EA032104B1

EA032104B1 - Морфолин- и 1,4-оксазепан-амиды в качестве агонистов соматостатинового рецептора подтипа 4 (sstr4)

Info

Publication number: EA032104B1
Application number: EA201791058A
Authority: EA
Inventors: Рокко Маццаферро; Марко Феррара; Риккардо Джованнини; Айан Лингард; Клаус Рудольф
Original assignee: Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date: 2014-11-14
Filing date: 2015-11-12
Publication date: 2019-04-30
Also published as: IL251465A0; US10577336B2; CN107108592A; EP3218372B1; EP3218372A1; CL2017001181A1; BR112017009595A2; AU2015345070A1; CA2965566A1; KR20170082632A; JP6641367B2; MX370366B; US20170320838A1; PH12017500821A1; US20180339971A1; JP2017533930A; MX2017006231A; US10071974B2; EA201791058A1; WO2016075240A1

Abstract

Изобретение относится к производным морфолин- и 1,4-оксазепан-амида общей формулы (I), которые являются агонистами соматостатинового рецептора подтипа 4 (SSTR4), пригодным для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с SSTR4. Кроме того, изобретение относится к способам получения фармацевтических композиций, а также к способам получения соединений в соответствии с изобретением.

Description

Изобретение относится к производным морфолин- и 1,4-оксазепан-амида общей формулы (I), которые являются агонистами соматостатинового рецептора подтипа 4 (88ТВ4). пригодным для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с 88ТК.4. Кроме того, изобретение относится к способам получения фармацевтических композиций, а также к способам получения соединений в соответствии с изобретением.

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к производным морфолин- и 1,4-оксазепан-амида общей формулы (I), которые являются агонистами соматостатинового рецептора подтипа 4 (88ТК4), пригодными для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с 88ТК4. Кроме того, изобретение относится к способам получения соединений в соответствии с изобретением.

Предпосылки создания изобретения

Соматостатин или фактор, ингибирующий высвобождение соматотропина (8ΚΣΤ), представляет собой циклический пептид, обнаруженный у людей. Он широко продуцируется в человеческом организме и действует как системно, так и локально с целью ингибирования секреции различных гормонов, факторов роста и нейротрансмиттеров. Эффекты соматостатина опосредованы семейством сопряженных с С-белком рецепторов, из которых пять подтипов хорошо известны. Эти подтипы разделены на два подсемейства, первое из которых включает 88ТК2, 88ТК3 и 88ТК5, а второе включает 88ТК1 и 88ТК4.

Соматостатин участвует в регуляции процессов, таких как, например, пролиферация клеток, гомеостаз глюкозы, воспаление и боль.

В этом аспекте соматостатин или другие члены семейства соматостатиновых пептидов, как полагают, ингибируют ноцицептивные и воспалительные процессы через путь 88ТК4.

Ряд дополнительных терапевтических областей для агонистов 88ТК4 уже обсуждали (см., например, Сг1бег, Α.; Μΐηΐ Кеу. Меб. СНет. 2002, 7, 213 (и включенные в него ссылки); АО 2010/059922 (и включенные в него ссылки).

Селективные агонисты 88ТК4 были описаны, например, в 1. Ат. СНет. 8ос. 1998, 120, 1368-1373.

В АО 2010/059922 представлены пирролидин карбоксамидные агонисты 88ТК4.

Документ и8 14/275879 относится к производным амида 3-аза-бицикло[3,1.0]гексан-6-карбоновой кислоты в качестве агонистов 88ТК4.

Тем не менее, существует дополнительная необходимость в селективных агонистах 88ТК4, в особенности в непептидных агонистах, которые проявляют высокую стабильность, проницаемость и другие выгодные свойства, такие как эффективность при пероральном приеме и метаболическая стабильность.

Задача изобретения

В настоящее время было обнаружено, что соединения в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) являются эффективными агонистами соматостатинового рецептора 4 (88ТК4).

Кроме агонистического свойства в отношении соматостатинового рецептора 4, соединения в соответствии с настоящим изобретением обеспечивают полезные фармакокинетические свойства. Например, соединения в соответствии с настоящим изобретением проявляют высокую метаболическую стабиль ность.

Кроме того, соединения в соответствии с настоящим изобретением демонстрируют высокую селективность для рецептора 88ТК4 с учетом других подтипов одного и того же подсемейства, включая рецептор 88ТК1. Как следствие, снижается вероятность побочных эффектов.

Соответственно, один аспект изобретения относится к соединениям в соответствии с формулой (I) и к их солям, гидратам или сольватам в качестве агонистов соматостатинового рецептора 4.

Другой аспект изобретения относится к соединениям в соответствии с формулой (I) и к их солям, гидратам или сольватам в качестве селективных агонистов 88ТК4 с учетом других подтипов того же семейства, включая селективность по другому подтипу подтипом того же подсемейства (88ТК1).

Еще один аспект изобретения относится к физиологически приемлемым солям соединений общей формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением с неорганическими или органическими кислотами.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат по меньшей мере одно соединение в соответствии с формулой (I) или его физиологически приемлемую соль, гидрат или сольват, необязательно вместе с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям в соответствии с формулой (I) или к их физиологически приемлемой соли или фармацевтическим композициям, содержащим соединения в соответствии с формулой (I) или их физиологически приемлемые соли, для применения для предотвращения и/или лечения нарушений, связанных с 88ТК4.

Другой аспект изобретения относится к способам получения соединений в соответствии с настоящим изобретением.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям в соответствии с формулой (I) или их физиологически приемлемой соли или фармацевтическим композициям, содержащим соеди

- 1 032104 нения в соответствии с формулой (I) или их физиологически приемлемые соли для применения в предотвращении и/или лечении заболеваний или состояний, на которые может оказывать влияние активация 88ТК4. В этом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям в соответствии с формулой (I) или их физиологически приемлемой соли для лечения боли различного происхождения и/или воспаления.

Другие задачи настоящего изобретения будут очевидны специалисту в данной области непосредственно из вышеизложенных дальнейших и последующих замечаний

Подробное описание

В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)

в которой т=0, р=1, ц=1; или т=1, р=1, ц=1; или т=0, р=2, ц=1; или т=0, р=1, ς=2;

А выбирают из группы А¹, включающей Н и С_1-6алкил;

К¹ и К² независимо выбирают из группы К¹'¹, К^2,1, включающей Н, С1-6алкил и С3-6циклоалкил, в которой по меньшей мере один из К¹ или К² означает С1-6алкил или С_3-6циклоалкил или в которой К¹ и К²вместе образуют 2-5-членный алкиленовый мостик, включающий от 0 до 2 гетероатомов, которые независимо выбирают из группы, включающей Ν, О или 8, в которой С_1-6алкил, С_3-6циклоалкил или алкиленовый мостик необязательно замещены галогенами;

Ш выбирают из группы Ш¹, включающей моно- или бициклический арил, моно- или бициклический гетероарил, моно- или бициклический гетероциклил и моно- или бициклический циклоалкил, причем каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими К³, и при этом гетероарил содержит до 4 гетероатомов и одно или два 5- или 6-членных кольца;

К³ независимо выбирают из группы К^3,1, включающей С1-6алкил, С3-8циклоалкил, С1-6алкил-О-, бензил, галоген, НО-, N0-, моно- или бициклический гетероарил и 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О или 8(О)Г, где г означает 0, 1 или 2, причем гетероарил содержит до 4 гетероатомов и одно или два 5- или 6-членных кольца и С1-6алкил, С3-8циклоалкил, С1-6алкил-О-, бензил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены посредством галогенов, НО-, ацетила, С1-6алкил-О-, оксо, К⁴-8(О)2- с К⁴, представляющим собой арил, С_3-6циклоалкил и/или С_1-6алкил;

Υ выбирают из группы Υ¹, включающей связь и -СН₂О-;

или соли любого из указанных выше соединений при условии, что исключены №[1-(3-метоксифенил)этил]морфолин-2-карбоксамид, №[1-(нафталин-1-ил)этил]морфолин-2-карбоксамид и по выбору Ν-[2-[4-(1,1 -диметилэтил)фенокси] -1 -метилэтил] -2-морфолинкарбоксамид, №[2-(3-фторфенокси)-1-метилэтил]-2-морфолинкарбоксамид, N-[1 -(феноксиметил)пропил] -2-морфолинкарбоксамид, №[2-(3-метоксифенокси)пропил]-2-морфолинкарбоксамид, N-[1 -метил-2-(4-метилфенокси)этил] -2-морфолинкарбоксамид, №[2-(4-фторфенокси)-1-метилэтил]-2-морфолинкарбоксамид, №[1-[(2-фторфенокси)метил]-2,2-диметилпропил]-2-морфолинкарбоксамид и №[1-метил-2-(4-метилфенокси)этил]-2-морфолинкарбоксамид.

Соединения №[1-(3-метоксифенил)этил]морфолин-2-карбоксамид и №[1-(нафталин-1ил)этил]морфолин-2-карбоксамид описаны в ШО 2012/120476 в качестве промежуточных соединений для получения модуляторов для кальций-чувствительного рецептора.

Другие по выбору исключенные соединения могут быть внесены в химические библиотеки или химические каталоги. Однако, по-видимому, они не опубликованы или не описаны в каком-либо другом месте.

Если не указано иное, группы, остатки и заместители, в особенности К¹, К², К³, К⁴, А, Ш и Υ определены, как указано выше и в дальнейшем. Если остатки, заместители или группы встречаются несколько раз в соединении, то они могут иметь одинаковые или различные значения. Некоторые предпочтительные значения групп и заместители соединений в соответствии с изобретением будут указаны в дальнейшем.

В предпочтительных вариантах осуществления т означает 0, р означает 1 и с] означает 1 или т означает 1, р означает 1 и с] означает 1.

- 2 032104

В других предпочтительных вариантах осуществления т означает 1, р означает 1 и р означает 1.

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения А выбирают из группы А², включающей Н или С₁.₃алкил.

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения А выбирают из группы А³, включающей Н или Н₃С-.

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения

А выбирают из группы А⁴, включающей Н;

1222

К К и независимо выбирают из группы К ^. , К ’ , которая включает С1-6алкил и С3-6циклоалкил или в которой К¹ и К² вместе образуют 2-5-членный алкиленовый мостик, включающий от 0 до 2 гетероатомов, которые независимо выбирают из группы, включающей Ν, О или 8, в которой С1-6алкил, С_3-6циклоалкил или алкиленовый мостик необязательно замещены галогенами.

1323

К и К независимо выбирают из группы К ' , К ’ , которая включает Н, С_1-3алкил и С_3-4циклоалкил или в которой К¹ и К² вместе образуют 2-5-членный алкиленовый мостик, включающий от 0 до 2 гетероатомов, которые независимо выбирают из группы, включающей Ν, О или 8, в которой С_1-3алкил, С_3-4циклоалкил или алкиленовый мостик необязательно замещены галогенами.

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения К¹ и К² выбраны из группы 1424 12

К и К ’ , которая включает С_1-3алкил или в которой К и К вместе образуют 2-5-членный алкиленовый мостик, включающий от 0 до 2 гетероатомов, которые независимо выбирают из группы, включающей Ν, О и 8.

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения К¹ и К² выбраны из группы К^1.5 и К^2,5, которая включает Н₃С- или в которой К¹ и К² вместе образуют 2- или 3-членный алкиленовый мостик.

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения К¹ и К² выбраны из группы К^1.6 и К^2,6, включающей Н₃С-.

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения А выбирают из группы А², включающей моно- или бициклический арил, моно- или бициклический гетероарил и моно- или бициклический гетероциклил, причем каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими К³, и при этом гетероарил содержит до 4 гетероатомов и одно или два 5- или 6-членных кольца.

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения А выбирают из группы А³, включающей моноциклический арил, моноциклический гетероарил и моноциклический гетероциклил, причем каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими К³, и причем гетероарил содержит до 4 гетероатомов и одно 5- или 6-членное кольцо.

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения А выбирают из группы А⁴, которая включает бициклический арил, бициклический гетероарил и бициклический гетероциклил, причем каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими К³, и в которой гетероарил содержит до 4 гетероатомов и два 5- или 6-членных кольца.

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения А выбирают из группы А⁵, включающей:

- 3 032104

причем каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими К³.

- 4 032104

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения Ж выбирают из группы Ж⁶. включающей:

О ^н

причем каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими В³. В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения Ж выбирают из группы Ж⁷, включающей:

- 5 032104

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения А выбирают из группы А⁸, включающей:

при этом каждая из этих кольцевых систем по выбору замещены одним-тремя К³.

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения А выбирают из группы А⁹. включающей:

- 6 032104

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения выбирают из группы Ш^1п. включающей:

при этом каждая из этих кольцевых систем по выбору замещена одним-тремя К³.

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения выбирают из группы включающей:

где каждая из этих кольцевых систем предпочтительно связана с Υ, как указано пунктирной линией, и по выбору замещена одним-тремя К³.

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения К³ независимо выбирают из группы К^3,2, включающей С1_-6алкил, С_3-8циклоалкил, С1_-6алкил-О-, бензил, галоген, НО-, и N0-, в которой С1_-6алкил, С_3-8циклоалкил, С_1-6алкил-О- и бензил-заместители необязательно замещены посредством галогенов и/или НО-;

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения К³ независимо выбирают из группы К^3,3, включающей С1-3алкил, С3-6циклоалкил, С1-3алкил-О-, галоген, Ν^, в которой, в случае если К³ связывается с Ν-атомами К³ выбирают из группы, включающей С1-3алкил и С_3-6циклоалкил, в которой С_1-3алкил, С_3-6циклоалкил и С_1-3алкил-О-заместители необязательно замещены посредством гало генов.

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения К³ независимо выбирают из группы К^3,4, включающей Н3С-, циклопропил, Н3СО-, Р-, С1-, Ν^ и Р3С-, в которой, в случае, если К³связывается с Ν-атомами К³ выбирают из Н3С- и циклопропила.

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения К³ независимо выбирают из группы К^3,5, включающей Н3С-, циклопропил, Р3С-, С1 и Р-, причем, в случае если К³ связывается с Ν-атомами К³ означает Н3С-.

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения К³ выбирают из группы К^3,6, включающей Н3С-, С1 и Р.

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения Υ выбирают из группы Υ², включающей -СН2О-.

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения Υ выбирают из группы Υ³, включающей связь.

В дополнительном варианте осуществления, если представляет собой моноциклическое кольцо, то по меньшей мере один из К³ предпочтительно присоединяется в ортоположении или соседнем положении относительно точки присоединения к Υ.

В дополнительном варианте осуществления, если представляет собой моноциклическое кольцо, то Υ предпочтительно выбирают из Υ².

- 7 032104

В дополнительном варианте осуществления, если V представляет собой бициклическое кольцо, то Υ предпочтительно выбирают из Υ³.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям, гидратам или сольватам, более конкретно к фармацевтически приемлемым солям, гидратам или сольватам для применения в качестве лекарственного средства.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение в соответствии с приведенными выше описаниями или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям в соответствии с приведенными выше описаниями для применения в лечении или предупреждении заболеваний или состояний, на которые может оказывать влияние модуляция 88ТК4, например для лечения боли, например острой боли, невропатической периферической боли, хронической боли или остеоартрита.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату соединений в соответствии с приведенными выше описаниями для применения в лечении или предупреждении заболеваний или состояний, на которые может оказывать влияние модуляция 88ТК.4, например для лечения боли, например острой боли, невропатической периферической боли, хронической боли или остеоартрита.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение в соответствии с приведенными выше описаниями или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями для применения в лечении или предупреждении заболеваний или состояний, на которые может оказывать влияние модуляция 88ТК4, например для лечения боли, например острой боли, невропатической периферической боли, хронической боли или остеоартрита.

Каждый К^1х, К^2х, К³', А^х, XV^х и Υ^χ представляет собой характерный индивидуальный вариант осуществления для соответствующего заместителя, как описано выше. Таким образом, предоставленные выше определения, заместители К¹, К², В³, А, V и Υ полностью охарактеризованы термином (К¹·', К^2х, К³·', А^х, V^х и Υ^χ), где для каждого индекса х предоставлено индивидуальное число в диапазоне от 1 до наивысшего указанного выше числа. Все индивидуальные варианты осуществления, описанные термином в круглых скобках с полной перестановкой индексов х, ссылаясь на приведенные выше определения, будут охвачены настоящим изобретением.

В табл. 1 представлены, примерно и в общем в порядке возрастания предпочтений от первой строки до последней строки, такие варианты осуществления Е-1 - Е-21 изобретения, которые считаются предпочтительными. Это означает, что, например, варианты осуществления Е-15 - Е-21 являются более предпочтительными, чем предыдущие, такие как Е-1 - Е-7.

- 8 032104

Таблица 1

Предпочтительные варианты осуществления Е-1 - Е-21 в соответствии с изобретением

	А	XV	κ'ιΕ	в³	Υ
Е-1	А¹	XV¹	К^1Д/К^2Д	к³¹	Υ¹
Е-2	А¹	\ν²	К^1Д/К^2Д	к³¹	Υ¹
Е-3	А¹	\ν³	К^1Д/К^2Д	к³¹	Υ²
Е-4	А¹	\ν⁴	К^1Д/К^2Д	к³¹	Υ³
Е-5		\ν²	к¹²/к²²	к³²	Υ¹
Е-6	А²	\ν²	к¹²/к²²	к³¹	Υ¹
Е-7	А³	\ν²	к¹²/к²²	к³²	Υ¹
Е-8	А⁴	\ν²	к¹²/к²²	к³²	Υ¹
Е-9	А⁴	\ν⁵	к¹³/к²³	к³²	Υ¹
Е-10	А⁴	\ν⁵	К^1Д/К²·⁴	к³²	Υ¹
Е-11	А⁴	\ν⁵	К^1Д/К²·⁴	к³²	Υ¹
Е-12	А⁴	\ν⁶	к¹³/к²³	к³²	Υ²
Е-13	А⁴	\ν⁷	к¹³/к²³	к³²	Υ³
Е-14	А⁴	XV⁸	к¹³/к²³	к³²	Υ²
Е-15	А⁴	\ν⁹	к¹³/к²³	к³²	Υ³
Е-16	А⁴	XV⁸	к¹⁵/к²⁵	к³³	Υ²
Е-17	А⁴	\ν⁹	к¹⁵/к²⁵	к³³	Υ³
Е-18	А⁴	XV¹⁰	к¹⁵/к²⁵	к³³	Υ¹
Е-19	А⁴	XV¹⁰	к¹⁵/к²⁵	к³⁴	Υ¹
Е-20	А⁴	χγΐθ	К.^{1 6}/К.^{2 6}	к³⁵	Υ³
Е-21	А⁴		К¹⁽7К²·⁶	к³⁶	Υ³

их таутомеры, стереоизомеры, их смеси, соли, гидраты и их сольваты.

Комбинация заместителей табл. 1 применима к следующим комбинациям из т, р и с]. т=0, р=1, ц=1; или т=1, р=1 ,ц=1; или т=0, р=2, ц=1; или т=0, р=1, ц=2.

Предпочтительными комбинациями т, р и с] являются.

т=0, р=1, ц=1 и т=1, р=1, ц=1.

Наиболее предпочтительной комбинацией т, р и с] является.

т=1, р=1, ц=1.

Соответственно, например, Е-5 охватывает соединения формулы (I), в которой

А выбирают из группы, включающей Н и С1_-6алкил;

Ж выбирают из группы, включающей моно- или бициклический арил, моно- или бициклический гетероарил и моно- или бициклический гетероциклил, причем каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими В³, и при этом гетероарил содержит до 4 гетероатомов и одно или два 5- или 6-членных кольца;

В¹ и В² независимо выбраны из группы, которая включает С1-6алкил и С3-6циклоалкил или в которой В¹ и В² вместе образуют 2-5-членный алкиленовый мостик, включающий от 0 до 2 гетероатомов, которые независимо выбирают из группы, включающей Ν, О или 8, в которой С1-6алкил, С_3-6циклоалкил или алкиленовый мостик необязательно замещены галогенами или МеО-;

В³ независимо выбирают из группы, включающей С_1-6алкил, С_3-8циклоалкил, С_1-6алкил-О-, бензил, галоген, НО- и Ж-, в которой С_1-6алкил, С_3-8циклоалкил, С_1-6алкил-О- и бензил-заместители необязательно замещены посредством галогенов и/или НО-;

Υ выбирают из группы, включающей связь и -СН₂О-;

т означает 0, р означает 1 и с] означает 1; или т означает 1, р означает 1 и с] означает 1; или т означает 0, р означает 2 и с] означает 1; или т означает 0, р означает 1 и д означает 2;

- 9 032104 их таутомеры, стереоизомеры, их смеси, соли, гидраты и их сольваты.

Соответственно, например, Е-18 охватывает соединения формулы (I), в которой А означает Н;

выбирают из группы, включающей:

при этом каждая из этих кольцевых систем по выбору замещены одним-тремя К³;

К¹ и К² выбирают из группы, которая включает Н₃С- или в которой К¹ и К² вместе образуют 2- или 3-членный алкиленовый мостик;

К³ независимо выбирают из группы, включающей С_1-3алкил, С_3-6циклоалкил, С_1-3алкил-О-, галоген, ЫС-, причем, в случае если К³ связывается с Ν-атомами К³ выбирают из группы, включающей

С_1-3алкил и С_3-6циклоалкил, в которой С_1-3алкил, С_3-6циклоалкил и С_1-3алкил-О-заместители необязательно замещены посредством галогенов;

т означает 0, р означает 1 и ς означает 1; или т означает 1, р означает 1 и ς означает 1; или т означает 0, р означает 2 и ς означает 1; или т означает 0, р означает 1 и ς означает 2;

В другом аспекте изобретение относится к соединениям в соответствии с Е-1 для применения в качестве лекарственного средства.

- 10 032104

Предпочтительно настоящее изобретение относится к нижеследующим соединениям.

Соед.	Структура
		н
		N	~\
	1	^ογ9	Л
I		_χΝΗ
	А	9ч
	9	999
		хах	Ах

II		ΗΝ^Ζ I
	О'	γ^ο	1
	г	г н
		ΗΝ	~\
		°9	2
III		А^н
	X	Аха,
		х99
	X
	А_о
IV		V ΗΝ_	ζ
		Г О	Г ΝΗ

Соед.	Структура
V	νό ДА⁰
VI	А + ΝΗ 9999
VII	ΗΝ^ нмА Α
VIII	9 \\|χ^ΝΗ αΠ А А Α

XVII	ο \1 /^ΝΗ лХ 0
XVIII	о 1 Α-ΝΗ лХ О
XIX	О+уХ N ' _Ν-_Νн \
XX	/ О ЛАгХ ^н /Ан II ,^Ν < I
XXI	/ О / ^Ν \ дХ_м ^н X- \

XXII	\ / ⁰ / ^Ν \ ΥΥτΛ ^н /Хн [ \|Г Ν < 1 ЧАм Ο_ζ
XXIII	\ / ⁰ / ^Ν \ ΥΥτ-4 ^Η /Хн Ν О 1 ЧАЧ' хУ
XXIV	\/ ⁰ ΥΥτΑ ^Η / ⁴ΝΗ Ν О 1 ХУ
XXV	\/ ⁰ / ^Ν \ Пр/ ο ι 9Λ-ν' \__>
XXVI	\/ ⁰ кЛ/ ν_/^ΝΗ \
XXVII	Ο \ / ^Ν \ ^Η Κγχ 1 ΟΝ ^ΗΝ^Υ /

- 13 032104

XXVIII	⁰ \/ / ^Ν \ ^н Хич ι о N ^ΗΝ^ 'νΑ> /
XXIX	О О Л \/ ^Р. и 'Хь Η + 1
XXX	0 0 А \/ 9 Ххх 1
XXXI	0 о А о 9 Хр ^н ¹ о
XXXII	о о А / О' ^н Со
XXXIII	0 ОУ/о О / Υ-Ν_

XXXIV	о С ООо / Α-Ν
XXXV	суО- / \-Ν
XXXVI	(—0 0 О.......< 1/ ΗΝ -к ΗΝ /Г~\ Ν=ζ
XXXVII	(°>ο ΐν ^ΗΝ у+θ ^Ν \
XXXVIII	θγ^^Ο ό %^ΝΗ

ХЫХ	^^0 ΗΝ^\ Сн Η
ь	Αχ ο °\__^ΝΗ
Ы	γΛΑ-ο ΗΝ—Ζ Ν 0=/
Ы1	гЛХэ ΗΝ—/ Ν γ=2
ЫП	—Ае ΑΥΑι ^Ν> ΑΑο' ^Η

ЫУ	□А N ° 4/4'
ЬУ	О -А/У \-Ν N /~\ н ° ^λ
ЬУ1	о Α-_ν ν Η ° '
ЬУП	^Ν'ΝΗ Η
БУШ	У-иЛ Α^ΝΗ
ых	0 Ο^\Α^ν-Α</=\ Ν ) \ Η ΝΗ \

ьхххп	СНу Η
ьхххш	ΗΝ / 'ν ΝΗ 1
ΩΧΧΧΐν	ΑΑ Η Ν \
ЬХХХУ	ΑΑ ^-Μ М./Д Η Ν \
ЬХХХУ!	οΑ Η Ν \

ЬХХХУП	и ^ην4%- ^н <0 Η Е
ЬХХХУП I	СЯф ^н <0 ^ΧΝ \ Η Е
ЬХХХ1Х	САЦ М \ /==л ^Н N^0 Η Е
ХС	О 0 СИч ^н <0 ν^χ \ Η Е
ХС1	к II ,^Ν н ΝΗ С1

ХСП	н 1 N \^ΝΗ у Д Пг> 0~° С1
хеш	Н 1 N \^ΝΗ Л Д т0° С1
ХС1У	Н 1 \^ΝΗ Л Д η А-с> II ^Ν ° С1
ХСУ	ί^° _Η,Ν>γ° ΗΝ— /= Ν С/
ХСУ1	0%'Й. Η ΥΑ

- 22 032104

- 23 032104

- 24 032104

- 25 032104

- 26 032104

Используемые термины и определения

Общие определения.

Терминам, конкретно не определенным в настоящем изобретении, должны быть приданы те значения, которые им будут даны специалистом в данной области техники в свете раскрытия и контекста. Тем не менее, в описании, если не указано иное, следующие термины имеют указанные значения и соблюдаются следующие условия.

В группах, радикалах или фрагментах, определенных ниже, количество атомов углерода часто указывают перед группой, например С1_-6алкил означает алкильную группу или радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Как правило, для групп, состоящих из двух или большего количества подгрупп, последняя указанная подгруппа является точкой присоединения радикала, например заместитель арил-С_1-3алкил- означает арильную группу, которая связана с С_1-3алкильной группой, которая связана с ядром или группой, к которой присоединен заместитель.

Количество заместителей Я³ в Ш предпочтительно составляет от 0 до 3, более предпочтительно от 0 до 2, наиболее предпочтительно 1 или 2.

В случаях, когда Υ означает -СН₂О-, это можно интерпретировать так, что атом кислорода -СН₂Оприсоединен к Ш.

Стереохимия/сольваты/гидраты.

Если не указано конкретно, по всему описанию и в прилагаемой формуле изобретения данная химическая формула или наименование будут охватывать таутомеры и все стерео-, оптические и геометрические изомеры (например, энантиомеры, диастереомеры, Е/Ζ изомеры и т.д.) и их рацематы, а также смеси в различных соотношениях отдельных энантиомеров, смеси диастереомеров, или смеси любых из вышеуказанных форм, где такие изомеры и энантиомеры существуют, а также соли, включая их фармацевтически приемлемые соли и их сольваты, такие как, например, гидраты, включая сольваты свободных соединений или сольваты соли соединения.

Префикс мезо указывает на наличие элемента симметрии второго рода (плоскость симметрии, центр инверсии, ось вращения-отражения) в химических соединениях.

Соли.

Выражение фармацевтически приемлемый в настоящем описании используют для обозначения тех соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые в пределах погрешности медицинской оценки являются пригодными для применения при контакте с тканями человека и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, и соизмеримы с разумным соотношением пользы и риска.

Используемый в настоящем описании термин фармацевтически приемлемые соли относится к производным раскрытых соединений, причем исходное соединение модифицируют путем получения их кислых или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ними, минеральные или органические кислые соли основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и т.п. Например, такие соли включают соли аммиака, Ь-аргинин, бетаин, бенетамин, бензатин, гидроксид кальция, холин, динол, диэтаноламин (2,2'-иминобис-(этанол)), диэтиламин, 2-(диэтиламино)этанол, 2-аминоэтанол, этилендиамин, Ν-этил-глюкамин, гидрабамин, 1Н-имидазол, лизин, гидроксид магния, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, пиперазин, гидроксид калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, гидроксид натрия, триэтаноламин (2,2',2-нитрилотрис-(этанол)), трометамин, гидроксид цинка, уксусной кислоты, 2,2-дихлор-уксусной кислоты, адипиновой кислоты, альгиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, Ь-аспарагиновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, 2,5-дигидроксибензойной кислоты, 4-ацетамидо-бензойной кислоты, (+)-камфорной кислоты, (+)-камфора-10-сульфоновой кислоты, угольной кислоты, коричной кислоты, лимонной кислоты, цикламиновой кислоты, декановой кислоты, додецилсульфурной кислоты, этан-1,2-дисульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, 2-гидрокси-этансульфоновой кислоты, этилендиаминтетрауксусной кислоты, муравьиной кислоты, фумаровой кислоты, галактаровой кислоты, гентизиновой кислоты, Ό-глюкогептоновой кислоты, Ό-глюконовой кислоты, Ό-глюкуроновой кислоты, глутаминовой кислоты, глутаровой кислоты, 2-оксоглутаровой кислоты, глицерофосфорной кислоты, глицина, гликолевой кислоты, капроновой кислоты, гиппуровой кислоты, бромистоводородной кислоты, хлористоводородной кислоты, изомасляной кислоты, ИЬ-молочной кислоты, лактобионовой кислоты, лауриновой кислоты, лизина, малеиновой кислоты, (-)-Ь-яблочной кислоты, малоновой кислоты, ИЬ-миндальной кислоты, метансульфоновой кислотуы, слизевой кислоты, нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты, нафталин-2-сульфоновой кислоты, 1-гидрокси2-нафтойной кислоты, никотиновой кислоты, азотной кислоты, октановой кислоты, олеиновой кислоты, оротовой кислоты, щавелевой кислоты, пальмитиновой кислоты, памовой кислоты (эмбоновой кислоты), фосфорной кислоты, пропионовой кислоты, (-)-Ь-пироглутаминовой кислоты, салициловой кислоты, 4-амино-салициловой кислоты, себациновой кислоты, стеариновой кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты, дубильной кислоты, (+)-Ь-винной кислоты, тиоциановой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и ундециленовой кислоты. В дальнейшем фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы с катионами металлов, таких как алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий, цинк и тому подоб

- 27 032104 ное (см. также Рйагтасеийса1 <1115. Вегде, 8.М. е! а1., 1. Рйагт. 8сг, (1977), 66, 1-19).

Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группы, обычными химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены взаимодействием свободных кислотных или основных форм указанных соединений с достаточным количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом разбавителе, таком как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, или их смеси.

Соли других кислот, помимо перечисленных выше, которые, например, полезны для очищения или выделения соединений согласно настоящему изобретению (например, трифтористые ацетатные соли) также составляют часть настоящего изобретения

Галоген.

Термин галоген, как правило, обозначает фтор, хлор, бром и йод.

Алкил.

Термин С₁__палкил, где η является целым числом от 2 до п, или отдельно, или в комбинации с другим радикалом обозначает ациклический, насыщенный, разветвленный или линейный углеводородный радикал с 1-п атомами углерода. Например, термин С_1-5алкил охватывает радикалы Н₃С-, Н₃С-СН₂-, Н₃С-СН₂-СН₂-, Н₃С-СН(СН₃)-, Н₃С-СН₂-СН₂-СН₂-, Н₃С-СН₂-СН(СН₃)-, Н₃С-СН(СН₃)СН₂-, Н₃С-С(СН₃)₂-, Н₃С-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, Н₃С-СН₂-СН₂-СН(СН₃)-, Н₃С-СН₂-СН(СН₃)-СН₂-, Н3С-СН(СН3)-СН2-СН2-, Н3С-СН2-С(СН3)2-, Н3С-С(СН3)2-СН2-, Н3С-СН(СН3)-СН(СН3)- и Н3С-СН2-СН(СН2СН3)-.

Алкилен.

Термин С_1-палкилен, где η является целым числом от 2 до п, или отдельно, или в комбинации с другим радикалом обозначает ациклический, с прямой или разветвленной цепью двухвалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до п атомов углерода. Например, термин С_1-4алкилен включает в себя -СН2-, -СН2-СН2-, -СН(СН3)-, -СН2-СН2-СН2-, -С(СН3)2-, -СН(СН2СН3)-, -СН(СН3)-СН2-, -СН2-СН(СН3)-, -СН2-СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН(СН3)-, -СН(СН3)-СН2-СН2-, -СН2-СН(СН3)-СН2-, -СН2-С(СН3)2-, -С(СН3)2-СН2-, -СН(СН3)-СН(СН3)-, -СН2-СН(СН2СН3)-, -СН(СН2СН3)-СН2-, -СН(СН2СН2СН3)-, -СН(СН(СН3))2- и -С(СН3)(СН2СН3)-.

Алкенил.

Термин С_2-палкенил используют для группы, как определено в определении для С_1-палкила, по меньшей мере с двумя атомами углерода, если по меньшей мере два из этих атомов углерода указанной группы связаны друг с другом двойной связью.

Алкинил.

Термин С_2-палкинил используют для группы, как определено в определении для С_1-палкила, по меньшей мере с двумя атомами углерода, если по меньшей мере два из этих атомов углерода указанной группы связаны друг с другом тройной связью.

Циклоалкил.

Термин С_3-пциклоалкил, где п означает целое число от 4 до п, или отдельно, или в комбинации с другим радикалом обозначает циклический, насыщенный, неразветвленный углеводородный радикал с 3-п атомами углерода. Например, термин С_3-7циклоалкил включает в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Гетероциклил.

Термин гетероциклил означает насыщенные или ненасыщенные моно- или полициклические кольцевые системы, включая ароматическую циклическую систему, содержащие один или больше гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8(О)_Г, при этом г=0, 1 или 2, состоящие из 5-11 кольцевых атомов, в которых ни один из гетероатомов не является частью ароматического ядра. Термин гетероцикл предназначен для включения всех возможных изомерных форм.

Таким образом, термин гетероциклил включает в себя нижеследующие примерные структуры, которые не изображены в качестве радикалов, так как каждая форма может быть присоединена через ковалентную связь к любому атому при условии сохранения соответствующих валентностей.

- 28 032104

- 29 032104

Арил.

Термин арил, используемый в настоящем описании, или отдельно, или в комбинации с другим радикалом означает карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая дополнительно может быть конденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной. Арил включает в себя, но не ограничивается ими, фенил, инданил, инденил, нафтил, антраценил, фенантренил, тетрагидронафтил и дигидронафтил.

Г етероарил.

Термин гетероарил означает моно- или бициклические кольцевые системы, которые содержат один или больше гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8(О)_Г, причем г=0, 1 или 2, состоящие из 5-10 кольцевых атомов, и в которых по меньшей мере один из гетероатомов является частью ароматического кольца. Термин гетероарил предназначен для включения всех возможных изомерных форм. Предпочтительные гетероарилы для настоящего изобретения включают до 4 гетероатомов и по меньшей мере одно 5- или 6-членное кольцо, более предпочтительно по меньшей мере одно 6-членное кольцо.

Таким образом, термин гетероарил включает в себя нижеследующие примерные структуры, которые не изображены в качестве радикалов, так как каждая форма может быть присоединена через ковалентную связь к любому атому при условии сохранения соответствующих валентностей.

- 30 032104

- 31 032104

Многие из приведенных выше терминов можно использовать многократно в определении формулы или группы и в каждом случае имеют одно из указанных выше значений, независимо друг от друга.

Способы получения

Соединения в соответствии с изобретением могут быть получены с использованием в основном известных способов синтеза. Предпочтительно, соединения получают следующими способами в соответствии с изобретением, которые описаны в дальнейшем более подробно.

В целом, нижеследующие схемы должны иллюстрировать, как получать соединения в соответствии с общей формулой (I) и соответствующие промежуточные соединения посредством примеров. Сокращенные названия заместителей соответствуют тому, как определено выше, если в контексте схем не определено иное. Список сокращений см. ниже.

- 32 032104

Схема 1

К1

о

На схеме 1 На1 = галоген.

Схема 1: На первой стадии производное 2-нитроэтилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты взаимодействует со спиртом в присутствии соответствующего основания, такого как карбонат цезия в приемлемом растворителе, таком как Ν,Ν-диметилацетамид, при повышенных температурах. Нитрогруппу полученного продукта ΐ преобразуют в соответствующий первичный амин путем гидрирования в присутствии пригодного катализатора, такого как никель Ренея, в приемлемом растворителе, таком как метанол. В качестве альтернативы аминоэфир получают путем реакции аминоспирта с галогенидом в присутствии соответствующего основания, такого как гидрид натрия, в приемлемом растворителе, таком как диоксан. Аминоэфир сочетают с соответствующей карбоновой кислотой в приемлемом растворителе, таком как ДМФА, и в присутствии связующего агента (например, НАТИ или ТВТИ) и основания (например, ТЕА или О1РЕА). Защитную группу Вос подвергают снятию защиты с помощью хлористоводородной кислоты в приемлемом растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или с помощью трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. В качестве альтернативы расщепление Вос осуществляют при нагревании при повышенных температурах в соответствующих растворителях, таких как вода и метанол.

На схеме 2 На1 = галоген.

Схема 2: На первой стадии карбоновую кислоту сочетают с гидроксидом аммония в присутствии 1,1'-карбонилдиимидазола в приемлемом растворителе, таком как ТГФ. Первичную амидную функциональную группу преобразуют в нитрильную функциональную группу с применением реагента Берджесса в приемлемом растворителе, таком как ДХМ, или с применением ангидрида трифторуксусной кислоты и пиридина в приемлемом растворителе, таком как ДХМ. В качестве альтернативы замещенное галогеном производное преобразуют в нитрил после обработки цианидом цинка в присутствии источника палладия

- 33 032104 (например, трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) или 1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцендихлор палладий(П)), фосфина (например, 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен), по выбору цинка, в соответствующих растворителях, таких как ДМФА или Ν,Ν-диметил-ацетамид, при повышенных температурах. Нитрилы вступают в реакцию с хлоридом церия(Ш) и алкиллития (см. I. Огд. СНет. 1992, 57, 4521-452) в приемлемом растворителе, таком как ТГФ, или в качестве альтернативы с реагентами Гриньяра в приемлемом растворителе, таком как толуол, при повышенных температурах. Полученный амин сочетают с соответствующей карбоновой кислотой в приемлемом растворителе, таком как ДХМ или ДМФА, и в присутствии связующего агента (например, НАТи или ТВТи) и основания (например, ТЕА или ГИРЕА). В случае если А замещен посредством К³ = галоген, то такая группа может быть замещена после обработки станнаном, или бороновой кислотой, или трифторборатом, или бороксином в присутствии источника палладия (например, комплекса дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П) дихлорметан), в соответствующих растворителях, таких как ДМФА, при повышенных температурах.

Защитную группу Вос подвергают снятию защиты с помощью хлористоводородной кислоты в приемлемом растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или с помощью трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. В качестве альтернативы расщепление Вос осуществляют при нагревании при повышенных температурах в соответствующих растворителях, таких как вода и метанол. В качестве альтернативы удаление Вос завершают обработкой при помощи силилирующего агента (например, трет-бутилдиметилсилил трифторметансульфонат) в присутствии основания (например, 2,6-лутидина) в соответствующих растворителях, таких как ДХМ, с последующей реакцией с источником фтора (например, фторида тетрабутиламмония) в соответствующих растворителях, таких как ТГФ.

На схеме 3 РО = защитная группа для аминофункции, как изложено в Ре1ег О.М. Аи1з, ТНеобога А. Огеепе, Огеепе'з Рго1есЕуе Огоирз ΐη Огдашс 8упФеы8, Айеу-Шсгзшепсе; 4-е изд. (октябрь 30, 2006).

Предпочтительной защитной группой является 4-метоксибензилоксикарбонил-.

Схема 3: На первой стадии карбоновую кислоту преобразуют в соответствующий сложный эфир (например, с триметилсилилдиазометаном в ДХМ/МеОН). Сложный эфир представляет собой бисалкилированный путем обработки основанием (например, бис-(триметилсилил)амид) лития в приемлемом растворителе, таком как ТГФ, с последующей обработкой при помощи алкилирующего агента(ов) (например, йодметан). бис-Алкилированный эфир подвергают гидролизу до карбоновой кислоты с основанием (например, гидроксидом лития) в соответствующем растворителе, таком как ТГФ и вода. Карбоновую кислоту обрабатывают посредством дифенилфосфорилазида, основания (например, ТЕА) и спирта (например, 4-метоксибензилового спирта) в приемлемом растворителе, таком как толуол, при высоких температурах. С 4-метоксибензилоксикарбонильной защитной группы снимают защиту при помощи ТРА в приемлемом растворителе, таком как ДХМ. Амин сочетают с соответствующей карбоновой кислоты в приемлемом растворителе, таком как ДХМ или ДМФА, и в присутствии связующего агента (например, НАТИ или ТВТИ) и основания (например, ТЕА или ГИРЕА). С Вос защитной группы снимают защиту при помощи хлористоводородной кислоты в приемлемом растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или при помощи трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. В качестве альтернативы расщепление Вос осуществляют при нагревании при повышенных температурах в соответствующих растворителях, таких как вода и метанол.

- 34 032104

На схеме 4 РО = защитная группа для гетероарильного или гетероциклильного азота, как изложено в Ре1ег О.М. Аи18, ТЕео4ога А. Огеепе, Огеепе'з Рго1есБуе Огоирз ιη Огдатс 8уп1Ье818, А11еу-1п1ег8С1епее; 4-е изд. (октябрь 30, 2006).

Предпочтительной защитной группой является триметилсилилэтоксиметил-.

Схема 4: На первой стадии карбоновую кислоту сочетают с гидроксидом аммония в присутствии 1,1'-карбонилдиимидазола в приемлемом растворителе, таком как ТГФ. Первичную амидную функциональную группу преобразуют в нитрильную функциональную группу с применением реагента Берджесса в приемлемом растворителе, таком как ДХМ. Защитную группу триметилсилилэтоксиметил- устанавливают посредством реакции с 2-(триметилсилил)этоксиметилхлоридом, основанием (например, гидридом натрия) в приемлемом растворителе, таком как ДМФА. Защищенные соединения нитрилов вступают в реакцию с хлоридом церия(Ш) и алкиллитием (см. I. Огд. СБет. 1992, 57, 4521-452) в приемлемом растворителе, таком как ТГФ, или в качестве альтернативы с реагентами Гриньяра в приемлемом растворителе, таком как толуол, при повышенных температурах. Полученный амин сочетают с соответствующей кислотой в приемлемом растворителе, таком как ДХМ или ДМФА, и в присутствии связующего агента (например, НАТи или ТВТИ) и основания (например, ТЕА или ΌΙΡΕΑ). Защитную группу триметилсилилэтоксиметил- удаляют при помощи фторида тетрабутил-аммония и этилендиамина. С защитной группы Вос снимают защиту при помощи хлористоводородной кислоты в приемлемом растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или при помощи трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. В качестве альтернативы расщепление Вос осуществляют при нагревании при повышенных температурах в соответствующих растворителях, таких как вода и метанол.

На схеме 5 На1 = галоген.

Схема 5: На первой стадии альдегид вступает в реакцию с ортометаллированным галогенидом в приемлемом растворителе, таком как ТГФ, при низких температурах с получением спирта, который, в

- 35 032104 свою очередь, окисляется до кетона с помощью периодинана Десса-Мартина в ДХМ. Кетон преобразуют в оксим после обработки при помощи гидрохлорида гидроксиламина в приемлемом растворителе, таком как пиридин. Реакция с основанием (например, трет-бутилат калия) в приемлемом растворителе, таком как ТГФ, обеспечивает бензоизоксазол, по выбору замещенный одним или несколькими К³. С защитной группы Вос снимают защиту при помощи хлористоводородной кислоты в приемлемом растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или при помощи трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. В качестве альтернативы расщепление Вос осуществляют при нагревании при повышенных температурах в соответствующих растворителях, таких как вода и метанол. Полученный амин сочетают с кислотой в приемлемом растворителе, таком как ДХМ или ДМФА, и в присутствии связующего агента (например, НАТИ или ТВТИ) и основания (например, ТЕА или ΌΙΡΕΑ). С защитной группы Вос снимают защиту при помощи хлористоводородной кислоты в приемлемом растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или при помощи трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. В качестве альтернативы расщепление Вос осуществляют при нагревании при повышенных температурах в соответствующих растворителях, таких как вода и метанол.

На схеме 6 На1 = галоген.

Схема 6: Описанный выше кетон преобразуют в 1Н-индазол, по выбору замещенный одним или несколькими К³ после обработки посредством по выбору замещенного гидразина в приемлемом растворителе, таком как этанол, при высоких температурах. В случае если К³ = галоген, то такая группа может быть замещена после обработки при помощи бороновой кислоты в присутствии источника палладия (например, дихлорида 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(п)), основания (например, карбонат калия) в соответствующих растворителях, таких как ДМФА, при повышенных температурах. С защитной группы Вос снимают защиту при помощи хлористоводородной кислоты в приемлемом растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или при помощи трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. В качестве альтернативы расщепление Вос осуществляют при нагревании при повышенных температурах в соответствующих растворителях, таких как вода и метанол. Полученный амин сочетают с кислотой в приемлемом растворителе, таком как ДХМ или ДМФА, и в присутствии связующего агента (например, НАТИ или ТВТИ) и основания (например, ТЕА или ΌΙΡΕΑ). С защитной группы Вос снимают защиту при помощи хлористоводородной кислоты в приемлемом растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или при помощи трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. В качестве альтернативы расщепление Вос осуществляют при нагревании при повышенных температурах в соответствующих растворителях, таких как вода и метанол.

- 36 032104

На схеме 7 РО = защитная группа для аминофункции, как изложено в Ре1ег О.М. Ши1з, ТБеодога Ш. Огеепе, Огеепе'з Рго1есйуе Огоирз т Огдатс 8упШеыз, ШПеуПЩегзшепсе; 4-е изд. (октябрь 30, 2006).

Предпочтительными защитными группами являются трет-бутоксикарбонил-, бензилоксикарбонили 9-фторенилметоксикарбонил-. К³ = заместители, как определено для Ш.

Схема 7: На первой стадии карбоновую кислоту сочетают с 2-(аминометил)замещенным пиридином в приемлемом растворителе, таком как ТГФ или ДХМ, и в присутствии связующего агента (например, ТВТи или НАТИ) и основания (например, ТЕА). Конденсации достигают с применением реагента Берджесса в приемлемом растворителе, таком как ДХМ, или с применением оксихлорида фосфора и ДМФА при повышенных температурах. Защитную группа трет-бутоксикарбонил- удаляют при помощи хлористоводородной кислоты в приемлемом растворителе, таком как этиловый эфир, тогда как бензилоксикарбонил- удаляют гидрированием в присутствии катализатора (например, палладий на угле) в соответствующих растворителях, таких как МеОН и вода. Полученный амин сочетают с пригодной карбоновой кислотой в приемлемом растворителе, таком как ТГФ или ДХМ, и в присутствии связующего агента (например, НАТИ) и основания (например, ТЕА). С защитной группы Вос снимают защиту при помощи хлористоводородной кислоты в приемлемом растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или при помощи трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. В качестве альтернативы расщепление Вос осуществляют при нагревании при повышенных температурах в соответствующих растворителях, таких как вода и метанол.

- 37 032104

Схема 8 о

На схеме 8 РО = защитная группа для аминофункции, как изложено в Ре!ег О.М. ШиК Тйеобога А. Огеепе, Огеепе'з Рго!есЕуе Огоирз ίη Огдашс ЗупФезЕ, ШйеуОШегзшепсе; 4-е изд. (октябрь 30, 2006).

Предпочтительной защитной группой является трет-бутоксикарбонил-.

К³ = заместители, как определено для Ш.

Схема 8: На первой стадии спирт окисляют до альдегида при помощи периодинана Десса-Мартина в ДХМ. Альдегид вступает в реакцию с ортометаллированным ацетанилидом, полученным из соответствующего 2-галоацетанилида посредством обмена галоген-металл в приемлемом растворителе, таком как ТГФ, при низких температурах с получением спирта, который, в свою очередь, окисляется до кетона при помощи периодинана Десса-Мартина в ДХМ. Кетон преобразуют в хиназолин, по выбору замещенный одним или несколькими К³ после обработки при помощи аммония и хлорида аммония в приемлемом растворителе, таком как метанол, при высоких температурах. Если полученный продукт представляет собой Вос-защищенный, то снятие защиты осуществляют при помощи хлористоводородной кислоты в приемлемом растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир. В качестве альтернативы расщепление Вос осуществляют при нагревании при повышенных температурах в соответствующих растворителях, таких как вода и метанол. Полученный амин сочетают с пригодной карбоновой кислотой в приемлемом растворителе, таком как ДХМ или ДМФА, и в присутствии связующего агента (например, НАТи или ТВТИ) и основания (например, ТЕА или ΌΙΡΕΑ). С защитной группы Вос снимают защиту при помощи хлористоводородной кислоты в приемлемом растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или при помощи трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. В качестве альтернативы расщепление Вос осуществляют при нагревании при повышенных температурах в соответствующих растворителях, таких как вода и метанол.

Способ лечения

Показания.

Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) для лечения и/или предупреждения заболевания или патологического состояния.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их к фармацевтически приемлемым солям, которые пригодны в профилактике и/или лечении заболевания и/или состояния, в которых имеет терапевтическое значение активация рецепторов 88ТК4, включая улучшение симптомов, в том числе, но не ограничиваясь ими, лечение и/или профилактика боли любого вида и/или воспалительных заболеваний, и/или связанных состояний.

В другом аспекте настоящее изобретение охватывает соединения указанной выше общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли в соответствии с изобретением для применения в качестве лекарственных средств.

Принимая во внимание их фармакологическое действие, вещества пригодны для лечения:

(1) острой боли, такой как, например, зубная боль, периоперационная и послеоперационная боль,

- 38 032104 травматическая боль, мышечная боль, боль, вызванная ожогами, солнечным ожогом, невралгией тройничного нерва, боль, вызванная коликами, а также спазмами желудочно-кишечного тракта или матки, растяжениями;

(2) висцеральной боли, такой как, например, хроническая тазовая боль, гинекологическая боль, боль до и во время менструации, боль, вызванная панкреатитом, пептической язвой, интерстициальным циститом, почечными коликами, холециститом, простатитом, стенокардией, боль, вызванная раздраженным кишечником, неязвенной диспепсией и гастритом, воспалением предстательной железы, несердечная грудная боль и боль, вызванная ишемией миокарда и инфарктом миокарда;

(3) невропатической боли, такой как пояснично-крестцовая радикулопатия, боль в пояснице, боль в тазобедренном суставе, боль в ногах, негерпетическая невралгия, постгерпетическая невралгия, диабетической невропатия, боль, вызванная повреждением нерва, невропатическая боль, связанная с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), травма головы, повреждения нервов, вызванные токсинами и химиотерапией, фантомные боли конечностей, рассеянный склероз, корневые авульсии, болезненная травматическая мононевропатия, болезненная полиневропатия, синдром таламической боли, постинсультная боль, повреждение центральной нервной системы, послеоперационная боль, туннельный синдром запястья, невралгия тройничного нерва, постмастэктомический синдром, постторакотомический синдром, боль культи, повторяющаяся боль при движении, невропатическая боль, связанная с гипералгезией и аллодинией, алкоголизм и другие боли, вызываемые наркотическими средствами;

(4) воспалительной боли/опосредуемой рецепторами боли в связи с заболеваниями, такими как например, остеоартрит, ревматоидный артрит, воспалительная артропатия, ревматическая атака, тендосиновит, бурсит, тендинит, подагра и подагрический артрит, травматический артрит, вульводиния, повреждение и заболевания мышц и фасции, ювенильный артрит, спондилит, псориатический артрит, миозиты, стоматологические заболевания, грипп и другие вирусные инфекции, такие как простуда, системная красная волчанка или боли, вызванные ожогами;

(5) опухолевой боли, связанной со злокачественными новообразованиями, такими как, например, лимфатическая или миелоидная лейкемия, болезнь Ходжкина, неходжкинские лимфомы, лимфогранулематоз, лимфосаркомы, солидные злокачественные опухоли и обширные метастазы;

(6) головной боли различного происхождения, такой как, например, кластерные головные боли, мигрени (с аурой или без) и тензионные головные боли;

(7) симпатически поддерживаемой боли, такой как комплексный региональный болевой синдром типа I и II;

(8) болезненных состояний смешанного происхождения, таких как, например, хроническая боль в спине, включая люмбаго, или фибромиалгия, ишиас, эндометриоз, камни в почках.

Соединения также пригодны для лечения.

(9) воспалительных и/или отечных заболеваний кожи и слизистых оболочек, таких как, например, аллергический и неаллергический дерматит, атопический дерматит, псориаз, ожоги, солнечные ожоги, бактериальные воспаления, раздражения и воспаления, вызванные химическими или физическими веществами (растения, насекомые, укусы насекомых), зуд; воспаление десен, отек после травмы, вызванный ожогами, ангиоотек или увеит;

(10) сосудистых и сердечных заболеваний, связанных с воспалением, таких как артериосклероз, включая трансплантационный артериосклероз сердца, узелковый панартериит, узелковый периартериит, височный артериит, гранулематоз Вегнера, гигантоклеточный артериит, реперфузионное повреждение и узловатая эритема, тромбоз (например, тромбоз глубоких вен, тромбоз почечных, печеночных вен, воротной вены); ишемическая болезнь сердца, аневризма, отторжение сосудов, инфаркт миокарда, эмболия, инсульт, тромбоз, включая венозный тромбоз, стенокардия, включая нестабильную стенокардию, воспаление бляшек коронарной артерии, воспаление, вызванное бактериями, включая воспаление, вызванное хламидиями, воспаление, вызванное вирусами, и воспаление, связанное с хирургическими вмешательствами, такими как трансплантация сосудов, включая аорто-коронарное шунтирование, процедуры реваскуляризации, включая ангиопластику, установку стента, эндартерэктомию или другие инвазивные процедуры, касающиеся артерий, вен и капилляров, артериальный рестеноз;

(11) воспалительных изменений, связанных с заболеваниями дыхательных путей и легких, таких как бронхиальная астма, в том числе аллергическая астма (атопическая и неатопическая), а также бронхоспазм при физической нагрузке, астма, вызванная профессиональной деятельностью, вирусные или бактериальные обострения существующей астмы и другие не вызванные аллергией астматические заболевания; хронический бронхит и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), включая эмфизему легких, вирусное или бактериальное обострение хронического бронхита или хронического обструктивного бронхита, острый респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), бронхит, воспаление легких, аллергический ринит (сезонный и круглогодичный), вазомоторный ринит и заболевания, вызванные пылью в легких, такие как алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз, экзогенный аллергический альвеолит, легочный фиброз, бронхоэктазия, легочные заболевания при недостаточности альфа1-антитрипсина и кашель;

- 39 032104 (12) воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, включая болезнь Крона и язвенный колит, синдром раздраженного кишечника, панкреатит;

(13) заболеваний, связанных с воспалением уха, носа, ротовой полости и горла, таких как грипп и вирусные/бактериальные инфекции, такие как простуда, аллергический ринит (сезонный и круглогодичный), фарингит, тонзиллит, гингивит, ларингит, синусит и вазомоторный ринит, лихорадка, сенная лихорадка, тиреоидит, отит, заболевания зубов, такие как зубная боль, периоперационные и послеоперационные состояния, невралгия тройничного нерва, увеит; ирит, аллергический кератит, конъюнктивит, блефарит, неврит зрительного нерва, хориоидит, глаукома и симпатическая оптальмия, а также сопровождающей их боли;

(14) сахарного диабета и его последствий (таких как, например, диабетическая васкулопатия, диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия) и диабетических симптомов при инсулите (например, гипергликемии, диуреза, протеинурии и увеличения почечной экскреции нитритов и калликреина); синдром Доана и ортостатической гипотензии;

(15) сепсиса и септического шока после бактериальных инфекций или после травмы;

(16) воспалительных заболеваний суставов и соединительной ткани, таких как сосудистые заболевания соединительной ткани, вывихи и переломы, и заболевания костно-мышечной системы с воспалительными симптомами, такими как острая ревматическая лихорадка, ревматическая полимиалгия, реактивный артрит, ревматоидный артрит, спондилоартрит, а также остеоартрит и воспаление соединительной ткани другого происхождения, и коллагенозы любого происхождения, такие как системная красная волчанка, склеродермия, полимиозит, дерматомиозит, синдром Шегрена, болезнь Стилла или синдром Фелти; а также сосудистые заболевания, такие как узелковый полиартрит, узелковый периартрит, височный артрит, гранулематоз Вегнера, гигантоклеточный артериит, артериосклероз и узелковая эритема;

(17) заболеваний и повреждений центральной нервной системы, таких как, например, отек мозга и лечения и профилактики психиатрических заболеваний, таких как, например депрессия и для лечения и профилактики эпилепсии;

(18) нарушений подвижности или спазмов дыхательных путей, мочеполового тракта, желудочнокишечного тракта, включая желчные или сосудистые структуры и органы;

(19) послеоперационной лихорадки;

(20) для лечения и профилактики атеросклероза и сопутствующих жалоб;

(21) для лечения и профилактики заболеваний мочеполового тракта, таких как, например, недержание мочи и связанных с этим жалоб, доброкачественная гиперплазия предстательной железы и гиперактивный мочевой пузырь, нефрит, нефрит (интерстициальный цистит);

(22) для лечения и профилактики патологического ожирения и сопутствующих жалоб;

(23) неврологических заболеваний, таких как отек головного мозга и ангионевротический отек, церебральной деменции, такой как, например, болезнь Паркинсона и Альцгеймера, старческое слабоумие; рассеянный склероз, эпилепсия, височная эпилепсия, устойчивая к лекарственным средствам эпилепсия, инсульт, тяжелая миастения, инфекции мозга и оболочки мозга, такие как энцефаломиелит, менингит, ВИЧ, а также шизофрения, бредовые расстройства, аутизм, аффективные расстройства и тиковые расстройства;

(24) когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, болезнью Альцгеймера и другими неврологическими и психиатрическими расстройствами. В отношении болезни Альцгеймера, соединения общей формулы (I) могут быть также пригодны в качестве модифицирующего течение болезни средства;

(25) профессиональных заболеваний, таких как пневмокониоз, включая алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз;

(26) доброкачественных и злокачественных опухолей и новообразований, включая рак, такой как колоректальный рак, рак мозга, рак костей, новообразования, происходящие из эпителиальных клеток (эпителиальная карцинома), такие как базальноклеточная карцинома, аденокарцинома, рак желудочнокишечного тракт, такой как рак губ, рак полости рта, рак пищевода, рак толстого кишечника, рак тонкого кишечника, рак желудка, рак ободочной кишки, гастроэнтеропанкреатические опухоли, желудочные карциномы, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак шейки матки, рак легких, рак молочной железы, рак кожи, такой как плоскоклеточный рак и рак базальных клеток, рак предстательной железы, почечно-клеточная карцинома и другие известные раковые заболевания, воздействующие на эпителиальные клетки всего организма; неоплазии, такие как такие как рак желудочно-кишечного тракта, пищевод Барретта, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, рак шейки матки, рак легкого, рак молочной железы и рак кожи; пролиферация аденомы клеток, рак щитовидной железы, опухоли О1, холангиокарцинома, рак печени, рак мочевого пузыря, хондросаркома, злокачественная феохромоцитома, нейробластома, тимома, параганглиома, феохромоцитома, эпендимома, лейкемии, например, базофильный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, болезнь Ходжкина и неходжкинская лимфома; аденоматозные полипы, включая семейный аденоматозный полипоз (САП), а также предотвращение образования полипов у пациентов с риском САП. Пригодное применение может включать в себя использование в лечении акромегалии, рака, артрита, карциноидных опухолей и вазоактивных ки

- 40 032104 шечных пептидных опухолей;

(27) других различных болезненных состояний и заболеваний, таких как эпилепсия, септический шок, например, в качестве антигиповолемических и/или антигипотензивных агентов, сепсис, остеопороз, доброкачественная гиперплазия предстательной железы и гиперактивный мочевой пузырь, нефрит, зуд, витилиго, нарушения висцеральной моторики в респираторных, мочеполовых, желудочно-кишечных или сосудистых областях, раны, кожные аллергические реакции, смешанные сосудистые и не сосудистые синдромы, септический шок, связанный с бактериальными инфекциями или с травмой, повреждение центральной нервной системы, повреждение тканей и послеоперационная лихорадка, синдромы, связанные с зудом;

(28) тревоги, депрессии, шизофрении, эпилепсии, синдрома дефицита внимания и расстройств гиперактивности и нейродегенеративных заболеваний, таких как деменция, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Лечение аффективных расстройств включает в себя биполярные расстройства, например, маниакально-депрессивные психозы, экстремальные психотические состояния, например, мания и чрезмерные колебания настроения, для которых нужна поведенческая стабилизация. Лечение тревожных состояний включает в себя генерализованное тревожное расстройство, а также социальное беспокойство, агорафобию и те поведенческие состояния, которые характеризуется социальной изоляцией, например, негативные симптомы;

(29) заболеваний, вызванных патологической пролиферацией сосудов, например, ангиогенез, рестеноз, пролиферация гладких мышц, пролиферация эндотелиальных клеток и разрастание новых кровеносных сосудов или условия, требующие активации неоваскуляризации. Ангиогенное заболевание может представлять собой, например, возрастную дегенерацию желтого пятна или пролиферацию сосудов, связанную с хирургическими вмешательствами, например, ангиопластикой и АУ шунтами. Другие возможные применения представляют собой лечения артериосклероза, неоваскуляризации бляшек, гипертрофической кардиомиопатии, миокардиального ангиогенеза, порока клапана, инфаркта миокарда, коронарных коллатералей, церебральных коллатералей и ишемического ангиогенеза конечностей;

(30) патологических состояний сетчатки и/или иридо-цилиарной зоны у млекопитающих. Такими состояниями могут быть высокое внутриглазное давление (ВГД) и/или глубокие глазные инфекции. Болезнями, поддающимися лечению, например, могут быть глаукома, стромальный кератит, ирит, ретинит, катаракта и конъюнктивит. Другие заболевания, связанные с глазами, могут представлять собой глазные и роговичные ангиогенные состояния, например, отторжение трансплантата роговицы, ретролентальная фиброплазия, синдром Осьер-Уэббера или покраснение радужной оболочки;

(31) соединения в соответствии с изобретением, после введения метки (например, 35-8, 123-Ι, 125-Ι, 111-Ιη, 11-С и т.д.) или непосредственно в соединении, или через пригодный спейсер, могут быть применены для визуализации здоровых или пораженных тканей и/или органов, таких как предстательная железа, легкие, головной мозг, кровеносные сосуды или опухоли, обладая рецепторами 88ΐΐ и/или 88ТК4.

Предпочтительным в соответствии с настоящим изобретением является применение формулы (Ι) для лечения и/или профилактики боли; в частности боли, которая связана с любым из заболеваний или состояний, перечисленных выше.

Другим аспектом настоящего изобретения является способ лечения и/или профилактики указанных выше заболеваний и состояний, причем способ включает введение эффективного количества соединения формулы (Ι) человеку.

Дозировка.

Для лечения описанных выше заболеваний и состояний терапевтически эффективная доза обычно будет составлять от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг массы тела на дозировку соединения в соответствии с изобретением; предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 20 мг/кг массы тела на дозировку.

Например, для введения человеку массой тела 70 кг дозировочный диапазон может составлять от приблизительно 0,7 до приблизительно 7000 мг на дозировку соединения в соответствии с изобретением, предпочтительно от приблизительно 7,0 до приблизительно 1400 мг на дозировку. Для определения оптимального уровня и характера дозировки может потребоваться некоторая стандартная оптимизации доз. Активный ингредиент можно вводить от 1 до 6 раз в день.

Фактическое фармацевтически эффективное количество или терапевтическая дозировка, само собой разумеется, будет зависеть от факторов, известных специалистам в данной области техники, таких как возраст и вес пациента, способ введения и степень тяжести заболевания. В любом случае комбинацию следует вводить в дозировках и способом, которые обеспечивают доставку ее фармацевтически эффективного количества в зависимости от конкретного состояния пациента

Фармацевтические композиции.

Пригодные препараты для введения соединений формулы (Ι) будут очевидны специалисту в данной области техники стандартного уровня подготовки и включают, например, таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории, леденцы, пастилки, растворы, сиропы, эликсиры, саше, инъекции, ингаляции и порошки, и т.д. Содержание фармацевтически активного(ых) соединения(ий) должно составлять от 1 до 99 мас.%, предпочтительно от 10 до 90 мас.%, более предпочтительно от 20 до 70 мас.% в перерасчете на компози

- 41 032104 цию в целом.

Пригодные таблетки могут быть получены, например, путем смешивания одного или нескольких соединений в соответствии с формулой (I) с известными наполнителями, например, инертными разбавителями, носителями, разрыхлителями, адъювантами, поверхностно-активными веществами, связующими веществами и/или смазывающих веществ. Таблетки могут также состоять из нескольких слоев.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является фармацевтический состав, включающий соединение формулы (I) в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Комбинированная терапия

Соединения в соответствии с настоящим изобретением можно также комбинировать с другими вариантами лечения, применяемыми в данной области техники, в сочетании с лечением любого из показаний, лечение которого находится в центре внимания настоящего изобретения.

К таким вариантам лечения, которые рассматривают пригодными для комбинации с лечением в соответствии с настоящим изобретением, относятся следующие.

нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ингибиторы ЦОГ-2;

агонисты опиатных рецепторов;

агонисты или ингибиторы каннабиноидных рецепторов эндоканнабиноидного пути; блокаторы натриевых каналов;

блокаторы кальциевых каналов Ν-типа;

серотонинергические и норадренергические модуляторы; кортикостероиды;

антагонисты гистаминовых рецепторов Н1, Н2, Н3 и Н4;

ингибиторы протонного насоса;

антагонисты рецепторов лейкотриена и ингибиторы 5-липоксигеназы;

местные анестетики;

агонисты и антагонисты УК1;

агонисты никотиновых ацетилхолиновых рецепторов;

антагонисты рецепторов Р2Х3;

агонисты и антагонисты ΝΘΕ и антитела анти-ΝΘΕ;

антагонисты ΝΚ1 и ΝΚ2;

антагонисты брадикинина В1;

антагонисты ССВ2;

ингибиторы ίΝΟδ или пЫО8, или еNО8;

антагонисты ΝΜΌΑ;

модуляторы калиевых каналов;

модуляторы ГАМК;

серотонинергические и норадренергические модуляторы;

препараты от мигреней;

препараты против невропатических болей, такие как прегабалин или дулоксетин. Вышеприведенный список не следует рассматривать как имеющий ограничительный характер.

В нижеследующих репрезентативных примерах приведены варианты такого лечения.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ингибиторы ЦОГ-2: производные пропионовой кислоты (алминопрофен, беноксапрофен, буклосик кислота, карпрофен, фенуфен, фенопрофен, флубипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен), производные уксусной кислоты (индометацин, ацеметацин, альклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозовая кислота, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, окспинак, сулиндак, тиопинак, толметин, цидометацин и зомепирак), производные фенамовой кислоты (меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота и толфенамовая кислота), производные бифенилкарбоновых кислот, оксикамы (изоксикам, мелоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикан), салицилаты (ацетилсалициловая кислота, сульфасалазин) и пиразолоны (апазон, безпиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенилбутазон) и коксибы (целекоксиб, валекоксиб, рофекоксиба и эторикоксиб) и т.п.

Антивирусные препараты, такие как ацикловир, теновир, плеконарил, перамивир, покозанол и т.п.

Антибиотики, такие как гентамицин, стрептомицин, гельданамицин, дорипенем, цефалексин, цефаклор, цефтазицин, цефепим, эритромицин, ванкомицин, азтреонам, амоксициллин, бацитрацин, эноксацин, мафенид, доксициклин, хлорамфеникол и т.п.

Агонисты опиатных рецепторов: морфин, пропоксифен (дарвон), трамадол, бупренорфин и т.п.

Глюкокортикостероиды, такие как бетаметазон, будесонид, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, триамцинолон и дефлазакорт; иммуносупрессивны, иммуномодулирующие или цитостатические лекарственные средства, включая, но не ограничиваясь следующими, гидроксихлоркин, Ό-пеницилламин, сульфасалазин, ауранофин, золото меркаптопурин, такролимус, сиролимус, микофенолата мофетил, циклоспорин, лефлуномид, метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид и

- 42 032104 ацетат глатирамера и новантрон, финголимод (ΡΤΥ720), миноциклин и талидомид и т.п.

Антитела анти-ΤΝΓ или антагонисты рецепторов ΤΝΓ, такие как, но не ограничиваясь следующими, этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб (Ό2Ε7), СОР 571 и Яо 45-2081 (ленерцепт), или биологические агенты, направленные против мишеней, таких как, но не ограничиваясь следующими, СО -4, СТЬА-4, ЬРЛ-1, ИЛ-6, 1САМ-1, С5 и натализумаб и т.п.;

Антагонисты рецепторов 1Ь-1, такие как, но не ограничиваясь следующим, кинерет.

Блокаторы натриевых каналов: карбамазепин, мексилетин, ламотриджин, тектин, лакозамид и т.п.

Блокаторы кальциевых каналов Ν-типа: зиконотид и т.п.

Серотонинергические и норадренергические модуляторы: пароксетин, дулоксетин, клонидин, амитриптилин, циталопрам.

Антагонисты Н1-гистаминовых рецепторов: бромфенирамин, хлорфенирамин, дексхлорфенирамин, трипролидин, клемастин, дифенгидрамин, дифенилпиралин, трипеленнамин, гидроксизин, метдилазин, прометазин, тримепразин, азатадин, ципрогептадин, антазолин, фенирамина пириламин, астемизол, терфенадин, лоратадин, цетиризин, деслоратадин, фексофенадин и левоцетиризин и т.п.

Антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов: циметидин, фамотидин и ранитидин и т.п.;Антагонисты Н3-гистаминовых рецепторов: ципроксифан и т.п.

Антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов: тиоперамид и т.п.

Ингибиторы протонного насоса: омепразол, пантопразол и эзомепразол и т.п.

Антагонисты лейкотриенов и ингибиторы 5-липоксигеназы: зафирлукаст, монтекуласт, пранлукаст и зилеутон и т.п.

Местные анестетики, такие как амброксол, лидокаин и т.п.

Модуляторы калиевых каналов, такие как ретигабин.

Модуляторы ГАМК: лакозамид, прегабалин, габапентин и т.п.

Лекарственные средства от мигрени: суматриптан, золмитриптан, наратриптан, элетриптан, телцегепант и т.п.

Антитела ΝΟΡ, такие как Я1-724 и т.п.

Также возможна комбинированная терапия с новыми активными составляющими для лечения боли, например антагонистами Р2Х3, антагонистами УЯ1. антагонистами ΝΚ1 и ΝΚ2, антагонистами ΝΜΌΑ, антагонистами тС1ик и т.п.

Комбинация соединений предпочтительно представляет собой синергическую комбинацию. Синергия, как описано, например, у СБои апб Та1а1ау, Α6ν. Епхутс Яеди1 22:27-55 (1984), происходит тогда, когда эффект соединений при введении в комбинации является выше, чем аддитивный эффект соединений при введении отдельно в качестве единственного средства. Как правило, синергетический эффект наиболее четко проявляется при субоптимальных концентрациях соединений. Синергия может быть в отношении более низкой цитотоксичности, повышенного фармакологического эффекта или другого положительного эффекта комбинации по сравнению с отдельными компонентами.

Получение химических соединений

Сокращения:

Ас - ацетил;

ΑСN - ацетонитрил;

АРС1 - химическая ионизация при атмосферном давлении;

Вос - трет-бутилоксикарбонил;

Реагент Берджесса - гидроксидная внутренняя соль метоксикарбонилсульфамоил-триэтиламмония;

СЭ1 - 1,1'-карбонилдиимидазол;

д. - день;

бЬа - дибензилиденацетон;

ДХМ - дихлорметан;

ΌΙΡΕΑ - диизопропилэтиламин;

ΌΜΕ - 1,2-диметоксиэтан;

ДМФА - диметилформамид;

ДМСО - диметилсульфоксид;

Ε8Ι - ионизация электрораспылением (в МС);

ЕЮАс - этилацетат;

ЕЮН - этанол;

Прим. - пример;

ГХ - газовая хроматография;

ГХ-МС - сопряженная газовая хроматография - масс-спектрометрия;

ч - час(ы);

НАТИ - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,^Ж№-тетраметилурония-гексафторфосфат;

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;

ВЭЖХ-МС - сопряженная высокоэффективная жидкостная хроматография - масс-спектрометрия;

ЖХ - жидкостная хроматография;

- 43 032104

ЖХ-МС - сопряженная жидкостная хроматография - масс-спектрометрия;

М - молярный (моль/л);

МеОН - метанол;

мин - минута(ы);

МС - масс-спектрометрия;

ΝΜΡ - 1-метил-2-пирролидинон;

ОФ - обращенная фаза;

КТ - комнатная температура;

В_у - время удержания (в ВЭЖХ/ЖХ);

ТВТи - О-(бензотриазол-1-ил)-НА,№,№-тетраметилурония тетрафторборат;

ТЭА - триэтиламин;

ТФУ - трифторуксусная кислота;

ТГФ - тетрагидрофуран;

ТСХ - тонкослойная хроматография;

СВЭЖХ-МС - сверхвысокоэффективная жидкостная хроматография - масс-спектрометрия

Способы

Способы СЭЖХ-МС и ВЭЖХ-МС.

Способ 1.

Прибор: ЖХ/МС Аа1ег§ Асс.|ш1у СЭЖХ 8у§1ет ΌΛΌ, 80Э с одной квадрупольной линзой; колонка: Н88 С18 1,8 мкм 2,1*50 мм, температура 35°С; подвижная фаза: А = Н₂О 90% + 10% СНзСN + СЕзСООН 0,1%, В = СН^ 90% +Н₂О 10%; градиент: 0,0 мин 0% В 1,20 мин 100% В 1,45 мин 100% В 1,55 мин 0% В 1,75 мин 0% В; скорость потока: 0,70 мл/мин; детектирование: ИУ 254 нм; детектирование: 80Э. с одной квадрупольной линзой; источник ионов: Е81⁺; диапазон сканирования: 90900 а.е.м.

Способ 2.

Прибор: ЖХ/МС Аа1ег§ Асдийу СЭЖХ 8у§1ет ПАП, 80Э с одной квадрупольной линзой; колонка: ВЕН С18 1,7 мкм 2,1*50 мм, температура 35°С; подвижная фаза: А = Н₂О 90% + 10% Ο^ΟΝ + НН.-|СООН 5 ммоль, В = ίΉ^Ν 90% + Н₂О 10%; градиент: 0,0 мин 0% В 1,20 мин 100% В 1,45 мин 100% В 1,55 мин 0% В 1,75 мин 0% В; скорость потока: 0,70 мл/мин; детектирование: ИУ 254 нм; детектирование: 80Э, с одной квадрупольной линзой; источник ионов: Е81⁺/Е81^-; диапазон сканирования: 90-900 а.е.м.

Способ 3.

Прибор: ЖХ/МС Аа1ег§ АсдиНу СЭЖХ 8у§1ет ОАО, ЕЬ8Э детектор, 80Э с одной квадрупольной линзой; колонка: Н88 С18 1,8 мкм 2,1*50 мм, температура 35°С; подвижная фаза: А = Н₂О 90% + 10% ^^Ν + СЕ₃СООН 0,1%, В = ^^Ν 90% +Н₂О 10%; градиент: 0,0 мин 0% В 2,40 мин 100% В

2,70 мин 100% В 2,80 мин 0% В 3,00 мин 0% В; скорость потока: 0,70 мл/мин; детектирование: ИУ 254 нм; детектирование: ЕЬ8О детектор; детектирование: 80Э, с одной квадрупольной линзой; источник ионов: Е81⁺/ Е81^-; диапазон сканирования: 90-900 а.е.м.

Способ 4.

Прибор: ЖХ/МС Аа1ег§ АсдиНу СЭЖХ 8у§1ет ОАЭ, ЕЬ8О детектор, 80Э с одной квадрупольной линзой; колонка: ВЕН С18 1,7 мкм 2,1*50 мм; подвижная фаза: А = Н₂О 90% + СН₃С№ 10% + ХН₄СООН 5 мм, В = ^^Ν 90% + Н₂О 10%; градиент: 0,0 мин 0% В 2,40 мин 100% В 2,70 мин 100% В 2,80 мин 0% В 3,00 мин 0% В; скорость потока: 0,70 мл/мин; детектирование: ИУ 254 нм; детектирование: ЕЬ8О детектор; детектирование: 80Э, с одной квадрупольной линзой; источник ионов: Е81⁺/Е81^-; диапазон сканирования: 90-900 а.е.м.

Способ 4а.

Прибор: ЖХ/МС Аа1ег§ АсдиНу СЭЖХ 8у§1ет ОАЭ, ЕЬ8О детектор, 80Э с одной квадрупольной линзой; колонка: ВЕН С18 1,7 мкм 2,1*50 мм, температура 35°С; подвижная фаза: А = Н₂О 90% + ^^Ν 10% + ΝII1СО; 5 мм, В = СН^ 90% + Н₂О 10%; градиент: 0,0 мин 0% В 2,40 мин 100% В

Способ 5.

Прибор: ЖХ/МС Аа1ег§ АсдиНу СЭЖХ 8у§1ет ОАЭ, ЕЬ8О детектор, 80Э с одной квадрупольной линзой; колонка: Н88 С18 1,8 мкм 2,1*50 мм, температура 35°С; подвижная фаза: А = Н₂О 90% + ^^Ν 10% + СЕ₃СООН 0,1%, В = ^^Ν 90% + Н₂О 10%; градиент: 0,0 мин 0% В 2,40 мин 100% В

2,70 мин 100% В 2,80 мин 0% В 3,00 мин 0% В; скорость потока: 0,70 мл/мин; детектирование: ИУ 254 нм; детектирование: ЕЬ8О детектор; детектирование: 80Э, с одной квадрупольной линзой; источник ионов: Е8⁺/Е8^-; диапазон сканирования: 90-900 а.е.м.

Способ 6.

Прибор: ЖХ/МС ТйегтоНптдап ВЭЖХ 8игуеуог ОАЭ, ЬСО Е1ее1, ионная ловушка; колонка: 81тте1гу 81неШ КР8, 5 мкм, 4,6*150 мм; элюент А: 90% вода + 10% ΛСN + НСООН 0,1%; элюент

- 44 032104

В = ΑСN 90%+10% Н₂О + НСООН 0,1%; градиент: 0,0 мин 5% В 1,5 мин 5% В 11,5 мин 95% В 13,0 мин 95% В 13,3 мин 5% В 15,0 мин 5% В; скорость потока: 1,0 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; детектирование: Шншдап Р1ее1, ионная ловушка; источник ионов: Е8Р; диапазон сканирования: 100-900 а.е.м

Способ 7.

Прибор: ЖХ/МС ТНсгтоПпшдап. ВЭЖХ 8игуеуог ОАЭ, М8ф квадрупольная линза; колонка: 8упегд1 Нуйго КР100А, 2,5 мкм, 3*50 мм; элюент А: 90% вода + 10% ΑСN + формиат аммония 10 мм; элюент В = ΑСN 90%+10% Н₂О + :Ж₄СООН 10 мм; градиент: 0,0 мин 0% В 1,50 мин 0% В 8,00 мин 100% В 10,00 мин 100% В 11,00 мин 0% В 12,00 мин 0% В; скорость потока: 0,7 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: АРСЧ'/АРСЧ^-.

Способ 7а.

Прибор: ЖХ/МС ТНегтоПпшдап. ВЭЖХ 8игуеуог ОАЭ, М8ф квадрупольная линза; колонка: 8упегд1 Нуйго КР100А, 2,5 мкм, 3*50 мм; элюент А: 90% вода + 10% ΑСN + формиат аммония 10 мм; элюент В = ΑСN 90%+10% Н₂О + :Ж₄СООН 10 мм; градиент: 0,0 мин 0% В 0,50 мин 0% В 6,50 мин 100% В 7,50 мин 100% В 8,00 мин 0% В 9,00 мин 0% В; скорость потока: 1,2 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: АРСЧ'/АРСЧ^-.

Способ 7Ь.

Прибор: ЖХ/МС ТНегтоПпшдап. ВЭЖХ 8игуеуог ОАЭ, М8ф квадрупольная линза; колонка: 8упегд1 Нуйго КР100А, 2,5 мкм, 3*50 мм; элюент А: 90% вода + 10% ΑСN + формиат аммония 5 мм; элюент В = ΑСN 90%+10% Н₂О; градиент: 0,0 мин 0% В 4,00 мин 100% В 5,30 мин 100% В 5,50 мин 0% В 6,00 мин 0% В; скорость потока: 1,2 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: АРСЧ'/АРСТ.

Способ 8.

Прибор: ЖХ/МС ТНегтоПпшдап. ВЭЖХ 8игуеуог ОАЭ, М8ф квадрупольная линза; колонка: 8упегд1 Нуйго КР100А, 2,5 мкм, 3*50 мм; элюент А: 90% вода + 10% ΑСN + формиат аммония 10 мм; элюент В = ΑСN 90%+10% Н₂О + НН₄СООН 10 мм; градиент: 0,0 мин 0% В 4,00 мин 100% В 5,30 мин 100% В 5,50 мин 0% В 6,00 мин 0% В; скорость потока: 1,2 мл/мин; УФдетектирование: 254 нм; источник ионов: АРСТ/АРСГ.

Способ 9.

Прибор: ЖХ/МС АаГегз АШапсе 2695 ВЭЖХ 8у51еш ОАЭ, фиайго Мюго тройная квадрупольная линза; колонка: 8ипЕ1ге С18 3,5 мкм 4,6*50 мм; элюент А: Н₂О 90% + 10% СНзСN + СР₃СООН 0,05%; элюент В = €Ή₃ΦΝ 90% + 10% Н₂О; градиент: 0,0 мин 0% В 4,50 мин 100% В 5,80 мин 100% В

6,00 мин 0% В; скорость потока: 1,3 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: Е8Р.

Способ 10.

Прибор: ЖХ/МС АаГегз АШапсе 2695 ВЭЖХ 8у51еш ОАЭ, фиайго Мюго тройная квадрупольная линза; колонка: АПапйз йС18 5 мкм 4,6*50 мм; элюент А: Н₂О 90% + 10% Φ4₃ΦΝ + СР₃СООН 0,05%; элюент В = Φ4₃ΦΝ 90% + 10% Н₂О; градиент: 0,0 мин 0% В 0,70 мин 0% В 4,50 мин 100% В 5,80 мин 100% В 6,00 мин 0% В; скорость потока: 1,3 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: Е8Р.

Способ 11.

Прибор: ЖХ/МС АаГегз АШапсе 2695 ВЭЖХ 8у51еш ОАЭ, фиайго Мюго тройная квадрупольная линза; колонка: ХЬпйде Фенил 3,5 мкм 3*30 мм; элюент А: Н₂О 90% + 10% Φ4₃ΦΝ + :Ж₄НСО₃ 5 мМ; элюент В = €Ή₃ΦΝ 90% + 10% Н₂О; градиент: 0,0 мин 0% В 4,50 мин 100% В 5,80 мин 100% В 6,00 мин 0% В; скорость потока: 1,3 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: Е8Г/Е8Г.

Способ 12.

Прибор: ЖХ/МС ТйегтоЕшшдап ВЭЖХ 8игуеуог ОАЭ, ЬСфИее! ионная ловушка; колонка: Х8е1ес1 С8Н, 2,5 мкм, 4,6*50 мм; элюент А: Н₂О 90% + 10% СН₃СЫ + НСООН 0,1%; элюент В = СН₃СЫ 90% + Н₂О 10% + НСООН 0,1%; градиент: 0,0 мин 0% В 4,00 мин 100% В 5,30 мин 100% В 5,50 мин 0% В 6,00 мин 0% В; скорость потока: 1,4 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: Е8Г/Е8Г.

Способ 12а.

Прибор: ЖХ/МС АаГегз АШапсе 2695 ВЭЖХ 8у§1ет ОАЭ, фиайго Мюго тройная квадрупольная линза; колонка: 2огЬах Есйрке ХОВ-С18 3,5 мкм 4,6*50 мм, температура 35°С; элюент А: Н₂О 90% + 10% СН₃СЫ + N ЕСОО11 5 мМ; элюент В = Φ^ΦΝ 90% + 10% Н₂О; градиент: 0,0 мин 0% В 4,50 мин 100% В 5,80 мин 100% В 6,00 мин 0% В; скорость потока: 1,3 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: Е8Г/Е8Г.

Способы ГХ-МС.

Способ 13.

Прибор: ГХ/МС ТНегто 8с1епИДс ТКАСЕ ГХ иЬТКА, Ό8φ II МС с одной квадрупольной линзой; колонка: Адйеп! ЭВ-5М8. 25 м*0,25 ммоль*0,25 мкм; газ-носитель: гелий, непрерывный поток 1 мл/мин; программа термостата: от 50 до 100°С в течение 10°С/мин, до 200°С в течение 20°С/мин, до 320°С в течение 30°С/мин (удерживание 10 мин); детектирование: Ό8φ II МС с одной квадрупольной

- 45 032104 линзой; источник ионов: Е1; диапазон сканирования: 50-450 а.е.м

Способы хиральной ВЭЖХ.

Способ 14.

Тип устройства ВЭЖХ: Адйеп! 1100; колонка: Эа1се1 СЫга1се1 О1-Н, 5,0 мкм, 250^4,6 мм; способ: элюент гексан/этанол 90:10; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Способ 15.

Тип устройства ВЭЖХ: Адйеп! 1100; колонка: Эа1се1 СЫга1раск АЭ-Н, 5,0 мкм, 250x4,6 мм; способ: элюент гексан/1РА 95:5; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Способ 16.

Тип устройства ВЭЖХ: Адйеп! 1100; колонка: Эа1се1 СЫга1раск АЭ-Н, 5,0 мкм, 250x4,6 мм; способ: элюент гексан/1РА 75:25; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Способ 17.

Тип устройства ВЭЖХ: Адйеп! 1100; колонка: Эа1се1 СЫга1раск АЭ-Н, 5,0 мкм, 250x4,6 мм; способ: элюент гексан/1РА 85:15; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Способ 18.

Тип устройства ВЭЖХ: Адйеп! 1100; колонка: Эа1се1 СЫга1раск АЭ-Н, 5,0 мкм, 250x4,6 мм; способ: элюент гексан/1РА 90:10; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Способ 19.

Тип устройства ВЭЖХ: Адйеп! 1100; колонка: Эа1се1 СЫга1раск А8-Н, 5,0 мкм, 250x4,6 мм; способ: элюент гексан/этанол 96:4; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Способ 20.

Тип устройства ВЭЖХ: Адйеп! 1100; колонка: Эа1се1 СЫга1се1 О1-Н, 5,0 мкм, 250x4,6 мм; способ: элюент гексан/этанол 85:15; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Способ 21.

Тип устройства ВЭЖХ: Адйеп! 1100; колонка: Эа1се1 СЫга1раск АЭ-Н, 5,0 мкм, 250x4,6 мм; способ: элюент гексан/1РА 98:2; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Способ 22.

Тип устройства ВЭЖХ: Адйеп! 1100; колонка: Эа1се1 СЫга1раск АЭ-Н, 5,0 мкм, 250x4,6 мм; способ: элюент гексан/1РА 80:20; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Нагревание микроволнами.

Приборы ЭЛсоуег® СЕМ, оснащенные сосудами 10 и 35 мл.

Оборудование ЯМР.

Спектры ¹Н ЯМР записывали на устройстве Вгикег Ауапсе III (500 МГц), или Уапап 400 (400 МГц), или Уапап Мегсигу (300 МГц) с использованием дейтерированного диметилсульфоксида (ДМСО-ё₆) в качестве растворителя с тетраметилсиланом (ТМС) и пика остаточного растворителя в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги представлены в значениях δ (част. на млн.) относительно ТМС.

Экспериментальная часть

Пример 1а.

2-Метил-2-нитропропилп-толуолсульфонат (3,0 г, 11 ммоль), 2-метилфенол (1,3 г, 12 ммоль) и карбонат цезия (4,3 г, 13 ммоль) нагревают в Ν,Ν-диметилацетамиде (50 мл) при 150°С в течение 3 ч. Реакционную смесь обрабатывают водой и 4 М НС1 и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над №_:8О.| и выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент 0-20% ЕЮАс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, 96% содержание, 88%).

СЭЖХ-МС (способ 2): В_у = 1,31 мин.

МС (Е8С): т/ζ = 210 (М+Н)⁺.

Пример 2 а.

Никель Ренея (300 мг, 3,50 ммоль) добавляют к соединению примера 1а (2,1 г, 96% содержание, 9.64 ммоль), растворенному в МеОН (50 мл) и смесь гидрируют при 3 бар в течение ночи. Катализатор удаляют фильтрацией и реакционную смесь выпаривают под сниженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, 91% содержание, 84%), которое применяют как таковое.

СЭЖХ-МС (способ 2): В_у = 0,73 мин.

МС (Е8С): т/ζ = 180 (М+Н)⁺.

- 46 032104

Пример 2Ь.

2-Амино-2-метилпропан-1-ол (19 мл, 194 ммоль) растворяют в диоксане (50 мл) и гидрид натрия (60% суспензия в минеральном масле, 8,1 г, 204 ммоль) добавляют порциями при 0°С и через 15 мин добавляют 3-фтор-4-(трифторметил)пиридин (8 г, 48,46 ммоль). Полученную смесь нагревают при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют с ДХМ и промывают водой. Органический слой отделяют, сушат и выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который растворяют в МеОН и промывают при помощи н-гептана. Летучие компоненты удаляют под сниженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (9.5 г, 84%).

ВЭЖХ-МС (способ 11): В_у = 1,97 мин.

МС (Е81⁺): т/ζ = 235 (М+Н)⁺.

Нижеследующий пример синтезируют по аналогии с примером получения 2Ь.

Пример Структура

Реагент

1- хлоризохинолин (1.5 г, 9.2 ммоль)

Пример 3 а.

^ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆): 5 1.18 част, на млн. (δ, 6Н), 1.65 част, на млн. (Ьг, 2Н), 4.15 част, на млн. (8, 2Н), 7,36 (4, 7 = 6.0,1Н), 7.64 (444, 7 = 1.2, 6.8, 8.2 Гц, 1Н), 7.77 (444, 7 = 1.2, 7.0, 8.2 Гц, 1Н), 7.88 (4, = 8.0, 1Н), 7.96 (4,7 = 5.9 , 1Н), 8.29 (44, 7= 1.1, 8.2 Гц, 1Н)

ТВТи (153 мг, 0,477 ммоль) добавляют к (28)-4-трет-бутоксикарбонилморфолин-2-карбоновой кислоте (100 мг, 0,432 ммоль), пример 2а (76 мг, 0,432 ммоль) и ТЕА (180 мкл, 1,297 ммоль) в ДМФА (1 мл) и перемешивание продолжают в течение ночи. Добавляют воду и этиловый эфир и органический слой промывают при помощи насыщенного раствора ЫаНСО₃ и рассола. Органический слой сушат и выпаривают с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент 10-50% ЕЮАс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 47%).

СЭЖХ-МС (способ 2): В_у = 1,43 мин.

МС (Е81⁺): т/ζ = 393 (М+Н)⁺.

Нижеследующий пример синтезируют по аналогии с примером получения 3 а с применением НАТИ вместо ТВТИ и Э1РЕА вместо ТЕА.

Пример Структура

Реагент(ы)

СЭЖХ- мс

МС (Ε8Ι+,

Ву [мин], т/ζ) способ (М+Н)⁺

ЗЬ (рацемич еская смесь)

Пример 2с (200 мг, 0.925 ммоль); 4(третбутоксикарбон ил)-1,4оксазепан-6карбоновая кислота (250 мг, 1.017 ммоль)

1.31

444

- 47 032104

Энантиомеры примера 3Ъ разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.

Способ разделения.

Тип устройства ВЭЖХ: Ша1егз 600 Ритр, 2767 Аи1озатр1ег, УФ-детектор 2489; колонка: Эа1се1 СЫга1се1 О1-Н, 5,0 мкм, 250*20 мм; способ: элюент гексан/ЕЮН 90:10; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример Зс: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна	Пример 3ά: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
О	О

\==Ν	\=Ν
ν-η	\|7-^н
	ζ—ν^⁰
θΆ	θΆ
I*—Ν	I*—Ν
>°	А⁰
°Χ	°х

Пример	Хиральная ВЭЖХ (Способ 14) Ву [мин]
Зс	5.60
за	6.66

Пример 4а.

К раствору 1-метилиндазол-3-карбоновой кислоты (1 г, 5,67 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) добавляют СШ (1 г, 6,24 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 1,5 ч, затем добавляют гидроксид аммония (13 мл 30% раствора в воде) и смесь перемешивают в течение еще 15 мин. Растворители выпаривают, сырой продукт растворяют в ЕЮАс, промывают при помощи 0,1н. хлористоводородной кислоты, нас. Ха11СО₃ и рассолом. Органический слой отделяют, сушат и выпаривают в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (840 мг, 83%), которое применяют в следующей стадии без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-6₆): δ 4,12 (з, 3Н), 7,26 (άάά, 1=1,0, 6,7, 7,6 Гц, 1Н), 7,33 (Ьг, з, 1Н), 7,46 <ааа, 1=1,0, 6,8, 8,0 Гц, 1Н), 7,65 (Ьг, з, 1Н), 7,71 (άά, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,16 (άά, 1=8,2 Гц, 1Н)

Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 4а.

Пример Структура

Реагент(ы) СЭЖХ-МС

Ву [мин], способ, МС (Ε8Ι+, т/ζ) (М+Н)⁺

4Ь

4-фтор-1Ниндазол-3карбоновая кислота (1.1 г, 5,80 ммоль)

0.62

180

- 48 032104

6-φτορ-1Ηинд азол-3 карбоновая кислота (3.0 г, 16,65 ммоль)

0.69

180

7-Метил-
пиразоло[1,5-
а]пиридин-3-
карбоновая
кислота	0.59
(синтезирована	2
как описано в Г.	176
СотЪ. Скет.,
2005, 7, 309-316;
160 мг, 0.91
ммоль)
7-
(трифторметил)-
1Н-индазол-3-	0.77
карбоновая	2
кислота	230
(2.0 г, 6.08
ммоль)

Пример 4Г.

Карбонат цезия (1,37 г, 4,19 ммоль) добавляют к раствору 4е (800 мг, 3,49 ммоль) в ДМФА (10 мл). Через 15 мин к реакционной смеси по каплям добавляют йодметан (215 мкл, 3,49 ммоль). Через 5 мин реакционную смесь разбавляют с ЕЮАс, промывают насыщенным хлоридом аммония и водой. Органический слой отделяют и сушат при помощи картриджа для фазового сепаратора, и выпаривают в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, 85% содержание, 80%), которое применяют как таковое.

СЭЖХ-МС (способ 2): В_у = 0,93 мин.

МС (Ε8Ι⁺): т/ζ = 244 (М+Н)⁺. Пример 5 а.

Реагент Берджесса (1,7 г, 7,19 ммоль) добавляют к раствору 4а (840 мг, 4,79 ммоль) в ДХМ (15 мл) и смесь нагревают в течение 3 ч при 35°С. Реакционную смесь разбавляют с ДХМ, промывают при помощи 0,2н. хлористоводородной кислоты и рассола. Органический слой отделяют и сушат при помощи картриджа для фазового сепаратора и выпаривают в вакууме с получением сырого продукта, который очищают флэш-хроматографией (элюент 0-20% ЕЮАс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (680 мг, 90%).

ГХ-МС (способ 13): Ву = 9,74 мин.

МС (ΕΙ⁺): т/ζ = 157 [М]⁺.

Пример 5Ь

\ Н

Ангидрид трифторуксусной кислоты (1,16 мл,

8,37 ммоль) добавляют к раствору 4Ь (600 мг,

3,35 ммоль) в пиридине (6 мл) и ДХМ (15 мл). Через 30 мин реакционную смесь разбавляют с ЕЮЛе, промывают при помощи насыщенного \а11СО₃, насыщенного \Н₄С1, воды и рассола. Органический слой отделяют и сушат при помощи картриджа для фазового сепаратора и выпаривают в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, 93%), которое применяют как таковое.

СЭЖХ-МС (способ 2): В_у = 0,91 мин.

МС (Е81⁺): т/ζ = 162 (М+Н)⁺.

Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 5Ъ.

Пример Структура

Реагент(ы)

СЭЖХ-МС Ву [мин], способ

МС (Ε8Ι+, ш/ζ) (М+Н)⁺

5с

5ά

Пример 4с (1.20 г, 6,70 ммоль)

Пример 4ά (109 мг, 0.62 ммоль)

0.85

0.89

162

158

Пример 4£ (800 мг, 90% содержание, 2,96 ммоль)

5е 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСОί/₆): δ 4.26-4.28 (ЗН, ш), 7.59 (ΙΗ, άά, 1=7.8, 7.8 Гц), 8.08 (ΙΗ, ά, 1=7.5 Гц), 8.28 (1Н, ά, 1=8.2 Гц)

Пример 5Г

Карбонат цезия (1,31 г, 4,03 ммоль) добавляют к раствору 5Ъ (500 мг, 3,10 ммоль) в ДМФА (10 мл). Через 15 мин к реакционной смеси добавляют по каплям йодметан (192 мкл, 3,10 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляют с Е1ОЛе, промывают насыщенным хлоридом аммония и водой. Органический слой отделяют и сушат при помощи картриджа для фазового сепаратора, и выпаривают в вакууме с получением сырого продукта, который очищают флэш-хроматографией (элюент 0-20% ЕЮЛе/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (340 мг, 63%).

СЭЖХ-МС (способ 2): В_у = 0,99 мин.

МС (Е81⁺): т/ζ = 176 (М+Н)⁺.

Нижеследующий пример синтезируют по аналогии с примером получения 51’.

- 50 032104

Пример 5к

1-Хлор-4-метилфталазин (5,00 г, 28,00 ммоль), цианид цинка (3,62 г, 30,79 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (1,40 г, 2,52 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (1,03 г, 1,12 ммоль) в ДМФА (50 мл) нагревали при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют с ЕЮАс/вода. Органический слой отделяют, промывают при помощи рассола, сушат и выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент 0-60% ЕЮАс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (4,17 г, 88%).

ГХ-МС (способ 13): В_у = 10,85 мин.

МС (ΕΙ⁺): т/ζ = 169 [М]⁺.

Нижеследующий пример синтезируют по аналогии с примером получения 5й.

Пример 6а.

Под атмосферой азота сухой ТГФ (22 мл) добавляют к безводному хлориду цезия(Ш) (3,2 г, 13 ммоль) при 0°С. Реакционной смеси дают достичь КТ и перемешивают в течение 2 ч. При -78°С добавляют метиллитий в виде комплекса с йодидом лития (1,6 М в этиловом эфире, 8,1 мл, 13,1 ммоль), и перемешивание продолжают в течение 30 мин при -78°С. К смеси добавляют раствор 5а (680 мг, 4,32 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл) и перемешивание продолжают в течение 30 мин при -78°С и затем в течение ночи при КТ. К смеси добавляют насыщенный ΝΙ 1,|С1 и №О11 (50% в воде), пока не образуется осадок. Нерастворенное вещество отфильтровывают на целитовой подушке. Фильтрат промывают водой, отделяют и сушат при помощи картриджа для фазового сепаратора. Растворитель выпаривают под сниженным давлением с получением сырого продукта (350 мг, 30%), применяемого в следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

ГХ-МС (способ 13): Ву = 9,85 мин.

МС (ΕΙ⁺): т/ζ = 189 [М]⁺.

- 51 032104

Нижеследующие примеры синтезируют по

Пример Структура

аналогии с примером получения 6а.
Реагент(ы)	сэжхмс Ву [мин], способ	МС (Ε8Ι+, ш/ζ) (М+Н)⁺
Пример 5£ (300 мг, 1,71 ммоль)	0.64 2	191 (М- ΝΗ₂)⁺
Пример 5§ (300 мг, 1,71 ммоль)	0.68 1	191 (М- ΝΗ₂)⁺
Пример 5е (400 мг, 1.78 ммоль)	0.77 2	241 (М- ΝΗ₂)⁺
Пример 5ά (97 мг, 0.62 ммоль)	0.61 2	173 (М- ΝΗ₂)⁺

Пример 5Ь (2.80 г, 16.6 2 ²⁰² ммоль)

Пример 5ΐ (300 мг, 1.77 2 ²⁰² ммоль)

1-Метил-4изохинолинкарб онитрил (500 мг, 2.97 ммоль)	0.60 2	201
4-цианохинолин (400 мг, 2.595 ммоль)	0.62 2	187

- 52 032104

Пример 6|.

Пример 6| получают, как описано для примера ба с применением 3-метилизохинолин-1карбонитрила (350 мг, 2,08 ммоль) в качестве исходного вещества. После обработки полученный остаток очищают флэш-хроматографией (элюент 100% ДХМ до 95:5:0,5 ДХМ/МеОНМН₄ОН) с получением указанного в заголовке соединения (162 мг, 39%).

ГХ-МС (способ 13): В_у = 10,28 мин.

МС (ЕГ): т/ζ = 200 [М]⁺.

Пример 7 а.

К раствору 2-бензилоксиметил-оксирана (20,0 г; 121 ммоль) в ДМФА (250 мл) и воде (50 мл) добавляют ΚΟΝ (15,8 г; 241 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь экстрагируют при помощи ЕЮАе и органический слой отделяют, сушат посредством №₂5О₄ и концентрируют под сниженным давлением с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент 10% ЕЮАе/петролейный эфир) с получением 4-бензилокси-3-гидроксибутиронитрила (14,6 г, 54%). 4-Бензилокси-3-гидроксибутиронитрил (5,0 г, 26,147 ммоль) растворяют в этиловом эфире и при 0°С добавляют гидрид литийалюминия (2 М в ТГФ, 20 мл, 40 ммоль). Через 10 мин медленно добавляют насыщенный сульфат натрия. После перемешивания 0°С в течение 30 мин реакционную смесь сушат над сульфатом магния, фильтруют через целит и выпаривают под сниженным давлением с получением 4-амино-1-бензилоксибутан-2-ола (4,35 г, 80% содержание, 68%), который применяют как таковое.

СЭЖХ-МС (способ 2): Ву = 0,60 мин.

МС (ЕйГ): т/ζ = 196 (М+Н)⁺.

Хлорацетилхлорид (58 мкл, 0,728 ммоль) добавляют к ТЕА (125 мкл, 0,899 ммоль) и 4-амино-1бензилоксибутан-2-олу (147 мг, 80% содержание, 0,601 ммоль) в ДХМ (3 мл) при 0°С. Через 1 ч при КТ добавляют воду. Органический слой отделяют, промывают при помощи рассола, сушат на картридже для фазового сепаратора и выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент ДХМ/МеОНМН₄ОН 100/0/0 до 90/10/0,1) с получением №(4-бензилокси3-гидроксибутил)-2-хлорацетамид (168 мг, 87% содержание, 89%).

СЭЖХ-МС (способ 2): В_у = 0,81 мин.

МС (Е81⁺): т/ζ = 272 (М+Н)⁺.

Порошкообразный Να(.)ΙΙ (2.9 г, 71,167 ммоль) добавляют к №(4-бензилокси-3-гидроксибутил)-2хлорацетамиду (4,1 г, 92%, 14,233 ммоль) в ДХМ (400 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при КТ. Твердый остаток отфильтровывают и органический слой промывают при помощи нас. Ν^Ο, затем посредством Н2О. Органический слой сушат на картридже для фазового сепаратора и выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент ДХМ/МеОНМН₄ОН 100/0/0 до 90/10/0,1) с получением 7-бензилоксиметил[1,4]оксазепан-3-она (2,3 г, 89% содержание, 60%).

СЭЖХ-МС (способ 2): Ву = 0,81 мин.

МС (ЕйГ): т/ζ = 236 (М+Н)⁺.

Гидрид литийалюминия (2 М в ТГФ, 1,5 мл, 3,020 ммоль) добавляют по каплям к 7-бензилоксиметил[1,4]оксазепан-3-ону (418 мг, 85% содержание, 1,510 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С. Через 2 ч при КТ медленно добавляют сульфат натрия, реакционную смесь фильтруют через целит и выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который очищают на картридже 8СХ, который промывают при помощи МеОН и ДХМ, и затем элюируют при помощи N11₃ в МеОН с получением 7-бензилоксиметил[1,4]оксазепана (318 мг, 95%).

СЭЖХ-МС (способ 2): В_у = 0,64 мин.

МС (ЕйГ): т/ζ = 222 (М+Н)⁺.

Ди-трет-бутилдикарбонат (370 мг, 1,695 ммоль) добавляют к 7-бензилоксиметил[1,4]оксазепану (366 мг, 85% содержание, 1,406 ммоль) в ТГФ (7 мл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который очищают флэшхроматографией (элюент 35% ЕЮАе/циклогексан) с получением трет-бутилового эфира 7-бензилоксиметил[1,4]оксазепан-4-карбоновой кислоты (265 мг, 59%).

СЭЖХ-МС (способ 2): В_у = 1,29 мин. МС (Е8Г): т/ζ = 322 (М+Н)⁺.

трет-Бутиловый эфир 7-бензилоксиметил[1,4]оксазепан-4-карбоновой кислоты (263 мг, 0,818 ммоль) растворяют в МеОН (5 мл) и добавляют палладий (50 мг, 10% содержание). Смесь гидри

- 53 032104 руют при 3 бар в течение 4 ч и в течение ночи при 4 бар. Катализатор удаляют фильтрацией и промывают при помощи МеОН. Полученный раствор выпаривают под сниженным давлением с получением третбутилового эфира 7-гидроксиметил[1,4]оксазепан-4-карбоновой кислоты (180 мг, 95%), который применяют как таковой.

СЭЖХ-МС (способ 2): Ву = 0,77 мин.

МС (ЕМ⁺): т/ζ = 232 (М+Н)⁺.

Периодинан Десса-Мартина (360 мг, 0,849 ммоль) добавляют порциями к трет-бутиловому эфиру 7-гидроксиметил[1,4]оксазепан-4-карбоновой кислоты (178 мг, 0,770 ммоль) в ДХМ (3 мл), охлаждают до 0°С и перемешивание продолжают при КТ в течение ночи. 10% тиосульфат натрия раствор добавляют и перемешивание продолжают в течение 30 мин. Органические слои отделяют, промывают при помощи насыщенного раствора №НСО₃, сушат на картридже для фазового сепаратора и выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который растворяют в трет-бутаноле (2 мл). Дигидрофосфат натрия (90 мг, 0,750 ммоль) и хлорит натрия (68 мг, 0,752 ммоль) в воде (0,4 мл). После перемешивания в течение ночи этилацетат добавляют. Органические слои отделяют, сушат на картридже для фазового сепаратора и выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который распределяют между 1 М ШО11 и ДХМ. Водный слой отделяют, подкисляют при помощи 4 М НС1 и добавляют этилацетат. Органические слои отделяют, сушат на картридже для фазового сепаратора и выпаривают под сниженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (102 мг).

ВЭЖХ-МС (способ 7а): Ву = 0,30 мин.

МС (АРС1⁺): т/ζ = 244 (М-Н)^-.

Пример 8 а.

НАТи (157 мг, 0,412 ммоль) добавляют к (28)-4-трет-бутоксикарбонилморфолин-2-карбоновой кислоте (73 мг, 0,317 ммоль), пример 6а (100 мг, 60% содержание, 0,317 ммоль) и Э1РЕА (166 мкл, 0,951 ммоль) в сухом ДМФА (2 мл) и перемешивание продолжают в течение ночи. Летучие компоненты выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который разбавляют с этилацетатом и промывают при помощи насыщенного №НСО₃ и рассолом. Органические слои отделяют, сушат на картридже для фазового сепаратора и выпаривают под сниженным давлением с получением остатка очищено флэш-хроматографией (элюент 10-40% ЕЮАс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (79 мг, 98% содержание, 61%).

СЭЖХ-МС (способ 2): В_у = 1,17 мин.

МС (Ε8Ι⁺): т/ζ = 403 (М+Н)⁺.

Нижеследующий пример синтезируют по аналогии с примером получения 8 а.

Пример Структура

Реагент(ы)

СЭЖХ-МС МС

Ву [мин], (Ε8Ι+, способ ш/ζ) (М+Н)⁺

Пример 6а (100 мг, 30% содержание,

0,159 ммоль), А-(третбутоксикар- 1.14 бонил)-1,4- 2 оксазепан-6карбоновая кислота(250 мг, 1.017 ммоль)

Энантиомеры примера 8Ь разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.

Способ разделения.

Тип устройства ВЭЖХ: Ша!егь 600 Ритр, 2767 Аи!оьатр1ег, УФ-детектор 2489; колонка: Эа1се1

СЫга1рак АЭ-Н, 5,0 мкм, 250*20 мм; способ: элюент гексан/ЕЮН 95:5; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

- 54 032104

Пример 8ά: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна

Пример 8с: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна

Пример	Хиральная ВЭЖХ (Способ 15) Ву [мин]	ВЭЖХ-МС (Способ 7а): Ву [мин]	МС (АРС1+): ш/ζ
8с	15.45	4.40	417
8ά	16.63	4.40	417

Нижеследующий пример синтезируют по аналогии с примером получения 8а. Пример Структура

Реагент(ы) сэжх-мс

Ву [мин], способ

МС (Ε8Ι+, ш/ζ) (М+Н)⁺

8е (рацемическая смесь)

Пример 6а (707 мг, 30% содержание, 1,121 ммоль), 4-Вос-2-гомоморфолинкарбоновая кислота (250 мг, 1,019 ммоль)

1.25

417

Энантиомеры примера 8е разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.

Способ разделения.

Тип устройства ВЭЖХ: Ша1ег§ 600 Ритр, 2767 Аи1о§атр1ег, УФ-детектор 2489; колонка: Оа1се1 СЫга1рак АО-Н, 5,0 мкм, 250*20 мм; способ: элюент гексан/1РА 75:25; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

- 55 032104

Пример	Хиральная ВЭЖХ (Способ 16) Ву [мин]	'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-?₆) δ
8£	5.30	1.39 (ά, Ьг, 9Н), 1.73 част, на млн. (ά, Ьг, 6Н), 1.79 (ш, 2Н), 3.09-3.24 (ш, 2Н), 3.51-3.65 (ш, 2Н), 3.76-3.86 (ш, 1Н), 3.97 (з, ЗН), 4.00 (άά, Э = 4.1, 9.9 Гц, 1Н), 4.06 (ш, 1Н), 7.07 (ΐ, Э = 7.4 Гц ,1Н), 7.36 (άάά, Э = 1.0, 6.8, 8.2 Гц, 1Н), 7.56 (ά, Э = 8.5 Гц, 1Н), 7.83 (ά, ? = 8.1 Гц, 1Н), 8.13 (ά, Ьг, 1Н)
	6.40	1.39 (ά, Ьг, 9Н), 1.73 част, на млн. (ά, Ьг, 6Н), 1.79 (ш, 2Н), 3.09-3.24 (ш, 2Н), 3.51-3.65 (т, 2Н), 3.76-3.86 (т, 1Н), 3.97 (8, ЗН), 4.00 (άά, Э = 4.1, 9.9 Гц, 1Н), 4.06 (т, 1Н), 7.07 (ΐ, Э = 7.4 Гц ,1Н), 7.36 (άάά, Э = 1.0, 6.8, 8.2 Гц, 1Н), 7.56 (ά, Э = 8.5 Гц, 1Н), 7.83 (ά, Э= 8.1 Гц, 1Н), 8.13 (ά, Ьг, 1Н)

Нижеследующий пример синтезируют по аналогии с примером получения 8а.

Способ разделения.

Тип устройства ВЭЖХ: Ша1егз 600 Ритр, 2767 Аи1озатр1ег, УФ-детектор 2489; колонка: Эа1се1

СЫга1рак АЭ-Н, 5,0 мкм, 250*20 мм; способ: элюент гексанЛРА 80:20; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

- 56 032104

Пример 8ι: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна

Пример 8ι: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна

Пример	Хиральная ВЭЖХ (Способ 17) Ву [мин]	ВЭЖХ-МС (Способ 7а): Ву [мин]	МС (АРС1+): ш/ζ
8ΐ	7.21	4.65	417
8)	9.33	4.63	417

- 57 032104

Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 8а.

МС (Ε8Ι+, ш/ζ) (М+Н)⁺

Пример

Структура

Реагент(ы)

СЭЖХ-МС Ву [мин], способ

(рацемиче ская смесь)

Пример 6Ь (70 мг, 40% содержание, 0.135 ммоль)

Пример 6с (90 мг, 40% содержание, 0.174 ммоль)

Пример 6ά (100 мг, 72% содержание, 0.280 ммоль)

Пример бе (180 мг, 55% содержание, 0.523 ммоль)

Пример бе (180 мг, 55% содержание, 0.523 ммоль), А-(трет-3\токсикарбонил)-1,4оксазепан-6карбоновая кислота(128 мг, 0.523 ммоль)

1.21

1.35

1.13

1.07

421

471

403

417

Энантиомеры примера 8о разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.

Способ разделения.

Тип устройства ВЭЖХ: Аа1ег§ 600 Ритр, 2767 Аи1озатр1ег, УФ-детектор 2489; колонка: Эа1се1

СЫга1рак АЭ-Н, 5,0 мкм, 250*20 мм; способ: элюент гексан/1РА 80:20; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

- 58 032104

Структура

Реагент(ы)

Пример

МС (Ε8Ι+ или АРС1+, ш/ζ) (М+Н)⁺

ВЭЖХ-МС или СЭЖХмс

Ву [мин], способ

8г

Пример 6£ (225 мг, 18% содержание, 0.201 ммоль)

0.99

415

Пример 6£ (675 мг, 18% содержание,

0.604 ммоль), 4(трет- 3.97 бутоксикарбонил) 7а -1,4-оксазепан-6карбоновая кислота (148 мг,

0.604 ммоль)

Пример 611 (210 мг, 58% 1.06 содержание, 2

0.608 ммоль)

Пример 6Ь (30 мг, 60% содержание,

0.090 ммоль), (2К.)-4-ответе- 1.07 бутоксикарбонил 2 морфолин-2карбоновая кислота (73 мг,

0,317 ммоль)

429

414

- 59 032104

8ν (рацемичес кая смесь)

Пример 6Н (420 мг, 58% содержание,

1.216 ммоль), 4(трет- 1.04 бутоксикарбонил) 2 -1,4-оксазепан-6карбоновая кислота (298 мг,

1.216 ммоль)

428

Энантиомеры примера 8ν разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.

Способ разделения.

Тип устройства ВЭЖХ: Жа1егз 600 Ритр, 2767 Аи1озатр1ег, УФ-детектор 2489; колонка: Оа1се1 СЫга1рак ΆΌ-Н, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексанПРА 75:25; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Структура

Реагент(ы)

Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 8а. Пример

Пример	Хиральная ВЭЖХ (Способ 17) Ву [мин]	ВЭЖХ-МС (Способ 7а): Ву [мин]	МС (АРС1+): т/ζ
8\ν	4.75	4.33	428
8у	6.36	4.33	428

СЭЖХ-МС	МС
Ву [мин],	(Ε8Ι+, т/ζ)
способ	(М+Н)⁺

Пример 6ΐ (80 мг, 90% 1.37 содержание, 2

0,359 ммоль)

414

Пример 6ΐ (250 мг, 76% содержание, 0,949 ммоль), 4-(трет-6утоксикарбо- 1.31 нил)-1,4- 2 оксазепан-6карбоновая кислота(233 мг, 0,949 ммоль)

428

- 60 032104

Энантиомеры примера 8аа разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.

Способ разделения.

Тип устройства ВЭЖХ: Аа1егз 600 Ритр, 2767 Аи1озатр1ег, УФ-детектор 2489; колонка: Эа1се1 СЫга1раск О1-Н, 5,0 мкм, 250*20 мм; способ: элюент гексан/этанол 95:5; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример 8аЬ: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна	Пример 8ас: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
рч


Η-Ν ⁴	Н-Ν ⁴
/ °	/ °
О	о \

г°
°х	°х

Пример	Хиральная ВЭЖХ (Способ 15) Ву [мин]
8аЬ	9.80
8ас	11.84

МС (Ε8Ι+, т/ζ) (М+Н)⁺

Пример

Структура

Реагент(ы)

СЭЖХ-МС Ву [мин], способ

8аё (рацемическая смесь)

Пример 6Ϊ (200 мг, 76% содержание, 0,759 ммоль), 4-Вос-2-гомоморфолинкарбоновая кислота(186 мг, 0,759 ммоль)

1.43

428

Энантиомеры примера 8ад разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.

Способ разделения.

Тип устройства ВЭЖХ: Аа1егз 600 Ритр, 2767 Аи1озатр1ег, УФ-детектор 2489; колонка: Эа1се1 СЫга1рак АЭ-Н, 5,0 мкм, 250*20 мм; способ: элюент гексан/1РА 85:15; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

- 61 032104

Реагент(ы)

Пример

СЭЖХ-МС Ву [мин], способ (М+Н)⁺

Структура

Пример 8ае: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна

Пример 8аГ: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна

Пример	Хиральная ВЭЖХ (Способ 17) Ву [мин]	ВЭЖХ-МС (Способ 7а): Ву [мин]	МС (АРС1+): ш/ζ
8ае	4.63	5.60	428
8а£	5.50	5.58	428

8	Αχ Пример 6ί Ч (100 мг, 85%
(рацеми-	>=0 содержание,
ческая	θ__/ 0,424 ммоль),
смесь)	/ \ пример 7а (105
	\ мг, 0,424
	ммоль)

1.39

428

Способ разделения.

Тип устройства ВЭЖХ: ^а!ег§ 600 Ритр, 2767 Аи1озатр1ег, УФ-детектор 2489; колонка: Эа1се1 СЫга1рак АЭ-Н, 5,0 мкм, 250<20 мм; способ: элюент гексанЛРА 80:20; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

- 62 032104

Пример 8аЬ: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна	Пример 8аи стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
/^\	/^\

А У~~~	А У—

Ν^Η	Ν^Η

Г;	Г X
N—'	N—'
хХ	хХ
\ ⁰	X ⁰

Пример	Хиральная ВЭЖХ (Способ 16) Ву [мин]	ВЭЖХ-МС (Способ 7а): Ву [мин]	МС (АРС1+): ш/ζ
8аЬ	4.17	5.40	428
8а1	5.38	5.40	428

Пример 9а.

О

Гидроксиламина гидрохлорид (4,4 г, 62,582 ммоль) добавляют к раствору 4-гидрокси-8-метил-2Н-1бензопиран-2-она (3,15 г, 17,88 ммоль) в МеОН (30 мл) при КТ. Ацетат натрия (5,1 г, 62,582 ммоль) добавляют порциями в течение 1,5 ч. Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при КТ и затем нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют гидроксиламина гидрохлорид (1,9 г, 26,821 ммоль) и ацетат натрия (2,2 г, 26,821 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч в колбе с обратным холодильником. Летучие компоненты выпаривают, добавляют воду и смесь охлаждают на ледяной бане. Водный слой подкисляют до рН 3 посредством 4н. НС1. Осадок отфильтровывают и промывают несколько раз водой. Осадок сушат под сниженным давлением при 50°С до получения (7-метилбензо[й]изоксазол-3-ил)уксусной кислоты (1,4 г, 42%).

ВЭЖХ-МС (способ 11): Ву = 3,49 мин.

МС (Е81⁺): т/ζ = 146 (М-СО2Н)⁺.

Триметилсилилдиазометан (3,8 мл, 7,517 ммоль) добавляют по каплям к (7-метилбензо[й]изоксазол3-ил)уксусной кислоте (1,42 г, 6,833 ммоль) в ДХМ/МеОН 10:1 (8,5 мл/0,85 мл) при 0°С и перемешивание продолжают в течение 1 ч при 0°С. Летучие компоненты выпаривают с получением указанного в заголовке соединения (1,39 г, 95% содержание, 94%).

СЭЖХ-МС (способ 2): В_у = 1,02 мин.

МС (Е81⁺): т/ζ = 206 (М+Н)⁺.

Пример 10а.

Гидрид натрия (60% суспензия в минеральном масле, 973 мг, 24,32 ммоль) порциями добавляют к соединению примера 30Ъ (1,42 г, 95% содержание, 6,57 ммоль) в ДМФА (12 мл) при 0°С. Реакционной смеси дают достичь КТ и перемешивают в течение 30 мин. Йодметан (2,1 мл, 33,20 ммоль) добавляют по каплям к реакционной смеси, охлажденной при 0°С, и реакционную смесь перемешивают при КТ в тече ние ночи.

Добавляют воду и реакционную смесь экстрагируют при помощи ЕЮАе. Органическую фазу промывают рассолом, сушат и выпаривают с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент 0-40% ЕЮАс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,47 г, 96%).

ГХ-МС (способ 13): Ву = 10,32 мин.

МС (Е1⁺): т/ζ = 233 [М]⁺.

- 63 032104

Пример 11а.

Моногидрат гидроксида лития (793 мг, 18,91 ммоль) добавляют к соединению примера 10а (1,47 г, 6,30 ммоль) в воде/ТГФ 1:1 (28 мл) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи.

ТГФ выпаривают, смесь охлаждают на ледяной бане. Водный слой подкисляют до рН 4-5 посредством 1н. НС1 и экстрагируют с ДХМ. Органический слой сушат на картридже для фазового сепаратора и выпаривают с получением указанного в заголовке соединения (1,28 г, 93%).

ВЭЖХ-МС (способ 7а): В_у = 2,22 мин.

МС (АРС1⁺): т/ζ = 220 (М+Н)⁺.

Пример 12а.

Дифенилфосфорилазид (0,596 мл, 2,773 ммоль) добавляют к соединению примера 11а (640 мг, 2,919 ммоль) и ТЕА (0,386 мл, 2,773 ммоль) в толуоле (5.4 мл) и смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч и при 80°С в течение 2 ч. Добавляют 4-метоксибензиловый спирт (0,364 мл, 2,919 ммоль) и ТЕА (0,386 мл, 2,773 ммоль) и перемешивание продолжают в течение ночи при 80°С. Смесь разбавляют с ЕЮАс, промывают при помощи 10% лимонной кислоты, промывают при помощи рассола, сушат и выпаривают с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент 0-20% ЕЮАс/циклогексан) с получением 4-метоксибензилового эфира [1-метил-1-(7-метилбензо[й]изоксазол-3ил)этил]карбаминовой кислоты (794 мг, 77%).

ВЭЖХ-МС (способ 12): В_у = 3,73 мин.

МС (Е81⁺): т/ζ = 377 (М-\а) +

ТРА (4,3 мл) добавляют к 4-метоксибензиловому эфиру [1-метил-1-(7-метилбензо[й]изоксазол-3ил)этил]карбаминовой кислоты (350 мг, 0,988 ммоль) в ДХМ (4,4 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 30 мин при КТ, летучие компоненты выпаривают под сниженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 98% содержание, 98%), которое применяют как таковое.

СЭЖХ-МС (способ 2): В_у = 0,66 мин.

МС (Е81⁺): т/ζ = 191 (М+Н)⁺.

Пример 13 а.

НАТИ (133 мг, 0,350 ммоль) добавляют к (28)-4-трет-бутоксикарбонилморфолин-2-карбоновой кислоте (63 мг, 0,270 ммоль), пример 12а (82 мг, 90% содержание, 0,243 ммоль) и ОГРЕА (140 мкл, 0,804 ммоль) в сухом ДМФА (2 мл) и перемешивание продолжают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют с ДХМ и водой. Органические слои отделяют, сушат на картридже для фазового сепаратора и выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который очищают флэшхроматографией (элюент 20-50% ЕЮАс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (99 мг, 95% содержание, 98%).

СЭЖХ-МС (способ 2): В_у = 1,27 мин.

МС (Е81⁺): т/ζ = 404 (М+Н)⁺.

- 64 032104

Нижеследующий пример синтезируют по аналогии с примером получения 13 а. Структура Реагент(ы)

Пример

СЭЖХ-МС Ву [мин], способ

МС (Ε8Ι+, т/ζ) (М+Н)⁺

13Ь (рацемическая смесь)

Пример 12а (200 мг, 90% содержание, 0,592 ммоль), 4-(т/?етбутоксикарбонил)-1,4оксазепан-6карбоновая кислота(162 мг, 0,660 ммоль)

1.21

418

Энантиомеры примера 13Ь разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.

Способ разделения.

Тип устройства ВЭЖХ: Ша1ег§ 600 Ритр, 2767 Аи1о§атр1ег, УФ-детектор 2489; колонка: Эа1се1 СЫга1рак АО-Н, 5,0 мкм, 250*20 мм; способ: элюент гексан/1РА 90:10; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример 8\ν: стереоизомер 1,	Пример 8у: стереоизомер 2
абсолютная стереохимия неизвестна	абсолютная стереохимия неизвестна
\—	\_
? 4/	?44

⁰ А	⁰ А


О ^н \—N	О ^н \—N
О Λ	О Λ
0	0
X	X

Пример	Хиральная ВЭЖХ (Способ 17) Ву [мин]	ВЭЖХ-МС (Способ 11): Ву [мин]	МС (АРС1+): т/ζ
13с	4.17	2.92	418
1за	4.53	2.91	418

Пример 14а.

Пример 14а получают из 7-метил-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты (13,1 ммоль) по аналогии с примером 4а с получением указанного в заголовке соединения (730 мг, 77% содержание, 25%).

СЭЖХ-МС (способ 2): В_у = 0,69 мин.

МС (Ε8Ι⁺): т/ζ = 176 (М+Н)⁺.

- 65 032104

Пример 15а.

Пример 15а получают из примера 14а (650 мг, 77% содержание, 2,86 ммоль) по аналогии с примером 5Ь с получением указанного в заголовке соединения (109 мг, 91% содержание, 22%).

СЭЖХ-МС (способ 2): В_у = 0,96 мин.

МС (Е8Г): т/ζ = 158 (М+Н)⁺.

Пример 16а.

N

\

Гидрид натрия (60% суспензия в минеральном масле, 31 мг, 0,76 ммоль) добавляют к раствору 15а (109 мг, 91% содержание, 0,63 ммоль) в ДМФА (1 мл) при 0°С. Через 20 мин к реакционной смеси добавляют по каплям 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (157 мкл, 0,88 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при КТ реакционную смесь разбавляют с ЕЮАс, промывают при помощи насыщенного раствора №11СО₃ и рассола. Органический слой отделяют и сушат при помощи картриджа для фазового сепаратора и выпаривают в вакууме с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент 0-10% ЕЮАс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (182 мг).

СЭЖХ-МС (способ 2): В_у = 1,61 мин.

МС (Е8Г): т/ζ = 288 (М+Н)⁺.

Нижеследующий пример синтезируют по аналогии с примером получения 6а.

Пример	Структура	Реагент(ы)	СЭЖХ-МС	МС
			Ву [мин],	(Ε8Ι+,
			способ	ш/ζ)
				(М+Н)⁺
	/^=\ V
		'Ν \|_\|
	/V^м	Пример 16а
1 7 я	/	(500 мг, 80%	1.13	303 (М-
1 / а	\ О	содержание,	2	ΝΗ₂)⁺
		1,392 ммоль)

	^3ΐ

- 66 032104

Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 8 а.

Пример

Структура

Реагент(ы)

СЭЖХмс

Ву [мин], способ

МС (Ε8Ι+, ш/ζ) (М+Н)⁺

Пример 17а (150 мг, 64% содержание, 0,300 ммоль)

1.73

533

Пример 17а (313 мг, 75% содержание, 0.735 ммоль), 4-(третбутоксикарбонил)-1,4оксазепан-6карбоновая кислота(180 мг, 0.734 ммоль)

1.61

547

Пример 19 а.

Ди-трет-бутилдикарбонат (145 мг, 0,664 ммоль) добавляют к соединению примера 17а (300 мг, 64% содержание, 0,601 ммоль) и ТЕА (0,127 мл, 0,901 ммоль) в ТГФ (3 мл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент 0-20% ЕЮАс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (146 мг, 58%).

СЭЖХ-МС (способ 2): В_у = 1,73 мин.

МС (Е81⁺): т/ζ = 420 (М+Н)⁺.

Пример 20а.

Пример 19а (145 мг, 0,346 ммоль), фторид тетрабутиламмония (1,0 М в ТГФ, 5,0 мл, 5,0 ммоль) и этилендиамин (140 мкл, 2,094 ммоль) нагревают при 65°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют с этилацетатом и промывают с ДХМ и водой. Органические слои отделяют, сушат на картридже для фазового сепаратора и выпаривают под сниженным давлением с получением остатка очищено флэшхроматографией (элюент 10-50% ЕЮАс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (73 мг, 73%).

СЭЖХ-МС (способ 2): В_у = 1,11 мин.

МС (Е81⁺): т/ζ = 290 (М+Н)⁺.

- 67 032104

Пример 22а.

Пример 20а (84 мг, 0,19 ммоль) растворяют в диоксане (2 мл), охлаждают до 0°С и затем добавляют по каплям гидрохлорид 4 М в диоксане (0,628 мл, 2,512 ммоль). Перемешивание продолжают в течение ночи при КТ. Растворители удаляют и остаток загружают на картридж 8СХ. Полученные фракции после элюирования с метанольным аммонием выпаривают под сниженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (47 мг, 99%).

СЭЖХ-МС (способ 2): В_у = 0,66 мин.

МС (Е8Л): т/ζ = 190 (М+Н)⁺.

Пример

Структура

Реагент(ы)

СЭЖХ-МС Ву [мин], способ

МС (АРС1+, ш/ζ) (М+Н)⁺

Пример 22а (47 мг, 0,248 ммоль), 4(/77/7С/77-ОУТОКсикарбонил)1,4-оксазепан6-карбоновая кислота (61 мг, 0,248 ммоль)

4.22

7а

417

Энантиомеры примера 23а разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.

Способ разделения.

Тип устройства ВЭЖХ: Жа1егз 600 Ритр, 2767 Аи1озатр1ег, УФ-детектор 2489; колонка: Па1се1 СЫга1рак АЭ-Н, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексанПРА 85:15; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример 23Ь: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна	Пример 23с: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
О-	СА
Г Н	ΤΟ- Υ „
°СА А	όγ О

Пример	Хиральная ВЭЖХ (Способ 17) Ву [мин]	ВЭЖХ-МС (Способ 7а): Ву [мин]	МС (АРС1+): т/ζ
23Ь	8.45	4.20	417
23с	10.06	4.18	417

- 68 032104

Пример 24а (рацемическая смесь).

н-Бутиллитий (2,5 М в гексанах, 150 мл, 374 ммоль) добавляют к 1,2-дифторбензолу (32 мл, 321 ммоль) в ТГФ (301 мл) при -78°С. Перемешивание продолжают в течение 2 ч. трет-Бутил 2-формилпропан-2-илкарбамат (20,0 г, 107 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляют к реакционной смеси при -78°С и перемешивание продолжают в течение 1 ч при этой температуре. К реакционной смеси добавляют насыщенный ΝΠ^Ι при -78°С. Реакционную смесь нагревают до КТ. Органический слой отделяют, промывают при помощи рассола, сушат при помощи картриджа для фазового сепаратора и выпаривают в вакууме с получением остатка, который промывают несколько раз пентаном с получением указанного в заголовке соединения (16,2 г, 50%).

ВЭЖХ-МС (способ 11): В_у = 2.92 мин.

МС (Е81⁺): т/ζ = 302 (М+Н)⁺. Нижеследующий пример синтезируют по аналогии с примером получения 24а.

МС (Ε8Ι+, т/ζ) (М+Н)⁺

Пример

Структура

Реагент(ы)

СЭЖХ-МС Ву [мин], способ

Пример 25а.

24Ь (рацемическая смесь)

формилпропан2-илкарбамат (12.0 г, 64.1 ммоль); 1-хлор2-фторбензол (20 мл, 190 ммоль)

1.31

318

Периодинан Десса-Мартина (25,0 г, 59,1 ммоль) добавляют

53,8 ммоль) в ДХМ (159 мл), охлажденному до 0°С, и перемешивание продолжают при КТ в течение ночи. Добавляют 10% раствор тиосульфата натрия и перемешивание продолжают в течение 30 мин. Органические слои отделяют, промывают при помощи насыщенного раствора №11СО₃. сушат на картридже для фазового сепаратора и выпаривают под сниженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (16,0 г, 99%), которое применяют как таковое.

ВЭЖХ-МС (способ 7а): В_у = 4,82 мин.

МС (АРС1⁺): т/ζ = 200 (М+Н-Вос)⁺.

порциями примеру 24а (16,2 г,

- 69 032104

Нижеследующий пример синтезируют по аналогии с примером получения 25 а.

Пример 26а.

Н—О Г Г

Гидроксиламин гидрохлорид (4,64 г, 66,8 ммоль) добавляют к соединению примера 25а (8,00 г, 26,7 ммоль) в пиридине (35 мл) и перемешивание продолжают при 50°С в течение ночи. Летучие компоненты выпаривают под сниженным давлением, добавляют ДХМ и воду. Органические слои отделяют, промывают при помощи рассола, сушат на картридже для фазового сепаратора и выпаривают под сниженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (8,20 г, 98%), которое применяют как таковое.

'И ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆): δ част./млн 1,27 (8, Ьг, 3Н), 1,37 (8, 9Н), 1,53 (8, Ьг, 3Н), 6,87 (8, Ьг, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 10,95 (8, 1Н).

Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 26а.

трет-Бутилат калия (3,51 г, 31,3 ммоль) добавляют к соединению примера 26а (8,20 г, 26,1 ммоль) в ТГФ (80 мл) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют с ЕЮАс, промывают водой и рассолом. Органический слой отделяют и сушат при помощи картриджа для фазового сепаратора и выпаривают в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (340 мг, 60%), которое применяют как таковое.

- 70 032104

СЭЖХ-МС (способ 2): В_у = 1,23 мин.

МС (Е81⁺): т/ζ = 295 (М+Н)⁺.

Нижеследующий пример синтезируют по аналогии с примером получения 27а.

Пример 28а.

Пример 27а (1,00 г, 3,40 ммоль) растворяют в МеОН (3 мл) и затем добавляют по каплям гидрохлорид 4 М в диоксане (6,0 мл, 24 ммоль). Перемешивание продолжают в течение ночи при КТ. Реакционную смесь подщелачивают при помощи метального аммония и воды, и добавляют ДХМ. Органический слой отделяют, сушат и выпаривают под сниженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (0,58 г, 88%), которое применяют как таковое.

СЭЖХ-МС (способ 2): В_у = 0,67 мин.

МС (Е81⁺): т/ζ = 195 (М+Н)⁺.

Пример 28Ь.

Пример 27Ь (500 мг, 1,609 ммоль) растворяют в диоксане и затем добавляют по каплям гидрохлорид 4 М в диоксане (4,0 мл, 16 ммоль). Перемешивание продолжают в течение ночи при КТ. Летучие компоненты выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который промывают несколько раз этиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (374 мг, 94%), которое применяют как таковое.

СЭЖХ-МС (способ 2): В_у = 0,70 мин.

МС (Е81⁺): т/ζ = 211 (М+Н)⁺.

- 71 032104

Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 8а. Структура

Пример

Реагент(ы)

СЭЖХ-МС Ву [мин], способ

МС (Ε8Ι+, т/ζ) (М+Н)⁺

29а

29Ь (рацемическая о смесь)

Пример 28а (150 мг, 80% содержание, 0,618 ммоль)

Пример 28а (150 мг, 80% содержание, 0,618 ммоль), А-(третбутоксикарбонил)-1,4оксазепан-6карбоновая кислота(152 мг, 0,618 ммоль)

1.21

1.17

408

422

Энантиомеры примера 29Ь разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.

Способ разделения.

Тип устройства ВЭЖХ: Ша1ег§ 600 Ритр, 2767 Аи1о§атр1ег, УФ-детектор 2489; колонка: Эа1се1 СЫга1рак АО-Н, 5,0 мкм, 250*20 мм; способ: элюент гексан/1РА 92:8; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример 29с: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна	Пример 29ά: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна

1 / \	1
	чЧА _хо
О. / N	О. / N


/Ч ^н	/Ч ^н
	О
( ч о	4·^Νγ0
	V

Пример	Хиральная ВЭЖХ (Способ 18) Ву [мин]
29с	5.28
29ά	5.86

- 72 032104

Нижеследующий пример синтезируют по аналогии с примером получения 8а. Структура

Пример

Реагент(ы)

СЭЖХ-МС Ву [мин], способ

МС (Ε8Ι+, т/ζ) (М+Н)⁺

29е (рацемическая смесь)

1.28

422 применением хиральной неподвижной

Пример 28а (143 мг, 0,734 ммоль), 4-Вос2-гомоморфолинкарбоновая кислота(150 мг, 0,612 ммоль)

Энантиомеры примера 29е разделяют при помощи ВЭЖХ фазы.

Способ разделения.

Тип устройства ВЭЖХ: Аа1ег§ 600 Ритр, 2767 Аи1о8атр1ег, УФ-детектор 2489; колонка: Эа1се1 СЫга1рак АО-Н, 5,0 мкм, 250*20 мм; способ: элюент гексан/1РА 85:15; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Энантиомеры примера 2911 разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.

- 73 032104

Способ разделения.

Тип устройства ВЭЖХ: Ша1егз 600 Ритр, 2767 Аи1озатр1ег, УФ-детектор 2489; колонка: Эа1се1 СЫга1рак АЭ-Н, 5,0 мкм, 250*20 мм; способ: элюент гексанПРА 90:10; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример 29Ϊ: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна	Пример 29ί: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
Е	Е
/^\	/^\




Ύ ^н	Ύ ^н
° л
о	о
о А	о А
0	0

Пример	Хиральная ВЭЖХ (Способ 17) Ву [мин]
291	6.01
29]	6.76

Пример

Структура

Реагент(ы)

СЭЖХ-МС

Ву [мин], способ

МС (Ε8Ι+, т/ζ) (М+Н)⁺

Пример 28Ь (81 мг, 95% содержание, 0,313 ммоль)

1.28

424

Пример 28Ь (210 мг, 0,850 ммоль), 4(трет-бутоксикарбонил)- 1.23 1,4-оксазепан- 2 6-карбоновая кислота(209 мг, 0,852 ммоль)

438

Энантиомеры примера 291 разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.

- 74 032104

Способ разделения.

Тип устройства ВЭЖХ: ^а!ег8 600 Ритр, 2767 Аи!о8атр1ег, УФ-детектор 2489; колонка: Ба1се1 СЫга1рак АБ-Н, 5,0 мкм, 250*20 мм; способ: элюент гексанПРА 92:8; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример 29т: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна	Пример 29п: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
	Гр.
1 / \	1 / \
о
О_ч / N	О_ч / N


/А ^н	/А ^н

Α^ΝγΟ	Α^ΝγΟ
Т	Т

Пример	Хиральная ВЭЖХ (Способ 15) Ву [мин]	ВЭЖХ-МС (Способ 7а): Ву [мин]	МС (АРС1+): т/ζ
29т	9.59	4.80	438
29п	11.51	4.80	438

Пример 30а.

Пример 25а (3,50 г, 11,7 ммоль) и метилгидразин (7,4 мл, 140 ммоль) в Е1ОН (14 мл) нагревают при 80°С в течение 6 ч и при КТ в течение выходных. Летучие компоненты выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент 5% ЕЮАс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,60 г, 72%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ά..): δ 0,86 (8, Ьг, 2Н), 1,25 (8, Ьг, 7Н), 1,59 (8, 6Н), 4,09 (ά, 1=1,0 Гц, 3Н), 7,00 (άάά, 1=4,3, 7,9, 12,3 Гц, 1Н), 7,13 (άά, 1=7,6, 12,4 Гц, 1Н), 7,44 (8, Ьг, 1Н), 7,13 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н)

Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 30а.

- 75 032104

Пример 30с.

Триметилбороксин (1,2 мл, 8,5 ммоль) добавляют к соединению примера 30Ь (1,00 г, 92% содержание, 2,841 ммоль), карбонат калия 1,96 г, 14,206 ммоль) и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П) дихлорид дихлорметан (232 мг, 0,284 ммоль) в ДМФА (14 мл) и реакционную смесь нагревают при 100°С в течение ночи. Триметилбороксин (542 мкл, 3,87 ммоль), карбонат калия (892 мг, 6.46 ммоль) и комплекс 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(11) дихлорид дихлорметан (105 мг, 0,129 ммоль) добавляют к реакционной смеси, охлажденной до КТ и реакционную смесь нагревают при 100°С в течение ночи. Летучие компоненты выпаривают под сниженным давлением и остаток растворяют с ЕЮАс/вода. Органический слой отделяют, сушат и выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент 0-20% ЕЮАс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (700 мг, 81%).

СЭЖХ-МС (способ 2): Ву = 1,23 мин.

МС (Ε8Ι⁺): ш/ζ = 304 (М+Н)⁺.

Пример 30ά.

н

Пример 25а (1,86 г, 6,18 ммоль) и гидразингидрат (65% содержание, 1,6 мл, 21,633 ммоль) в ЕЮН (20 мл) разделяют на две равные партии и нагревают под микроволновым излучением (140°С) в течение 35 мин. К реакционной смеси добавляют ЕЮАс и воду. Органический слой отделяют, промывают при помощи рассола, сушат и выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент 0-10% ЕЮАс/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (1,72 г, 95%).

СЭЖХ-МС (способ 2): В_у = 1,06 мин.

МС (Е81⁺): ш/ζ = 294 (М+Н)⁺.

Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 30ά.

- 76 032104

Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 28Ь.

Пример 31Ь.

Пример 30Ь (150 мг, 0,463 ммоль) суспендируют в МеОН/вода 1:1 (1 мл/1 мл) и нагревают под микроволновым излучением (140°С) в течение 70 мин. Реакционную смесь очищают на картридже 8СХ, который промывают при помощи МеОН и ДХМ, и затем элюируют с N11₃ с МеОН с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 48%). ТЕС К£=0,18 (элюент 90:10:1 ДХМ/МеОНМН₄ОН).

Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 31Ь.

- 77 032104

Пример

Структура

Реагент(ы)

ВЭЖХ-МС или СЭЖХМС

Ву [мин], способ

МС (Ε8Ι+ или АРС1+, ш/ζ) (М+Н)⁺

Пример 31а

32с

3.04

И

2.91

И

5.30

7а

Пример 31Ь (50 мг, 0,224 ммоль)

326 (рацемическая смесь)

32Ь (рацемическая смесь)

Пример 31а (183 мг, 0,7 ммоль), 4(от/?еот-бутоксикарбонил)1,4-оксазепан6-карбоновая кислота (184 мг, 0,751 ммоль)

Пример 31Ь (150 мг, 0,577 ммоль), 4(от/?еот-бутоксикарбонил)1,4-оксазепан6-карбоновая кислота(141 мг, 0,577 ммоль)

421

435

437

451

Энантиомеры примера 326 разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.

Способ разделения.

Тип устройства ВЭЖХ: Аа1ег§ 600 Ритр, 2767 АиЮзатрЕг, УФ-детектор 2489; колонка: Е)а1'се1 СЬ1га1рак А8-Н, 5,0 мкм, 250*20 мм; способ: элюент гексан/Е1ОН 95:5; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

- 78 032104

Пример 32е: стереоизомер 1, Пример 32Г: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна абсолютная стереохимия неизвестна

Пример	Хиральная ВЭЖХ (Способ 19) Ву [мин]	ВЭЖХ-МС (Способ 7а): Ву [мин]	МС (АРС1+): т/ζ
32е	6.47	4.93	451
32£	7.43	4.92	451

МС (Ε8Ι роз или АРС1, т/ζ) (М+Н)⁺

Пример

Структура

Реагент(ы)

ВЭЖХ-МС или СЭЖХМС

Ву [мин], способ

Пример 31с (65 мг, 0,320 ммоль)

Пример 31с (230 мг, 0,959 ммоль), 4-{третбутоксикарбонил)-1,4оксазепан-6карбоновая кислота (235 мг, 0,959 ммоль)

5.01

7а

4.67

7а

417

431

Энантиомеры примера 3211 разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.

Способ разделения.

Тип устройства ВЭЖХ: \\'а1егз 600 Ритр, 2767 Аи1о8атр1ег, УФ-детектор 2489; колонка: Эа1се1 СЫга1рак А8-Н, 5,0 мкм, 250*20 мм; способ: элюент гексан/ЕЮН 94:6; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

- 79 032104

Структура

Пример

МС (Ε8Ι+, т/ζ) (М+Н)⁺

Пример 32ι: стереоизомер 1.

абсолютная стереохимия неизвестна

Пример 32 : стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна

Пример	Хиральная ВЭЖХ (Способ 19) Ву [мин]	ВЭЖХ-МС (Способ 7а): Ву [мин]	МС (АРС1+): т/ζ
321	8.56	4.62	431
32]	11.56	4.62	431

Реагент(ы)

СЭЖХ-МС Ву [мин], способ

Пример 31 с! (80 мг, 0,348 ммоль)

Пример 3 I с! (200 мг, 0,871 ммоль), А-(третбутоксикарбонил)-1,4оксазепан-6карбоновая кислота (214 мг, 0,871 ммоль)

1.12

1.05

407

421

Энантиомеры примера 321 разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.

Способ разделения.

Тип устройства ВЭЖХ: ^а!егз 600 Ритр, 2767 Аи1О8атр1ег, УФ-детектор 2489; колонка: Эа1се1 СЫга1рак АЭ-Н, 5,0 мкм, 250*20 мм; способ: элюент гексан/1РА 80:20; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

- 80 032104

Пример 32т: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна

Пример 32п: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна

Пример	Хиральная ВЭЖХ (Способ 16) Ву [мин]	ВЭЖХ-МС (Способ 7а): Ву [мин]	МС (АРС1+): ш/ζ
32ш	5.28	4.08	421
32п	5.82	4.08	421

Пример

Реагент(ы)

СЭЖХ-МС Ву [мин], способ

МС (Ε8Ι+, ш/ζ) (М+Н)⁺

(рацемическая смесь)

Пример 31е (50 мг, 0,203 ммоль)

1.17

423

Пример 31е (118 мг, 0,479 ммоль), 4(трет-бутоксикарбонил)1,4-оксазепан6-карбоновая кислота(118 мг, 0,481 ммоль)

1.10

437

Энантиомеры примера 32р разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.

Способ разделения.

Тип устройства ВЭЖХ: Аа1ег§ 600 Ритр, 2767 Аи1о8атр1ег, УФ-детектор 2489; колонка: Оа1се1 СЫга1рак А8-Н, 5,0 мкм, 250*20 мм; способ: элюент гексан/ЕЮН 95:5; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

- 81 032104

Пример 32а: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна

Пример 32г: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна

Пример	Хиральная ВЭЖХ (Способ 19) Ву [мин]	ВЭЖХ-МС (Способ 7а): Ву [мин]	МС (АРС1+): ш/ζ
32ς	9.83	4.30	437
32г	11.05	4.30	437

Пример 33 а.

3-Метил-2-(аминометил)пиридин (13,5 г, 110 ммоль) суспендируют в сухом ТГФ и добавляют 2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропионовую кислоту (22,4 г, 110 ммоль), после чего ТЕА (46,1 мл, 331 ммоль) и ТВТИ (35.4 г, 110 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем растворитель выпаривают, остаток разбавляют с дихлорметаном и промывают при помощи 1н. раствора ШОН и рассола. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент 50-100% ЕЮАс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (28,5 г, 84%).

СЭЖХ-МС (способ 2): В_у = 0,98 мин.

МС (Е8Г): т/ζ = 308 (М+Н)⁺.

Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 33 а (с применением НАТИ в качестве агента сочетания, где указано). Где соответствующие продукты очищают флэшхроматографией (элюент градиент ЕЮАс в циклогексане).

- 82 032104

Реагент(ы) Условия

Пример

Структура

(З-хлорпиридин-2ил)метанамин (1 г) НАти

С-(3-Метил-пиридин2-ил)-метиламин (500 мг)

Вос-1 -амино-1циклопропанкарбоновая кислота (823 мг)

1-(3-Фтор-пиридин-2ил)-этиламин гидрохлорид (5.8 г) нАти

С-(3-Метоксипиридин-2-ил)метиламин дигидрохлорид (1г)

НАти

С-(5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)метиламин (202 мг)

НАти

1-(3-метил-2пиридинил)этанамин (1 О

НАТи реакция в течение 4 дней

С-(3-Метил-пиридин2-ил)-метиламин (500 мг)

Вос-1 -амино-1 -циклобутанкарбоновая кислота (880 мг) реакция в течение ночи

С-(3-Метил-пиридин2-ил)-метиламин (530 мг) 2-([(третбутокси)карбонил] амино)-2-циклопропилпропановая кислота (1.0 г)

сэжх-мс	МС
Ву [мин],	(Ε8Ι+, ш/ζ)
способ	(М+Н)⁺
0.91	328

0.66

0.94

0.68

1.04

0.98

0.90

1.02

306

326

324

326

322

320

334

- 83 032104

С-(3-Метил-пиридин- 1.20 2-ил)-метиламин 2 (483 мг)

2-т/?ет-Бутоксикарбониламино-2,4диметил- пентановая кислота (968 мг)

С-(3-Метил-пиридин- 0.85 2-ил)-метиламин 2 (520 мг)

-т/?ет-Бутоксикарбониламинотетрагидро-фуран-3карбоновая кислота (990 мг) 1-(3-фторпиридин-2- 0.82 ил)метанамин 2 (1г)

350

336

312

Пример 34а.

Пример 33а (28,5 г, 92,8 ммоль) растворяют в ДХМ (360 мл) и охлаждают до 0°С, затем добавляют Реагент Берджесса (20,1 г, 84,5 ммоль). Смесь дают достичь КТ и перемешивают в течение 3 дней. Реакционную смесь промывают водой и рассолом. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент ЕЮАс/циклогексан 30:70) с получением указанного в заголовке соединения (13,8 г, 51%).

СЭЖХ-МС (способ 2): Ву = 1,01 мин.

МС (Е8Б+): т/ζ = 290 (М+Н)⁺.

Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 34а, где соответствующие продукты очищают флэш-хроматографией (элюентный градиент ЕЮАс в циклогексане).

- 84 032104

Пример

Реагент(ы) Условия жх-мс

Ву [мин], способ

МС (Ε8Ι+, ш/ζ) (М+Н)⁺

Пример ЗЗЬ (2.30 г, 7.02 ммоль реакция в течение ночи

Пример ЗЗе (1.51 г, 4.67 ммоль) реакция в течение ночи

Пример 33£ (102 мг, 0.31 ммоль) реакция в течение ночи

Пример 33с (0.77 г, 2.52 ммоль) реакция в течение ночи

Пример 33ά (10 г, 30.73 ммоль) реакция в течение ночи

0.84

310 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСОХ): (ротамеры) 5 1.18 (Ьг, ш, 2Н), 1.23 (Ьг, ш, 2Н), 1.30 (Ьг, 8, 9Н), 2.34 (8, ЗН), 6.56 (άάά, ./ 1.1, 2.0, 6.5 Гц,

1Н), 6.63 (άά, 7= 6.7 Гц, 1Н), 7.22 (ά, 7 = 0.6 Гц, 1Н), 7.90 (Ьг, 8, 1Н), 8.48 (Ьг, ά, 7 = 4.7 Гц, 1Н)

1.54

0.77

1.11

308

306

308

- 85 032104

Пример 331 (1.0 г, 3.21 ммоль)

Пример 34) (0.98 г, 2.80 ммоль) реакция в течение ночи

Пример 33Ϊ (1.40 г, 3.95 ммоль) реакция в течение ночи

Пример 34к (0.92 г, 0.38 ммоль) реакция в течение ночи

Пример ЗЗЬ (1.16 г, 3.63 ммоль) реакция в течение ночи

Пример 33§ (2.04 г, 6.33 ммоль) реакция в течение ночи

1.05

1.12

1.09

1.25

0.94

0.97

304

302

316

332

318

294

Пример 34т.

Пример 331 (1,3 г, 4,43 ммоль) суспендируют в ДХМ (12 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют Ν-бромсукцинимид (0,83 г, 4,65 ммоль) и смесь перемешивают при 0°С в течение 60 мин. Добавляют насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, смесь перемешивают в течение 30 мин и фазы разделяют. Органический слой выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент 0-50% этилацетат в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, 36%).

СЭЖХ-МС (способ 2): В_у = 1,22 мин.

МС (Е81⁺): т/ζ = 372/374 (М+Н)⁺.

Пример 34п.

- 86 032104

Пример 33т (600 мг, 1,61 ммоль), циклопропилтрифторборат калия (477 мг, 3,22 ммоль), трифосфат калия (1,20 мг, 5,64 ммоль), трициклогексилфосфин (90 мг, 0,32 ммоль) и ацетат палладия(П) (36 мг, 0,16 ммоль) суспендируют в смеси толуола (17 мл) и воды (0,2 мл) в микроволновой пробирке и дегазируют в течение 5 мин с потоком азотного газа. Смесь нагревают под микроволновым излучением в течение 2*5 ч при 120°С, затем оставляют охладиться и разбавляют с этилацетатом и водой. Фазы разделяют, органическую фазу фильтруют через дикалит и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией (0-20% этилацетат в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 30%).

СЭЖХ-МС (способ 2): В_у = 1,34 мин.

МС (Е81⁺): т/ζ = 334 (М+Н)⁺.

Пример 34о.

Получают по аналогии со способом, описанным для примера 34т, с применением примера 34а (5,0 г, 17,3 ммоль) в качестве исходного вещества.

ВЭЖХ-МС (способ 7а): В_у = 4,73 мин.

МС (Е81⁺): т/ζ = 368/370 (М+Н)⁺.

Пример 34р.

Получают по аналогии со способом, описанным для примера 34п, с применением примера 34о (250 мг, 0,68 ммоль) в качестве исходного вещества.

СЭЖХ-МС (способ 2): В_у = 1,47 мин.

МС (Е81⁺): т/ζ = 330 (М+Н)⁺.

Пример 35 а.

Пример 34а (13,8 г, 47,7 ммоль) суспендируют в сухом метаноле (71 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют 2 М гидрохлорид в диэтиловом эфире (236 мл, 472 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель выпаривают и остаток применяют без очистки (10,7 г, 99%).

СЭЖХ-МС (способ 2): В_у = 0,81 мин.

МС (Е81⁺): т/ζ = 174 (М-КН₂)⁺.

- 87 032104

Реагент(ы) Условия

Пример

Структура

Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 34а. МС (Ε8Ι+, ш/ζ) (М+Н)⁺210

СЭЖХ-МС Ву [мин], способ 0.67

Пример 34Ь (448 мг, 1.45 ммоль) 4М НС1 в 1,4диоксане, 1 час

Пример 34с

0.94

0.62 диэтиловом эфире (5 мл), метанол (2 мл)реакция в течение ночи диэтиловом эфире (9.75 мл), метанол (3 мл) реакция в течение ночи

Пример 34ά диэтиловом эфире (10 мл), 1 час

Пример 34е (150 мг, 0.49 ммоль) 4М НС1 в 1,4диоксане, 1 час

Пример 34£ (24 мг, 0.08 ммоль) 2М НС1 в диэтиловом эфире (2 мл), реакция 4 часа

Пример 34§

189 (Μ-ΝΗ2)⁺

191 (Μ-ΝΗ2)⁺

- 88 032104

3511

351

35]

35к

351

35т

Пример 36а.

Пример 34Ь (588 мг, 1.95 ммоль) 2М НС1 в диэтиловом эфире (9.75 мл), метанол (3 мл) реакция в течение ночи Пример 34Ϊ (1.0 г, 3.17 ммоль) 4МНС1 в 1,4диоксане, 1 час

0.89

0.68

Пример 34) 1.04 (469 мг, 1.41 2 ммоль)

2М НС1 в диэтиловом эфире (7 мл), метанол (2 мл) реакция в течение ночи

Пример 34к 0.73 (233 мг, 0.73 2 ммоль)

2М НС1 в диэтиловом эфире (3.6 мл), метанол (3 мл) реакция в течение ночи

Пример 34п 1.14 (170 мг, 0.51 2 ммоль)

2М НС1 в диэтиловом эфире (10 мл), 1 час

Пример 34р 1.07 (340 мг, 1.03 2 ммоль)

2М НС1 в диэтиловом эфире (5 мл), метанол (5 мл) реакция в течение ночи

185 (Μ-ΝΗ2)⁺

199 (Μ-ΝΗ2)⁺

216 (Μ-ΝΗ2)⁺

201 (Μ-ΝΗ2)⁺

218 (Μ-ΝΗ2)⁺

230

2-Бром-6-метилацетанилид (3,70 г, 50% содержание, 8,11 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (30 мл) и охлаждают до -78°С под атмосферой азота. Добавляют по каплям н-бутиллитий (2,5 М раствор в гексане, 13,6 мл, 34 ммоль) и смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин. трет-Бутил 2-формилпропан-2илкарбамат (2.90 г, 15,5 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) добавляют по каплям и смесь перемешивают в течение 2 ч при -78°С. Добавляют насыщенный водный раствор хлорид аммония, смеси дают нагреться до комнатной температуры и фазы разделяют. Органическую фазу промывают рассолом, сушат и растворитель удаляют. Остаток очищают флэш-хроматографией (элюент 0-100% ЕЮАс в циклогексане) с получением указанного в заголовке продукта (356 мг, 11%).

СЭЖХ-МС (способ 1): Ву = 0,96 мин.

МС (Е81⁺): т/ζ = 337 (М+Н)⁺.

- 89 032104

Пример 37а.

Пример 36а (356 мг, 85% содержание) суспендируют в ДХМ и добавляют периодинан ДессаМартина (420 мг, 0,99). Смесь перемешивают в течение 4 ч и затем встряхивают с 10% водным раствором тиосульфат натрия и фазы разделяют. Органическую фазу промывают при помощи насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат и растворитель удаляют. Остаток очищают флэшхроматографией (элюент 0-50% ЕЮАс в циклогексане) с получением указанного в заголовке продукта (265 мг, 88%).

ЖХ-МС (способ 1): В_у = 1,05 мин.

МС (Е81⁺): т/ζ = 335 (М+Н)⁺.

Пример 38а.

Пример 37а (265 мг, 0,79 ммоль) и хлорид аммония (383 мг, 7,13 ммоль) суспендируют в 7 М аммония в метаноле (5 мл) и нагревают под микроволновым излучением при 140°С в течение 16 ч. Растворитель удаляют, остаток суспендируют в метаноле и фильтруют, чтоб удалить избыток хлорида аммония, затем загружают на предварительно промытый картридж 8СХ, промывают водой и метанолом и элюируют при помощи 7 М аммония в метаноле. Растворитель удаляют в вакууме с получением сырого продукта, указанного в заголовке (140 мг).

ЖХ-МС (способ 1): В_у = 0,70 мин.

МС (Е81⁺): т/ζ = 216 (М+Н)⁺.

Пример 39а.

Стадия 1.

Вос-А1В-ОН (0,50 г, 2,44 ммоль), 2-гидразино-3-метилпиридин (1,0 г, 8,24 ммоль), НАТИ (3,70 г, 9,73 ммоль) и триэтиламин (2,48 мл, 17,8 ммоль) суспендируют в ДХМ и смесь перемешивают в течение ночи. Смесь фильтруют, растворитель удаляют и остаток очищают флэш-хроматографией (элюент 0100% этилацетат в циклогексане) с получением неочищенного промежуточного гидразида (800 мг), который применяют непосредственно в следующей стадии.

Стадия 2.

Вещество из стадии 1 суспендируют в сухом ДХМ (20 мл) и добавляют полимерподдерживаемый трифенилфосфин (3 ммоль/г, 1,3 г, 3,9 ммоль), триметилсилилазид (520 мкл, 3,9 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (2,03 мл, 4,7 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи, фильтруют и растворитель удаляют. Остаток очищают флэш-хроматографией (элюент 0-100% этилацетат в циклогексане) с получением указанного в заголовке продукта (выход 180 мг).

СЭЖХ-МС (способ 2): В_у = 0,76 мин.

МС (Е81⁺): т/ζ = 291 (М+Н)⁺.

Пример 40а.

Пример 39а (180 мг, 0,62 ммоль) суспендируют в 4 М НС1 в диоксане (4 мл) и перемешивают в течение 3 ч. Растворитель удаляют в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (150 мг, 90% содержание).

СЭЖХ-МС (способ 2): В_у = 0,49 мин.

МС (Е81⁺): т/ζ = 191 (М+Н)⁺.

- 90 032104

Пример 41а.

Этил-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (3,30 г, 16,1 ммоль) суспендируют в сухом ТГФ и охлаждают до -20°С под атмосферой азота. Метилмагния бромид (1,4 М в ТГФ/толуол, 35 мл, 48,5 ммоль) добавляют по каплям, смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагируют этилацетом. Органические экстракты сушат и растворитель удаляют. Остаток очищают флэш-хроматографией (элюент 0-100% ЕЮАс в циклогексане) с получением указанного в заголовке продукта (выход 1,20 г, 39%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ά^: δ 1,64 (8, 6Н), 2,44 (8, 3Н), 5.40 (8, 1Н), 6,82 (άά, 1Н), 7,16 (άά, 1Н), 7,43 (ά, 1Н), 8.84 (άά, 1Н).

Пример 42а.

Пример 41а (1,2 г, 6.31 ммоль) суспендируют в хлорацетонитриле (15 мл) и ТЕА (15 мл) и смесь перемешивают в течение ночи, растворитель выпаривают и остаток очищают флэш-хроматографией (элюент 0-10% МеОН в ДХМ) с получением указанного в заголовке продукта (выход 0,5 г, 30%).

ЖХ-МС (способ 1): Ву = 0,60 мин.

МС (ЕМ⁺): т/ζ = 266 (М+Н)⁺.

Пример 43 а.

Пример 42а (100 мг, 0,38 ммоль) суспендируют в 6 М водной НС1 (2 мл) и нагревают при 80°С в течение ночи, смесь загружают на предварительно промытый картридж 8СХ, промывают водой и метанолом и элюируют посредством 7 М ΝΙ1₃ в метаноле. Растворитель удаляют с получением указанного в заголовке продукта (выход 70 мг, 98%).

Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ): δ 1,57 (8, 6Н), 2,44 (8, 3Н), 6,74 (άά, 1Н), 7,08 (άά, 1Н), 7,34 (ά, 1Н), 9,15 (άά, 1Н). ΝΙ Ι₂ не обнаружено.

Пример 44а.

Указанный в заголовке продукт синтезируют из этил-8-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксилата (1,0 г, получен по аналогии с методикой, описанной в Вюогд. Меά. Сйет. Бей, 2012, 18701873), по аналогии с методикой, описанной для синтеза примера 41а через пример 43а (выход 37 мг)).

СЭЖХ-МС (способ 2): В_у = 0,78 мин.

МС (ЕМ⁺): т/ζ = 190 (М+Н)⁺.

Пример 45 а.

3-Пиколин (5,0 г, 53,7 ммоль) суспендируют в ацетонитриле и добавляют хлорацетонитрил (6,76 мл, 107,4 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и осадок собирают фильтрацией и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (7,0 г).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ά^: δ 2,53 (8, 3Н), 5 6,04 (8, 2Н), 8,16 (άά, 1=6,0, 8,0 Гц, 1Н), 8,58 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 9,09 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 9,17 (8, 1Н).

- 91 032104

Пример 46а.

Пример 45а (3,22 г, 19,1 ммоль), 1-нитро-2,2-бис-метил-меркапто-этилен (3,16 г, 19,1 ммоль) и триэтиламин (3,30 мл, 38,2 ммоль) суспендируют в этаноле (40 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривают и остаток очищают флэш-хроматографией (элюент 0-10% этилацетат в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (0,8 г).

СЭЖХ-МС (способ 2): В_у = 1,25 мин.

МС (Е81⁺): т/ζ = 203 (М+Н)⁺.

Пример 47а.

Пример 46а (4,8 г, объединенные партии, 23,7 ммоль) и избыток никеля Ренея (приблизительно 20 г) суспендируют в этаноле и перемешивают в течение 6 ч. Растворитель выпаривают и остаток очищают флэш-хроматографией (элюент 0-10% этилацетат в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (900 мг).

ВЭЖХ-МС (способ 7а): В_у = 4,42 мин.

МС (АРС1⁺): т/ζ = 157 (М+Н)⁺.

Пример 48а.

Хлорид церия(Ш) (7,89 г, 32 ммоль) нагревают в вакууме при 140°С в течение 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры под атмосферой азота и добавляют сухой ТГФ (90 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем охлаждают до -78°С. Добавляют комплекс метиллитий Ь1С1 (2 М в диэтиловом эфире, 20 мл, 32 ммоль) и смесь перемешивают при -78°С в течение 2 ч. Пример 47а (500 мг, 3,2 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) добавляют по каплям, смесь перемешивают в течение 2 ч при -78°С, затем добавляют насыщенный раствор хлорида аммония, после чего следует 32% водный аммоний. Смесь нагревают до комнатной температуры, фильтруют через целит, промывают посредством избыточного ДХМ. Органическую фазу промывают водой, сушат и растворитель удаляют с получением сырого соединения, указанного в заголовке (600 мг).

СЭЖХ-МС (способ 2): В_у = 1,12 мин.

МС (Е81⁺): т/ζ = 172 (М-\11%.

Пример 49а.

Пример 35а (156 мг, 0,69 ммоль), (28)-4-трет-бутоксикарбонилморфолин-2-карбоновую кислоту (160 мг, 0,69 ммоль), ТВТи (221 мг, 0,69 ммоль) и триэтиламин (480 мкл, 3,45 ммоль) суспендируют в дихлорметане (10 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют с дихлорметаном, промывают водой и разбавляют водным раствором гидроксида натрия, сушат и растворитель выпаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией (30% ЕЮАс в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (151 мг).

СЭЖХ-МС (способ 2): В_у = 1,10 мин.

МС (Е81⁺): т/ζ = 403 (М+Н)⁺.

- 92 032104

Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 49а.

Реагент(ы) Условия

Пример

49ά

49е

Пример 35Ь (60 мг, 0.23 ммоль)

НАТи в качестве агента сочетания Очищено флэшхроматографией (0-100% ЕЮАс в циклогексане)

Пример 35с (48 мг, 0.22 ммоль)

ЖХ-МС	МС
Ву [мин],	(Ε8Ι+, т/ζ)
способ	(М+Н)⁺
0.91	423

0.83

401

Пример 3 5ά 1.11 (30 мг, 0.12 1 ммоль)

НАТи в качестве агента сочетания

Очищено флэшхроматографией (50% ЕЮАс в циклогексане)

Пример 35е 2.47 (70 мг, 0.29 И ммоль)

НАТи в качестве агента сочетания

Очищено флэшхроматографией (0-50% ЕЮАс в циклогексане)

421

419

- 93 032104

421

49£

49§

Пример 35£ (70 мг, 0.29 ммоль)

НАТи в качестве агента сочетания Очищено флэшхроматографией (0-50% ЕЮАе в циклогексане)

Пример 35§ (79 мг, 0.33 ммоль)

Очищено флэшхроматографией (50% ЕЮАе в циклогексане)

4911

1.07

1.15

417

О=/

Пример 3511 (150 мг, 0.63 ммоль)

1.12

415

- 94 032104

429

49ΐ

Пример 35ΐ (100 мг, 0.40 ммоль)

1.13

49ΐ

49к

ΝΗ

Пример 3 5ΐ (100 мг, 0.37 ммоль)

НАТи в качестве агента сочетания Очищено препаративной ТСХ (50% ЕЮАс в циклогексане)

1.32

445

Пример 35к (60 мг, 0.24 ммоль)

НАТи в качестве агента сочетания Очищено флэшхроматографией (80% ЕЮАс в циклогексане)

0.98

431

- 95 032104

Пример 351 (30 мг, 0.11 ммоль)

НАТи в качестве агента сочетания Очищено флэшхроматографией (0-30% ЕЮАс в циклогексане)

Пример 35т (100 мг, 0.38 ммоль)

НАТи в качестве агента сочетания Очищено флэшхроматографией (0-50% ЕЮАс в циклогексане)

1.33

1.32

447

443

- 96 032104

404

49η

49ο

49р

0=/

Пример 40а (30 мг, 0.13 ммоль)

НАТи в качестве агента сочетания Очищено флэшхроматографией (5% МеОН в ДХМ)

Пример 43а (55 мг, 0.13 ммоль)

Пример 38а (22 мг, 0.13 ммоль)

0.80

0.77

1.32

403

429

- 97 032104

49ς

49г

Пример 44а (50 мг, 0.22 ммоль)

НАТи в качестве агента сочетания Очищено флэшхроматографией (0-100% ЕЮАс циклогексане)

Пример 48а (70 мг, 0.37 ммоль)

1.02

1.35

403

402

Стереоизомеры из примера 491 разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.

Способ разделения.

Тип устройства ВЭЖХ: Аа1ег§ 600 Ритр, 2767 Аи1о§атр1ег, УФ-детектор 2489; колонка: Эа1се1 СЬ1га1рак АО-Н, 5,0 мкм, 250*20 мм; способ: элюент гексан/1РА 90:10; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример 49з: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна на четвертичном углероде	Пример 491: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна на четвертичном углероде
4А	Αολ А-

Пример	Хиральная ВЭЖХ (Способ 18) Ву [мин]	ВЭЖХ-МС (Способ И): Ву [мин]	МС (Ε8Ι+): т/ζ
49з	23.51	2.84	429
491	23.51	2.84	429

Стереоизомеры из примера 49) разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.

Способ разделения.

Тип устройства ВЭЖХ: Аа1ег§ 600 Ритр, 2767 Аи1о§атр1ег, УФ-детектор 2489; колонка: Эа1се1 СЬ1га1рак АО-Н, 5,0 мкм, 250*20 мм; способ: элюент гексан/1РА 75:25; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

- 98 032104

Пример 49и: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна на четвертичном углероде	Пример 49ν: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна на четвертичном углероде
с ’=4 1 N / \___ 9°9 9/	оХ 1 N / \___ 9°9 9/

Пример	Хиральная ВЭЖХ (Способ 16) Ву [мин]	СЭЖХ-МС (Способ 2): Ву [мин]	МС (Ε8Ι+): ш/ζ
49и	5.68	1.32	445
49ν	8.24	1.31	445

Стереоизомеры из примера 49к разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.

Способ разделения.

Тип устройства ВЭЖХ: Ша1ег§ 600 Ритр, 2767 Аи1о§атр1ег, УФ-детектор 2489; колонка: Эа1се1 СЫга1рак О1-Н, 5,0 мкм, 250*20 мм; способ: элюент гексан/этанол 85:15; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример 49\ν: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна на четвертичном углероде	Пример 49х: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна на четвертичном углероде
о А I N / \___ А	0¾ 1 N / \___ 9°9 9/

Пример	Хиральная ВЭЖХ (Способ 20) Ву [мин]	СЭЖХ-МС (Способ 2): Ву [мин]	МС (Ε8Ι+): ш/ζ
49\ν	9.47	1.00	431
49х	12.60	0.97	431

Пример 50а.

Пример 35а (92 мг, 0,41 ммоль), (4-(трет-бутоксикарбонил)-1,4-оксазепан-6-карбоновая кислота (100 мг, 0,41 ммоль), НАТИ (155 мг, 0,41 ммоль) и триэтиламин (280 мкл, 2,04 ммоль) суспендируют в дихлорметане (10 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют с дихлорметаном, промывают водой и разбавляют водным раствором гидроксида натрия, сушат и растворитель выпаривают. Остаток очищали флэш-хроматографией (0-5% МеОН в ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (90 мг).

СЭЖХ-МС (способ 10): В_у = 2,39 мин.

МС (Ε8Ι⁺): т/ζ = 417 (М+Н)⁺.

- 99 032104

Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 50а.

Пример

Структура

50Ь

ВЭЖХМС или Реагент(ы) СЭЖХУсловия МС

Ву [мин], способ Пример 35Ь 4.20 (100 мг, 0.41 7а ммоль)

Очищено флэшхроматографией (0-100% ЕЮ Ас в циклогексане)

МС (Ε8Ι+ или

АРС1+, ητ/ζ) (М+Н)⁺437

50с

Пример 35ά (70 мг, 0.29 ммоль) Очищено препаративной ОФ-ВЭЖХ

1.07

435

50ά

Пример 35е (100 мг, 0.41 ммоль)

2.39

И

433

- 100 032104

435

50е

50£

50_ё

5011

Οί

50]

Пример 35£ 1.53 (110 мг, 0.45 4а ммоль)

Очищено флэшхроматографией (0-50% ЕЮАе в циклогексане)

Пример 35§ 1.07 (100 мг, 0.42 2 ммоль)

Очищено флэшхроматографией (30-100% ЕЮАе в циклогексане)

Пример 3511 1.05 (96 мг, 0.40 2 ммоль)

Очищено флэшхроматографией (ЕЮАе)

431

429

Пример 35п 4.86 (76 мг, 0.29 7а ммоль)

Пример 38а 1.93 (119 мг, 0.55 4а ммоль)

Очищено препаративной ОФ-ВЭЖХ

Пример 48а 1.29 (100 мг, 0.53 2 ммоль)

457

443

416

Стереоизомеры из примера 50а разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.

Способ разделения.

Тип устройства ВЭЖХ: Га1ег8 600 Ритр, 2767 Аи1о8атр1ег, УФ-детектор 2489; колонка: Ба1се1 СЫга1рак АБ-Н, 5,0 мкм, 250*20 мм; способ: элюент гексан/этанол 95:5; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример 50к: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна	Пример 501: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
сААэ ά />— λο*ο	САА λο*°

- 101 032104

Пример	Хиральная ВЭЖХ (Способ 21) Ву [мин]
50к	14.34
501	15.49

Стереоизомеры из примера 50Ь разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.

Способ разделения.

Тип устройства ВЭЖХ: Ша1егз 600 Ритр, 2767 Аи1озатр1ег, УФ-детектор 2489; колонка: Ба1се1 СЫга1рак АО-Н, 5,0 мкм, 250*20 мм; способ: элюент гексан/этанол 92:8; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример 50ш: абсолютная с	стереоизомер 1, тереохимия неизвестна	Пример 50п: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
О			° I

/ 1	Н	' \ //	/ Т н \	\ //
V /		^Ν \	\ >	^Ν \
\ Хо		УА^С\|	ί о	УШ^С\|
Л°			А⁰

Пример	Хиральная ВЭЖХ (Способ 18) Ву [мин]
50т	14.75
50п	15.68

Стереоизомеры из примера 50с разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.

Способ разделения.

Тип устройства ВЭЖХ: Ша1егз 600 Ритр, 2767 Аи1озатр1ег, УФ-детектор 2489; колонка: Ба1се1 СЫга1рак АО-Н, 5,0 мкм, 250*20 мм; способ: элюент гексан/этанол 95:5; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример 50о: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна	Пример 50р: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
сУХг λ+°	С/Ау \ V Уу ^р

Пример	Хиральная ВЭЖХ (Способ 17) Ву [мин]
50о	4.80
50р	5.31

Стереоизомеры из примера 50ά разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.

Способ разделения.

Тип устройства ВЭЖХ: Ша1егз 600 Ритр, 2767 Аи1озатр1ег, УФ-детектор 2489; колонка: Ба1се1 СЫга1рак АО-Н, 5,0 мкм, 250*20 мм; способ: элюент гексан/этанол 80:20; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

- 102 032104

Пример 50ς: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна	Пример 50г: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
пА Ч <\ /Ло АА° '	сУА Ч <\ /А° АА° '

Пример	Хиральная ВЭЖХ (Способ 17) Ву [мин]
50ς	16.53
50г	19.24

Стереоизомеры из примера 50£ разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.

Способ разделения.

Тип устройства ВЭЖХ: Аа1егз 600 Ритр, 2767 Аи1озатр1ег, УФ-детектор 2489; колонка: Оа1се1 СЫга1рак АЭ-Н, 5,0 мкм, 250*20 мм; способ: элюент гексан/этанол 92:8; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример 50з: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна	Пример 501: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
гЛХг АА°	сМу ЛА»

Пример	Хиральная ВЭЖХ (Способ 18) Ву [мин]
508	5.49
501	6.34

Стереоизомеры из примера 50д разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.

Способ разделения.

Тип устройства ВЭЖХ: Аа1егз 600 Ритр, 2767 Аи1озатр1ег, УФ-детектор 2489; колонка: Оа1се1 СЫга1рак АЭ-Н, 5,0 мкм, 250*20 мм; способ: элюент гексан/этанол 80:20; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример 50и: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна	Пример 50ν: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
уЛХ АА»	ΑΆ ЛА»

Пример	Хиральная ВЭЖХ (Способ 16) Ву [мин]
50и	4.52
5 Ον	5.55

- 103 032104

Способ разделения.

Тип устройства ВЭЖХ: ^а1егз 600 Ритр, 2767 Аи1озатр1ег, УФ-детектор 2489; колонка: Ба1се1 СЫга1рак АБ-Н, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/этанол 80:20; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример 50и: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна	Пример 50ν: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
Л<9°	уЛА Ζ Л— λο+

Стереоизомеры из примера 501 разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.

Способ разделения.

Тип устройства ВЭЖХ: ^а1егз 600 Ритр, 2767 Аи1озатр1ег, УФ-детектор 2489; колонка: Ба1се1 СЫга1рак АБ-Н, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/этанол 96:4; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример 50νν: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна	Пример 50х: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
О 1		О ι II
охх / Υ	А Н	γν	о-уХк	IV
V /			\_ > ,
			ιί
\ 9=0			\ 9=0	Ух
Л°			Л°

Пример	Хиральная ВЭЖХ (Способ 15) Ву [мин]
50\ν	6.72
5 Ох	7.30

Стереоизомеры из примера 50] разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.

Способ разделения.

Тип устройства ВЭЖХ: ^а1егз 600 Ритр, 2767 Аи1озатр1ег, УФ-детектор 2489; колонка: Ба1се1 СЫга1рак АБ-Н, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/этанол 90:10; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример 50у: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна	Пример 50ζ: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
/>—	ο+Ύ />—

- 104 032104

Пример	Хиральная ВЭЖХ (Способ 17) Ву [мин]
5 Оу	4.23
50ζ	4.76

Стереоизомеры из примера 5011 разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.

Способ разделения.

Тип устройства ВЭЖХ: Жа1егз 600 Ритр, 2767 Аи1озатр1ег, УФ-детектор 2489; колонка: Ба1се1 СЫга1рак АБ-Н, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/этанол 95:5; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример 50аа: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна	Пример 50аЬ: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
с/Аж /)—	4^ ΖΙ °=( о 7~-\Л

Хиральная ВЭЖХ (Способ 15)

Пример 51а.

Пример 35а (120 мг, 0,53 ммоль), пример 7а (130 мг, 0,53 ммоль), НАТИ (303 мг, 0,80 ммоль) и триэтиламин (370 мкл, 2,66 ммоль) суспендируют в дихлорметане (10 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют с дихлорметаном, промывают водой и разбавляют водным раствором гидроксида натрия, сушат и растворитель выпаривают. Остаток очищали флэшхроматографией (0-100% ЕЮАс в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (115 мг).

СЭЖХ-МС (способ 2): Ву = 1,05 мин.

МС (Е8У): т/ζ = 417 (М+Н)⁺.

Стереоизомеры из примера 51а разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.

Способ разделения.

Тип устройства ВЭЖХ: Жа1егз 600 Ритр, 2767 Аи1озатр1ег, УФ-детектор 2489; колонка: Ба1се1 СЫга1рак АБ-Н, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/этанол 88:12; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример 51Ь: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна	Пример 51с: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
А А О	А О

- 105 032104

Пример	Хиральная ВЭЖХ (Способ 18) Ву [мин]
51Ь	14.40
51с	15.93

Пример 52а.

Пример 35а (138 мг, 0,61 ммоль), 4-Вос-2-гомоморфолинкарбоновую кислоту (150 мг, 0,61 ммоль), НАТи (232 мг, 0,61 ммоль) и триэтиламин (425 мкл, 3,05 ммоль) суспендируют в дихлорметане (10 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют с дихлорметаном, промывают водой и разбавляют водным раствором гидроксида натрия, сушат и растворитель выпаривают. Остаток очищали флэш-хроматографией (70% ЕЮАс в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (250 мг).

СЭЖХ-МС (способ 2): В_у = 1,08 мин.

МС (Е81⁺): т/ζ = 417 (М+Н)⁺.

Стереоизомеры из примера 52а разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.

Способ разделения.

Тип устройства ВЭЖХ: Ша!ег§ 600 Ритр, 2767 Аи!о§атр1ег, УФ-детектор 2489; колонка: Оа1се1 СЫга1рак АБ-Н, 5,0 мкм, 250*20 мм; способ: элюент гексан/этанол 85:15; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример 52Ь: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна	Пример 52с: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
, 0¹¾ 0	, 0¹¾ ЧЧ 14 0

Пример	Хиральная ВЭЖХ (Способ 22) Ву [мин]
52Ь	5.74
52с	6.56

Пример 52б.

Пример 35д (70 мг, 0,29 ммоль), 4-Вос-2-гомоморфолинкарбоновую кислоту (71 мг, 0,29 ммоль), НАТи (110 мг, 0,29 ммоль) и триэтиламин (208 мкл, 1,50 ммоль) суспендируют в дихлорметане (7 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют с дихлорметаном, промывают водой и разбавляют водным раствором гидроксида натрия, сушат и растворитель выпаривают. Остаток очищали флэш-хроматографией (70% ЕЮАс в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (106 мг)

СЭЖХ-МС (способ 2): В_у = 1,14 мин.

МС (Е81⁺): т/ζ = 431 (М+Н)⁺.

Стереоизомеры из примера 52б разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.

Способ разделения.

Тип устройства ВЭЖХ: Ша!ег§ 600 Ритр, 2767 Аи!о§атр1ег, УФ-детектор 2489; колонка: Оа1се1 СЫга1рак АБ-Н, 5,0 мкм, 250*20 мм; способ: элюент гексан/этанол 90:10; скорость потока: 15 мл/мин,

- 106 032104 температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример 52е: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна	Пример 52£: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
Чу О	Чу^ О

Пример	Хиральная ВЭЖХ (Способ 17) Ву [мин]
52е	5.33
52£	6.05

Примерные варианты осуществления

Пример 1.

4-трет-Бутоксикарбонил-1,4-оксазепан-6-карбоновую кислоту (2,7 мг, 0,011 ммоль) добавляют к раствору НАТИ (8 мг, 0,022 ммоль) и Э1РЕА (6 мкл, 0,035 ммоль) в ДМФА (0,200 мл); затем 2-(нафталин-1-ил)пропан-2-амин (2 мг, 0,010 ммоль) в ДМФА (0,200 мл) добавляют и перемешивание продолжают в течение 18 ч при КТ. Реакционную смесь фильтруют на подушке основного оксида алюминия, промывают при помощи ДМФА/МеОН 9:1 (600 мкл) и затем сушат. Остаток разбавляют с диоксаном 0,500 мл и 0,200 мл раствора 4н. НС1 в диоксане и перемешивание продолжают в течение ночи. Растворитель выпаривают с получением указанного в заголовке соединения (3,5 мг, 100%).

СЭЖХ-МС (способ 4а): В_у = 1,26 мин.

МС (Е81⁺): т/ζ = 313 (М+Н)⁺.

Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 1. СЭЖХМС Ву [мин], способ

Пример Структура

Реагенты

МС (Ε8Ι+, т/ζ) (М+Н)⁺

Дг-третбутоксикарбонил-1,4оксазепан-6-карбоновая кислота (2.7 мг, 0.011 ммоль);

Пример 6§

4-третбутоксикарбонил-1,4оксазепан-6-карбоновая кислота (2.7 мг, 0.011 ммоль); (8)-(-)-1-(1Нафтил)этиламин (1.7 мг, 0.010 ммоль)

1.20

4а

329

1.2

4а

299

- 107 032104

А-третбутоксикарбонил-1,4оксазепан-6-карбоновая кислота (2.7 мг, 0.011 ммоль);

Пример 2Ь (2.3 мг, 0.010 ммоль)

Пример 35с (2.2 мг, 0.010 ммоль) (28)-4-от/?еот-бутоксикарбонилморфолин-2карбоновая кислота (2.5 мг, 0.011 ммоль);

2-(нафталин-1ил)пропан-2-амин (2 мг, 0.010 ммоль) (28)-4-/7?/щ/7?-бутоксикарбонилморфолин-2карбоновая кислота (2.5 мг, 0.011 ммоль); 2-циклогексилпропан-2амин гидрохлорид (1,8 мг, 0.010 ммоль)

1.15

4а

0.95

4а

1.37

4а

1.54

4а

362

315

299

255

- 108 032104

300

Пример 13.

(2К)-4-т/?ет-бутоксикарбонилморфолин-2карбоновая кислота (2.5 мг, 0.011 ммоль);

Пример 6ΐ (1,9 мг, 0.010 ммоль) (28)-4-тре/и-бутоксикарбонилморфолин-2карбоновая кислота (2.5 мг, 0.011 ммоль);

Пример 2Ь (2.3 мг, 0.010 ммоль) (28)-4-»гре/и-бутоксикарбонилморфолин-2карбоновая кислота (2.5 мг, 0.011 ммоль);

(8)-(-)-1-(1Нафтил)этиламин (1.7 мг, 0.010 ммоль) (28)-4-трет-бутоксикарбонилморфолин-2карбоновая кислота (2.5 мг, 0.011 ммоль);

Пример 61 (1,9 мг, 0.010 ммоль) (2К)-4-7И/?С7И-буТОКСИкарбонилморфолин-2карбоновая кислота (2.5 мг, 0.011 ммоль);

2-(нафталин-1ил)пропан-2-амин (2 мг, 0,010 ммоль)

0.93

4а

1.23

4а

1.31

4а

0.93

4а

1.37

4а

348

285

300

299

ТЕА (6 мл, 44.985 ммоль) с последующим ТВТИ (5,3 г, 16,511 ммоль) добавляют к 4-хлор-офенилендиамину (2,1 г, 15,001 ммоль) и а-(Вос-амино)изомасляной кислоте (3,3 г, 16,247 ммоль) в ТГФ (50 мл). После перемешивания в течение 3 дней при КТ летучие компоненты выпаривают под сниженным давлением, остаток ресуспендируют в ЕЮАс, промывают при помощи 5% лимонной кислоты, 2 М ЫаОН, сушат над Ыа₂8О4, фильтруют и выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент 50% ЕЮАс/циклогексан) с получением смеси аддуктов (4.2 г, 85%). Такую смесь нагревают при 60°С в течение ночи в уксусной кислоте (35 мл). Летучие компоненты выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который ресуспендируют в ЕЮАс, промывают при помощи 2 М ЫаОН, сушат над Мд8О₄, фильтруют и выпаривают под сниженным давлением с получением остатка. Такой остаток суспендируют в ДХМ (25 мл) и обрабатывают при помощи ТЕА (10 мл). Перемешивание продолжают в течение 2 ч. Летучие компоненты выпаривают под сниженным давлением и полученный остаток ресуспендируют метил-трет-бутиловым эфиром, промывают при помощи 0,5 М НС1 и выпаривают под сниженным давлением. Полученную смесь ресуспендируют и выпаривают два раза посредством ЕЮН с получением остатка (3,4 г). 2,5 мг такого остатка

- 109 032104 (0,010 ммоль) и ВИЧ-А (3 мкл, 0,018 ммоль) в ДМФА (0,200 мл) добавляют к НАТИ (8 мг, 0,022 ммоль), 4-трет-бутоксикарбонил-1,4-оксазепан-6-карбоновой кислоте (2,7 мг, 0,011 ммоль) и ВПЖА (3 мкл, 0,018 ммоль) в ДМФА (0,200 мл) и перемешивание продолжают в течение ночи при КТ. Реакционную смесь фильтруют на подушке из основного оксида алюминия, промывают при помощи ДМФА/МеОН 9:1 (600 мкл) и затем сушат. Остаток разбавляют с диоксаном 0,500 мл и 0,200 мл 4н. раствора НС1 в диоксане и перемешивание продолжают в течение ночи. Растворитель выпаривают с получением указанного в заголовке соединения (3,7 мг, 100%).

СЭЖХ-МС (способ 4а): В_у = 0,98 мин.

МС (Е8Е): т/ζ = 337 (М+Н)⁺.

Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 13.

Пример 15.

затем добавляют по каплям гидрохлорид 2 М в этиловом эфире (1 мл, 2 ммоль). Перемешивание продолжают в течение 6 ч при КТ. Растворители удаляют с получением указанного в заголовке соединения (56 мг, 84%).

ВЭЖХ-МС (способ 7): В_у = 6,03 мин. МС (АРСЕ): т/ζ = 293 (М+Н)⁺.

Пример 16 (рацемическая смесь).

Гидрохлорид 4 М в диоксане (2 мл, 8,0 ммоль) добавляют к соединению примера 3Ь (80 мг, 0,180 ммоль) в ДХМ (2 мл) и перемешивание продолжают в течение 3 ч. Реакционную смесь подщелачивают путем добавления метанольного аммония, добавляют воду и ДХМ, органический слой отделяют, сушат картриджем для фазового сепаратора и растворитель выпаривают с получением остатка, который очищают препаративной ВЭЖХ (стационарная фаза ХТегга С18 ОВЭ 5 мкм, 30*100 мм. Подвижная фаза: ΑСN/Н₂О+ NН₄СООН 5 мм). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и ΑСN выпаривают под сниженным давлением. Водный слой экстрагируют с ДХМ, отделяют и ДХМ выпаривают с получением указанного в заголовке соединения (38 мг, 61%).

ВЭЖХ-МС (способ 10): В_у = 3,38 мин.

МС (Е8Е): т/ζ = 344 (М+Н)⁺.

- 110 032104

Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 16.

Пример 19.

Пример 8а (79 мг, 98% содержание, 0,192 ммоль) суспендируют в МеОН/вода 1:1 (1 мл/1 мл) и нагревают под микроволновым излучением (150°С) в течение 35 мин. Реакционную смесь загружают на картридж 8СХ. Фракции, полученные после элюирования с метанольным аммонием, выпаривают под сниженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (54 мг, 93%).

ВЭЖХ-МС (способ 11): В_у = 1,85 мин.

МС (Е8Г): т/ζ = 303 (М+Н)⁺.

- 111 032104

Пример Структура (рацемическая смесь) (отдельный стереоизомер, абсолютная стереохимия неизвестна) (отдельный стереоизомер, абсолютная стереохимия неизвестна) (рацемическая смесь)

Реагент(ы)	ВЭЖХ-МС Ву [мин], способ	МС (Ε8Ι+ или АРС1+, т/ζ) (М+Н)⁺
Пример 8Ь (20 мг, 0.048 ммоль)	2.72 7а	317
Пример 8с (67 мг, 0.161 ммоль)	2.75 7а	317
Пример 8ά (50 мг, 0.120 ммоль)	2.75 7а	317
Пример 8е (50 мг, 98% содержание, 0.118	3.00 7а	317

ммоль)

- 112 032104 (отдельный стереоизомер, абсолютная стереохимия неизвестна)

Пример 8£ (130 мг, 0.312 ммоль)

3.40

7а

317 (отдельный стереоизомер, абсолютная стереохимия неизвестна)

Пример 8§ (110 мг, 0.264 ммоль)

3.40

7а

317 (рацемическая смесь)

Пример 811 (20 мг, 98% содержание, 0.047 ммоль)

1.98

И

Пример 8ΐ (33 мг, 0.078 ммоль)

3.00

7а

317

- 113 032104

Пример 32.

(отдельный стереоизомер, абсолютная стереохимия неизвестна)

Пример 8) (33 мг, 0.079 ммоль)

Пример 8т (210 мг, 60% содержание, 0,268

Пример 8к (120 мг, 27% содержание, 0.077 ммоль)

Пример 81 (100 мг, 40% содержание, 0.095

3.07

7а

3.23

7а

3.15

7а

2.63

317

321

371 трет-Бутилдиметилсилил трифторметансульфонат (191 мкл, 0,832 ммоль) добавляют к соединению примера 8п (154 мг, 95% содержание, 0,363 ммоль) и 2,6-лутилин (127 мкл, 1,090 ммоль) в ДХМ (4,4 мл). Через 2 ч реакционную смесь промывают при помощи насыщенного хлорида аммония и рассола. Органический слой отделяют и сушат при помощи картриджа для фазового сепаратора и выпаривают в вакууме с получением остатка, который растворяют в ТГФ (4,6 мл) при -30°С и обрабатывают при помощи тетрабутиламмония фторид (1,0 М в ТГФ, 399 мкл, 0,399 ммоль). После перемешивания 30 мин при -30°С летучие компоненты выпаривают под сниженным давлением и полученный остаток очищают флэш-хроматографией (элюент 0-10% МеОН+1% NН4ОН/ДХМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и летучие компоненты удаляют под сниженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (78 мг, 71%).

ЭЖХ-МС (способ 7а): В_у = 3,18 мин.

МС (АРСТ): т/ζ = 303 (М+Н)⁺.

- 114 032104

Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 32. ВЭЖХ-МС МС

Пример

Структура (отдельный стереоизомер, абсолютная стереохимия неизвестна) (отдельный стереоизомер, абсолютная стереохимия неизвестна) (рацемическая смесь)

Реагент(ы)	Ву [мин], способ	(АРС1+, ш/ζ) (М+Н)⁺
Пример 8о (60 мг, 98% содержание, 0,141 ммоль)	3.05 7а	317
Пример 8р (44 мг, 0,105 ммоль)	2.98 7а	317
Пример 8ς (42 мг, 0,101 ммоль)	3.02 7а	317

Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 19.

- 115 032104

Пример

Реагент(ы) (отдельный стереоизомер, абсолютная стереохимия неизвестна) (отдельный стереоизомер, абсолютная стереохимия неизвестна)

Пример 8у (51 мг, 0,119 ммоль)

Пример 8ν (24 мг, 98% содержание, 0,055

Пример 8\ν (42 мг, 0,097 ммоль) (рацемическая смесь)

Пример 8ζ (149 мг, 0,359 ммоль)

ВЭЖХ-МС

Ву [мин], способ

МС (Ε8Ι+, ш/ζ) (М+Н)⁺

1.70

И

328

0.75-1.55

0.75-1.57

2.38

И

328

314

- 116 032104

МС (Ε8Ι+ или АРС1+, ш/ζ) (М+Н)⁺

Пример

Структура

Реагент(ы)

ВЭЖХ-МС Ву [мин], способ (отдельный стереоизомер, абсолютная стереохимия неизвестна) (отдельный стереоизомер, абсолютная стереохимия неизвестна)

3.57

7а

Пример 8аа (35 мг, 0,082 ммоль) (рацемическая смесь)

Пример 8аа (48 мг, 0,11 ммоль) (рацемическая смесь)

Пример 8аЬ (80 мг, ммоль)

328

- 117 032104

АРС1+.

Структура

Реагент(ы)

Пример

М+Н

Пример 8аа содержание, 0,033

Пример 8ап ммоль)

Пример 8а1 ммоль) (рацемическая смесь) (отдельный стереоизомер.

абсолютная стереохимия неизвестна) (отдельный стереоизомер, абсолютная стереохимия неизвестна)

- 118 032104

Пример

Структура

Реагент(ы)

Пример 13а содержание, 0,231

Пример 13Ь

Пример 18а ммоль) (отдельный стереоизомер, абсолютная стереохимия неизвестна) (отдельный стереоизомер, абсолютная стереохимия неизвестна) (рацемическая смесь) содержание, 0,159 ммоль)

АРС1+, ш/ζ (М+Н)

- 119 032104

Пример 58 (рацемическая смесь).

Пример 18Ь (75 мг, 0,137 ммоль) суспендируют в ДХМ (1 мл) при 0°С и добавляют ТЕА (0,5 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин при КТ и растворитель удаляют в вакууме. Остаток распределяют между ДХМ и водн. NаΠСΟз. Водную фазу выпаривают под сниженным давлением и остаток обрабатывают изопропанолом. Нерастворенное вещество отфильтровывают, летучие компоненты выпаривают под сниженным давлением и остаток загружают на картридж 8СХ, промывают при помощи ДХМ/МеОН и элюируют посредством 7 М аммония в МеОН. Растворитель удаляют в вакууме с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент ДХМ/МеΟН/NΠ4ΟΠ 100/0/0 до 80/20/0,2). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и летучие компоненты удаляют под сниженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (23 мг, 53%).

ВЭЖХ-МС (способ 11): В_у = 1,65 мин.

МС (Е81⁺): т/ζ = 317 [М+Н]⁺.

Пример

Реагент(ы)

ВЭЖХ-МС

Ву [мин], способ

МС (Ε8Ι+ или

АРС1+, ш/ζ) (М+Н)⁺

Структура (отдельный стереоизомер, абсолютная стереохимия неизвестна)

Пример 23Ь (25 мг, 0.061 ммоль)

2.85

7а

Пример 23 с (24 мг, 0.058 ммоль)

2.85

7а

317

Пример 29а (160 мг, 0.393 ммоль)

Пример 29Ь (25 мг, 3.24

0,059 ммоль) 7а

308

322

- 120 032104 (отдельный стереоизомер, абсолютная стереохимия неизвестна) (отдельный стереоизомер, абсолютная стереохимия неизвестна)

Пример 29е (50 мг,

0,119 ммоль)

3.24

7а

3.22

7а

Пример 29£ (30 мг, 0,071 ммоль) (рацемическая смесь)

322

- 121 032104

3.20 (отдельный стереоизомер, абсолютная стереохимия неизвестна)

Пример 29Й (50 мг,

0,119 ммоль)

Пример 29§ (50 мг, 0,119 ммоль)

3.16 (рацемическая смесь)

322

- 122 032104 (отдельный стереоизомер, абсолютная стереохимия неизвестна)

3.58

7а

Пример 29к (140 мг, 90% содержание, 0,297

322

324

	Ск
	оХ)
72	Ν=/	Пример 291
(рацемическая	о Δ—	(90 мг, 0,206
смесь)	У~N ___/ \	ммоль)

3.52

7а

338

Ск
73 (отдельный	о^х	о
стереоизомер,	Ν-		Пример 29ш
абсолютная			(69 мг, 0,157
стереохимия	Α-	-Ν	ммоль)
неизвестна)	χ	Н

3.47

7а

338

Ск
74 (отдельный	о А-А
стереоизомер,		Пример 29п
абсолютная	V?-	(71 мг, 0,161
стереохимия		ммоль)
неизвестна)	\ ^н

3.47

7а

338

Пример 32Ь

2.08

И

Пример 32а (112 мг, 98% содержание, 0,261 ммоль) (рацемическая смесь)

321

- 123 032104

Энантиомеры примера 76 разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.

Способ разделения.

Тип устройства ВЭЖХ: Жа1ег§ 600 Ритр, 2767 Аи1о§атр1ег, УФ-детектор 2489; колонка: Ба1се1 СЫга1рак АБ-Н, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексанПРА 75:25; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример 77: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна

Пример 78: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна

Пример	Хиральная ВЭЖХ (Способ 16) Ву [мин]	ВЭЖХ-МС (Способ 7а): Ву [мин]	МС (АРС1+): ш/ζ
77	4.73	3.22	335
78	6.21	3.17	335

- 124 032104

МС (Ε8Ι+, ш/ζ) (М+Н)⁺

Пример

Реагент(ы)

ВЭЖХ-МС Ву [мин], способ

Пример 32е (42 мг, 0,093 ммоль)

Пример 32£ (38 мг, 0,084 ммоль)

Пример 32ά (40 мг, 80% содержание, 0,071 ммоль)

2.20

И

2.18

И

2.18

И

351

ВЭЖХ-МС МС

Пример	Структура	Реагент(ы)	Ву [мин], способ	(Ε8Ι+, ш/ζ) (М+Н)⁺
	Су-А
83	О 1	Пример 32§ (127	2.26	317
О	О 'н	мг, 0,305 ммоль)	И

- 125 032104

Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 16. мс (Ε8Ι+ или АРС1+, ш/ζ) (М+Н)⁺

Пример

Структура

Реагент(ы) (рацемическая

(отдельный стереоизомер, абсолютная стереохимия неизвестна) (отдельный стереоизомер, абсолютная стереохимия неизвестна)

1.49

И

321 (отдельный стереоизомер, абсолютная стереохимия неизвестна)

Пример 32ш (30 мг, 0,071 ммоль)

321

- 126 032104

Пример

Структура

Реагент(ы)

ВЭЖХ-МС

Ву [мин], способ

МС (АРС1+, т/ζ) (М+Н)⁺

Пример 32о (71 мг, 0,168 ммоль)

3.15

7а

323

Пример 95.

(рацемическая смесь) (отдельный стереоизомер, абсолютная стереохимия неизвестна) (отдельный стереоизомер, абсолютная стереохимия неизвестна)

Пример 32р (40 мг, 82% 2.98 содержание, 7а

0,075 ммоль)

Пример 32ц (24 мг, 0,055 ммоль)

Пример 32г (22 мг, 0,050 ммоль)

337

3.03

7а

3.00

7а

337

Пример 49а (151 мг, 0,33 ммоль) растворяют в сухом метаноле (2 мл) и затем добавляют гидрохлорид 2 М в этиловом эфире (1,9 мл, 3,8 ммоль). Смесь перемешивают до полного удаления группы Вос и затем растворитель выпаривают. Смесь повторно растворяют в метаноле, загружают на предварительно промытый картридж 8СХ, промывают при помощи метанола и элюируют посредством раствора аммония в метаноле. Растворитель выпаривают и остаток сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (83 мг, 91%).

ВЭЖХ-МС (способ 11): Ву = 1,70 мин.

МС (Е81^-): т/ζ = 301 (М-Н)^-.

Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с описанным примером получения 95 с применением кислот и растворителя (если применяют).

- 127 032104

Пример

Реагент, кислота, растворитель

100

101

Структура

Пример 49£, (94 мг, 0.22 ммоль),

Пример 49§, (128 мг,

9.29 ммоль),

2М НС1 в диэтиловом эфире (1.55 мл), МеОН (3 мл)

Пример 49с, (70 мг, 0.17 ммоль),

Пример 496, (40 мг, 0.10

Пример 49е, (140 мг,

0.33 ммоль),

ТРА (1 мл),

ДХМ (5 мл)

О Очищено препаративной '-ВЭЖХ

Пример 49Ь, (82 мг, 0.19 ммоль),

ВЭЖХ-	МС
МС	(Ε8Ι+/Ε8Ι-
Ву [мин],	или АРС1+
способ	т/ζ)
1.74	321
11	[М-Н]’

2.76

7а

2.97

7а

1.51

3.02

7а

1.88

301 [М+Н]

321 [М+Н] ⁺

319 [М+Н]

321 [М+Н] ⁺

317 [М+Н] ⁺

- 128 032104

102

103

104

105

106

107

108

109

Пример 4911, (240 мг,

0.52 ммоль),

2М НС1 в диэтиловом эфире (2.9 мл),

МеОН (2 мл)

315 [М+Н] ⁺

3.71

7а

2.43

0.30

347 [М+Н] ⁺

343 [М+Н] ⁺

304 [М+Н] ⁺

Пример 49о, (40 мг, 0.10 ммоль),

Пример 49р, (35 мг, 0.08 ммоль),

Пример 49ц, (120 мг, 60% содержание, 0.18 ммоль),

ЕА (2 мл)

ХМ (10 мл) чищено препаративной Ф-ВЭЖХ

Пример 49г, (100 мг,

0.25 ммоль),

ТЕА (1 мл)

ДХМ (5 мл) чищено препаративной

Ф-ВЭЖХ

2.02

7а

3.32

7а

2.58

7а

3.82

7а

303 [М+Н] ⁺

319 [М+Н] ⁺

303 [М+Н] ⁺

302 [М+Н] ⁺

- 129 032104 по Отдельный стереоизомер абсолютная стереохимия неизвестна на четвертичном углероде

111

Отдельный стереоизомер абсолютная стереохимия неизвестна на четвертичном углероде

112

Пример 49§, (60 мг),

ТЕА (1 мл)

ДХМ (5 мл)

Пример 491, (54 мг),

ТЕА (1 мл)

ДХМ (5 мл)

Пример 49и, (38 мг, 0.08 ммоль),

ТЕА (1 мл)

ДХМ (3 мл)

1.85

1.83

2.34

329 [М+Н] ⁺

345 [М+Н] ⁺

113

114

115

116

Рацемическая смесь

Пример 49ν, (36 мг, 0.08 ммоль),

Пример 49лу, (30 мг,

0.07 ммоль),

Пример 49лу, (28 мг,

0.07 ммоль),

Пример 50а, (7 мг, 0.02 ммоль),

2.33

2.57

7а

2.68

7а

2.70

7а

345 [М+Н] ⁺

331 [М+Н] ⁺

317 [М+Н] ⁺

- 130 032104

117 Отдельный стереоизомер абсолютная стереохимия неизвестна

118

Отдельный стереоизомер абсолютная стереохимия неизвестна

119 Отдельный стереоизомер абсолютная стереохимия неизвестна

120 Отдельный стереоизомер абсолютная стереохимия неизвестна

121 Отдельный стереоизомер абсолютная стереохимия неизвестна

122 Отдельный стереоизомер абсолютная стереохимия неизвестна

123 Рацемическая смесь

124 Отдельный стереоизомер абсолютная стереохимия неизвестна

Пример 506, (30 мг, 0.07 ммоль),

ТРА (1 мл)

ОДХМ (5 мл)

Пример 50д, (14 мг, 0.03 ммоль).

Пример 50т, (35 мг,

0.08 ммоль),

Пример 501, (30 мг, 0.07 ммоль),

Пример 50о, (24 мг, 0.06 ммоль),

Пример 50р, (21 мг, 0.05 ммоль),

317 [М+Н] ⁺

337/339 [М+Н] ⁺

335 [М+Н] ⁺

333 [М+Н] ⁺

- 131 032104

125 Отдельный стереоизомер абсолютная стереохимия неизвестна

126 Отдельный стереоизомер абсолютная стереохимия неизвестна

127 Отдельный стереоизомер абсолютная стереохимия неизвестна

128

Рацемическая смесь

129 Отдельный стереоизомер абсолютная стереохимия неизвестна

130 Отдельный стереоизомер абсолютная стереохимия неизвестна

131 Отдельный стереоизомер абсолютная стереохимия неизвестна

2.54

7а

Пример 50д, (10 мг, 0.02 ммоль),

2.98

7а

2.93

7а

Хиральна я ВЭЖХ способ 16 5.37

333 [М+Н]

Пример 50§, (39 мг, 0.09 ммоль).

Пример ммоль), (3

333 [М+Н] ⁺

Пример 50е, (40 мг, 0.08 ммоль),

ТРА (1 мл)

ДХМ (5 мл)

Разделение хиральной

ВЭЖХ (СЫга1рак АЛ-Н, гексан/ΙΡΑ 75/25)

Пример 50е, (40 мг, 0.08 ммоль),

ТРА (1 мл)

ДХМ (5 мл)

Разделение хиральной

ВЭЖХ (СЫга1рак АЛ-Н. гексан/ΙΡΑ 75/25) ример 50£, (53 мг, 0.12

Хиральна яВЭЖ способ

- 132 032104

132 Отдельный стереоизомер абсолютная стереохимия неизвестна

133

Рацемическая смесь

134 Отдельный стереоизомер абсолютная стереохимия неизвестна

135

Рацемическая смесь

136 Отдельный стереоизомер абсолютная стереохимия неизвестна

137

138 Рацемическая смесь

139 Отдельный стереоизомер абсолютная стереохимия неизвестна

ммоль).

3.42

12а

Пример 50), (7 мг, 0.02 ммоль),

3.40

12а

Пример 50ν, (52 мг, 0.12 ммоль).

3.52

7а

3.67

7а

3.72

7а

Пример 50ιν, (50 мг, .11 ммоль),

ТА (1 мл) (ХМ (5 мл)

Очищено флэшхроматографией (10% МеОН в ДХМ)

Пример 50у, (37 мг, 0.09 ммоль),

Пример 50ζ, (32 мг, 0.08 ммоль),

Пример 50й, (6 мг, 0.01 ммоль),

1ример 50аа, (20 мг, .04 ммоль).

329 [М+Н] ⁺

343 [М+Н] ⁺

316 [М+Н] ⁺

357 [М+Н] ⁺

- 133 032104

140 Отдельный стереоизомер абсолютная стереохимия неизвестна

141

Рацемическая смесь

142 Отдельный стереоизомер абсолютная стереохимия неизвестна

143 Отдельный стереоизомер абсолютная стереохимия неизвестна

144

Рацемическая смесь

145 Отдельный стереоизомер абсолютная стереохимия неизвестна

146 Отдельный стереоизомер абсолютная стереохимия неизвестна

147

Рацемическая смесь

148 Отдельный стереоизомер абсолютная стереохимия неизвестна

149 Отдельный стереоизомер абсолютная стереохимия неизвестна ример 50аЬ, (19 мг, 07 ммоль).

357 [М+Н] ⁺

317 [М+Н] ⁺

331 [М+Н] ⁺

Анализ цАМФ.

Описание метода для анализа цАМФ с рецептором соматостатин 4 человека.

Активация рецептора 88ТК4 (Οι связанный) вызывает ингибирование внутриклеточного цАМФ после стимуляции форсколином, который может поддаваться количественному определению с использованием пригодного набора для анализа и соответствующего считывающего устройства для планшетов. Эту методику используют для описания фармакологических эффектов агонистов рецепторов 88ТК4 с использованием 1188ТК4. экспрессирующих клетки Н4.

Описание.

Соединения растворяют и разбавляют в ДМСО. Конечный раствор для анализа содержит 1% ДМСО. Стандарт цАМФ (Гансе сАМР 384 Κΐΐ; РегкшЕ1тег, Са1 # АЭ0264) готовят в буфере для анализа (НВ88 с 0,1% В8А, 5 мм НЕРЕ8, 0,5 М 1В МХ, рН 7,4), содержащем 1% ДМСО, и стандартная кривая цАМФ включена по меньшей мере на одном планшете.

- 134 032104

Клетки центрифугируют и суспендируют в буфере для анализа (включая 1:100 антитело, разбавленное А1еха).

Для анализа 5 мкл клеточной суспензии (примерно 5000 клеток/лунку) - вкл. антитело А1еха (разбавленное 1:100) добавляют в 384-луночный МТР микротитрационный планшет, за исключением одного ряда или колонки (в зависимости от компоновки планшета), которая предназначена для стандартной кривой. Затем 2 мкл образца соединения добавляют в качестве кривой концентрация-эффект (например, 1е-5 М - 6е-10 М), как правило, в трех повторах. Каждый анализ содержит инкубации с контрольными носителями вместо соединения в качестве контроля для неингибированной генерации цАМФ (100% СТЬ; высокие значения) и инкубации с 1 мкм соматосатина в качестве контролей для полного ингибирования и фона (0% СТЬ; низкие значения). Примерно через 10-15 мин инкубационного периода добавляют 3 мкл форсколина (растворенного в ДМСО, конечная конц. 15 мкм). Затем планшеты быстро встряхивают и инкубируют в течение 60 мин при комнатной температуре. Через 60 мин 10 мкл смеси для детектирования добавляют во все лунки, после чего следует дополнительный инкубационный период в течение 1 ч. Планшеты считывают в пригодном считывающем устройстве для планшетов.

Анализ данных основан на соотношении флуоресцентных измерений с временным разрешением донора и акцептора флуорофора (Ех: 320 нм; Ет1: 665 нм; Ет2: 615 нм; соотношение 665/615). Из этого соотношения концентрации цАМФ подсчитывают из стандартной кривой и ЕС₅₀ рассчитывают посредством программы подбора кривой методом наименьших квадратов.

Анализы связывания радиолигандов.

Описание метода для анализов связывания с рецепторами соматостатина человека с использованием клеточных мембран СНО, экспрессирующих рекомбинантный человеческий 88ТК1, или человеческий 88ТК2, или человеческий 88ТК3, или человеческий 88ТК4, или человеческий 88ТК5.

Анализы связывания рецепторов относятся к методике, в которой меченые лиганды рецепторов используют для обнаружения связывания с рецептором. В сравнительных экспериментах исследуемые соединения, которые не мечены, сравнивают с участком связывания меченого лиганда. Смещение меченого лиганда испытуемым соединением приводит к уменьшению сигнала.

Методика.

Для экспериментов связывания используют 200 мкл мембранного гомогената от одного из следующих количеств белка: 1188ТВ1 (40 мкг/лунку); 1188ТВ2 (25 мкг/лунку); Й88ТК3 (1,5 мкг/лунку); Й88ТК4 (0,5 мкг/лунку); Й88ТК5 (25 мкг/лунку). Гомогенат инкубируют с 0,05 нМ радиолиганда ([3-1251-Туг]соматостатин-(1-14)) в дополнение к увеличенным концентрациям тестируемого соединения или носителя (100% связывание) в общем объеме 250 мкл с применением буфера Нерек (10 мМ, ЕИТА 1 мМ, МдС1₂5 мМ, рН7,6, В8А 0,5 %, бацитрацин 0,003%, ДМСО 1%) в течение 180 мин при комнатной температуре. Инкубирование заканчивают фильтрацией с ледяной №С1 0,9% через обработанные полиэтиленимином (0,3%) СТ/В фильтры из стекловолокна с применением коллектора клеток. Связанную белком радиоактивность измеряют в соответствующем считывающем устройстве. Неспецифическое связывание определяют как предел радиоактивности в присутствии 1 мкМ соматостатина-14 в течение инкубационного периода.

Анализ кривых концентрация-связывание осуществляют с помощью компьютеризированного нелинейного подбора методом наименьших квадратов с применением модели одного участка связывания рецептора.

Метаболическая стабильность.

Метаболическая стабильность соединений в соответствии с изобретением может быть исследована следующим образом.

Метаболический распад исследуемого соединения анализируют при 37°С с объединенными микросомами печени человека. Конечный инкубационный объем 100 мкл за каждый момент времени содержит буфер ТК18 с рН 7,6 при комнатной температуре (0,1 М), хлорид магния (5 мм), микросомальный белок (1 мг/мл) и исследуемое соединение в конечной концентрации 1 мкМ. После короткого периода предварительной инкубации при 37°С, реакции инициируют добавлением бетаникотинамидадениндинуклеотидфосфата, восстановленная форма (МАИРН, 1 мм), и прекращают путем перемещения аликвоты в растворитель с различными интервалами времени. После центрифугирования (10000 г, 5 мин) аликвоту супернатанта анализируют при помощи ЖХ-МС/МС относительно количества исходного соединения. Период полувыведения определяют по наклону графика в полулогарифмическом масштабе профиля концентрация-время.

Биологическая активность.

Агонистическая активность описанных выше примеров представлена в виде данных в табл. 2. Значения ЕС₅₀ были получены при помощи описанного выше АНАЛИЗА ц АМФ.

- 135 032104

Таблица 2

Агонистическая активность соединений в соответствии с настоящим изобретением.

Пример	Агонизм 88ТК4 ЕС₅₀ [нМ]
1	4.7
2	90.1
3	18.0
4	271.5
5	20.4
6	4.9
7	2420.0
8	257.5
9	189.5
10	51.2
И	26.3
12	36.0
13	355.5
14	796.5
15	244.0
16	393.0
17	30000.0
18	209.0
19	13.3
20	3.9
21	3.2
22	192.0
23	36.5
24	36.2
25	1000.0
26	61.3
27	55.8
28	48.4
29	21.6
30	13.1
31	52.7
32	10.9
33	7.7
34	5.7
35	2865.0
36	25.4
37	11.7
38	1.3
39	179.8
40	0.8
41	0.7
42	415.0
43	6.6
44	7.0

Пример	Агонизм 88ТК4 ЕС₅₀ [нМ]
45	795.0
46	3.4
47	25.9
48	18.9
49	988.5
50	104.9
51	42.9
52	48.9
53	13.6
54	8.2
55	2.9
56	737.5
57	2.4
58	4.1
59	1070.0
60	1.3
61	146.8
62	65.7
63	42.0
64	1855.0
65	997.8
66	624.5
67	23000.0
68	628.5
69	434.5
70	544.5
71	35.1
72	17.3
73	8.4
74	1186.7
75	18.0
76	10.0
77	5.1
78	430.0
79	2.2
80	4.8
81	152.5
82	3.0
83	4.1
84	4.5
85	2.0
86	1000.0
87	13.4
88	11.1

- 136 032104

89	3.1
90	670.0
91	3.4
92	2.5
93	1.4
94	31.0
95	4.5
96	13.0
97	40.8
98	85.3
99	43.4
100	103.0
101	6.5
102	31.0
103	60.7
104	73.5
105	596.3
106	229.7
107	51.1
108	58.1
109	3.7
110	1000.0
111	289.8
112	5500.0
ИЗ	380.3
114	1000.0
115	294.5
116	9.3
117	2.6
118	86.8
119	73.9

120	5.9
121	11.1
122	1000.0
123	32.4
124	1000.0
125	16.4
126	46.0
127	1000.0
128	5.0
129	5.3
130	466.0
131	19.0
132	10000.0
133	55.3
134	98.1
135	8.5
136	3.7
137	1430.0
138	59.7
139	22.2
140	1000.0
141	90.2
142	90.5
143	77.6
144	71.8
145	29.1
146	1000.0
147	185.0
148	93.0
149	1000.0

Селективность.

Данные относительно селективности получали с помощью описанных выше анализов связывания радиолигандов.

Таблица 3

Селективность соединений в соответствии с настоящим изобретением для 88ТК4 по сравнению с другими 88ТКз

Пр.	88ТК4 связывание Κΐ [нМ]	88ТК1 связывание Κΐ [нМ]	88ТК2 связывание Κΐ [нМ]	88ТКЗ связывание Κΐ [нМ]	88ТК5 связывание Κΐ [нМ]
19	194	9010	9630	8710	9860
21	89.2	9450	9600	8620	9750
24	522.5	9450	9600	8620	9750
95	218	9480	9630	8690	9770

Стабильность.

Данные относительно стабильности получали посредством описанной выше экспериментальной методики.

- 137 032104

Таблица 4

Стабильность соединений в соответствии с настоящим изобретением в человеческих микросомах печени

Пример	Период полувыведения 11/2 [мин]	Пример	Период полувыведения й/2 [мин]	Пример	Период полувыведения 11/2 [мин]
19	>130	43	110	89	>130
20	>130	44	>130	91	>130
21	>130	46	>130	93	>130
23	>130	48	>130	95	>130
24	>130	55	>130	96	>130
26	>130	57	>130	101	>130
27	>130	60	>130	109	84
28	>130	73	>130	116	>130
30	>130	77	>130	117	>130
34	>130	79	100	120	>130
37	>130	82	>130	128	>130
38	>130	83	>130	136	>130
41	>130	85	>130	145	>130

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединения формулы (I) в которой т=0, р=1, ц=1; или т=1, р=1, ц=1; или т=0, р=2, ц=1; или т=0, р=1, ς=2;

А выбирают из группы, включающей Н и С_1-6алкил;

К¹ и К² независимо выбраны из группы, включающей С1-6алкил и С3-6циклоалкил, или К¹ и К² вместе образуют 2-5-членный алкиленовый мостик, включающий от 0 до 2 гетероатомов, которые независимо выбирают из группы, включающей Ν, О или 8, где С1-6алкил, С_3-6циклоалкил или алкиленовый мостик необязательно замещены галогенами;

Ш выбирают из группы, включающей бициклический арил, бициклический гетероарил, бициклический гетероциклил и бициклический С_3-8циклоалкил, где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими К³ и где гетероарил содержит до 4 гетероатомов и два 5- или 6членных кольца;

К³ независимо выбирают из группы, включающей С1-6алкил, С3-8циклоалкил, С1-6алкил-О-, бензил, галоген, НО-, N0-, моно- или бициклический гетероарил и 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О или 8(О)Г, причем г означает 0, 1 или 2, где гетероарил содержит до 4 гетероатомов и одно или два 5- или 6-членных кольца, где С1-6алкил, С3-8циклоалкил, С1-6алкил-О-, бензил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены посредством галогенов, НО-, ацетил, С1-6алкил-О-, оксо, К⁴-8(О)2-, К⁴ представляет собой арил, С_3-6циклоалкил и/или С_1-6алкил;

Υ выбирают из группы, включающей связь и -СН₂О-;

где арил означает карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая дополнительно может быть конденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной;

гетероарил означает моно- или бициклические кольцевые системы, которые содержат один или больше гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8(О)_Г, причем г=0, 1 или 2, состоящие из 5-10 кольцевых атомов, и в которых по меньшей мере один из гетероатомов является частью ароматического кольца;

гетероциклил означает насыщенные или ненасыщенные моно- или полициклические кольцевые системы, включая ароматическую циклическую систему, содержащие один или больше гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8(О)_Г, при этом г=0, 1 или 2, состоящие из 5-11 кольцевых атомов, в которых ни один из гетероатомов не является частью ароматического ядра, или соль любого из указанных выше соединений.
2. Соединение по п.1, в котором А означает Н.
3. Соединение по п.1 или 2, в котором Ш выбирают из группы, включающей бициклический арил,

- 138 032104 бициклический гетероарил и бициклический гетероциклил, где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими В³ и где гетероарил содержит до 4 гетероатомов и одно или два 5- или 6-членных кольца.
4. Соединение по п.1 или 2, в котором Ж выбирают из группы, включающей:

- 139 032104 где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими К³.
5. Соединение по п.1 или 2, в котором выбирают из группы, включающей:

где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним-тремя К³.
6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором т означает 0, р означает 1 и ц означает 1 или т означает 1, р означает 1 и ц означает 1.
7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором К³ выбирают из группы, включающей С1-3алкил, С3-6циклоалкил, С1-3алкил-О-, галоген, N0-, где, в случае если К³ связывается с Ν-атомами К³ выбирают из группы, включающей С1-3алкил и С_3-6циклоалкил, где С_1-3алкил, С_3-6циклоалкил и С_1-3алкил-О заместители необязательно замещены посредством галогенов.
8. Соединение по любому из пп.1-6, в котором К³ выбирают из группы, включающей Н₃С-, Е- и

Е₃С-, где, в случае если К³ связывается с Ν-атомами К³ означает Н₃С-.
9. Соединение по пп.1-8, в котором К¹ и К², оба, означают Н₃С-.
10. Соединение по любому из пп.1-9, в котором Υ означает связь.
11. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, включающей:

- 140 032104

- 141 032104

- 142 032104

- 143 032104

- 144 032104

- 145 032104

- 146 032104

- 147 032104

- 148 032104 или соль любого из указанных выше соединений.
12. Соединение по п.1, где соединение представляет собой или его соль.
13. Соединение по п.1, где соединение представляет собой или его соль.
14. Соединение по п.1, где соединение представляет собой

- 149 032104 или его соль.
15. Соединение по п.1, где соединение представляет собой или его соль.
16. Соединение по п.1, где соединение представляет собой или его соль.
17. Соединение по п.1, где соединение представляет собой или его соль.
18. Соединение по п.1, где соединение представляет собой или его соль.
19. Соединение по п.1, где соединение представляет собой или его соль.
20. Соединение по п.1, где соединение представляет собой или его соль.
21. Соединение по п.1, где соединение представляет собой

- 150 032104 или его соль.
22. Соединение по п.1, где соединение представляет собой [А14] или его соль.
23. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-22 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.
24. Применение соединения по любому из пп.1-22 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства, обладающего активностью агонистов соматостатинового рецептора подтипа 4 (88ТК4).