択され;
Wが、単環式または二環式アリール、単環式または二環式ヘテロアリールおよび単環式または二環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、これらの環系のそれぞれは、1つまたは複数のR3で置換されていてもよく、ここで、ヘテロアリールは、4個までのヘテロ原子および1または2個の5または6員環を含み;
R1およびR2が、C1-6−アルキルおよびC3-6−シクロアルキルからなる群から独立に選択され、または、R1およびR2が一緒に、N、OもしくはSからなる群から独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を組み入れた2〜5員アルキレン架橋を形成しており、
ここで、C1-6−アルキル、C3-6−シクロアルキルまたはアルキレン架橋は、ハロゲンまたはMeO−で置換されていてもよく;
R3が、C1-6−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-6−アルキル−O−、ベンジル、ハロゲン、HO−およびNC−からなる群から独立に選択され、
ここで、C1-6−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-6−アルキル−O−およびベンジル置換基は、ハロゲンおよび/またはHO−で置換されていてもよく;
Yが、結合および−CH2O−からなる群から選択され;
mが0であり、pが1であり、qが1である、または
mが1であり、pが1であり、qが1である、または
mが0であり、pが2であり、qが1である、または
mが0であり、pが1であり、qが2である、式(I)の化合物、
その互変異性体、その立体異性体、その混合物、その塩、その水和物およびその溶媒和物を包含する。
AがHであり、
Wが、
ここで、これらの環系のそれぞれは、1〜3つのR3で置換されていてもよく;
R1およびR2が、H3C−からなる群から選択され、または、R1およびR2が一緒に、2または3員アルキレン架橋を形成しており;
R3が、C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-3−アルキル−O−、ハロゲン、NC−からなる群から独立に選択され、ここで、R3がWのN原子に結合している場合、R3は、C1-3−アルキルおよびC3-6−シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキルおよびC1-3−アルキル−O−置換基は、ハロゲンで置換されていてもよく;
Yが、結合および−CH2O−からなる群から選択され;
mが0であり、pが1であり、qが1である、または
mが1であり、pが1であり、qが1である、または
mが0であり、pが2であり、qが1である、または
mが0であり、pが1であり、qが2である、式(I)の化合物、
その互変異性体、その立体異性体、その混合物、その塩、その水和物およびその溶媒和物を包含する。
一般的定義:
本明細書において具体的に定義しない用語には、本開示および文脈に照らして当業者がそれらの用語に与えるであろう意味が与えられるべきである。しかしながら、本明細書で使用される場合、反対の指定がない限り、以下の用語は示された意味を有し、以下の慣例に従う。
Wの置換基R3の数は、好ましくは0〜3、より好ましくは0〜2、最も好ましくは1または2である。
Yが−CH2O−である場合、これは−CH2O−の酸素原子がWに結合しているものと解釈されるべきである。
特に指定のない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲全体を通じて、所与の化学式または化学名は、互変異性体およびすべての立体異性体、光学異性体および幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体など)およびそのラセミ体、ならびに別個のエナンチオマーの異なる比率での混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそのような異性体およびエナンチオマーが存在する前述の形態のうちの任意の形態の混合物、ならびにその薬学的に許容される塩を含む塩、およびその溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む水和物を包含するものとする。
接頭辞「メソ」は、化学種において第2種の対称要素(鏡面、反転中心、回映軸)が存在することを示す。
本明細書では句「薬学的に許容される」を用いて、妥当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適し、かつ合理的な利益/リスク比に相応する化合物、物質、組成物および/または剤形について言及する。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩または塩基塩を作ることにより修飾されている開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、限定するものではないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩;カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられる。例えば、そのような塩としては、アンモニア、L−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン(2,2’−イミノビス(エタノール))、ジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)−エタノール、2−アミノエタノール、エチレンジアミン、N−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、リジン、水酸化マグネシウム、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン(2,2’,2”−ニトリロトリス(エタノール))、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、2,2−ジクロロ−酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2,5−ジヒドロキシ安息香酸、4−アセトアミド−安息香酸、(+)−ショウノウ酸、(+)−カンファー−10−スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、D−グルコヘプトン酸、D−グルコン酸、D−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、DL−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リジン、マレイン酸、(−)−L−リンゴ酸、マロン酸、DL−マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸(エンボン酸)、リン酸、プロピオン酸、(−)−L−ピログルタミン酸、サリチル酸、4−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)−L−酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸由来の塩が挙げられる。アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などのような金属由来のカチオンを用いて、さらなる薬学的に許容される塩を形成することができる(Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照のこと)。
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法により合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を、水中で、あるいはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルまたはこれらの混合物のような有機希釈剤中で、十分な量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製することができる。
上述した酸以外の酸の塩で、例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用であるもの(例えば、トリフルオロ酢酸塩)も本発明の一部を構成する。
用語「ハロゲン」は、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
アルキル:
単独または別の基と組み合わせた用語「C1-n−アルキル」(nは2〜nの整数である)は、1〜n個のC原子を有する非環式、飽和、分岐または直鎖の炭化水素基を意味する。例えば、用語C1-5−アルキルは、基H3C−、H3C−CH2−、H3C−CH2−CH2−、H3C−CH(CH3)−、H3C−CH2−CH2−CH2−、H3C−CH2−CH(CH3)−、H3C−CH(CH3)−CH2−、H3C−C(CH3)2−、H3C−CH2−CH2−CH2−CH2−、H3C−CH2−CH2−CH(CH3)−、H3C−CH2−CH(CH3)−CH2−、H3C−CH(CH3)−CH2−CH2−、H3C−CH2−C(CH3)2−、H3C−C(CH3)2−CH2−、H3C−CH(CH3)−CH(CH3)−およびH3C−CH2−CH(CH2CH3)−を包含する。
単独または別の基と組み合わせた用語「C1-n−アルキレン」(nは整数2〜nである)は、1〜n個の炭素原子を含有する非環式、直鎖または分岐鎖の二価アルキル基を意味する。例えば、用語C1-4−アルキレンには、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH(CH3)−、−CH2−CH2−CH2−、−C(CH3)2−、−CH(CH2CH3)−、−CH(CH3)−CH2−、−CH2−CH(CH3)−、−CH2−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH(CH3)−、−CH(CH3)−CH2−CH2−、−CH2−CH(CH3)−CH2−、−CH2−C(CH3)2−、−C(CH3)2−CH2−、−CH(CH3)−CH(CH3)−、−CH2−CH(CH2CH3)−、−CH(CH2CH3)−CH2−、−CH(CH2CH2CH3)−、−CH(CH(CH3))2−および−C(CH3)(CH2CH3)−が含まれる。
用語「C2-n−アルケニル」は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n−アルキル」の定義で定義される基について、前記基の該炭素原子の少なくとも2個が互いに二重結合により結合している場合に使用される。
アルキニル:
用語「C2-n−アルキニル」は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n−アルキル」の定義で定義される基について、前記基の該炭素原子の少なくとも2個が互いに三重結合により結合している場合に使用される。
シクロアルキル:
単独または別の基と組み合わせた用語「C3-n−シクロアルキル」(nは4〜nの整数である)は、3〜n個のC原子を有する環式、飽和、非分岐炭化水素基を意味する。例えば、用語C3-7−シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
用語「ヘテロシクリル」は、N、OまたはS(O)r(r=0、1または2)から選択される1個または複数のヘテロ原子を含有し、5〜11個の環原子からなり、いずれのヘテロ原子も芳香環の一部でない飽和または不飽和の単環式または多環式環系(芳香環系を含む)を意味する。用語「複素環」は、すべての可能な異性形態を含むことが意図される。
したがって、用語「ヘテロシクリル」には以下の例示構造が含まれ、これらは、適切な原子価が維持される限り各形態が共有結合を介して任意の原子に付着し得るので、遊離基(radical)として描かれてはいない:
用語「アリール」は、単独または別の基と組み合わせて本明細書で使用する場合、6個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族基であって、芳香族、飽和または不飽和であり得る第2の5または6員炭素環式基にさらに縮合され得る炭素環式芳香族基を意味する。アリールには、限定するものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、N、OまたはS(O)r(r=0、1または2)から選択される1個または複数のヘテロ原子を含有し、5〜10個の環原子からなり、ヘテロ原子の少なくとも1個が芳香環の一部である単環式または二環式環系を意味する。用語「ヘテロアリール」は、すべての可能な異性形態を含むことが意図される。本発明のための好ましいヘテロアリールは、4個までのヘテロ原子および少なくとも1つの5または6員環、より好ましくは少なくとも1つの6員環を含む。
したがって、用語「ヘテロアリール」には以下の例示構造が含まれ、これらは、適切な原子価が維持される限り各形態が共有結合を介して任意の原子に付着し得るので、遊離基として描かれてはいない:
本発明による化合物は、原則として公知の合成方法を使用して得ることができる。好ましくは、本化合物は、以後さらに詳細に説明される以下の本発明による方法により得られる。
以下のスキームにより、一般式(I)による化合物および対応する中間化合物をどのように製造するかを例として一般的に示すものとする。省略した置換基は、スキームの文脈内で別段定義しない場合、上記で定義した通りであり得る。略語のリストについては、下記を参照のこと。
好ましい保護基は、4−メトキシ−ベンジルオキシカルボニル−である。
好ましい保護基は、トリメチルシリルエトキシメチル−である。
好ましい保護基は、tert−ブトキシカルボニル−、ベンジルオキシカルボニル−および9−フルオレニルメトキシカルボニル−である。R3 = Wについて定義した通りの置換基。
好ましい保護基は、tert−ブトキシカルボニル−である。
R3 = Wについて定義した通りの置換基。
適応症
本発明は、疾患または医学的状態の治療および/または予防のための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、SSTR4受容体の活性化が、症状の改善を含め、治療上有効である疾患および/または状態の予防および/または治療(限定するものではないが、任意の種類の疼痛および/または炎症性疾患および/または関連状態の治療または予防を含む)に有用な式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、医薬として使用するための、本発明による上記一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を包含する。
(1)急性疼痛、例えば、歯痛、周術期および術後疼痛、外傷痛、筋肉痛、熱傷、日焼けに起因する疼痛、三叉神経痛、疝痛および胃腸管または子宮の痙攣に起因する疼痛;捻挫
(2)内蔵痛、例えば、慢性骨盤痛、婦人科疼痛、月経前および月経中の疼痛、膵炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、腎疝痛、胆嚢炎、前立腺炎、狭心症に起因する疼痛、過敏性腸、非潰瘍性消化不良および胃炎、前立腺炎に起因する疼痛、非心臓性胸部痛、ならびに心筋虚血および心筋梗塞に起因する疼痛;
(3)神経障害性疼痛、例えば、腰仙部神経根障害、腰痛、股関節痛、下肢痛、非ヘルペス性神経痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、神経損傷誘発性疼痛、後天性免疫不全症候群(AIDS)関連神経障害性疼痛、頭部外傷、毒素および化学療法による神経損傷、幻肢痛、多発性硬化症、神経根引き抜き損傷、有痛性外傷性単神経障害、有痛性多発神経障害、視床痛症候群、脳卒中後疼痛、中枢神経系損傷、術後疼痛、手根管症候群、三叉神経痛、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、断端痛、反復運動痛、痛覚過敏およびアロディニアを伴う神経障害性疼痛、アルコール依存症および他の薬物誘発性疼痛;
(4)疾患、例えば、骨関節炎、関節リウマチ、炎症性関節症、リウマチ熱、腱滑膜炎、滑液包炎、腱炎、痛風および痛風性関節炎、外傷性関節炎、外陰部痛、筋肉および筋膜の損傷および疾患、若年性関節炎、脊椎炎、乾癬性関節炎、筋炎、歯科疾患、インフルエンザおよび他のウイルス感染症、例えば感冒、全身性エリテマトーデスなどに関連する炎症性疼痛/受容体媒介疼痛、または熱傷に起因する疼痛;
(5)がん、例えば、リンパ性白血病または骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、リンパ肉芽腫症、リンパ肉腫、固形悪性腫瘍および広範な転移などに関連する腫瘍疼痛;
(6)様々な原因の頭痛疾患、例えば、群発性頭痛、片頭痛(前兆あり、なし)および緊張性頭痛;
(7)複合性局所疼痛症候群I型およびII型のような交感神経依存性疼痛;
(8)混合原因の疼痛状態、例えば、腰痛を含む慢性背部痛、または線維筋痛、坐骨神経痛、子宮内膜症、腎臓結石。
(9)皮膚および粘膜の炎症および/または浮腫疾患、例えば、アレルギー性皮膚炎および非アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、熱傷、日焼け、細菌性炎症、化学または天然物質(植物、昆虫、昆虫刺症)により起こる刺激および炎症、掻痒;歯肉の炎症、熱傷に起因する外傷後の浮腫、血管性浮腫またはブドウ膜炎;
(10)動脈硬化症(artheriosclerosis)のような炎症関連である血管および心臓疾患で、心臓移植アテローム性動脈硬化症、結節性汎動脈炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェゲナー(Wegner)肉芽腫症、巨細胞動脈炎、再灌流傷害および結節性紅斑、血栓症(例えば、深部静脈血栓症、腎静脈血栓症、肝(hepathic)静脈血栓症、門脈血栓症);冠動脈疾患、動脈瘤、血管性拒絶反応、心筋梗塞、塞栓症、脳卒中、静脈血栓症を含む血栓症、不安定狭心症を含む狭心症、冠動脈プラーク炎症、クラミジア誘発性炎症を含む細菌誘発性炎症、ウイルス誘発性炎症、および外科的手技、例えば、冠動脈バイパス術を含む血管移植、血管再生手技(血管形成術、ステント留置術、動脈内膜切除術を含む)、または他の侵襲的手技(動脈、静脈および毛細血管、動脈再狭窄に関する)に関連する炎症を含むもの;
(12)クローン病および潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、膵炎を含む消化管の炎症性疾患;
(13)インフルエンザおよびウイルス/細菌感染症のような耳、鼻、口、および喉の炎症関連疾患、例えば、普通感冒、アレルギー性鼻炎(季節性および通年性)、咽頭炎、扁桃炎、歯肉炎、喉頭炎(larhyngitis)、副鼻腔炎、および血管運動神経性鼻炎、発熱、枯草熱、甲状腺炎、耳炎、歯痛のような歯の状態、周術期および術後の状態、三叉神経痛、ブドウ膜炎;虹彩炎、アレルギー性角膜炎、結膜炎、眼瞼炎、視神経炎(neuritis nervi optici)、脈絡膜炎、緑内障および交感性眼炎(sympathetic opthalmia)、ならびにこれらの疼痛;
(14)糖尿病およびその影響(例えば、糖尿病性血管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症など)、および膵島炎における糖尿病の症状(例えば、高血糖、利尿、タンパク尿、ならびに亜硝酸塩およびカリクレインの腎排泄増加);Doan症候群および起立性低血圧症;
(16)関節および結合組織の炎症性疾患、例えば、結合組織の血管疾患、捻挫および骨折、ならびに炎症症状を伴う筋骨格系疾患、例えば、急性リウマチ熱、リウマチ性多発筋痛症、反応性関節炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、および骨関節炎、ならびに他の原因の結合組織の炎症、ならびにすべての原因の膠原病、例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル病またはフェルティ症候群;ならびに血管疾患、例えば、結節性汎動脈炎(panarteriitis nodosa)、結節性多発動脈炎(polyarthritis nodosa)、結節性動脈周囲炎(periarteriitis nodosa)、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細動脈炎、動脈硬化症および結節性紅斑;
(17)中枢神経系の疾患および中枢神経系への損傷、例えば脳浮腫など、ならびに例えばうつ病などの精神疾患の治療および予防、ならびにてんかんの治療および予防;
(18)胆管または血管の構造および器官を含む呼吸器、尿生殖器、胃腸の運動障害または攣縮;
(19)術後発熱;
(21)尿生殖路の疾患、例えば尿失禁および関連愁訴、良性前立腺肥大症および過活動膀胱、腎炎、膀胱炎(間質性膀胱炎)などの治療および予防のため;
(22)病的肥満および関連愁訴の治療および予防のため;
(23)神経疾患、例えば、脳浮腫および血管浮腫、脳認知症、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病、老人性認知症;多発性硬化症、てんかん、側頭葉てんかん、薬剤耐性てんかん、脳卒中、重症筋無力症、脳および髄膜の感染症、例えば脳脊髄炎、髄膜炎、HIVならびに統合失調症、妄想性障害、自閉症、感情障害およびチック障害;
(24)統合失調症、アルツハイマー病ならびに他の神経障害および精神障害に関連する認知障害。アルツハイマー病に関して、一般式(I)の化合物は疾患モジュレーターとしても有用であり得る;
(26)良性および悪性腫瘍および新生物(がん、例えば結腸直腸がん、脳がん、骨がん、上皮細胞由来新生物(上皮癌)、例えば基底細胞癌、腺癌、胃腸がん、例えば口唇がん、口腔がん、食道がん、大腸がん、小腸がん、胃がん、結腸がん、胃腸膵管腫瘍、胃癌、肝臓がん、膀胱がん、膵臓がん、卵巣がん、子宮頸がん、肺がん、乳がん、皮膚がん、例えば扁平上皮細胞がんおよび基底細胞がん、前立腺がん、腎細胞癌、ならびに体全体の上皮細胞に影響する他の既知のがん;新生物、例えば胃腸がん、バレット食道、肝臓がん、膀胱がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、子宮頸がん、肺がん、乳がんおよび皮膚がん;腺腫細胞の増殖、甲状腺がん、Gl腫瘍、胆管がん、肝がん、膀胱がん、軟骨肉腫、悪性褐色細胞腫、神経芽細胞腫、胸腺腫、傍神経節腫、褐色細胞腫、脳室上衣腫、白血病、例えば、好塩基球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫;家族性腺腫性ポリープ(FAP)を含む腺腫性ポリープ、ならびにFAPのリスクがある患者のポリープの形成を予防することを含む)。適切な使用は、先端巨大症、がん、関節炎、カルチノイド腫瘍、および血管作動性腸ペプチド腫瘍の治療における使用を含み得る;
(28)不安症、うつ病、統合失調症、てんかん、注意欠陥多動性障害および神経変性疾患、例えば認知症、アルツハイマー病およびパーキンソン病。感情障害の治療は、双極性障害、例えば躁うつ病、極端な精神病の状態、例えば躁病および行動の安定化が求められる過剰な気分の変動を含む。不安状態の治療は、全般性不安、および社会不安、広場恐怖症、ならびに引きこもり、例えば陰性症状を特徴とする行動状態を含む;
(29)病的な血管増殖、例えば、血管新生、再狭窄、平滑筋増殖、内皮細胞増殖および新血管の新芽形成、または新血管新生の活性化を必要とする状態を伴う疾患。血管新生疾患は、例えば、加齢黄斑変性症、または外科手技、例えば血管形成術およびAVシャントに関連する血管増殖であり得る。他の可能な使途は、動脈硬化症、プラーク血管新生、肥大型心筋症、心筋血管新生、弁膜症、心筋梗塞、冠状側枝、脳側枝および虚血肢の血管新生の治療である;
(31)本発明の化合物は、直接化合物中へのまたは適切なスペーサーを介した標識(例えば35−S、123−I、125−I、111−In、11−Cなど)の取り込み後に、sstiおよび/またはSSTR4受容体を有する健康または疾患の組織および/または器官、例えば前立腺、肺、脳、血管または腫瘍のイメージングに使用することもできる。
本発明によれば好ましいのは、疼痛、特に上記に列挙した疾患または状態のいずれかに関連する疼痛の治療および/または予防のための式(I)の化合物の使用である。
本発明の別の態様は、上記の疾患および状態の治療および/または予防のための方法であって、有効量の式(I)の化合物のヒトへの投与を含む方法である。
上記の疾患および状態の治療について、治療有効用量は、一般に、本発明の化合物の投与当たり約0.01mg〜約100mg/kg体重、好ましくは、投与当たり約0.1mg〜約20mg/kg体重の範囲内にあることになる。例えば、70kgのヒトへの投与について、投与量範囲は、本発明の化合物の投与当たり約0.7mg〜約7000mg、好ましくは投与当たり約7.0mg〜約1400mgとなる。最適な投与レベルおよびパターンを決定するために、ある程度の日常的な用量最適化が必要となる場合がある。活性成分は1日1〜6回投与することができる。
実際の薬学的有効量または治療投与量は、当然ながら、当業者に公知の要因、例えば、患者の年齢および体重、投与経路ならびに疾患の重症度によって決まることになる。いずれの場合も、薬学的有効量を患者特有の状態に基づいて送達できるようにする投与量および方法で、組合せを投与することになる。
式(I)の化合物を投与するのに適した製剤は、当業者に明らかであり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤などが挙げられる。薬学的に活性な化合物の含有量は、全体としての組成物の1〜99質量%、好ましくは10〜90質量%、より好ましくは20〜70質量%の範囲内にあるべきである。
適切な錠剤は、例えば、式(I)による1種または複数の化合物を、公知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および/または滑沢剤と混合することにより得ることができる。錠剤はまた、いくつかの層からなっていてもよい。
本発明のさらなる態様は、式(I)の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して含む医薬製剤である。
本発明による化合物は、その治療が本発明の焦点である任意の適応症の治療に関連して当技術分野で使用されることが知られている他の治療選択肢と併用することができる。
本発明による治療との併用に適していると考えられるそのような治療選択肢には以下のものがある:
−COX−2阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症薬(NSAID);
−オピエート受容体アゴニスト;
−カンナビノイド(Cannabionoid)アゴニストまたは内在性カンナビノイド経路の阻害剤
−ナトリウムチャネル遮断薬;
−N型カルシウムチャネル遮断薬;
−セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性モジュレーター;
−コルチコステロイド;
−ヒスタミンH1、H2、H3およびH4受容体アンタゴニスト;
−プロトンポンプ阻害剤;
−ロイコトリエンアンタゴニストおよび5−リポキシゲナーゼ阻害剤;
−局所麻酔薬;
−VR1アゴニストおよびアンタゴニスト;
−ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト;
−P2X3受容体アンタゴニスト;
−NGFアゴニストおよびアンタゴニストまたは抗NGF抗体;
−NK1およびNK2アンタゴニスト;
−ブラジキニンB1アンタゴニスト
−CCR2アンタゴニスト
−iNOSまたはnNOSまたはeNOS阻害剤
−NMDAアンタゴニスト;
−カリウムチャネルモジュレーター;
−GABAモジュレーター;
−セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性モジュレーター;
−抗片頭痛薬;
−神経障害性疼痛薬、例えばプレガバリンまたはデュロキセチン。
前記リストは限定特性を有するものとは考えない。
・COX−2阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症薬(NSAID):プロピオン酸誘導体(アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンフフェン(fenhufen)、フェノプロフェン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク(oxpinac)、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク)、フェナム酸誘導体(メクロフェナム酸、メフェナム酸およびトルフェナム酸)、ビフェニル−カルボン酸誘導体、オキシカム(イソキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム(tenoxican))、サリチレート(アセチルサリチル酸、スルファサラジン)およびピラゾロン(アパゾン、ベズピペリロン(bezpiperylon)、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン)、ならびにコキシブ(セレコキシブ、バルデコキシブ(valecoxib)、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ)など;
・抗ウイルス薬、例えば、アシクロビル、テノホビル(tenovir)、プレコナリル、ペラミビル、ポコサノールなど。
・オピエート受容体アゴニスト:モルフィン、プロポキシフェン(Darvon)、トラマドール、ブプレノルフィンなど;
・グルココルチコステロイド、例えば、ベサメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンおよびデフラザコルト;免疫抑制薬、免疫調節薬または細胞分裂阻害(cytsostatic)薬(限定するものではないが、ヒドロキシクロロキン(hydroxychlorquine)、D−ペニシラミン、スルファサラジン(sulfasalizine)、オーラノフィン、金メルカプトプリン、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、レフルノミド、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミドおよび酢酸グラチラマーおよびノバントロン、フィンゴリモド(FTY720)、ミノサイクリンおよびサリドマイドなどを含む);
・抗TNF抗体またはTNF受容体アンタゴニスト、例えば、限定するものではないが、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ(D2E7)、CDP571、およびRo 45−2081(レネルセプト)、または限定するものではないがCD−4、CTLA−4、LFA−1、IL−6、ICAM−1、C5などの標的に向けられる生物学的薬剤、およびナタリズマブなど;
・IL−1受容体アンタゴニスト、例えば、限定するものではないが、キネレット(Kineret);
・ナトリウムチャネル遮断薬:カルバマゼピン、メキシレチン、ラモトリギン、テクチン、ラコサミドなど。
・セロトニン作動性およびルアドレナリン作動性モジュレーター:パロキセチン、デュロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン、シタロプラム;
・ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト:ブロモフェニラミン(bromophtniramint)、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン(methdiJazine)、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジンおよびレボセチリジンなど;
・ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト:シメチジン、ファモチジンおよびラニチジンなど;
・ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト:シプロキシファンなど
・ヒスタミンH4受容体アンタゴニスト:チオペラミドなど
・プロトンポンプ阻害剤:オメプラゾール、パントプラゾールおよびエソメプラゾールなど;
・ロイコトリエンアンタゴニストおよび5−リポキシゲナーゼ阻害剤:ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカストおよびジロートンなど;
・局所麻酔薬、例えば、アンブロキソール、リドカインなど;
・カリウムチャネルモジュレーター、例えばレチガビン;
・GABAモジュレーター:ラコサミド、プレガバリン、ガバペンチンなど;
・抗片頭痛薬:スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタン、テルカゲパント(telcegepant)など;
・NGF抗体、例えば、RI−724など。
化合物の併用は、好ましくは相乗的併用である。相乗作用は、例えば、Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55 (1984)により記載されているように、併用で投与された場合の化合物の効果が、単剤として単独で投与された場合の化合物の相加効果よりも大きい場合に生じる。一般に、相乗効果は、化合物の準最適濃度で最も明確に実証される。相乗作用は、個々の成分と比較した、併用のより低い細胞毒性、薬理学的効果の増加、または他のいくつかの有益な効果に関するものであり得る。
略語:
Ac アセチル
ACN アセトニトリル
APCI 大気圧化学イオン化
Boc tert−ブチルオキシカルボニル
Burgess試薬:メトキシカルボニルスルファモイル−トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩
CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール
d 日
dba ジベンジリデンアセトン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
ESI エレクトロスプレーイオン化(MSにおける)
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Exp. 例
GC ガスクロマトグラフィー
GC−MS 連結ガスクロマトグラフィー−質量分析
h 時間
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HPLC−MS 連結高速液体クロマトグラフィー−質量分析
LC−MS 連結液体クロマトグラフィー−質量分析
M モル濃度(mol/L)
MeOH メタノール
min 分
MS 質量分析
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
RP 逆相
rt 室温
Rt 保持時間(HPLC/LCにおける)
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
UPLC−MS 超高速液体クロマトグラフィー−質量分析
UPLC−MS方法およびHPLC−MS方法:
方法1
機器:LC/MS Waters Acquity UPLCシステムDAD、SQDシングル四重極;カラム:HSS C18 1.8μm 2.1×50mm、温度35℃;移動相:A=H2O 90%+10%CH3CN+CF3COOH 0.1%、B=CH3CN 90%+H2O 10%;勾配:0.0分0%B→1.20分100%B→1.45分100%B→1.55分0%B→1.75分0%B;流速:0.70mL/分;検出:UV254nm;検出:SQD、シングル四重極;イオン源:ESI+;スキャン範囲:90〜900amu
機器:LC/MS Waters Acquity UPLCシステムDAD、SQDシングル四重極;カラム:BEH C18 1.7μm 2.1×50mm、温度35℃;移動相:A=H2O 90%+10%CH3CN+NH4COOH 5mmol、B=CH3CN 90%+H2O 10%;勾配:0.0分0%B→1.20分100%B→1.45分100%B→1.55分0%B→1.75分0%B;流速:0.70mL/分;検出:UV254nm;検出:SQD、シングル四重極;イオン源:ESI+/ESI−;スキャン範囲:90〜900amu
機器:LC/MS Waters Acquity UPLCシステムDAD、ELSD検出器、SQDシングル四重極;カラム:HSS C18 1.8μm 2.1×50mm、温度35℃;移動相:A=H2O 90%+10%CH3CN+CF3COOH 0.1%、B=CH3CN 90%+H2O 10%;勾配:0.0分0%B→2.40分100%B→2.70分100%B→2.80分0%B→3.00分0%B;流速:0.70mL/分;検出:UV254nm;検出:ELSD検出器;検出:SQD、シングル四重極;イオン源:ESI+/ESI−;スキャン範囲:90〜900amu
機器:LC/MS Waters Acquity UPLCシステムDAD、ELSD検出器、SQDシングル四重極;カラム:BEH C18 1.7μm 2.1×50mm;移動相:A=H2O 90%+CH3CN 10%+NH4COOH 5mM、B=CH3CN 90%+H2O 10%;勾配:0.0分0%B→2.40分100%B→2.70分100%B→2.80分0%B→3.00分0%B;流速:0.70mL/分;検出:UV254nm;検出:ELSD検出器;検出:SQD、シングル四重極;イオン源:ESI+/ESI−;スキャン範囲:90〜900amu
方法4a
機器:LC/MS Waters Acquity UPLCシステムDAD、ELSD検出器、SQDシングル四重極;カラム:BEH C18 1.7μm 2.1×50mm、温度35℃;移動相:A=H2O 90%+CH3CN 10%+NH4HCO3 5mM、B=CH3CN 90%+H2O 10%;勾配:0.0分0%B→2.40分100%B→2.70分100%B→2.80分0%B→3.00分0%B;流速:0.70mL/分;検出:UV254nm;検出:ELSD検出器;検出:SQD、シングル四重極;イオン源:ESI+/ESI−;スキャン範囲:90〜900amu
機器:LC/MS Waters Acquity UPLCシステムDAD、ELSD検出器、SQDシングル四重極;カラム:HSS C18 1.8μm 2.1×50mm、温度35℃;移動相:A=H2O 90%+CH3CN 10%+CF3COOH 0.1%、B=CH3CN 90%+H2O 10%;勾配:0.0分0%B→2.40分100%B→2.70分100%B→2.80分0%B→3.00分0%B;流速:0.70mL/分;検出:UV254nm;検出:ELSD検出器;検出:SQD、シングル四重極;イオン源:ES+/ES−;スキャン範囲:90〜900amu
方法6
機器:LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD、LCQ Fleetイオントラップ;カラム:Simmetry Shield RP8、5μm、4.6×150mm;溶離液A:90%水+10%ACN+HCOOH 0.1%;溶離液B=ACN 90%+10%H2O+HCOOH 0.1%;勾配:0.0分5%B→1.5分5%B→11.5分95%B→13.0分95%B→13.3分5%B→15.0分5%B;流速:1.0mL/分;UV検出:254nm;検出:Finnigan Fleet、イオントラップ;イオン源:ESI+;スキャン範囲:100〜900amu
機器:LC/MS ThermoFinnigan.HPLC Surveyor DAD、MSQ四重極;カラム:Synergi Hydro RP100A、2.5um、3×50mm;溶離液A:90%水+10%ACN+ギ酸アンモニウム 10mM;溶離液B=ACN 90%+10%H2O+NH4COOH 10mM;勾配:0.0分0%B→1.50分0%B→8.00分100%B→10.00分100%B→11.00分0%B→12.00分0%B;流速:0.7mL/分;UV検出:254nm;イオン源:APCI+/APCI−。
方法7a
機器:LC/MS ThermoFinnigan.HPLC Surveyor DAD、MSQ四重極;カラム:Synergi Hydro RP100A、2.5um、3×50mm;溶離液A:90%水+10%ACN+ギ酸アンモニウム 10mM;溶離液B=ACN90%+10%H2O+NH4COOH 10mM;勾配:0.0分0%B→0.50分0%B→6.50分100%B→7.50分100%B→8.00分0%B→9.00分0%B;流速:1.2mL/分;UV検出:254nm;イオン源:APCI+/APCI−。
方法7b
機器:LC/MS ThermoFinnigan.HPLC Surveyor DAD、MSQ四重極;カラム:Synergi Hydro RP100A、2.5um、3×50mm;溶離液A:90%水+10%ACN+ギ酸アンモニウム 5mM;溶離液B=ACN90%+10%H2O;勾配:0.0分0%B→4.00分100%B→5.30分100%B→5.50分0%B→6.00分0%B;流速:1.2mL/分;UV検出:254nm;イオン源:APCI+/APCI−。
機器:LC/MS ThermoFinnigan.HPLC Surveyor DAD、MSQ四重極;カラム:Synergi Hydro RP100A、2.5um、3×50mm;溶離液A:90%水+10%ACN+ギ酸アンモニウム 10mM;溶離液B=ACN 90%+10%H2O+NH4COOH 10mM;勾配:0.0分0%B→4.00分100%B→5.30分100%B→5.50分0%B→6.00分0%B;流速:1.2mL/分;UV検出:254nm;イオン源:APCI+/APCI−。
機器:LC/MS Waters Alliance 2695 HPLCシステムDAD、Quattro Micro三重四重極;カラム:SunFire C18 3.5μm 4.6×50mm;溶離液A:H2O 90%+10%CH3CN+CF3COOH 0.05%;溶離液B=CH3CN 90%+10%H2O;勾配:0.0分0%B→4.50分100%B→5.80分100%B→6.00分0%B;流速:1.3mL/分;UV検出:254nm;イオン源:ESI+。
機器:LC/MS Waters Alliance 2695 HPLCシステムDAD、Quattro Micro三重四重極;カラム:Atlantis dC18 5μm 4.6×50mm;溶離液A:H2O 90%+10%CH3CN+CF3COOH 0.05%;溶離液B=CH3CN 90%+10%H2O;勾配:0.0分0%B→0.70分0%B→4.50分100%B→5.80分100%B→6.00分0%B;流速:1.3mL/分;UV検出:254nm;イオン源:ESI+。
機器:LC/MS Waters Alliance 2695 HPLCシステムDAD、Quattro Micro三重四重極;カラム:Xbridge Phenyl 3.5μm 3×30mm;溶離液A:H2O 90%+10%CH3CN+NH4HCO3 5mM;溶離液B=CH3CN 90%+10%H2O;勾配:0.0分0%B→4.50分100%B→5.80分100%B→6.00分0%B;流速:1.3mL/分;UV検出:254nm;イオン源:ESI+/ESI−
機器:LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD、LCQFleetイオントラップ;カラム:Xselect CSH、2.5μm、4.6×50mm;溶離液A:H2O 90%+10%CH3CN+HCOOH 0.1%;溶離液B=CH3CN 90%+H2O 10%+HCOOH 0.1%;勾配:0.0分0%B→4.00分100%B→5.30分100%B→5.50分0%B→6.00分0%B;流速:1.4mL/分;UV検出:254nm;イオン源:ESI+/ESI−
方法12a
機器:LC/MS Waters Alliance 2695 HPLCシステムDAD、Quattro Micro三重四重極;カラム:Zorbax Eclipse XDB−C18 3.5μm 4.6×50mm、温度35℃;溶離液A:H2O 90%+10%CH3CN+NH4COOH 5mM;溶離液B=CH3CN 90%+10%H2O;勾配:0.0分0%B→4.50分100%B→5.80分100%B→6.00分0%B;流速:1.3mL/分;UV検出:254nm;イオン源:ESI+/ESI−
方法13
機器:GC/MS Thermo Scientific TRACE GC ULTRA、DSQ II MSシングル四重極;カラム:Agilent DB−5MS、25m×0.2 5mmol×0.25μm;キャリアガス:ヘリウム、1mL/分のコンスタントフロー;オーブンプログラム:50℃から、10℃/分で100℃まで、20℃/分で200℃まで、30℃/分で320℃まで(10分間保持);検出:DSQ II MSシングル四重極;イオン源:EI;スキャン範囲:50〜450amu
方法14
HPLC装置タイプ:Agilent 1100;カラム:Daicel Chiralcel OJ−H、5.0μm、250mm×4.6mm;方法:溶離液 ヘキサン/エタノール 90:10;流速:1mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
方法15
HPLC装置タイプ:Agilent 1100;カラム:Daicel Chiralpack AD−H、5.0μm、250mm×4.6mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 95:5;流速:1mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
方法16
HPLC装置タイプ:Agilent 1100;カラム:Daicel Chiralpack AD−H、5.0μm、250mm×4.6mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 75:25;流速:1mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
方法17
HPLC装置タイプ:Agilent 1100;カラム:Daicel Chiralpack AD−H、5.0μm、250mm×4.6mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 85:15;流速:1mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
方法18
HPLC装置タイプ:Agilent 1100;カラム:Daicel Chiralpack AD−H、5.0μm、250mm×4.6mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 90:10;流速:1mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
方法19
HPLC装置タイプ:Agilent 1100;カラム:Daicel Chiralpack AS−H、5.0μm、250mm×4.6mm;方法:溶離液 ヘキサン/エタノール 96:4;流速:1mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
方法20
HPLC装置タイプ:Agilent 1100;カラム:Daicel Chiralcel OJ−H、5.0μm、250mm×4.6mm;方法:溶離液 ヘキサン/エタノール 85:15;流速:1mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
方法21
HPLC装置タイプ:Agilent 1100;カラム:Daicel Chiralpack AD−H、5.0μm、250mm×4.6mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 98:2;流速:1mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
方法22
HPLC装置タイプ:Agilent 1100;カラム:Daicel Chiralpack AD−H、5.0μm、250mm×4.6mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 80:20;流速:1mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
10mLおよび35mLの容器を備えたDiscover(登録商標)CEM機器
1H NMRスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)および残留溶媒ピークを用い、溶媒として重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)を使用して、Bruker Avance III(500MHz)またはVarian 400(400MHz)またはVarian Mercury(300MHz)機器で記録した。化学シフトは、TMSに対するδ値(ppm)で報告する。
(例1a)
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.31分
MS (ESI+): m/z = 210 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.73分
MS (ESI+): m/z = 180 (M+H)+
HPLC-MS (方法11): Rt = 1.97分
MS (ESI+): m/z = 235 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.43分
MS (ESI+): m/z = 393 (M+H)+
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralcel OJ−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/EtOH 90:10;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 4.12 (s, 3H), 7.26 (ddd, J = 1.0, 6.7, 7.6 Hz, 1H), 7.33 (br, s, 1H), 7.46 (ddd, J = 1.0, 6.8, 8.0 Hz, 1H), 7.65 (br, s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2 Hz, 1H)
UPLC-MS (方法2): Rt = 0,93
MS (ESI+): m/z = 244 (M+H)+
GC-MS (方法13): Rt = 9.74分
MS (EI+): m/z = 157 [M]+
UPLC-MS (方法2): Rt = 0,91
MS (ESI+): m/z = 162 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 0,99
MS (ESI+): m/z = 176 (M+H)+
GC-MS (方法13): Rt = 10.85分
MS (EI+): m/z = 169 [M]+
GC-MS (方法13): Rt = 9,85分
MS (EI+): m/z = 189 [M]+
GC-MS (方法13): Rt = 10.28
MS (EI+): m/z = 200 [M]+
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.60分
MS (ESI+): m/z = 196 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.81分
MS (ESI+): m/z = 272 (M+H)+
粉末NaOH(2.9g、71.167mmol)を、DCM(400mL)中のN−(4−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブチル)−2−クロロ−アセトアミド(4.1g、92%、14.233mmol)に添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。固体残留物を濾別し、有機層を飽和NH4Clで、次いでH2Oで洗浄する。有機層を相分離器カートリッジ上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 DCM/MeOH/NH4OH 100/0/0〜90/10/0.1)により精製して、7−ベンジルオキシメチル−[1,4]オキサゼパン−3−オン(2.3g、含有率89%、60%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.81分
MS (ESI+): m/z = 236 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.64分
MS (ESI+): m/z = 222 (M+H)+
二炭酸ジ−t−ブチル(370mg、1.695mmol)を、THF(7mL)中の7−ベンジルオキシメチル−[1,4]オキサゼパン(366mg、含有率85%、1.406mmol)に添加する。終夜撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 35%EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、7−ベンジルオキシメチル−[1,4]オキサゼパン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(265mg、59%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.29分
MS (ESI+): m/z = 322 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.77分
MS (ESI+): m/z = 232 (M+H)+
HPLC-MS (方法7a): Rt = 0.30分
MS (APCI+): m/z = 244 (M-H)-
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.17
MS (ESI+): m/z = 403 (M+H)+
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/EtOH 95:5;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 75:25;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 80:20;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 80:20;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 75:25;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel chiralpack OJ−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/エタノール 95:5;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 85:15;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 80:20;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
HPLC-MS (方法11): Rt = 3.49分
MS (ESI+): m/z = 146 (M-CO2H)+
トリメチルシリルジアゾメタン(Trimethylsilydiazomethane)(3.8mL、7.517mmol)を、DCM/MeOH 10:1(8.5mL/0.85mL)中の(7−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−酢酸(1.42g、6.833mmol)に0℃で滴下添加し、0℃で1時間撹拌を続ける。揮発物を蒸発させて、表題化合物(1.39g、含有率95%、94%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.02分
MS (ESI+): m/z = 206 (M+H)+
水を添加し、反応物をEtOAcで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 0〜40%EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、表題化合物(1.47g、96%)を得る。
GC-MS (方法13): Rt = 10.32分
MS (EI+): m/z = 233 [M]+
HPLC-MS (方法7a): Rt = 2.22分
MS (APCI+): m/z = 220 (M+H)+
HPLC-MS (方法12): Rt = 3.73分
MS (ESI+): m/z = 377 (M+Na)+
TFA(4.3mL)を、DCM(4.4mL)中の[1−メチル−1−(7−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−エチル]−カルバミン酸4−メトキシ−ベンジルエステル(350mg、0.988mmol)に0℃で添加する。室温で30分間撹拌した後、揮発物を減圧下で蒸発させて、表題化合物(300mg、含有率98%、98%)を得、これをそのまま使用する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.66分
MS (ESI+): m/z = 191 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.27分
MS (ESI+): m/z = 404 (M+H)+
以下の例は、例13aの調製と同様にして合成する:
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 90:10;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.69分
MS (ESI+): m/z = 176 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.96分
MS (ESI+): m/z = 158 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.61
MS (ESI+): m/z = 288 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.73分
MS (ESI+): m/z = 420 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.11分
MS (ESI+): m/z = 290 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.66分
MS (ESI+): m/z = 190 (M+H)+
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 85:15;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
HPLC-MS (方法11): Rt = 2.92分
MS (ESI+): m/z = 302 (M+H)+
HPLC-MS (方法7a): Rt = 4.82分
MS (APCI+): m/z = 200 (M+H-Boc)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.27 ppm (s, br, 3H), 1.37 ppm (s, 9H), 1.53 ppm (s, br, 3H), 6.87 (s, br, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 10.95 (s, 1H).
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.23分
MS (ESI+): m/z = 295 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.67分
MS (ESI+): m/z = 195 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.70分
MS (ESI+): m/z = 211 (M+H)+
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 92:8;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
例29eのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 85:15;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 90:10;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 92:8;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 0.86 (s, br, 2H), 1.25 (s, br, 7H), 1.59 (s, 6H), 4.09 (d, J = 1.0 Hz ,3H), 7.00 (ddd, J = 4.3, 7.9, 12.3 Hz ,1H), 7.13 (dd, J = 7.6, 12.4 Hz, 1H), 7.44 (s, br, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.23分
MS (ESI+): m/z = 304 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.06分
MS (ESI+): m/z = 294 (M+H)+
TLC Rf=0.18(溶離液 90:10:1 DCM/MeOH/NH4OH)
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AS−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/EtOH 95:5;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AS−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/EtOH 94:6;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 80:20;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AS−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/EtOH 95:5;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.98分
MS (ESI+): m/z = 308 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.01分
MS (ESI+): m/z = 290 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.22分
MS (ESI+): m/z = 372/374 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.34分
MS (ESI+): m/z = 334 (M+H)+
HPLC-MS (方法7a): Rt = 4.73分
MS (ESI+): m/z = 368/370 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.47分
MS (ESI+): m/z = 330 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.81分
MS (ESI+): m/z = 174 (M-NH2)+
UPLC-MS (方法1): Rt = 0.96分
MS (ESI+): m/z = 337 (M+H)+
LC-MS (方法1): Rt = 1.05分
MS (ESI+): m/z = 335 (M+H)+
LC-MS (方法1): Rt = 0.70分
MS (ESI+): m/z = 216 (M+H)+
Boc−AIB−OH(0.50g、2.44mmol)、2−ヒドラジノ−3−メチルピリジン(1.0g、8.24mmol)、HATU(3.70g、9.73mmol)およびトリエチルアミン(2.48mL、17.8mmol)をDCM中に懸濁させ、混合物を終夜撹拌する。混合物を濾過し、溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 シクロヘキサン中0〜100%酢酸エチル)により精製して、不純なヒドラジド中間体(800mg)を得、これを以下のステップにおいて直接使用する。
ステップ1からの物質を乾燥DCM(20ML)中に懸濁させ、ポリマー担持トリフェニルホスフィン(3mmol/g、1.3g、3.9mmol)、トリメチルシリルアジド(520μL、3.9mmol)およびジエチルアゾジカルボキシレート(2.03mL、4.7mmol)を添加する。混合物を終夜撹拌し、濾過し、溶媒を除去する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 シクロヘキサン中0〜100%酢酸エチル)により精製して、表題生成物(収量180mg)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.76分
MS (ESI+): m/z = 291 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.49分
MS (ESI+): m/z = 191 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.64 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 5.40 (s, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.84 (dd, 1H).
LC-MS (方法1): Rt = 0.60分
MS (ESI+): m/z = 266 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.57 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 6.74 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 9.15 (dd, 1H). NH2は認められず.
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.78分
MS (ESI+): m/z = 190 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 2.53 (s, 3H), δ 6.04 (s, 2H), 8.16 (dd, J = 6.0, 8.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.0, 1H), 9.09 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H).
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.25分
MS (ESI+): m/z = 203 (M+H)+
HPLC-MS (方法7a): Rt = 4.42分
MS (APCI+): m/z = 157 (M+H)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.12分
MS (ESI+): m/z = 172 (M-NH2)+
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.10分
MS (ESI+): m/z = 403 (M+H)+
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 90:10;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 75:25;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
例49kの立体異性体を、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak OJ−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/エタノール 85:15;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
UPLC-MS (方法10): Rt = 2.39分
MS (ESI+): m/z = 417 (M+H)+
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/エタノール 95:5;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/エタノール 92:8;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/エタノール 95:5;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/エタノール 80:20;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/エタノール 92:8;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/エタノール 80:20;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/エタノール 80:20;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
例50iの立体異性体を、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/エタノール 96:4;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/エタノール 90:10;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/エタノール 95:5;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.05分
MS (ESI+): m/z = 417 (M+H)+
例51aの立体異性体を、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/エタノール 88:12;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.08分
MS (ESI+): m/z = 417 (M+H)+
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/エタノール 85:15;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.14分
MS (ESI+): m/z = 431 (M+H)+
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/エタノール 90:10;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
(例1)
UPLC-MS (方法4a): Rt = 1.26
MS (ESI+): m/z = 313 (M+H)+
UPLC-MS (方法4a): Rt = 0.98
MS (ESI+): m/z = 337 (M+H)+
HPLC-MS (方法7): Rt = 6.03分
MS (APCI+): m/z = 293 (M+H)+
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.38分
MS (ESI+): m/z = 344 (M+H)+
HPLC-MS (方法11): Rt = 1.85分
MS (ESI+): m/z = 303 (M+H)+
HPLC-MS (方法7a): Rt = 3.18分
MS (APCI+): m/z = 303 (M+H)+
HPLC-MS (方法11): Rt = 1.65分
MS (ESI+): m/z = 317 [M+H]+
例76のエナンチオマーを、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 75:25;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
HPLC-MS (方法11): Rt = 1.70分
MS (ESI-): m/z = 301 (M-H)-
ヒトソマトスタチン4受容体を用いるcAMPアッセイ方法の説明
SSTR4受容体(Gi共役型)の活性化は、フォルスコリンによる刺激後の細胞内cAMPの阻害を引き起こし、これは適切なアッセイキットおよび適当なプレートリーダーの使用により定量可能である。この技術を使用して、hSSTR4発現H4細胞の使用によりSSTR4受容体アゴニストの薬理学的効果を特徴づける。
説明:
化合物をDMSOに溶解して希釈する。最終試験溶液は1%DMSOを含有する。cAMP標準(Lance cAMP 384キット;PerkinElmer、Cat# AD0264)を、1%DMSOを含有するアッセイ緩衝液(0.1%BSA含有HBSS、5mM HEPES、0.5M IBMX、pH7.4)中で調製し、cAMP標準曲線を少なくとも1つのプレートに包含させる。
細胞を遠心分離し、アッセイ緩衝液(1:100希釈したAlexa抗体を含む)中に懸濁させる。
データの分析は、ドナーおよびアクセプターのフルオロフォアの時間分解蛍光測定の「比」(Ex:320nm;Em1:665nm;Em2:615nm;比665/615)に基づく。この比から、cAMP濃度を標準曲線から計算し、EC50を最小二乗曲線適合プログラムにより推定する。
組換えヒトSSTR1またはヒトSSTR2またはヒトSSTR3またはヒトSSTR4またはヒトSSTR5を発現するCHO細胞膜の使用によるヒトソマトスタチン受容体を用いる結合アッセイ方法の説明
受容体結合アッセイは、標識受容体リガンドを使用して受容体への結合を検出する技術を指す。競合実験において、標識されていない試験化合物は、標識リガンドの結合部位と競合する。標識リガンドを試験化合物で置換することは、シグナルの減少につながる。
手順:
結合実験のために、以下のタンパク質量の1つからの200μLの膜ホモジネートを使用する:hSSTR1(40μg/ウェル);hSSTR2(25μg/ウェル);hSSTR3(1.5μg/ウェル);hSSTR4(0.5μg/ウェル);hSSTR5(25μg/ウェル)。Hepes緩衝液(10mM、EDTA 1mM、MgCl2 5mM、pH7.6、BSA 0.5%、バシトラシン0.003%、DMSO 1%)を使用して、総容量250μLの濃度が増加する試験化合物またはビヒクル(100%結合)に加えて0.05nMの放射性リガンド([3−125I−Tyr]−ソマトスタチン−(1−14))とともに、ホモジネートを室温で180分間インキュベートする。セルハーベスターを使用して、氷冷NaCl 0.9%でポリエチレンイミン処理(0.3%)GF/Bガラス繊維フィルターに通して濾過することにより、インキュベーションを終了させる。タンパク質結合放射能を適切なリーダーで測定する。非特異的結合は、インキュベーション期間中に1μMソマトスタチン−14の存在下で結合する放射能と定義される。
濃度結合曲線の分析は、1つの受容体結合部位のモデルを使用して、コンピューター支援非線形最小二乗曲線当てはめ法により実施する。
本発明による化合物の代謝安定性を以下のように調査することができる:
試験化合物の代謝分解を、プールしたヒト肝臓ミクロソームを用いて37℃でアッセイする。時点毎100μlの最終インキュベーション容量は、室温でpH7.6のTRIS緩衝液(0.1M)、塩化マグネシウム(5mM)、ミクロソームタンパク質(1mg/mL)および最終濃度1μMの試験化合物を含有する。37℃での短いプレインキュベーション期間に続いて、β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型(NADPH、1mM)の添加により反応を開始し、異なる時点後にアリコートを溶媒中に移すことにより反応を終了させる。遠心分離(10000g、5分)の後、上清のアリコートを、LC−MS/MSにより親化合物の量についてアッセイする。半減期を濃度−時間プロファイルの片対数プロットの傾きにより決定する。
上記例のアゴニスト活性を表2のデータにより示す。EC50値は、上記cAMPアッセイを用いて得た。
選択性データは、上記放射性リガンド結合アッセイを用いて得た。
安定性データは、上記実験手順で得た。
Claims (26)
- 式(I)の化合物
(I)
(式中、
m=0、p=1、q=1または;
m=1、p=1、q=1または;
m=0、p=2、q=1または;
m=0、p=1、q=2であり、
Aは、HおよびC1-6−アルキルからなる群から選択され;
R1およびR2は、C1-6−アルキルおよびC3-6−シクロアルキルからなる群から独立に選択され、または、R1およびR2は一緒に、N、OもしくはSからなる群から独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を組み入れた2〜5員アルキレン架橋を形成しており、
ここで、C1-6−アルキル、C3-6−シクロアルキルまたはアルキレン架橋は、ハロゲンで置換されていてもよく;
Wは、二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式ヘテロシクリルおよび二環式シクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、1つまたは複数のR3で置換されていてもよく、ここで、ヘテロアリールは、4個までのヘテロ原子および2個の5または6員環を含み;
R3は、C1-6−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-6−アルキル−O−、ベンジル、ハロゲン、HO−、NC−、単環式または二環式ヘテロアリール、およびN、OまたはS(O)rからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含有する5または6員単環式ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、ここで、ヘテロアリールは、4個までのヘテロ原子および1または2個の5または6員環を含み、rは0、1または2であり、
ここで、C1-6−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-6−アルキル−O−、ベンジル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、HO−、アセチル、C1-6−アルキル−O−、オキソ、R4−S(O)2−で置換されていてもよく、R4は、アリール、C3-6−シクロアルキルおよび/またはC1-6−アルキルであり;
Yは、結合および−CH2O−からなる群から選択される)
または前記化合物のいずれかの塩:
但し、下記化合物を除く。
- AがHである、請求項1に記載の化合物。
- Wが、二環式アリール、二環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、1つまたは複数のR3で置換されていてもよく、ここで、ヘテロアリールは、4個までのヘテロ原子および2個の5または6員環を含む、請求項1または2に記載の化合物。 - Wが、
からなる群から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、1つまたは複数のR3で置換されていてもよい、請求項1または2に記載の化合物。 - Wが、
からなる群から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、1〜3つのR3で置換されていてもよい、請求項1または2に記載の化合物。 - mが0であり、pが1であり、qが1である、または
mが1であり、pが1であり、qが1である、請求項1から5までのいずれか1項に記載の化合物。 - R3が、C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-3−アルキル−O−、ハロゲン、NC−からなる群から選択され、
ここで、R3がWのN原子に結合している場合、R3は、C1-3−アルキルおよびC3-6−シクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、前記C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキルおよびC1-3−アルキル−O−置換基は、ハロゲンで置換されていてもよい、請求項1から6までのいずれか1項に記載の化合物。 - R3が、H3C−、F−およびF3C−からなる群から選択され、
ここで、R3がWのN原子に結合している場合、R3はH3C−である、請求項1から6までのいずれか1項に記載の化合物。 - R1およびR2がいずれもH3C−である、請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが結合である、請求項1から9までのいずれか1項に記載の化合物。
- 下記:
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、または前記化合物のいずれかの塩。 - 前記化合物は下記化合物である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物は下記化合物である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物は下記化合物である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物は下記化合物である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物は下記化合物である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物は下記化合物である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物は下記化合物である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物は下記化合物である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物は下記化合物である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物は下記化合物である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物は下記化合物である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項12〜22のいずれか1項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
- 請求項1から23までのいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、且つ1種または複数の薬学的に許容される担体を含んでいてもよい、医薬組成物。
- 急性疼痛、神経障害性末梢疼痛、慢性疼痛または骨関節炎の治療および/または予防に使用するための、請求項24に記載の医薬組成物。
- 疼痛または骨関節炎を治療または予防するための医薬の製造における請求項1から23までのいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
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