TW202202508A - 含氮雜環化合物、藥物組合物和應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種含氮雜環化合物、藥物組合物和應用。所述含氮雜環化合物具有式（I）結構特徵。該含氮雜環化合物是一類結構新穎、藥效更好、生物利用度高和溶解性更好的生長抑素受體亞型4（SSTR4）激動劑類化合物。

Description

含氮雜環化合物、藥物組合物和應用
本發明涉及有機化合物，特別是含氮雜環化合物、藥物組合物和應用。
生長抑素受體家族（somatostatin receptors，SSTRs）是一類介導生長抑素及其類似物並具有多種生物學效應的G蛋白偶聯受體家族，其生理功能和作用機制長期以來倍受關注。研究表明，這些細胞膜上存在特定膜受體包括SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4以及SSTR5，它們可以通過cAMP、PTP和MAPK信號通路，在調控生長激素（GH）分泌、誘導細胞凋亡、抑制腫瘤細胞增生、抑制胰島素作用和抑制細胞生長等生物學過程發揮重要的作用，同時還表現出與其它G蛋白偶聯受體性質相似的動力學特徵。
生長抑素（somatostatin，SST）是一種廣泛分布於中樞神經系統和周圍組織的環狀多肽，在體內以14肽（SST-14）和28肽（SST-28）兩種形式存在。已有研究結果表明，SST作爲信號分子由細胞膜上的SST受體家族介導。SST只有2種形式。SST生理功能的複雜性是通過受體的複雜性來體現的。因此，SSTR的生物學意義從某種程度上比SST還重要。SSTRs與其它G蛋白偶聯的受體結構相似，有7個跨膜（transmembrane，TM）α螺旋結構，N端區域有N-糖基化位點和棕櫚醯基化位點（SSTR3除外）。另外，在TM7還存在SSTR特有的高度保守的胺基酸序列。
SSTRs通過G蛋白與多種細胞效應系統相偶聯，主要涉及以下4條重要的信號傳導途徑：一是環腺苷酸（cAMP）途徑；二是電壓依賴的Ca2+ 途徑；三是有絲分裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases, MAPK）途徑；四是蛋白酪胺酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase, PTP）途徑。
SSTR1與抑制細胞生長有關；SSTR3除了誘導細胞凋亡，還參與抑制GH、胰島素的釋放，以及處理和調節感覺信號以及感覺功能與內臟功能、嗅覺與其他感覺功能的整合；SSTR4也抑制GH和胰島素的釋放，並協調錐體外系運動與感覺功能；SSTR2與SSTR5在調控動物的生長過程中起主要作用，主要抑制GH、胰島素釋放，參與中樞整合作用，還參與介導腫瘤的抗增殖作用及誘導細胞凋亡，其是介導抗腫瘤作用的主導亞型。這些結果均揭示內分泌和免疫之間存在著密切的關係。
在這五種受體中，SSTR4作爲中樞神經系統病理、炎症甚至疼痛機制的潛在介質已經走到了最前沿。靶向SSTR4具有額外的優勢，它限制了垂體的分泌，但沒有抑制胰高血糖素、生長激素或胰島素的分泌。在中樞神經系統中，SSTR4在海馬體和新皮質、記憶和學習區域以及阿茲海默症病理中的表達水平相對較高。最近的研究確實表明，SSTR4激動劑能改善阿茲海默症嚙齒動物模型的學習和記憶，這與β-澱粉樣蛋白水平降低相對應。此外，研究還發現，SSTR4受體刺激可以劑量依賴性地增強線索記憶，從而可能具有直接的認知增強活性。其他研究表明，SSTR4與K+ 離子通道結合能夠調節海馬體的興奮性，這對SSTR4激動劑治療某些形式的癲癇具有指導意義。另外，SSTR4激動劑的作用在急性和慢性相關的抗外周傷害和抗炎活性有關嚙齒動物的疼痛模型中有效。最近的研究數據顯示，辣椒素敏感受體TRPV1表達的傷害感受器釋放的SRIF作用於SSTR4和SSTR2，産生抗傷害作用。
疼痛是臨床上最常見、最困擾患者的症狀，也是患者就診的主要原因之一。依據疼痛持續時間，疼痛可分爲急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛包括組織損傷引起的疼痛和術後炎症引起的疼痛；慢性疼痛則包括傷害感受性疼痛、神經性疼痛、內臟疼痛和混合性疼痛。目前擔負疼痛治療重擔的仍然是人們熟知的鎮痛藥，包括麻醉鎮痛藥（利多卡因等）、鴉片類藥物、非甾體抗炎藥（NSAIDs）。而具有新作用機制的藥物也加入到了鎮痛藥的行列，比如抗抑鬱藥、抗驚厥藥。儘管很多患者可以從現有的鎮痛藥中獲益，但是這些藥物也只能使1/4患者的症狀得到充分緩解。再加上現有藥物通常存在著耐受性低、毒副反應大、長期安全性差、潛在藥物濫用和使用不方便等問題，使得患者迫切需要更加安全有效的鎮痛藥物。而SSTR4激動劑用於鎮痛領域受到了越來越多的關注，新型SSTR4激動劑的研發具有廣闊應用前景並且也是迫切需要的。
CN105473574A公開了以下的式（I）化合物，其爲SSTR4的激動劑，適用於預防或治療與SSTR4相關的醫學病症。然而，本領域對於藥效好、生物利用度高和溶解性好的SSTR4激動劑仍存在廣泛需求。
Figure 02_image002
基於此，有必要提供一種含氮雜環化合物，其是一類結構新穎、藥效更好、生物利用度高和溶解性更好的生長抑素受體亞型4（SSTR4）激動劑類化合物。
具體技術方案如下：
一種具有式（I）結構特徵的含氮雜環化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥：
Figure 02_image004
其中，R1 選自-H、C1-6 烷基；
L1 選自-NH-或-O-；
L2 選自單鍵或-（CRa Rb ）m -，其中Ra 和Rb 各自獨立地選自-H和C1-6 烷基；
R2 、R3 各自獨立地選自-H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基，或R2 和R3 一起形成包含0至1個選自-O-、-NR9 -、-SO-和-SO2 -的基團的3至6元飽和環基；其中R2 和R3 不同時爲-H；
R4 、R5 、R6 、R7 、R8 各自獨立地選自-H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、-（CH2 ）m -C3-10 碳環基、-（CH2 ）m -（3至10員雜環基）、-（CH2 ）m -O-C3-10 碳環基或者-（CH2 ）m -O-（3至10員雜環基）、苯基和5至6員雜芳基，所述的雜環基和雜芳基含有1至4個選自N、O和S的雜原子，且R4 、R5 、R6 、R7 、R8 中所述的烷基、烷氧基、碳環基、苯基、雜芳基或雜環基各自獨立任選進一步被0至4個選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羥基、巰基、氰基、胺基、C1-4 烷基和C1-4 烷氧基的取代基所取代；
R9 選自-H、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、鹵素、羥基、氰基和C3-6 環烷基；
A環選自C9-10 芳基或9至10員雜芳基、9至10員雜環基，其中所述雜芳基、雜環基包含1至4個選自N、O和S的雜原子；
B環選自5至7員環，所述5至7員環含有0、1或2個選自N、O和S的雜原子，所述5至7員環含有0、1或2個雙鍵，所述B環與A環共有兩個或三個原子；
所述A環和B環進一步被1至3個R10 取代，其中R10 各自獨立地選自-H、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、-（CH2 ）n -烯基、-（CH2 ）n -炔基、-（CH2 ）n -C3-10 碳環基、-（CH2 ）n -（3至10員雜環基）、C6-10 芳基和5至6員雜芳基，所述的雜環基和雜芳基含有1至4個選自N、O和S的雜原子，所述的烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基各自獨立任選進一步被0至4個選自-H、鹵素、羥基、氰基、C1-4 烷基和C1-4 烷氧基的取代基所取代；
m和n分別獨立地選自0、1、2和3。
在其中一個實施方案中，A環具有如下所示結構特徵：
Figure 02_image006
其中，X分別獨立地選自CR10 和N；
Y選自單鍵、N和CR11 ；
R10 、R11 各自獨立地選自-H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、-（CH2 ）q -C3-10 碳環基、-（CH2 ）q -（3至10員雜環基）、-（CH2 ）q -O-C3-10 碳環基或者-（CH2 ）q -O-（3至10員雜環基）、苯基或5至6員雜芳基，所述的雜環基和雜芳基含有1至4個選自N、O和S的雜原子，且R10 、R11 中所述的烷基、烷氧基、碳環基、苯基、雜芳基或雜環基各自獨立任選進一步被0至4個選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羥基、巰基、氰基、胺基、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基的取代基所取代；q選自0、1、2和3。
在其中一個具體的實施方案中，A環選自如下基團中的一個：
Figure 02_image008
其中，*表示與母核的連接位點；A環任選進一步被至少一個R10 取代。
在其中一個具體的實施方案中，R10 爲甲基。
在另外一個具體的實施方案中，A環還可以選自其環烷基、芳基、雜芳基、雜烷基和雜環基。
在其中一個具體的實施方案中，
Figure 02_image010
選自具有如下所示結構特徵的基團中的一個：
Figure 02_image012
Figure 02_image014
。
在其中一個具體的實施方案中，
Figure 02_image016
選自如下基團中的一個：
Figure 02_image018
Figure 02_image020
Figure 02_image022
Figure 02_image024
Figure 02_image026
Figure 02_image028
。
在其中一個實施方案中，
Figure 02_image030
選自具有如下所示結構特徵的基團中的一個：
Figure 02_image032
。
在其中一個實施方案中，所述含氮雜環化合物選自式（I-1）~（I-5）所示結構特徵中的一個：
Figure 02_image034
（I-1）
Figure 02_image036
（I-2）
Figure 02_image038
（I-3）
Figure 02_image040
（I-4）
Figure 02_image042
（I-5）。
在其中一個實施方案中，B環選自如下基團中的一個：
Figure 02_image044
其中，W表示B環與A環共有的原子；
V1 選自：O、S、NR12 和CR12 R13 ；
V2 選自：N和CR14 ；
R12 、R13 、R14 各自獨立地選自-H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、-（CH2 ）p -C3-10 碳環基、-（CH2 ）p -（3至10員雜環基）、-（CH2 ）p -O-C3-10 碳環基或者-（CH2 ）p -O-（3至10員雜環基）、苯基或5至6員雜芳基，所述的雜環基和雜芳基含有1至4個選自N、O和S的雜原子，且R12 、R13 、R14 中所述的烷基、烷氧基、碳環基、苯基、雜芳基或雜環基各自獨立任選進一步被0至4個選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羥基、巰基、氰基、胺基、C1-4 烷基和C1-4 烷氧基的取代基所取代；p選自0、1、2或3。
在其中一個實施方案中，R1 爲-H。
在其中一個實施方案中，L1 爲-NH-。
在其中一個實施方案中，L2 爲單鍵。
在其中一個實施方案中，R2 、R3 爲甲基。
在其中一個實施方案中，R4 、R5 、R6 、R7 、R8 爲-H。
在其中一個實施方案中，R4 爲甲基，R5 、R6 、R7 、R8 爲-H。
在其中一個實施方案中，R10 爲-H或甲基。
在其中一個具體的實施方案中，B環選自如下基團中的一個：
Figure 02_image046
其中，B環任選進一步被至少一個R12 取代。
在其中一個具體的實施方案中，R12 爲甲基。
在另外一個具體的實施方案中，B環還可以選自其環烷基、芳基、雜芳基、雜烷基和雜環基。
在其中一個具體的實施方案中，所述含氮雜環化合物具有如下所示結構特徵：
Figure 02_image048
。
在其中一個具體的實施方案中，R1 選自-H。在另外一個具體的實施方案中，R1 還可以選自其它烷基，或胺基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基、雜烷基和雜環基。
在其中一個具體的實施方案中，L1 爲-NH-。在另外一個具體的實施方案中，L1 還可以選自其它伸胺基，或伸烷基、伸烷氧基、伸環烷基、伸芳基、伸雜芳基、伸雜烷基和伸雜環基。
在其中一個具體的實施方案中，L2 爲單鍵。在另外一個具體的實施方案中，L1 還可以選自伸胺基、伸烷基、伸烷氧基、伸環烷基、伸芳基、伸雜芳基、伸雜烷基和伸雜環基。
在其中一個具體的實施方案中，R2 、R3 爲甲基。在另外一個具體的實施方案中，R2 還可以選自其它烷基，或胺基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基、雜烷基和雜環基。在另外一個具體的實施方案中，R3 還可以選自其它烷基，或胺基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基、雜烷基和雜環基。
在其中一個具體的實施方案中，R4 、R5 、R6 、R7 、R8 爲-H。在另外一個具體的實施方案中，R4 還可以選自烷基、胺基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基、雜烷基和雜環基。在另外一個具體的實施方案中，R5 還可以選自烷基、胺基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基、雜烷基和雜環基。在另外一個具體的實施方案中，R6 還可以選自烷基、胺基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基、雜烷基和雜環基。在另外一個具體的實施方案中，R7 還可以選自烷基、胺基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基、雜烷基和雜環基。在另外一個具體的實施方案中，R8 還可以選自烷基、胺基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基、雜烷基和雜環基。
在其中一個具體的實施方案中，R4 爲甲基。進一步地，R4 爲甲基，且R5 、R6 、R7 、R8 爲-H。
在其中一個具體的實施方案中，R5 爲甲基。進一步地，R5 爲甲基，且R4 、R6 、R7 、R8 爲-H。
在其中一個具體的實施方案中，R10 爲-H。在另外一個具體的實施方案中，R10 爲甲基。在又一個具體的實施方案中，R10 還可以選自其它烷基、胺基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基、雜烷基和雜環基。
在其中一個實施方案中，所述的含氮雜環化合物選自如下化合物中的一個：
Figure 02_image050
。
在其中一個實施方案中，所述藥學上可以接受的鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、扁桃酸鹽、反丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、蘋果酸鹽、2-羥基丙酸鹽、草酸鹽、羥乙酸鹽、水楊酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、半乳糖醛酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、天門冬胺酸鹽、麩胺酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或它們的組合。
本發明還提供一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效劑量的所述的含氮雜環化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，以及藥學上可接受的載體或者賦形劑。
本發明還提供如上所述的含氮雜環化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥或如上所述的藥物組合物，在製備具有治療和/或預防受SSTR4活化影響的疾病或症狀的藥物中的應用。
本發明還提供如上所述的含氮雜環化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥或如上所述的藥物組合物，在製備具有治療和/或預防疼痛的藥物中的應用。
在其中一個實施方案中，所述疼痛爲神經痛。
在其中一個實施方案中，所述疼痛爲背痛、慢性背痛、三叉神經痛、I型複雜區域疼痛綜合症、II型複雜區域疼痛綜合症、大腸激躁症（irritable bowel syndrom）、糖尿病性神經病變、骨關節炎所引起的疼痛、腫瘤疼痛或肌肉纖維疼痛。
與現有技術相比較，本發明具有如下有益效果中的一種或多種：
本發明提供的含氮雜環化合物，通過在母核結構引入特定的A環和B環組成的幷環結構，由此獲得的新型化合物具有優異的SSTR4激動作用，能夠作爲SSTR4激動劑預防和/或治療受SSTR4活化影響的疾病或症狀，例如阿茲海默症及其他CNS病症，如癲癇和抑鬱症，同時可用於治療各種來源的疼痛和/或炎症。此外，經試驗研究表明，本發明化合物具有高代謝穩定性、和/或優異的藥代動力學、和/或優異的藥效學作用。
以下結合具體實施例對本發明的含氮雜環化合物及其製備方法、藥物組合物和應用作進一步詳細的說明。本發明可以以許多不同的形式來實現，並不限於本文所描述的實施方式。相反地，提供這些實施方式的目的是使人們對本發明公開內容理解更加透徹全面。
除非另有定義，本文使用的所有技術和科學術語具有本領域技術人員通常理解的含義。本文在說明書中所使用的術語只是爲了描述具體的實施方案的目的，不旨在於限制本發明。本文所使用的術語“和/或”意指一個或多個相關的所列項目中的任意一種和所有項目的組合。
除非有相反的陳述，在說明書和請求項書中使用的術語具有下述含義。
本發明所述基團和化合物中所涉及的元素包括碳、氫、氧、硫、氮或鹵素均包括它們的同位素情況。進一步，本發明所述基團和化合物中所涉及的元素碳、氫、氧、硫或氮任選進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括12 C、13 C和14 C，氫的同位素包括氕（H）、氘（D，又叫重氫）、氚（T，又叫超重氫），氧的同位素包括16 O、17 O和18 O，硫的同位素包括32 S、33 S、34 S和36 S，氮的同位素包括14 N和15 N，氟的同位素包括19 F，氯的同位素包括35 Cl、36 Cl和37 Cl，溴的同位素包括79 Br和81 Br。
術語“烷基”是指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基團，具體爲包含伯（正）碳原子、仲碳原子、叔碳原子、季碳原子或其組合的飽和烴。包含該術語的短語，例如，“C1 -6 烷基”是指包含1~6個碳原子的烷基，每次出現時，可以互相獨立地爲C1 烷基、C2 烷基、C3 烷基、C4 烷基、C5 烷基、C6 烷基。在其中一個實施方案中，可以包括含有1至20個碳原子的烷基，優選含有1至10個碳原子的烷基，更優選的是含有1至4個碳原子的低級烷基。非限制性實例包括：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基（i-Pr、i-丙基、-CH（CH3 ）2 ）、1-丁基（n-Bu、n-丁基、-CH2 CH2 CH2 CH3 ）、2-甲基-丙-1-基（i-Bu、i-丁基、-CH2 CH（CH3 ）2 ）、2-丁基（s-Bu、仲丁基、-CH（CH3 ）CH2 CH3 ）、2-甲基-丙-2-基（t-Bu、叔丁基、-C（CH3 ）3 ）、1-戊基（n-戊基、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 ）、2-戊基（-CH（CH3）CH2CH2CH3）、3-戊基（-CH（CH2 CH3 ）2 ）、2-甲基-丁-2-基（-C（CH3 ）2 CH2 CH3 ）、3-甲基-丁-2-基（-CH（CH3 ）CH（CH3 ）2 ）、3-甲基-丁-1-基（-CH2 CH2 CH（CH3 ）2 ）、2-甲基-丁-1-基（-CH2 CH（CH3 ）CH2 CH3 ）、1-己基（-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 ）、己-2-基（-CH（CH3 ）CH2 CH2 CH2 CH3 ）、己-3-基（-CH（CH2 CH3 ）（CH2 CH2 CH3 ））、2-甲基-戊-2-基（-C（CH3 ）2 CH2 CH2 CH3 ）、3-甲基-戊-2-基（-CH（CH3 ）CH（CH3 ）CH2 CH3 ）、4-甲基-戊-2-基（-CH（CH3 ）CH2 CH（CH3 ）2 ）、3-甲基-戊-3-基（-C（CH3 ）（CH2 CH3 ）2 ）、2-甲基-戊-3-基（-CH（CH2 CH3 ）CH（CH3 ）2 ）、2,3-二甲基-丁-2-基（-C（CH3 ）2 CH（CH3 ）2 ）、3,3-二甲基-丁-2-基（-CH（CH3 ）C（CH3 ）3 、辛基（-（CH2 ）7 CH3 ）和正壬基，及其各種支鏈異構體。所述烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選爲1至5個，並且取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、=O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、硝基、氰基和胺基。
“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文上面所定義並且優選爲具有1至12個碳原子的烷基。包含該術語的短語，例如，“C1-4 烷氧基”是指烷基部分包含1~4個碳原子的-O-烷基。每次出現時，C1-4 烷氧基可以互相獨立地爲C1 烷氧基、C2 烷氧基、C3 烷氧基、C4 烷氧基。烷氧基可以是取代的或未取代的，其非限制性實例包括，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基。當被取代時，取代基優選爲1至5個，並且取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、=O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、硝基、氰基和胺基。
“烷氧基烷基”指與被如上所述烷氧基取代的烷基。包含該術語的短語，例如，“C1-6 烷氧基C1-6 烷基”是指烷基部分包含1~6個碳原子，每次出現時，可以互相獨立地爲C1 烷氧基C1-6 烷基烷基、C2 烷氧基C1-6 烷基烷基、C3 烷氧基C1-6 烷基烷基、C4 烷氧基C1-6 烷基烷基、C5 烷氧基C1-6 烷基烷基、C6 烷氧基C1-6 烷基烷基。烷氧基烷基可以是取代的或未取代的，其非限制性實施例包括，甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、異丙氧基甲基、丁氧基丙基、叔丁氧基乙基、戊氧基乙基、己氧基乙基、環丙氧基甲基、環丙氧基乙基、環丙氧基丙基或環己氧基甲基；當被取代時，取代基優選爲1至5個，取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、=O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、硝基、氰基和胺基。
“烯基”是本發明定義的烷基中包含至少一個碳-碳雙鍵。在其中一個實例中，所述烯基含有2至20個碳原子，優選2至12個碳原子，進一步優選2至8個碳原子，更進一步優選爲2至6個碳原子。烯基的非限定實例包括取代或未取代的乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基或4-癸烯基等。當被取代時，取代基優選爲1至5個，並且取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、=O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、硝基、氰基和胺基。
“炔基”是本發明定義的烷基中包含至少一個碳-碳三鍵。在其中一個實例中，所述炔基含有2至20個碳原子，優選2至12個碳原子，進一步優選2至8個碳原子, 更進一步優選2-6個碳原子。炔基的非限定實例包括取代或未取代的乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、3-丁炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基或4-癸炔基等，當被取代時，取代基優選爲1至5個，並且取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、=O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、硝基、氰基和胺基。
“碳環基”或“環烷基”是指飽和或者部分不飽和的環狀含碳基團。在其中一個實施方案中，碳環基是3至6元的單環、3至7元的單環、3至8元的單環、3至10元的單環、4至12元雙環或者10至15元三環系統。例如，“C3 ~C6 環烷基”是指包含3~6個碳原子的環烷基，每次出現時，可以互相獨立地爲飽和或部分不飽和的C3環烷基、C4環烷基、C5環烷基、C6環烷基。碳環包括橋環或者螺環。碳環基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、苯幷環戊基、二環[3.2.1]辛烷基、二環[5.2.0]壬烷基、三環[5.3.1.1]十二烷基、金剛烷基或螺[3.3]庚烷基等。碳環基可以任選被取代。當被取代時，取代基優選爲1至5個，並且所述取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、=O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、硝基、氰基和胺基。
“雜環基”或“雜環”是指取代的或未取代的飽和或者部分不飽和的含雜原子的環狀基團，所述雜原子選自N、O和S。在其中一個實施方案中，所述雜環基可以是3至8元的單環、3至7元的單環、4至12元雙環或者10至15元三環系統，優選3至10員雜環基，優選5-6員雜環基，且包含至少一個，優選1至4個，更優選1至2個選自N、O和S的雜原子。雜環中的雜原子N或S可被氧化成各種氧化態形成例如N-氧化物。雜環可以通過雜原子或者碳原子與分子的其它部分相連。雜環包括橋環或者螺環。雜環的非限制性實例包括，環氧乙烷、氮雜環丙基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、1,3-二氧戊環、1,4-二氧雜己環、1,3-二氧雜己環、氮雜環己基、氮雜環戊基、氮雜環庚基、吡喃基、呱啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、1,3-二噻烷、二氫呋喃、二氫吡喃、二硫雜戊環基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、二氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯並二氫呋喃、二氫噁嗪基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、四氫噻吩基、硫氧化的四氫噻吩基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫吲哚基等；當被取代時，取代基優選爲1至5個並且獨立地選自F、Cl、Br、I、=O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、硝基、氰基和胺基。
“芳基”是指取代的或未取代全碳單環或稠和多環不飽和基團，具有共軛的π電子體系。在其中一個實施方案中，芳基爲6至14元芳香環，優選6至10元芳香環。其非限定性實例包括苯基或萘基；所述芳基可以與雜芳基、雜環基或環烷基稠和，且與分子其與部分連接的部位在芳基上。芳基的非限定性實例包括苯並呋喃、苯幷環戊烷基或苯並噻唑等。當芳基被取代時，取代基優選爲1至5個，並且取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、=O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、硝基、氰基和胺基。
“雜芳基”是指取代或未取代的且含有至少一個選自N、O和S雜原子的單環或稠和多環不飽和基團。在其中一個實施方案中，雜芳基爲5至15員雜芳環、5至14員雜芳基，或優選5至10員雜芳環，更優選爲5至7員雜芳基，更優選爲5至6員雜芳基，其中雜原子的數量爲1至4個，優選爲1至3個，更優選爲1至2個。雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、苯並呋喃、苯並咪唑、苯並吡啶或吡咯並吡啶等。當雜芳基被取代時，取代基優選爲1至5個，並且取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、=O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、硝基、氰基和胺基。
“雜烷基”是指在烷基的基礎上至少一個碳原子被非碳原子替代所産生的基團，非碳原子可以爲N原子、O原子和/或S原子等。例如，如果烷基中連接至母核結構的碳原子被非碳原子代替，則所得到的雜烷基分別是烷氧基（例如，-OCH3 等）、烷基胺基（例如，-NHCH3 、-N（CH3 ）2 等）或烷基硫基（例如，-SCH3 ）。如果烷基中連接至母核結構的碳原子沒有被非碳原子代替並且雜原子嵌在基團內部，則所得到的雜烷基分別是烷基氧基烷基（例如，-CH2 CH2 -O-CH3 等）、烷基胺基烷基（例如，-CH2 NHCH3 、-CH2 N（CH3 ）2 等）或烷基硫基烷基（例如、-CH2 -S-CH3 ）。如果烷基的末端碳原子被非碳原子代替，則所得到的雜烷基分別是羥基烷基（例如，-CH2 CH2 -OH）、胺基烷基（例如，-CH2 NH2 ）或巰基烷基（例如，-CH2 CH2 -SH）。
“胺基”是指氨的衍生物，具有式-N（X）2 或式-NR’R’’的結構特徵，其中每個“X”、R’和R’’各自獨立地是H、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的環烷基、取代的或未被取代的雜環基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的雜芳基。胺基的非限制性類型包括-NH2 、-N（烷基）2 、-NH（烷基）、-N（環烷基）2 、-NH（環烷基）、-N（雜環基）2 、-NH（雜環基）、-N（芳基）2 、-NH（芳基）、-N（烷基）（芳基）、-N（烷基）（雜環基）、-N（環烷基）（雜環基）、-N（芳基）（雜芳基）、-N（烷基）（雜芳基）等。
“鹵素”是指F、Cl、Br或I。“鹵代”是指用選自F、Cl、Br或I的鹵素替換分子或基團中的一個或多個氫原子。
“藥學上可接受的鹽”是指藥學上可接受的無毒酸或鹼的鹽，包括與無機酸或無機鹼形成的鹽或與有機酸和有機鹼形成的鹽。衍生自無機鹼的鹽包括但不限於與Al、Ca、Li、Mg、K、Na和Zn形成的金屬鹽；衍生自有機鹼的鹽包括但不限於與伯胺、仲胺或叔胺形成的鹽。所述伯胺、仲胺或叔胺包括天然存在的取代或未取代的胺、環胺和鹼性離子交換樹脂，例如氨、異丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、2-二乙基胺基乙醇、二環己基胺、咖啡鹼、普魯卡因、膽鹼、甜菜鹼、苯明青黴素、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可鹼、三乙醇胺、胺丁三醇、嘌呤、呱嗪、呱啶、N-乙基呱啶或聚胺樹脂；衍生自無機酸和有機酸的鹽包括但不限於與以下酸形成的鹽：硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、鹽酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸、水楊酸、褐藻酸、胺茴酸、樟腦酸、檸檬酸、乙烯磺酸、蟻酸、反丁烯二酸、糠酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、麩胺酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、粘液酸、雙羥萘酸、泛酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、對甲苯磺酸、丙二酸、2-羥基丙酸、草酸、羥乙酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、檸檬酸、離胺酸、精胺酸、天門冬胺酸、肉桂酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或三氟甲磺酸等。
“立體異構體”是指由分子中原子在空間上排列方式不同所産生的異構體，包括順反異構體、對映異構體和構象異構體。
“藥物組合物”表示一種或多種文本所述化合物或其生理學/藥學上可接受的鹽或前藥與其它化學組分形成的混合物。其它組分例如生理學/藥學上可接受的載體或賦形劑。藥物組合物的目的是促進化合物對生物體的給藥。
“前藥”是指可以在生理條件下或者通過降解轉化爲具有生物活性的本發明化合物的物質。本發明的前藥通過修飾在該化合物中的功能基團來製備，該修飾可以按常規的操作被除去或者在體內被除去，從而得到母體化合物。前藥包括本發明化合物中的一個羥基、胺基或者巰基連接到任何基團上所形成的化合物。當本發明化合物的前藥被施予哺乳動物個體時，前藥被降解而分別形成游離的羥基、游離的胺基或者游離的巰基。前藥的例子包括但不限於，本發明化合物中的羥基或胺基功能基團與甲酸、乙酸或苯甲酸所形成的化合物。
"任選"或"任選地"意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“芳基任選被烷基取代”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括芳基被烷基取代的情形和芳基不被烷基取代的情形。
“藥學上可接受的載體”指藥學上可接受的材料、組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。如本文所用，術語“藥學上可接受的載體”包括與藥物施用相容的緩衝劑、注射用無菌水、溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑及諸如此類。在與配製物中其他成分兼容且對患者無害的意義上，每種載體必須爲“藥學上可接受的”。合適的實例包括但不限於：（1）糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；（2）澱粉，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及經取代或未經取代的β-環糊精；（3）纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；（4）粉狀黃蓍膠；（5）麥芽；（6）明膠；（7）滑石；（8）賦形劑，例如可可脂及栓劑蠟；（9）油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；（10）二醇，例如丙二醇；（11）多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；（12）酯類，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；（13）瓊脂；（14）緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；（15）海藻酸；（16）無熱原水；（17）等滲鹽水；（18）林格氏溶液；（19）乙醇；（20）磷酸鹽緩衝液；及（21）藥物配製物中所採用的其他無毒兼容物質。
術語“溶劑化物”是指通常由溶劑分解反應形成的與溶劑相結合的化合物或其鹽的形式。這種物理締合可包括氫鍵鍵合。常規溶劑包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可製備成，例如，結晶形式，且可被溶劑化。合適的溶劑化物包括藥學上可接受的溶劑化物且進一步包括化學計量的溶劑化物和非化學計量的溶劑化物。在一些情況下，所述溶劑化物將能夠分離，例如，當一或多個溶劑分子摻入結晶固體的晶格中時。“溶劑化物”包括溶液狀態的溶劑化物和可分離的溶劑化物。代表性的溶劑化物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
術語“代謝産物”是指物質包括本發明化合物在體內新陳代謝中産生的産物，包括中間代謝産物和最終代謝産物。
術語“多晶型”是指特定晶體堆積排列的化合物的結晶形式（或其鹽、水合物或溶劑化物）。所有的多晶型物具有相同的元素組成。不同的結晶形式通常具有不同的X射線繞射圖、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光電性質、穩定性和溶解度。重結晶溶劑、結晶速率、儲存溫度和其他因素可導致一種結晶形式占優。化合物的各種多晶型物可在不同的條件下通過結晶製備。
本發明的化合物或其藥物組合物的劑型和施用方式沒有特別限制。
代表性的施用方式包括但並不限於：口服、瘤內、直腸、腸胃外（靜脈內、腹膜內、肌內或皮下）注射和/或局部給藥。
用於口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種常規惰性賦形劑（或載體）混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：（a）填料或增容劑，例如，澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸；（b）粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；（c）保濕劑，例如，甘油；（d）崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、藻酸、複合矽酸鹽和碳酸鈉；（e）溶劑，例如石蠟；（f）吸收加速劑，例如，季胺化合物；（g）潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；（h）吸附劑，例如，高嶺土；和（i）潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。
用於口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酊劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含本領域中常規採用的惰性稀釋劑（如水或其它溶劑）、增溶劑和乳化劑。具體實例爲例如，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺以及油類，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質的混合物。除了惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。例如，懸浮液可包含懸浮劑。具體實例爲例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或它們的混合物。
用於腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散劑、懸浮液或乳液，以及用於重新溶解成無菌的可注射溶液或分散劑的無菌粉末。適宜的含水或非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑選自水、乙醇和多元醇，或者它們適宜的混合物。
用於局部給藥的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑。由活性成分在無菌條件下與藥學上可接受的載體及防腐劑、緩衝劑和/或必要時可能需要的推進劑一起混合而成。
以下爲本發明的實施方案。
在一個實施方案中，本發明涉及一種具有式（I）結構特徵的含氮雜環化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥：
Figure 02_image004
其中，R1 選自-H和C1-6 烷基；
L1 選自-NH-和-O-；
L2 選自單鍵和-（CRa Rb ）m -，其中Ra 和Rb 各自獨立地選自-H和C1-6 烷基；
R2 、R3 各自獨立地選自-H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基，或R2 和R3 一起形成包含0至1個選自-O-、-NR9 -、-SO-和-SO2 -的基團的3至6元飽和環基；其中R2 和R3 不同時爲-H；
R4 、R5 、R6 、R7 、R8 各自獨立地選自-H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、-（CH2 ）m -C3-10 碳環基、-（CH2 ）m -（3至10員雜環基）、-（CH2 ）m -O-C3-10 碳環基或者-（CH2 ）m -O-（3至10員雜環基）、苯基和5至6員雜芳基，所述的雜環基和雜芳基含有1至4個選自N、O和S的雜原子，且R4 、R5 、R6 、R7 、R8 中所述的烷基、烷氧基、碳環基、苯基、雜芳基或雜環基各自獨立任選進一步被0至4個選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羥基、巰基、氰基、胺基、C1-4 烷基和C1-4 烷氧基的取代基所取代；
R9 選自-H、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、鹵素、羥基、氰基和C3-6 環烷基；
A環選自C9-10 芳基、9至10員雜芳基和9至10員雜環基，其中所述雜芳基和雜環基包含1至4個選自N、O和S的雜原子；
B環爲5至7員環，所述5至7員環含有0、1或2個選自N、O和S的雜原子，所述5至7員環含有0、1或2個雙鍵，所述B環與A環共有兩個或三個原子；
所述A環和B環進一步被1至3個R10 取代，其中R10 各自獨立地選自-H、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、-（CH2 ）n -烯基、-（CH2 ）n -炔基、-（CH2 ）n -C3-10 碳環基、-（CH2 ）n -（3至10員雜環基）、C6-10 芳基和5至6員雜芳基，所述的雜環基和雜芳基含有1至4個選自N、O和S的雜原子，所述的烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基各自獨立任選進一步被0至4個選自-H、鹵素、羥基、氰基、C1-4 烷基和C1-4 烷氧基的取代基所取代；
m和n分別獨立地選自0、1、2和3。
在一個實施方案中，本發明涉及上述的含氮雜環化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中，A環具有如下所示結構特徵：
Figure 02_image052
其中，X分別獨立地選自CR10 和N；
Y選自單鍵、N和CR11 ；
R10 、R11 各自獨立地選自-H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、-（CH2 ）q -C3-10 碳環基、-（CH2 ）q -（3至10員雜環基）、-（CH2 ）q -O-C3-10 碳環基、-（CH2 ）q -O-（3至10員雜環基）、苯基和5至6員雜芳基，所述的雜環基和雜芳基含有1至4個選自N、O和S的雜原子，且R10 、R11 中所述的烷基、烷氧基、碳環基、苯基、雜芳基或雜環基各自獨立任選進一步被0至4個選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羥基、巰基、氰基、胺基、C1-4 烷基和C1-4 烷氧基的取代基所取代；
q選自0、1、2和3。
在一個實施方案中，本發明涉及上述的含氮雜環化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中，
Figure 02_image053
選自具有如下所示結構特徵的基團中的一個：
Figure 02_image032
。
在一個實施方案中，本發明涉及上述的含氮雜環化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中，所述含氮雜環化合物選自式（I-1）~ （I-5）所示結構特徵中的一個：
Figure 02_image034
（I-1）
Figure 02_image036
（I-2）
Figure 02_image038
（I-3）
Figure 02_image040
（I-4）
Figure 02_image042
（I-5）。
在一個實施方案中，本發明涉及上述的含氮雜環化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中，B環選自如下基團中的一個：
Figure 02_image044
其中，W表示B環與A環共有的原子；
V1 選自O、S、NR12 和CR12 R13 ；
V2 選自N和CR14 ；
R12 、R13 、R14 各自獨立地選自-H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、-（CH2 ）p -C3-10 碳環基、-（CH2 ）p -（3至10員雜環基）、-（CH2 ）p -O-C3-10 碳環基或者-（CH2 ）p -O-（3至10員雜環基）、苯基和5至6員雜芳基，所述的雜環基和雜芳基含有1至4個選自N、O和S的雜原子，且R12 、R13 、R14 中所述的烷基、烷氧基、碳環基、苯基、雜芳基或雜環基各自獨立任選進一步被0至4個選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羥基、巰基、氰基、胺基、C1-4 烷基和C1-4 烷氧基的取代基所取代；
p選自0、1、2和3。
在一個實施方案中，本發明涉及上述的含氮雜環化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中，R1 爲-H。
在一個實施方案中，本發明涉及上述的含氮雜環化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中，L1 爲-NH-。
在一個實施方案中，本發明涉及上述的含氮雜環化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中，L2 爲單鍵。
在一個實施方案中，本發明涉及上述的含氮雜環化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中，R2 、R3 爲甲基。
在一個實施方案中，本發明涉及上述的含氮雜環化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中，R4 、R5 、R6 、R7 、R8 爲-H。
在一個實施方案中，本發明涉及上述的含氮雜環化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中，R4 爲甲基，R5 、R6 、R7 、R8 爲-H。
在一個實施方案中，本發明涉及上述的含氮雜環化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中，R10 爲-H或甲基。
在一個實施方案中，本發明涉及式（a）化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，
Figure 02_image055
（a）
其中：
X1 爲C或N；
X2 爲C或N；
Figure 02_image057
表示單鍵或雙鍵，條件是兩個
Figure 02_image057
中有且僅有一個表示雙鍵；
R15 與R16 以及它們連接的原子一起形成5-7員碳環基或含有1-2個選自N、O和S的雜原子的5-7員雜環基；或者，R16 與R17 以及它們連接的原子一起形成5-7員碳環基或含有1-2個選自N、O和S的雜原子的5-7員雜環基；所述碳環基或雜環基任選經1-3個選自以下的取代基取代：-H、鹵素、氰基、-OR、-NR’R’’、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-（CH2 ）t -C3-10 碳環基、-（CH2 ）t -（3至10員雜環基）、-（CH2 ）t -C6-10 芳基、-（CH2 ）t -（5至6員雜芳基）和-SRx ；
當R15 未成環時，其選自-H、鹵素、氰基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-NR’R’’、-OR和-SRx ；
當R17 未成環時，其選自-H、鹵素、氰基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-NR’R’’、-OR和-SRx ；
R2 和R3 各自獨立地選自H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基；
R4 選自H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基；
R5 選自H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基；
R選自-H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基；
R’和R’’各自選自-H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基，或者R’和R’’與它們連接的氮原子一起形成3至10員雜環基；
Rx 選自-H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-（CH2 ）t -C2-6 烯基、-（CH2 ）t -C2-6 炔基、-（CH2 ）t -C3-10 碳環基、-（CH2 ）t -（3至10員雜環基）、-（CH2 ）t -C6-10 芳基和-（CH2 ）t -（5至6員雜芳基）；
t爲0、1、2或3。
在一個實施方案中，本發明涉及式（a-1）化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，
Figure 02_image059
（a-1）
其中：
R15 與R16 以及它們連接的原子一起形成5-7員碳環基或含有1-2個選自N、O和S的雜原子的5-7員雜環基；或者R16 與R17 以及它們連接的原子一起形成5-7員碳環基或含有1-2個選自N、O和S的雜原子的5-7員雜環基；所述碳環基或雜環基任選經1-3個選自以下的取代基取代：-H、鹵素、氰基、-OR、-NR’R’’、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-（CH2 ）t -C3-10 碳環基、-（CH2 ）t -（3至10員雜環基）、-（CH2 ）t -C6-10 芳基、-（CH2 ）t -（5至6員雜芳基）和-SRx ；
當R15 未成環時，其選自-H、鹵素、氰基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-NR’R’’、-OR和-SRx ；
當R17 未成環時，其選自-H、鹵素、氰基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-NR’R’’、-OR和-SRx ；
R2 和R3 各自獨立地選自H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基；
R4 選自H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基；
R5 選自H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基；
R選自-H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基；
R’和R’’各自選自-H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基，或者R’和R’’與它們連接的氮原子一起形成3至10員雜環基；
Rx 選自-H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-（CH2 ）t -C2-6 烯基、-（CH2 ）t -C2-6 炔基、-（CH2 ）t -C3-10 碳環基、-（CH2 ）t -（3至10員雜環基）、-（CH2 ）t -C6-10 芳基和-（CH2 ）t -（5至6員雜芳基）；
t爲0、1、2或3。
在一個實施方案中，本發明涉及上述的式（a）化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：
R15 與R16 以及它們連接的原子一起形成5-7員碳環基或含有1-2個選自N、O和S的雜原子的5-7員雜環基；或者R16 與R17 以及它們連接的原子一起形成5-7員碳環基或含有1-2個選自N、O和S的雜原子的5-7員雜環基；
當R15 未成環時，其選自-H、鹵素、氰基、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基；
當R17 未成環時，其選自-H、鹵素、氰基、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基；
R2 和R3 各自獨立地選自H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基；
R4 選自H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基；
R5 選自H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基。
在一個實施方案中，本發明涉及上述的式（a）化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：
R15 與R16 以及它們連接的原子一起形成5-6員碳環基；
R2 和R3 各自獨立地選自H、C1-4 烷基和鹵代C1-4 烷基；
R4 選自-H、C1-4 烷基和鹵代C1-4 烷基；
R5 選自-H、C1-4 烷基和鹵代C1-4 烷基；
R17 選自-H和C1-4 烷基。
在一個實施方案中，本發明涉及上述的式（a）化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：
R15 與R16 以及它們連接的原子一起形成6員碳環基；
R2 和R3 各自獨立地爲C1-4 烷基，優選爲甲基；
R4 爲C1-4 烷基，優選爲甲基；
R5 爲-H；
R17 爲-H。
在一個實施方案中，本發明涉及上述的式（a）化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：
R16 與R17 以及它們連接的原子一起形成含有1-2個選自N、O和S的雜原子的5-6員雜環基；
R2 和R3 各自獨立地選自H、C1-4 烷基和鹵代C1-4 烷基；
R4 選自-H、C1-4 烷基和鹵代C1-4 烷基；
R5 選自-H、C1-4 烷基和鹵代C1-4 烷基；
R15 選自-H和C1-4 烷基。
在一個實施方案中，本發明涉及上述的式（a）化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：
R16 與R17 以及它們連接的原子一起形成含有1-2個選自N和O的雜原子的5員雜環基；
R2 和R3 各自獨立地爲C1-4 烷基；
R4 選自H和C1-4 烷基；
R5 選自-H和C1-4 烷基；
R15 爲-H。
在一個實施方案中，本發明涉及上述的式（a）化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：
R16 與R17 以及它們連接的原子一起形成含有1個氧雜原子的5員雜環基；
R2 和R3 各自獨立地爲C1-4 烷基，優選爲甲基；
R4 爲H；
R5 爲-H；
R15 爲-H。
在一個實施方案中，本發明涉及式（a-2）、（a-3）或（a-4）化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，
Figure 02_image061
（a-2）
Figure 02_image063
（a-3）
Figure 02_image065
（a-4）
其中：
R15 與R16 以及它們連接的原子一起形成含有1-2個選自N、O和S的雜原子的5-7員雜環基；或者R16 與R17 以及它們連接的原子一起形成5-7員碳環基或含有1-2個選自N、O和S的雜原子的5-7員雜環基；所述碳環基或雜環基任選經1-3個選自以下的取代基取代：-H、鹵素、氰基、-OR、-NR’R’’、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-（CH2 ）t -C3-10 碳環基、-（CH2 ）t -（3至10員雜環基）、-（CH2 ）t -C6-10 芳基、-（CH2 ）t -（5至6員雜芳基）和-SRx ；
當R15 未成環時，其選自-H、鹵素、氰基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-NR’R’’、-OR和-SRx ；
當R17 未成環時，其選自-H、鹵素、氰基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-NR’R’’、-OR和-SRx ；
R2 和R3 各自獨立地選自H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基；
R4 選自H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基；
R5 選自H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基；
R選自-H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基；
R’和R’’各自選自-H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基，或者R’和R’’與它們連接的氮原子一起形成3至10員雜環基；
Rx 選自-H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-（CH2 ）t -C2-6 烯基、-（CH2 ）t -C2-6 炔基、-（CH2 ）t -C3-10 碳環基、-（CH2 ）t -（3至10員雜環基）、-（CH2 ）t -C6-10 芳基和-（CH2 ）t -（5至6員雜芳基）；
t爲0、1、2或3。
在一個實施方案中，本發明涉及上述的式（a-2）、（a-3）或（a-4）化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：
R15 與R16 以及它們連接的原子一起形成含有1-2個選自N、O和S的雜原子的5-7員雜環基；或者R16 與R17 以及它們連接的原子一起形成5-7員碳環基或含有1-2個選自N、O和S的雜原子的5-7員雜環基；
當R15 未成環時，其選自-H、鹵素、氰基、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基；
當R17 未成環時，其選自-H、鹵素、氰基、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基；
R2 和R3 各自獨立地選自H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基；
R4 選自H和C1-6 烷基；
R5 選自H和C1-6 烷基。
在一個實施方案中，本發明涉及上述的式（a-2）、（a-3）或（a-4）化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：
R15 與R16 以及它們連接的原子一起形成含有1-2個選自N、O和S的雜原子的5-6員雜環基；
R2 和R3 各自獨立地選自H、C1-4 烷基和鹵代C1-4 烷基；
R4 選自H和C1-4 烷基；
R5 選自H和C1-4 烷基；
R17 選自-H和C1-4 烷基。
在一個實施方案中，本發明涉及上述的式（a-2）、（a-3）或（a-4）化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中：
R15 與R16 以及它們連接的原子一起形成含有1-2個選自N和O的雜原子的5-6員雜環基；
R2 和R3 各自獨立地爲C1-4 烷基，優選爲甲基；
R4 爲-H；
R5 爲-H；
R17 爲-H。
在一個實施方案中，本發明涉及上述的含氮雜環化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中，所述的含氮雜環化合物選自如下化合物中的一個：
Figure 02_image067
。
在一個實施方案中，本發明涉及上述的含氮雜環化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中，所述藥學上可以接受的鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、扁桃酸鹽、反丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、蘋果酸鹽、2-羥基丙酸鹽、草酸鹽、羥乙酸鹽、水楊酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、半乳糖醛酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、天門冬胺酸鹽、麩胺酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或它們的組合。
在一個實施方案中，本發明涉及一種藥物組合物，其中，所述藥物組合物含有治療有效劑量的本發明所述的含氮雜環化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，以及藥學上可接受的載體或者賦形劑。
在一個實施方案中，本發明涉及所述的含氮雜環化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥或如本發明所述的藥物組合物在製備具有治療和/或預防受SSTR4活化影響的疾病或症狀的藥物中的應用。
在一個實施方案中，本發明涉及所述的含氮雜環化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥或如本發明所述的藥物組合物在製備具有治療和/或預防疼痛的藥物中的應用。
在一個實施方案中，本發明涉及所述的化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥或如本發明所述的藥物組合物，其用於治療和/或預防受SSTR4活化影響的疾病或症狀。
在一個實施方案中，本發明涉及所述的化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥或如本發明所述的藥物組合物，其用於治療和/或預防疼痛。
在一個實施方案中，本發明涉及一種治療受SSTR4活化影響的疾病或症狀的方法，其包括給予本發明所述的化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥或如本發明所述的藥物組合物。
在一個實施方案中，本發明涉及一種治療疼痛的方法，其包括給予如本發明所述的化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥或如本發明所述的藥物組合物。
在一個實施方案中，所述疼痛爲神經痛。
在一個實施方案中，所述疼痛爲背痛、慢性背痛、三叉神經痛、I型複雜區域疼痛綜合症、II型複雜區域疼痛綜合症、腸激惹綜合症、糖尿病性神經病變、骨關節炎所引起的疼痛、腫瘤疼痛或肌肉纖維疼痛。
本發明的實施例還提供所述含氮雜環化合物的製備方法，包括如下步驟：
Figure 02_image069
Figure 02_image071
（1）                 （2）
以化合物1和化合物2進行縮合反應，其中Q表示氮保護基，`L1 爲-OH或-NH2 ；R2 -R8 、L2 、A和B如說明書中所定義。
脫除所述縮合反應的産物中的氮保護基Q。
以下通過具體實施例詳細說明本發明的實施過程和産生的有益效果，旨在幫助閱讀者更好地理解本發明的實質和特點，不作爲對本案可實施範圍的限定。
化合物的結構是通過核磁共振（NMR）或（和）質譜（MS）來確定的。NMR位移 （δ）以10-6 （ppm）的單位給出。NMR的測定是用（Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300）核磁儀，測定溶劑爲氘代二甲基亞碸（DMSO-d6 ）、氘代氯仿（CDCl3 ）、氘代甲醇（CD3 OD），內標爲四甲基矽烷（TMS）。
MS的測定用（Agilent 6120B（ESI）和Agilent 6120B（APCI））。
HPLC的測定使用安捷倫1260DAD高壓液相色譜儀（Zorbax SB-C18 100×4.6 mm）。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法（TLC）使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化産品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠爲載體。
本發明的己知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買於畢得醫藥、泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、百靈威科技等公司。
氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次。
實施例中無特殊說明，反應在氮氣氛下進行。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度爲室溫。
室溫爲最適宜的反應溫度，爲20℃~ 30℃。
化學合成相關縮寫：
Ac：乙醯基
AcOH：乙酸
Bn：苄基
Boc：叔丁氧羰基
Bz：苯甲醯基
dioxane：二噁烷
DIPEA：二異丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DCM：二氯甲烷
DIEA：N,N-二異丙基乙胺
EA：乙酸乙酯
Et：乙基
EtOAc：乙酸乙酯
Et3 N: 三乙胺
HATU：2-（7-氮雜1H-苯並三唑-1-基）-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
HPLC：高效液相色譜
LiHMDS：六甲基二矽基胺基鋰
Me：甲基
MeLi：甲基鋰
NMP：N-甲基吡咯烷酮
Raney-Ni：雷尼鎳
NEt3：三乙胺
overnight：過夜
Raney-Ni：雷尼鎳
SEM：（三甲基矽）乙氧基甲基
SEMCl：2-（三甲基甲矽烷基）乙氧基甲基氯化物
SFC：超臨界流體色譜法
TBTU：2-（1H-苯並三唑-1-基）-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽
TEA：三乙胺
TEMPO：2,2,6,6-四甲基呱啶氧化物
THF：四氫呋喃
TLC：薄層色譜
TFA：三氟乙酸
TBAF：四正丁基氟化銨
Burgess’ reagent：伯吉斯試劑，CAS No.：29684-56-8
rt：室溫
h：小時
合成內容：
中間體1-P1和中間體1-P2：
3-（叔丁氧羰基）-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸（中間體1-P1和中間體1-P2）
Figure 02_image073
第一步：1-苄基-3-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮1b
Figure 02_image075
將3-甲基呋喃-2,5-二酮1a （20 g, 0.179 mol）及苄胺（19.1 g, 0.179 mol）在冰乙酸（80 mL）中於100℃攪拌4小時。真空除去溶劑，殘留物通過矽膠柱純化（石油醚：乙酸乙酯=10：1）得到白色固體1-苄基-3-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮1b （28 g，收率：80%）。
MS （ESI）: m/z= 202.1 [M+H]+ .
第二步：5-苄基-6a-甲基-4,6-二氧代-1,3a,4,5,6,6a-六氫吡咯並[3,4-c]吡唑-3-羧酸乙酯1c
Figure 02_image077
將1-苄基-3-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮1b （28 g, 0.139 mol）及重氮乙酸乙酯（48 g, 0.418 mol）在甲苯（100 mL）中於50℃攪拌3天。真空除去溶劑。殘留物通過矽膠柱純化（石油醚：乙酸乙酯=8：1）得到白色固體5-苄基-6a-甲基-4,6-二氧代-1,3a,4,5,6,6a-六氫吡咯並[3,4-c]吡唑-3-羧酸乙酯1c （42 g, 收率：95%）。
MS （ESI）: m/z= 316.1 [M+H]+ .
第三步: 3-苄基-1-甲基-2,4-二氧代-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯1d
Figure 02_image079
將5-苄基-6a-甲基-4,6-二氧代-1,3a，4,5,6,6a-六氫吡咯並[3,4-c]吡唑-3-羧酸乙酯1c （14 g, 44.4 mmol）懸浮在甲苯（50 mL）中，升溫至200℃（油浴的溫度），攪拌1小時。薄層色譜法監測，顯示原料轉化完全。平行投3鍋反應。將得到的黑色粘稠狀殘留物合並起來經矽膠柱純化（石油醚：乙酸乙酯=30：1）得到白色固體産品3-苄基-1-甲基-2,4-二氧代-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯1d （22 g，收率：57.4%）。
MS （ESI）: m/z= 288.1 [M+H]+ .
第四步：3-苄基-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醛1e
Figure 02_image081
將3-苄基-1-甲基-2,4-二氧代-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯1d （22 g，76.6 mmol）分爲2批次（即11 g × 2）分別溶解在乾燥的THF（190 mL × 2）中，於冰水浴下分批加入四氫鋁鋰（5.8 g × 2, 153.2 mmol），室溫攪拌18小時。反應液於冰水浴下用十水合硫酸鈉（59.2 g × 2, 183.8 mmol）淬滅。過濾掉固體，真空旋乾濾液得到淡黃色油狀物粗品，其爲3-苄基-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醛1e （15 g，收率：91%）收率。不用純化，直接投下一步。
MS （ESI）: m/z= 216.1 [M+H]+ .
第五步：（3-苄基-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基）甲醇1f
Figure 02_image083
將3-苄基-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醛1e （15 g, 69.8 mmol）溶於甲醇（240 mL）中，於冰水浴下分批加入硼氫化鈉（660 mg, 17.4 mmol），室溫攪拌2小時。於冰水浴下緩慢滴加丙酮（30 mL）以淬滅反應，攪拌30分鐘。真空旋乾得到油狀物粗品。粗品經矽膠柱純化（二氯甲烷：甲醇=60：1）得到外消旋體（3-苄基-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基）甲醇1f （10.1 g，淡黃色油狀物，收率：66.7%）。
MS （ESI）: m/z= 218.1 [M+H]+ .
將上述得到的10.1克外消旋體化合物1f 進行手性拆分，分別得到1f-P1 （保留時間較短的化合物）和1f-P2 （保留時間較長的化合物）各4.5 g。
手性拆分的具體條件如下表所示：
系統 Waters SFC 150
柱名稱 DAICELCHIRALCEL®OZ
柱尺寸 250*25 mm 10 μm
流動相 A 超臨界 CO2
流動相 B 乙醇（+0.1% 7.0mol/L氨於甲醇中）
A:B 80:20
波長 214 nm
流速 70 g/min
柱溫 RT
背壓 100 bar
注射體積 1.8 mL
循環時間 5 min
溶劑 乙醇: 再蒸餾級 超臨界 CO2 : 食品級
樣品溶液的製備 將樣品溶解在約250 mL 甲醇中
第六步：6-（羥甲基）-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯1g
Figure 02_image085
將（3-苄基-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基）甲醇1f-P1 （4.5，20.7 mmol）溶於甲醇（60 mL）中，加入鈀/炭（0.45 g）、三乙胺（6.3 g, 62.2 mmol）和一縮二碳酸二叔丁酯（6.8 g, 31.1 mmol）。插入氫氣球，置換三次氫氣，然後於室溫攪拌過夜。反應完畢，過濾掉鈀/炭，旋乾濾液，得到粗品。粗品經矽膠柱純化（石油醚：乙酸乙酯=6：1）得到6-（羥甲基）-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯1g-P1 （3.1 g，淡黃色油狀物，收率：65.9%）。
MS （ESI）: m/z= 228.1 [M+H]+ .
將（3-苄基-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基）甲醇1f-P2 （4.5 g，20.7 mmol）溶於甲醇（60 mL）中，加入鈀/炭（0.45 g）、三乙胺（6.3 g, 62.2 mmol）和一縮二碳酸二叔丁酯（6.8 g, 31.1 mmol）。插入氫氣球，置換三次氫氣，然後於室溫攪拌過夜。反應完畢，過濾掉鈀/炭，旋乾濾液，得到粗品。粗品經矽膠柱純化（石油醚：乙酸乙酯=6：1）得到6-（羥甲基）-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯1g-P2 （3.5 g，淡黃色油狀物，收率：74.4%）。
MS （ESI）: m/z= 228.1 [M+H]+ .
第七步：3-（叔丁氧羰基）-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸（中間體 1-P1 和中間體 1-P2 ）
Figure 02_image087
將6-（羥甲基）-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯1g-P1 （3.1 g, 13.7 mmol）溶於乙腈 （30 mL）中，室溫下加入2,2,6,6-四甲基呱啶氮氧化物（TEMPO）（0.13 g, 0.819 mmol）和18%亞氯酸鈉水溶液（18 mL）。攪拌5分鐘後，滴加10%次氯酸鈉水溶液（2 mL溶於20 mL水中，取12 mL），室溫攪拌過夜。用乙酸乙酯（40 mL × 2）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空旋乾得到油狀物，其爲3-（叔丁氧羰基）-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸（中間體 1-P1 ） （3.0 g, 收率：90%）。不用純化直接投到下一步。
MS （ESI）: m/z= 242.1 [M+H]+ .
1HNMR （400 MHz, DMSO-d6 ） δ 12.20 （brs, 1 H）, 3.56-3.44 （m, 2 H）, 3.38-3.12 （m, 2 H）, 1.81 （t, 1 H）, 1.37 （s, 9 H）, 1.32-1.27 （m, 4 H）.
將6-（羥甲基）-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯1g-P2 （ 3.5 g, 15.4 mmol）溶於乙腈 （35 mL） 中，室溫下加入2,2,6,6-四甲基呱啶氮氧化物（0.144 g, 0.925 mmol）和18%亞氯酸鈉水溶液（21 mL）。攪拌5分鐘後，滴加10%次氯酸鈉水溶液（2 mL溶於20 mL水中，取14 mL），室溫攪拌過夜。用乙酸乙酯（40 mL × 2）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空旋乾得到油狀物，其爲3-（叔丁氧羰基）-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸（中間體 1-P2 ） （3.3 g, 收率：81%），不用純化直接投到下一步。
MS （ESI）: m/z= 242.1 [M+H]+ .
1 HNMR （400 MHz, DMSO-d6 ） δ 12.22 （brs, 1 H）, 3.56-3.44 （m, 2 H）, 3.38-3.12 （m, 2 H）, 1.81 （t, 1 H）, 1.37 （s, 9 H）, 1.32-1.27 （m, 4 H）.
實施例1
（1R,5S,6r）-N-（2-（8,9-二氫-7H-咪唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-基）丙-2-基）-3-氮雜雙環[3.1 .0]己烷-6-羧醯胺 （化合物1）
Figure 02_image089
第一步：（2-甲基-1-氧代-1-（（5,6,7,8-四氫喹啉-8-基）胺基）丙烷-2-基）胺基甲酸叔丁酯 （1B）
Figure 02_image091
將5,6,7,8-四氫喹啉-8-胺1A （500mg, 3.38mmol）溶解在DMF（5mL）中，加入2-（（叔丁氧羰基）胺基）-2-甲基丙酸（686 mg, 3.38mmol）、DIEA（872mg, 6.76mmol）和HATU（1.93g, 5.07mmol），室溫反應8小時。向反應液裏加入乙酸乙酯（50mL），用飽和食鹽水（25mL×3）洗滌有機相並用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，殘留物用矽膠柱色譜分離提純（石油醚/乙酸乙酯 （v/v） = 1:1~1:3）得到白色固體狀的化合物（2-甲基-1-氧代-1-（（5,6,7,8-四氫喹啉-8-基）胺基）丙烷-2-基）胺基甲酸叔丁酯1B （950 mg，産率84.4%）。
MS （ESI）: m/z= 334.0 [M+H]+ .
第二步：（2-（8,9-二氫-7H-咪唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-基）丙-2-基）胺基甲酸叔丁酯（1C）
Figure 02_image093
將（2-甲基-1-氧代-1-（（5,6,7,8-四氫喹啉-8-基）胺基）丙烷-2-基）胺基甲酸叔丁酯1B（750mg, 2.25mmol）溶於DCE（10mL）中，加入伯吉斯試劑（1.15g, 4.50mmol），80℃反應16小時。將反應混合物加入水（50mL）中，分液，水相用DCM（20mL×2）萃取，合並有機相。有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸發，殘留物用矽膠柱色譜分離提純（石油醚/乙酸乙酯 （v/v） = 1:3~1:10）得到白色固體狀的化合物（2-（8,9-二氫-7H-咪唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-基）丙-2-基）胺基甲酸叔丁酯1C （200 mg，産率29.6%）。
MS （ESI）: m/z= 316.1 [M+H]+ .
第三步：2-（8,9-二氫-7H-咪唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-基）丙-2-胺（1D）
Figure 02_image095
（2-（8,9-二氫-7H-咪唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-基）丙-2-基）胺基甲酸叔丁酯1C（200mg，0.63mmol）溶於鹽酸二氧六圜溶液（2mL）中，室溫反應1小時。將反應混合物過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗得到綠色固體狀的化合物2-（8,9-二氫-7H-咪唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-基）丙-2-胺1D（100mg，産率73.3%）。
MS （ESI）: m/z= 216.0 [M+H]+ .
第四步： （1R,5S,6r）-6-（（2-（8,9-二氫-7H-咪唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-基]丙烷-2-基）胺基甲醯基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯（1F）
Figure 02_image097
將2-（8,9-二氫-7H-咪唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-基）丙-2-胺1D（100mg, 0.24mmol）溶於DMF（1mL）中，室溫下加入（1R,5S,6r）-3-（叔丁氧羰基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸1E（55mg, 0.24mmol）、DIEA（62mg, 0.48mmol）和HATU（137mg, 0.36mmol），室溫攪拌反應8小時。向反應液中加入乙酸乙酯（30mL），用飽和食鹽水（10mL×3）洗滌，濃縮。殘留物用矽膠柱色譜分離提純（石油醚/乙酸乙酯（v/v）=1:1~1:3）得到白色固體狀的化合物 （1R,5S,6r）-6-（（2-（8,9-二氫-7H-咪唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-基]丙烷-2-基）胺基甲醯基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯1F（180mg, 産率91.3%）。
MS （ESI）: m/z= 425.1 [M+H]+ .
第五步：（1R,5S,6r）-N-（2-（8,9-二氫-7H-咪唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-基）丙-2-基）-3-氮雜雙環[3.1 .0]己烷-6-羧醯胺（化合物1）
Figure 02_image099
將（1R,5S,6r）-6-（（2-（8,9-二氫-7H-咪唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-基]丙烷-2-基）胺基甲醯基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯1F（180mg, 0.42mmol）溶於鹽酸二氧六圜溶液（2mL）中，室溫反應1小時。濃縮反應液，加入乙酸乙酯（3mL），打漿，過濾，凍乾得白色固體狀的化合物（1R,5S,6r）-N-（2-（8,9-二氫-7H-咪唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-基）丙-2-基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺（化合物1）（46.8mg，産率34.0%）。
1 H NMR （400 MHz, CD3 OD） δ 9.21 （s, 1 H）, 8.27 （d, 1 H）, 7.05 （t, 1 H）, 6.79 （d, 1 H）, 3.75 - 3.65 （m, 2 H）, 3.52-3.42 （m, 4 H）, 3.09 （t, 2 H）, 2.97 （t, 2 H）, 2.40 - 2.30 （m, 1 H）, 2.25 - 2.15 （m, 2 H）, 1.88 （s, 6 H）。
MS （ESI）: m/z= 325.2 [M+H]+ .
實施例2
（1R,5S,6r）-N-（2-（2,3-二氫呋喃並[2,3-c]咪唑並[1,5-a]吡啶-7-基）丙-2-基）-3-氮雜雙環 [3.1.0]己烷-6-羧醯胺鹽酸鹽 （化合物2）
Figure 02_image101
第一步：呋喃並[2,3-c]吡啶-7-甲腈（2B）
Figure 02_image103
將7-氯呋喃並[2,3-c]吡啶2A（1.0g, 6.51mmol）、2-二環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯（0.10g, 0.24mmol）、氰化鋅（2.29g, 19.53mmol）及三（二亞苄基丙酮）二鈀氯仿絡合物（0.05g, 0.05mmol）溶於DMF（10mL）中，氮氣保護下於150℃微波反應1小時。用乙酸乙酯（100mLx3）萃取反應混合物，有機相用無水硫酸鈉乾燥。真空除去溶劑，殘留物經矽膠柱純化（石油醚/乙酸乙酯=1/5）得到白色固體呋喃並[2,3-c]吡啶-7-甲腈2B （0.7g，收率74.5%）。
MS （ESI）: m/z= 325.2 [M+H]+ .
第二步：（2,3-二氫呋喃並[2,3-c]吡啶-7-基）甲胺（2C）
Figure 02_image105
將呋喃並[2,3-c]吡啶-7-甲腈2B （0.70g, 4.86mmol）及鈀/炭（0.20g）加入甲醇/鹽酸（10mL，v/v=10/1）中，插入氫氣球，置換三次氫氣於室溫下攪拌3h。反應完畢後，過濾掉鈀/炭，旋乾濾液，得到粗品白色固體（2,3-二氫呋喃並[2,3-c]吡啶-7-基）甲胺2C（0.5g, 收率68.6%）。
MS m/z （ESI）：151.0 [M+H]+ .
第三步: （1-（（（2,3-二氫呋喃並[2,3-c]吡啶-7-基）甲基）胺基）-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基）胺基甲酸叔丁基酯（2D）
Figure 02_image107
將（2,3-二氫呋喃並[2,3-c]吡啶-7-基）甲胺2C（0.5g, 3.33mmol）、2-（（叔丁氧羰基）胺基）-2-甲基丙酸（1.02g, 5.0mmol）、HATU（1.52g, 4.0mmol）和DIEA（1.29g, 10.0mmol）在DMF（6mL）中室溫攪拌2小時。反應混合物用乙酸乙酯（100mLx3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥。真空除去溶劑，殘留物經矽膠柱純化（石油醚/乙酸乙酯=1/1）得到白色固體（1-（（（2,3-二氫呋喃並[2,3-c]吡啶-7-基）甲基）胺基）-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基）胺基甲酸叔丁基酯2D（0.3g，收率27%）。
MS （ESI）: m/z= 336.1 [M+H]+ .
第四步：（2-（2,3-二氫呋喃並[2,3-c]咪唑並[1,5-a]吡啶-7-基）丙-2-基）胺基甲酸叔丁基酯（2E）
Figure 02_image109
將（1-（（（2,3-二氫呋喃並[2,3-c]吡啶-7-基）甲基）胺基）-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基）胺基甲酸叔丁基酯2D（0.3g,0.90mmol）和伯吉斯試劑（0.43g, 1.80mmol）溶解在乾燥DCM（5mL）中，攪拌4小時。用乙酸乙酯（100mLx3）萃取反應混合物，有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空旋乾得到油狀物。所述油狀物經矽膠柱純化（石油醚/乙酸乙酯=1/1）得到白色固體，其爲（2-（2,3-二氫呋喃並[2,3-c]咪唑並[1,5-a]吡啶-7-基）丙-2-基）胺基甲酸叔丁基酯2E（57mg, 收率20%）。
MS （ESI）: m/z= 318.1 [M+H]+ .
第五步：2-（2,3-二氫呋喃並[2,3-c]咪唑並[1,5-a]吡啶-7-基）丙-2-胺（2F）
Figure 02_image111
將（2-（2,3-二氫呋喃並[2,3-c]咪唑並[1,5-a]吡啶-7-基）丙-2-基）胺基甲酸叔丁基酯2E（36mg，0.11mmol）溶於鹽酸/1,4-二氧六圜溶液（2mL）中，於室溫攪拌1h。反應完畢後，旋乾反應混合物，得到粗品粉紅色固體2-（2,3-二氫呋喃並[2,3-c]咪唑並[1,5-a]吡啶-7-基）丙-2-胺2F（30mg，粗品），未經純化直接用於下步反應。
MS （ESI）: m/z= 218.0 [M+H]+ .
第六步： （1R,5S,6r）-6-（（2-（2,3-二氫呋喃並[2,3-c]咪唑並[1,5-a]吡啶-7-基）丙-2-基）胺基甲醯基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯（2G）
Figure 02_image113
將粗品2-（2,3-二氫呋喃並[2,3-c]咪唑並[1,5-a]吡啶-7-基）丙-2-胺2F（30mg，粉紅色固體）、（1R,5S,6r）-3-（叔丁氧羰基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸1E（63mg, 0.28mmol）、HATU（106mg, 0.28mmol）、DIEA（90mg, 0.7mmol）在DMF（4mL）中室溫攪拌2小時。用乙酸乙酯（100mLx3）萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥。真空除去溶劑，得到淡綠色固體。粗品通過反相製備色譜法純化得到（1R,5S,6r）-6-（（2-（2,3-二氫呋喃並[2,3-c]咪唑並[1,5-a]吡啶-7-基）丙-2-基）胺基甲醯基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯2G（10mg，粗品）。
MS （ESI）: m/z= 427.1 [M+H]+ .
第七步：（1R,5S,6r）-N-（2-（2,3-二氫呋喃並[2,3-c]咪唑並[1,5-a]吡啶-7-基）丙-2-基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺鹽酸鹽 （化合物2）
Figure 02_image115
將 （1R,5S,6r）-6-（（2-（2,3-二氫呋喃並[2,3-c]咪唑並[1,5-a]吡啶-7-基）丙-2-基）胺基甲醯基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯2G（10mg）溶於鹽酸/1,4-二氧六圜溶液（1mL）中，於室溫攪拌1小時。反應完畢後，旋乾溶劑。殘餘物凍乾後得到灰色固體（1R,5S,6r）-N-（2-（2,3-二氫呋喃並[2,3-c]咪唑並[1,5-a]吡啶-7-基）丙-2-基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺鹽酸鹽（化合物2）（6mg，收率78.4%）。
MS （ESI）: m/z= 327.1 [M+H]+ .
1 H NMR （400 MHz, CD3 OD） δ 8.15 （d, 1 H）, 7.90 （s, 1 H）, 7.18 （d, 1 H）, 4.92-4.89 （m, 2 H）, 3.74-3.63 （m, 2 H）, 3.51-3.43 （m, 4 H）, 2.21-2.17 （m, 1 H）, 1.99-1.98 （m, 2 H）, 1.89 （s, 6 H）
實施例3
（1R,5S,6r）-N-（2-（2,3-二氫-[1,4]噁嗪並[2,3,4-hi]吲唑-6-基）丙-2-基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺（化合物3）
Figure 02_image117
第一步：7-（2-溴乙氧基）-1H-吲唑（3B）
Figure 02_image119
將1H-吲唑-7-醇3A（2.00g, 14.9mmol）溶解在THF（30mL）中，加入2-溴乙烷-1-醇（2.43g, 19.3mmol）、三苯基膦（5.81g, 22.1mmol），然後滴加偶氮二甲酸二乙酯（3.91g, 22.4mmol），室溫反應12小時。向反應液裏加入乙酸乙酯（200mL），有機相用飽和食鹽水（200mL×3）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，殘留物用矽膠柱色譜分離提純（石油醚/乙酸乙酯（v/v）=1:10~1:5）得到無色油狀的化合物7-（2-溴乙氧基）-1H-吲唑3B（2.3g，産率65.7%）。
MS （ESI）: m/z= 241.1 [M+H]+ .
第二步：7-（2-溴乙氧基）-3-碘-1H-吲唑（3C）
Figure 02_image121
將7-（2-溴乙氧基）-1H-吲唑3B（2.30g, 9.54mmol）溶解在DCM（30mL）中，加入N-碘代丁二醯亞胺（2.34g, 10.44mmol），室溫反應12小時。向反應液裏加入二氯甲烷（20mL），用飽和食鹽水（100mL×3）洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到無色油狀的化合物7-（2-溴乙氧基）-3-碘-1H-吲唑3C（3.0g，粗品）。
MS （ESI）: m/z= 367.0 [M+H]+ .
第三步：6-碘-2,3-二氫-[1,4]噁嗪並[2,3,4-hi]吲唑（3D）
Figure 02_image123
將7-（2-溴乙氧基）-3-碘-1H-吲唑3C（3.00g, 8.17mmol）溶解在DMF（30mL）中，加入碳酸鉀（3.00g, 23.4mmol），油浴加熱至100℃，反應12小時。向反應液裏加入乙酸乙酯（50mL），用飽和食鹽水（100mL×3）洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用矽膠柱色譜分離提純（石油醚/乙酸乙酯（v/v）=1:10~1:5）得到無色油狀的化合物6-碘-2,3-二氫-[1,4]噁嗪並[2,3,4-hi]吲唑3D（1.5g，産率65.2%）。
MS （ESI）: m/z= 287.1 [M+H]+ .
第四步：2,3-二氫-[1,4]噁嗪並[2,3,4-hi]吲唑-6-甲腈（3E）
Figure 02_image125
將6-碘-2,3-二氫-[1,4]噁嗪並[2,3,4-hi]吲唑3D（1.5g, 5.22mmol）、2-二環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯（200mg, 0.48mmol）、氰化鋅（1.1g, 9.38mmol）及三（二亞苄基丙酮）二鈀氯仿絡合物（223mg, 0.24mmol）溶於DMF（15mL）中，氮氣保護下於150℃微波反應2小時。反應混合物用乙酸乙酯（100mLx3）萃取，用飽和食鹽水（100mLx3）洗滌有機相並用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，殘留物經矽膠柱純化（石油醚/乙酸乙酯=1/5）得到白色固體2,3-二氫-[1,4]噁嗪並[2,3,4-hi]吲唑-6-甲腈3E（250mg，收率27.4%）。
MS （ESI）: m/z= 186.0 [M+H]+ .
第五步：2-（2,3-二氫-[1,4]噁嗪並[2,3,4-hi]吲唑-6-基）丙-2-胺（3F）
Figure 02_image127
在一個50mL的三口圓底燒瓶中加入三氯化鈰（529mg, 2.15mmol），溶於THF（5mL）中，氮氣保護下於室溫攪拌0.5小時。降溫至-60℃，緩慢滴加甲基鋰（47.2mg, 2.15mmol），反應0.5小時。然後將2,3-二氫-[1,4]噁嗪並[2,3,4-hi]吲唑-6-甲腈3E（100mg, 0.53mmol）溶於THF中，緩慢加入甲基鋰，室溫反應12小時。向反應混合物中加入15%的氫氧化鈉溶液，産生沉澱。過濾，收集有機相。有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到油狀液體2-（2,3-二氫-[1,4]噁嗪並[2,3,4-hi]吲唑-6-基）丙-2-胺3F （50mg，粗品）。
MS （ESI）: m/z= 218.1 [M+H]+ .
第六步： （1R,5S,6r）-6-（（2-（2,3-二氫-[1,4]噁嗪並[2,3,4-hi]吲唑-6-基）丙-2-基）胺基甲醯基）-3-氮雜雙環[3.1.0]-3-羧酸叔丁基酯（3G）
Figure 02_image129
將2-（2,3-二氫-[1,4]噁嗪並[2,3,4-hi]吲唑-6-基）丙-2-胺3F（50mg,0.24mmol）溶於DMF（3mL）中，室溫下加入（1R,5S,6r）-3-（叔丁氧羰基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸1E（47mg, 0.24mmol）、DIEA（89mg, 0.71mmol）和HATU（96mg, 0.36mmol），室溫攪拌反應3小時。向反應液中加入乙酸乙酯（30mL），用飽和食鹽水（10mL×3）洗滌有機相，濃縮。殘留物用矽膠柱色譜分離提純（石油醚/乙酸乙酯（v/v）=1:1~1:3）得到白色固體狀的化合物（1R,5S,6r）-6-（（2-（2,3-二氫-[1,4]噁嗪並[2,3,4-hi]吲唑-6-基）丙-2-基）胺基甲醯基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯3G（22mg, 産率22.3%）。
MS （ESI）: m/z= 427.1 [M+H]+ .
第七步：（1R,5S,6r）-N-（2-（2,3-二氫-[1,4]噁嗪並[2,3,4-hi]吲唑-6-基）丙-2-基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺（化合物3）
Figure 02_image131
將（1R,5S,6r）-6-（（2-（2,3-二氫-[1,4]噁嗪並[2,3,4-hi]吲唑-6-基）丙-2-基）胺基甲醯基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯3G（22mg, 0.05mmol）溶於鹽酸的甲醇溶液（1mL）中，室溫反應2小時。濃縮反應液，然後殘餘物用製備色譜柱純化。凍乾餾分得白色固體狀的化合物（1R,5S,6r）-N-（2-（2,3-二氫-[1,4]噁嗪並[2,3,4-hi]吲唑-6-基）丙-2-基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺（化合物3）（1.45mg，産率8.63%）。
1 H NMR （400 MHz, CD3 OD） δ 7.33-7.30 （d, 1 H）, 6.94 （t, 1 H）, 6.66 （d, 1 H）, 4.58 （t, 2 H）, 4.40 （t, 2 H）, 3.06-2.97 （m, 2 H）, 2.93-2.86 （m, 2 H）, 1.77 （s, 6 H）, 1.74-1.73 （m, 2 H）, 1.51-1.50 （m, 1 H）.
MS （ESI）: m/z= 327.0 [M+H]+ .
實施例4：
（1R,5S,6r）-N-（2-（6,7-二氫吡咯並[3,2,1-hi]吲唑-2-基）丙-2-基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺（化合物4）
Figure 02_image133
第一步：7-溴-1-（（2-（三甲基甲矽烷基）乙氧基）甲基）-1H-吲唑4B
Figure 02_image135
將7-溴-1H-吲唑4A （5.5 g, 27.9 mmol）溶解在四氫呋喃（50 mL）中，然後將反應液降溫至0℃。然後加入氫化鈉（1.34 g, 55.8 mmol），攪拌反應半小時後，在0℃下加入2-（三甲矽烷基）乙氧甲基氯（9.3 g, 55.8 mmol）。氮氣置換後，室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥、真空旋乾得7-溴-1-（（2-（三甲基甲矽烷基）乙氧基）甲基）-1H-吲唑4B（粗品）。粗産品經柱層析（矽膠，石油醚：乙酸乙酯=3:1）分離純化得7-溴-1-（（2-（三甲基甲矽烷基）乙氧基）甲基）-1H-吲唑4B （7.5 g，收率：82%，黃色油狀物）。
MS （ESI）：327.0 [M+H]+ .
第二步：1-（（2-（三甲基甲矽烷基）乙氧基）甲基）-7-乙烯基-1H-吲唑4C
Figure 02_image137
將7-溴-1-（（2-（三甲基甲矽烷基）乙氧基）甲基）-1H-吲唑4B （7.5 g, 23 mmol ）溶解在四氫呋喃（72 mL）/水（24 mL）溶液中，加入三氟（乙烯基）硼酸鉀（4.62 g, 34.5 mmol）和碳酸銫（15 g, 46 mmol）。然後在攪拌下加入二（三苯基膦）二氯化鈀（1.61 g, 2.29 mmol）。氮氣置換後，在90℃（油浴的溫度）下反應過夜。將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥、真空旋除溶劑得1-（（2-（三甲基甲矽烷基）乙氧基）甲基）-7-乙烯基-1H-吲唑4C（粗品）。粗品經柱層析（矽膠，乙酸乙酯/石油醚=20%）分離純化得到1-（（2-（三甲基甲矽烷基）乙氧基）甲基）-7-乙烯基-1H-吲唑4C （6.0 g, 收率：95.2%，黃色油狀物）。
MS （ESI）：275.1 [M+H]+ .
第三步：2-（1-（（2-（三甲基甲矽烷基）乙氧基）甲基）-1H-吲唑-7-基）乙烷-1-醇4D
Figure 02_image139
將1-（（2-（三甲基甲矽烷基）乙氧基）甲基）-7-乙烯基-1H-吲唑4C （6.0 g, 21.9 mmol）溶解在四氫呋喃（100 mL）中。反應液降溫至0℃，然後逐滴加入1 M硼烷四氫呋喃（60 mL, 60 mmol）。氮氣置換後，在室溫下反應過夜。向反應液中加入10%氫氧化鈉水溶液（1.31 g, 32.8 mmol）和35%濃度的雙氧水（4.5 mL），室溫下再反應6小時。將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥、真空旋除溶劑得2-（1-（（2-（三甲基甲矽烷基）乙氧基）甲基）-1H-吲唑-7-基）乙烷-1-醇 4D（粗品）。粗品經柱層析（矽膠，乙酸乙酯/石油醚=20%）分離純化得到2-（1-（（2-（三甲基甲矽烷基）乙氧基）甲基）-1H-吲唑-7-基）乙烷-1-醇4D （3.6 g, 收率：56.3%，黃色油狀物）。
MS （ESI）：293.2 [M+H]+ .
第四步：2-（1H-吲唑-7-基）乙烷-1-醇4E
Figure 02_image141
將2-（1-（（2-（三甲基甲矽烷基）乙氧基）甲基）-1H-吲唑-7-基）乙烷-1-醇4D （3.6 g, 12.3 mmol）溶解在鹽酸-二氧六圜溶液（50 mL）中。氮氣置換後，室溫下反應過夜。真空旋除溶劑得2-（1H-吲唑-7-基）乙烷-1-醇4E （粗品）。粗品經柱層析（矽膠，乙酸乙酯：石油醚=1:1）分離純化得到2-（1H-吲唑-7-基）乙烷-1-醇4E （800 mg,收率：40%，棕色固體）。
MS （ESI）: M/Z= 163.2 [M+H]+ .
第五步：7-（2-氯乙基）-1H-吲唑4F
Figure 02_image143
將2-（1H-吲唑-7-基）乙烷-1-醇4E （800 mg, 4.94 mmol ）溶解在氯仿（20 mL）中，然後加入氯化亞碸（1.18 g, 9.92 mmol）。氮氣置換後，於60℃（油浴的溫度）下反應5小時。將反應液倒入水中，水相用二氯甲烷萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥、真空旋除溶劑得7-（2-氯乙基）-1H-吲唑4F （粗品）。粗品經柱層析（矽膠，乙酸乙酯/石油醚=30%）分離純化得到7-（2-氯乙基）-1H-吲唑4 F （500 mg,收率：56.3%，白色固體）。
MS （ESI）: M/Z= 181.1 [M+H]+ .
第六步：7-（2-氯乙基）-3-碘-1H-吲唑4G
Figure 02_image145
將7-（2-氯乙基）-1H-吲唑4F （450 mg, 2.5 mmol ）溶解在二氯甲烷（20 mL）中，然後加入N-碘代丁二醯亞胺（562 mg, 2.5 mmol）。氮氣置換後，室溫下反應2小時。將反應液倒入水中，水相用二氯甲烷萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥、真空旋除溶劑得7-（2-氯乙基）-3-碘-1H-吲唑4G （粗品）。粗品經柱層析（矽膠，乙酸乙酯/石油醚=30%）分離純化得到7-（2-氯乙基）-3-碘-1H-吲唑4G （580 mg,收率：75.8%，淡粉色固體）。
MS （ESI）: M/Z= 306.9 [M+H]+ .
第七步：2-碘-6,7-二氫吡咯並[3,2,1-hi]吲唑4H
Figure 02_image147
將7-（2-氯乙基）-3-碘-1H-吲唑4G （540 mg, 1.76 mmol ）溶解在N,N-二甲基甲醯胺（20 mL）中，然後加入碳酸銫（1.72 g, 5.28 mmol）。氮氣置換後，於80℃（油浴的溫度）下反應過夜。將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥、真空旋除溶劑得2-碘-6,7-二氫吡咯並[3,2,1-hi]吲唑4H （粗品）。粗品經柱層析（矽膠，乙酸乙酯/石油醚=30%）分離純化得到2-碘-6,7-二氫吡咯並[3,2,1-hi]吲唑4H （410 mg, 收率：86.1%，黃色固體）。
MS （ESI）: M/Z= 271.1 [M+H]+ .
第八步：6,7-二氫吡咯並[3,2,1-hi]吲唑-2-甲腈4I
Figure 02_image149
將2-碘-6,7-二氫吡咯並[3,2,1-hi]吲唑4H （350 mg, 1.3 mmol ）溶解在N,N-二甲基乙醯胺（50 mL）中，然後加入鋅粉（42.5 mg, 0.65 mmol）、氰化鋅（305 mg, 2.6 mmol）、1,1'-雙（二苯基膦）二茂鐵（72 mg, 0.13 mmol）、Pd2 （dba）3 （119 mg, 0.13 mmol）。氮氣置換後，120℃油浴下反應5小時。將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥、真空旋除溶劑得6,7-二氫吡咯並[3,2,1-hi]吲唑-2-甲腈4I （粗品）。粗品經柱層析（矽膠，乙酸乙酯/石油醚=20%）分離純化得到6,7-二氫吡咯並[3,2,1-hi]吲唑-2-甲腈4I （170 mg, 收率：77.6%，黃色固體）。
MS （ESI）: M/Z= 170.1 [M+H]+ .
第九步：2-（6,7-二氫吡咯並[3,2,1-hi]吲唑-2-基）丙-2-胺4J
Figure 02_image151
三氯化鈰（577 mg，2.36 mmol）在乾燥的四氫呋喃（6 mL）中攪拌1小時，降溫至-78o C，滴入1.3 M的甲基鋰溶液（1.8 mL, 2.36 mmol），攪拌1小時，再滴入6,7-二氫吡咯並[3,2,1-hi]吲唑-2-甲腈4I （100 mg, 0.59 mmol）的四氫呋喃（2 mL）溶液，緩慢升至室溫並攪拌16小時。用10% 氫氧化鈉水溶液1mL淬滅，過濾，濾液無水硫酸鈉乾燥，真空旋乾得到黃色油狀物2-（6,7-二氫吡咯並[3,2,1-hi]吲唑-2-基）丙-2-胺4J 粗品, 矽膠柱純化（流動相：石油醚：乙酸乙酯=1：1）得到2-（6,7-二氫吡咯並[3,2,1-hi]吲唑-2-基）丙-2-胺4J （80 mg, 收率：75%）。
MS （ESI）: M/Z= 185.1 [M-16]+
第十步： （1R,5S,6r）-6-（（2-（6,7-二氫吡咯並[3,2,1-hi]吲唑-2-基）丙-2-基）胺基甲醯基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯4K
Figure 02_image153
將2-（6,7-二氫吡咯並[3,2,1-hi]吲唑-2-基）丙-2-胺4J （100 mg, 0.5 mmol）、化合物（1R,5R,6r）-3-（叔丁氧羰基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸（113 mg, 0.5 mmol）、HATU （190 mg, 0.5 mmol）和三乙胺（150 mg, 1.5 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺 （2 mL）中，室溫攪拌16小時。反應液加水淬滅並用乙酸乙酯萃取。有機相經無水硫酸鈉乾燥，真空旋乾得到油狀物。所述油狀物經矽膠柱純化（流動相：石油醚：乙酸乙酯=1：1）得到 （1R,5S,6r）-6-（（2-（6,7-二氫吡咯並[3,2,1-hi]吲唑-2-基）丙-2-基）胺基甲醯基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯4K （110 mg，收率：53.6%）。
MS （ESI）: M/Z= 411.2 [M+H]+ .
第十一步：（1R,5S,6r）-N-（2-（6,7-二氫吡咯並[3,2,1-hi]吲唑-2-基）丙-2-基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺（化合物4）
Figure 02_image155
將（1R,5S,6r）-6-（（2-（6,7-二氫吡咯並[3,2,1-hi]吲唑-2-基）丙-2-基）胺基甲醯基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯4K （130 mg, 0.31 mmol）溶於二氯甲烷 （2 mL） 中，加入三氟乙酸（0.5 mL），室溫攪拌3小時。然後旋乾溶劑，加氨水調節PH值至鹼性，接著旋乾得到粗品。粗品經製備型HPLC純化後得到白色固體純品（化合物 4 ） （50 mg，收率：53.2%）。
MS （ESI）: m/z= 311.0 [M+H]+ .
1 H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 8.29 （d, 1 H）, 7.38 （d, 1 H）, 6.98 （d, 1 H）, 6.94-6.89 （m, 1 H）, 4.56 （t, 2 H）, 3.80 （t, 2 H）, 3.52-3.27 （dd, 2 H）, 2.90-2.69 （dd, 2 H）, 1.66 （s, 6 H）, 1.65-1.52 （m, 3 H）.
實施例5
N-（2-（8,9-二氫-7H-咪唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-基）丙-2-基）-1-甲基-3 -氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺（化合物5）
Figure 02_image157
第一步： 6-（（2-（8,9-二氫-7H-咪唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-基]丙烷-2-基）胺基甲醯基）-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯5A
Figure 02_image159
將2-（8,9-二氫-7H-咪唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-基）丙-2-胺1D （179 mg, 0.83 mmol） 溶於DMF （2 mL） 中，室溫下加入3-（叔丁氧羰基）-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸（中間體1-P1）（200 mg, 0.83 mmol）、DIEA（214 mg, 1.66 mmol）和HATU（347 mg, 0.91 mmol），室溫攪拌反應8小時。向反應液中加入乙酸乙酯（60 mL），用飽和食鹽水（20 mL × 3）洗滌有機相，濃縮。殘留物用矽膠柱色譜分離提純（石油醚/乙酸乙酯 （v/v） = 1:1~1:3） 得到白色固體狀的化合物6-（（2-（8,9-二氫-7H-咪唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-基]丙烷-2-基）胺基甲醯基）-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯5A （200 mg, 收率：55%）。
MS （ESI）: m/z= 439.1 [M+H]+ .
第二步： N-（2-（8,9-二氫-7H-咪唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-基）丙-2-基）-1-甲基-3 -氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺（化合物5）
Figure 02_image161
6-（（2-（8,9-二氫-7H-咪唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-基]丙烷-2-基）胺基甲醯基）-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯5A （190 mg, 0.43 mmol） 溶於鹽酸二氧六圜溶液 （2 mL）中，室溫反應1小時。反應液真空旋除溶劑，粗品經製備型HPLC純化後得到目標化合物N-（2-（8,9-二氫-7H-咪唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-基）丙-2-基）-1-甲基-3 -氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺（化合物5） （30 mg，收率：20.6%，白色固體）。
MS （ESI）: m/z= 339.2 [M+H]+ .
1 H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 8.32 （s, 1 H）, 7.90 （d, 1 H）, 6.42 （t, 1 H）, 6.21 （d, 1 H）, 2.87 （d, 1 H）, 2.81 （m, 3 H）, 2.74 （m, 3 H）, 2.57 （d, 1 H）,  1.97 （m, 2 H）, 1.67 （d, 1 H）, 1.64 （s, 3 H）, 1.61 （s, 3 H）, 1.42 （m, 1 H）, 0.99 （s, 3 H）.
實施例6
N-（2-（8,9-二氫-7H-咪唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-基）丙-2-基）-1-甲基-3 -氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺（化合物6）
Figure 02_image163
第一步： 6-（（2-（8,9-二氫-7H-咪唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-基]丙烷-2-基）胺基甲醯基）-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯6A
Figure 02_image165
將2-（8,9-二氫-7H-咪唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-基）丙-2-胺1D （179 mg, 0.83 mmol）溶於DMF（2 mL）中，室溫下加入3-（叔丁氧羰基）-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸（中間體1-P2）（200 mg, 0.83 mmol）、DIEA （214 mg, 1.66 mmol）和HATU（347 mg, 0.91 mmol），室溫攪拌反應8小時。向反應液中加入乙酸乙酯（60 mL），用飽和食鹽水（20 mL × 3） 洗滌有機層，濃縮。殘留物用矽膠柱色譜分離提純（石油醚/乙酸乙酯 （v/v） = 1:1~1:3） 得到白色固體狀的化合物，其爲6-（（2-（8,9-二氫-7H-咪唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-基]丙烷-2-基）胺基甲醯基）-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯6A （190 mg, 收率：52%）。
MS （ESI）: m/z= 439.1 [M+H]+ .
第二步：N-（2-（8,9-二氫-7H-咪唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-基）丙-2-基）-1-甲基-3 -氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺（化合物6）
Figure 02_image167
6-（（2-（8,9-二氫-7H-咪唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-基]丙烷-2-基）胺基甲醯基）-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯6A （190 mg, 0.43 mmol） 溶於鹽酸二氧六圜溶液（2 mL）中，室溫反應1小時。反應液真空旋除溶劑，粗品經製備型HPLC純化後得到目標化合物N-（2-（8,9-二氫-7H-咪唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-基）丙-2-基）-1-甲基-3 -氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧醯胺（化合物 6 ） （51 mg，收率：35.1%，白色固體）。
MS （ESI）: m/z= 339.1 [M+H]+ .
1 H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 8.31 （s, 1 H）, 7.90 （d, 1 H）, 6.42 （t, 1 H）, 6.21 （d, 1 H）, 2.87 （d, 1 H）, 2.81 （m, 3 H）, 2.75 - 2.72 （m, 3 H）, 2.57 （d, 1H）, 2.03 - 1.96 （m, 2H）, 1.66 （d, 1 H）, 1.64 （s, 3 H）, 1.61 （s, 3 H）, 1.42 （m, 1 H）, 0.99 （s, 3 H）.
實施例7
（1R,5S,6r）-N-（2-（7,8-二氫-6H-吡唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-基）丙-2-基）-3-氮雜雙環[3.1 .0]己烷-6-羧醯胺（化合物7）
Figure 02_image169
第一步：7-碘-1H-吲唑7B
Figure 02_image171
將7-胺基吲唑7A （4.8 g，7.2 mmol）溶解在稀硫酸（20%）（30 mL）中，室溫下攪拌一小時。然後將此溶液降溫至零下5-0℃，緩慢加入亞硝酸鈉（745 mg，10.8 mmol），在約30分鐘內加完。加完後再攪拌30分鐘。然後向此溶液中緩慢加入碘化鉀的水溶液（1.79 g，10.8 mmol，20毫升），在約30分鐘內加完。加完後再攪拌1小時，LCMS監測顯示反應完全。將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥、真空旋乾得粗品。該粗品經柱層析（矽膠，石油醚：乙酸乙酯=5:1）分離純化得到7-碘-1H-吲唑7B （4.2 g，收率：54.5%，淡黃色固體）。
MS （ESI）: M/Z= 245.0 [M+H]+ .
第二步：7-（3-（（叔丁基二甲基甲矽烷基）氧基）-丙-1-炔-1-基）-1H-吲唑7C
Figure 02_image173
7-碘-1H-吲唑（4.2 g, 17.2 mmol）7B 溶解於DMF（50 mL），然後向其中加入Pd（PPh3 ）4 （196 mg，0.17 mmol）和叔丁基二甲基（丙-2-炔-1-基氧基）矽烷（8.77 g，51.6 mmol）、三乙胺（8.7 g，86 mmol）和碘化亞銅（653 mg，3.44 mmol），氮氣置換三次，於80℃下反應3小時。將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥、真空旋乾得粗品，經柱層析（矽膠，石油醚：乙酸乙酯=10：1）分離純化得到7-（3-（（叔丁基二甲基甲矽烷基）氧基）-丙-1-炔-1-基）-1H-吲唑7C （2.6 g，收率：53%，黃色油狀物）。
MS （ESI）: M/Z= 287.1 [M+H]+ .
第三步：7-（3-（（叔丁基二甲基甲矽烷基）氧基）丙基）-1H-吲唑7D
Figure 02_image175
將7-（3-（（叔丁基二甲基甲矽烷基）氧基）-丙-1-炔-1-基）-1H-吲唑7C （2.6 g，9.09 mmol）溶解在甲醇（30 mL）中，然後加入鈀/炭（催化劑量），氫氣球下室溫反應18小時。反應液抽濾後得7-（3-（（叔丁基二甲基甲矽烷基）氧基）丙基）-1H-吲唑7D （粗品，2.6 g，黃色油狀物）。沒有純化直接投下一步反應。
MS （ESI）: M/Z= 291.2 [M+H]+ .
第四步：3-（1H-吲唑-7-基）丙-1-醇7E
Figure 02_image177
將7-（3-（（叔丁基二甲基甲矽烷基）氧基）丙基）-1H-吲唑7D （2.6 g，8.96 mmol）溶解在四氫呋喃（30 mL）中，加入四丁基氟化銨（3.5 g，13.44 mmol），室溫攪拌過夜。旋乾四氫呋喃，將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥、真空旋乾得3-（1H-吲唑-7-基）丙-1-醇7E （1.6 g，粗品，淡黃色油狀物），沒有純化直接投下一步反應。
MS （ESI）: M/Z= 177.1 [M+H]+ .
第五步：7-（3-氯丙基）-1H-吲唑7F
Figure 02_image179
將3-（1H-吲唑-7-基）丙-1-醇7E （1.6 g，9.09 mmol）溶解在氯仿（30 mL）中，加入氯化亞碸（2.16 g，18.2 mmol），加熱到60℃反應兩個小時。將氯化亞碸旋乾得到粗品，經柱層析（矽膠，石油醚：二氯甲烷=1:1）分離純化得7-（3-氯丙基）-1H-吲唑7F （1.15 g，收率：65.3%，淡黃色固體）。
MS （ESI）: M/Z= 195.1 [M+H]+ .
第六步：7-（3-氯丙基）-3-碘-1H-吲唑7G
Figure 02_image181
7-（3-氯丙基）-1H-吲唑7F （800 mg，4.12 mmol）溶解在二氯甲烷（10 mL）中，室溫下加入N-碘代丁二醯亞胺（1.12 g，5.0 mmol），室溫下反應2小時。反應液倒入水中，二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空旋乾得7-（3-氯丙基）-3-碘-1H-吲唑7G （860 mg，粗品），直接用於下一步。
MS （ESI）: M/Z= 321.0 [M+H]+ .
第七步：2-碘-7,8-二氫-6H-吡唑並[4,5,1-ij]喹啉7H
Figure 02_image183
將7-（3-氯丙基）-3-碘-1H-吲唑7G （1.3 g，4.06 mmol）溶解在N,N-二甲基甲醯胺（20 mL）中，然後加入碳酸鉀（1.65 g，12 mmol）。加熱到100℃反應3小時，將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥，真空旋乾得粗品。該粗品經柱層析（矽膠，石油醚：二氯甲烷=5:1）分離純化得到2-碘-7,8-二氫-6H-吡唑並[4,5,1-ij]喹啉7H （900 mg，收率：78.2 %，黃色固體）。
MS （ESI）: M/Z= 285.0 [M+H]+ .
第八步：7,8-二氫-6H-吡唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-甲腈7I
Figure 02_image185
將2-碘-7,8-二氫-6H-吡唑並[4,5,1-ij]喹啉7H （600 mg，2.11 mmol）溶解在N,N-二甲基甲醯胺（8 mL）中，加入氰化鋅（740 mg，6.33 mmol）、三（二亞苄基丙酮）二鈀（120 mg，0.21 mmol）和2-雙環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯（86.1 mg，0.21 mmol），氮氣置換三次，在微波下150℃反應兩小時。將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥、真空旋乾得粗品。該粗品經柱層析（矽膠，石油醚：二氯甲烷=2:1）分離純化得到7,8-二氫-6H-吡唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-甲腈7I （180 mg，收率：46.6 %，黃色固體）。
MS （ESI）: M/Z= 184.1 [M+H]+ .
第九步：2-（7,8-二氫-6H-吡唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-基）丙-2-胺7J
Figure 02_image187
將三氯化鈰（700 mg，2.84 mmol）在乾燥四氫呋喃（8 mL）中攪拌1小時，降溫至-78o C，滴入甲基鋰（2.2 mL，2.84 mmol，1.3M），攪拌1小時。然後滴入7,8-二氫-6H-吡唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-甲腈7I （130 mg，0.71 mmol）的四氫呋喃（1mL）溶液，緩慢升至室溫並攪拌16小時。用1mL 10% 氫氧化鈉水溶液淬滅，過濾，濾液用無水硫酸鈉乾燥，真空旋乾得到粗品。該粗品經柱層析（矽膠，石油醚：乙酸乙酯=1:1）分離純化得到2-（7,8-二氫-6H-吡唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-基）丙-2-胺7J （50 mg，收率：35.6 %，黃色油狀物）。
MS （ESI）: M/Z= 216.0 [M+H]+ .
第十步： （1R,5S,6r）-6-（（2-（7,8-二氫-6H-吡唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-基]丙烷-2-基）胺基甲醯基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯7K
Figure 02_image189
2-（7,8-二氫-6H-吡唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-基）丙-2-胺7J （110 mg，0.60 mmol），化合物（1R,5S,6r）-3-（叔丁氧羰基-3-氮雜雙環[3.1.0] 己烷-6-羧酸（137 mg, 0.60 mmol）、HATU（342 mg, 0.9 mmoL）和三乙胺（505 mg, 5.0 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺 （2 mL）中，室溫攪拌16小時。將反應液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥、真空旋乾得粗品。該粗品經柱層析（矽膠，石油醚：二氯甲烷=2:1）分離純化得到 （1R,5S,6r）-6-（（2-（7,8-二氫-6H-吡唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-基]丙烷-2-基）胺基甲醯基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯7K （130 mg，收率：59.9 %，黃色固體）。
MS （ESI）: M/Z= 425.1 [M+H]+ .
第十一步：（1R,5S,6r）-N-（2-（7,8-二氫-6H-吡唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-基）丙-2-基）-3-氮雜雙環[3.1 .0]己烷-6-羧醯胺 （化合物7）
Figure 02_image191
將（1R,5S,6r）-6-（（2-（7,8-二氫-6H-吡唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-基]丙烷-2-基）胺基甲醯基）-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯7K （110 mg，0.26 mmol）溶於二氯甲烷 （2 mL）中，加入三氟乙酸（0.5 mL），然後在室溫攪拌3小時。旋乾反應混合物中的溶劑得到粗品，經反相製備色譜純化得到（1R,5S,6r）-N-（2-（7,8-二氫-6H-吡唑並[4,5,1-ij]喹啉-2-基）丙-2-基）-3-氮雜雙環[3.1 .0]己烷-6-羧醯胺（化合物 7 ）（31 mg，白色固體，産率37%）。
MS （ESI）: m/z= 325.1 [M+H]+ .
1 H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 8.33 （s, 1 H）, 7.58 （d, 1 H）, 7.01 （d, 1 H）, 6.95-6.92 （m, 1 H）, 4.27 （t, 2 H）, 2.93 （t, 2 H）, 2.87 （d, 2 H）, 2.68 （d, 2 H）, 2.23-2.17 （m, 2 H）, 1.66 （s, 6 H）, 1.61-1.62 （m, 1 H）, 1.49-1.48 （m, 2 H）.
測試例：
測試例 1 、人類生長抑制素 IV 型受體 SSTR4 激動劑活性測定
試驗目的：利用基於細胞的人SSTR4cAMP測定法測定待測化合物對SSTR4受體的激動作用。
細胞培養及試劑配製：細胞株：Flp-In-CHO-SSTR4穩轉株（stable pool）；
完全培養基:Ham'sF-12K+10%FBS+1x青黴素-鏈黴素（PS）+600μg/ml潮黴素B；細胞接種培養基：Ham'sF-12K+10%FBS；實驗緩衝液:1XHBSS+20mMHEPES+0.1%BSA+500uMIBMX。
試驗操作：
（1）Flp-In-CHO-SSTR4穩轉株細胞株培養於完全培養基，於37℃，5%CO2 至70%~90%融合度。
（2）TrypLE消化處理後將細胞重懸於接種培養基中，接種於384孔細胞培養板（384PE培養板），每孔接種7,000個細胞，於37℃，5%CO2 培養過夜。
（3）配製陽性對照化合物和待測化合物工作液（8X）。
（4）取出細胞培養板，室溫200g倒置離心5s除去培養基，然後迅速加入15μl實驗緩衝液至各實驗孔中，室溫200g離心5s。
（5）加入2.5μl步驟3中稀釋好的8X化合物工作液至相應試驗孔中，室溫200g離心5s，於37℃孵育10min。
（6）配製4uM Forskolin工作液（8X）。
（7）取出細胞板平衡至室溫，然後加入2.5μl步驟6中配製好的8XForskolin工作液至相應試驗孔中，200g，RT，5s，於37℃，靜置30min。
（8）凍融Eu-cAMP示踪劑和Uliaght-抗cAMP，用檢測緩衝液將Eu-cAMPtracer稀釋50倍，將Uliaght-抗cAMP稀釋150倍。
（9）加入10μlEu-cAMP示踪劑至所有實驗孔中，然後加入10μl檢測緩衝液至NC孔中，加入10μlUliaght-抗cAMP至其餘實驗孔中。
（10）將反應板於室溫200g離心30s，25℃靜置1h後，利用Envision收集數據。
數據分析：
Z’因子=1-3*（SDMax+SDMin）/（平均Max-平均Min）
CVMax =（SDMax/平均Max）*100%
CVMin =（SDMin/平均Min）*100%
S/B =信號/背景
媒劑對照（Min）：測定緩衝液
陽性對照（Max）: 1,000nM Somatostatin 14
利用GraphPad非線性擬合公式計算化合物EC50:
Y=底部 +（頂部-底部）/（1+10^（（LogEC50-X）*HillSlope））
X: 化合物濃度log值; Y: HTRF比例
表 1 、人類生長抑制素 IV 型受體 SSTR4 激動劑活性測定結果
化合物編號 SSTR4, EC50 （nM）
化合物1 0.095
化合物2 0.407
化合物3 0.204
化合物4 0.075
化合物5 0.228
化合物6 0.171
化合物7 0.118
結論：本發明化合物具有明顯的人類生長製劑素IV型受體SSTR4激動活性。
測試例 2 、肝微粒體代謝穩定性
在37℃ 下分別用彙集的人類肝微粒體和雄性大鼠肝微粒體分析測試化合物的代謝降解。
最終的培育反應體系溶液中含有磷酸緩衝液（pH 7.4）、陽性對照化合物（右美沙芬）或測試化合物（200 μM, 1.5 μL）和肝微粒體（0.5 mg/mL, 238.5 μL）。在37℃預培育5分鐘後，添加NADPH （5mM，60 μL）開始反應。在固定時間點（0, 5, 15, 30, 60 min）取樣固定體積的反應混合物（30 μL）至溶液中以淬滅反應。在離心（4000 rpm, 15 min）後，取上清液（100 μL）與蒸餾水（100 μL）混合，然後進行LC-MS/MS分析以測試化合物的量。通過一級反應動力學方程（Ct = C0 ×e-ket ，T1/2 = Ln2/ke）計算出半衰期。
表 2 、人類肝微粒體和雄性大鼠肝微粒體分析測試結果
化合物編號 人類 大鼠
T1/2 （min） T1/2 （min）
化合物1 ＞186.4 ＞186.4
化合物5 ＞186.4 ＞186.4
化合物6 ＞186.4 ＞186.4
化合物7 ＞186.4 ＞186.4
結論：本發明化合物在肝微粒體中有較好的代謝穩定性。
測試例 3 、藥代動力學評價
以大鼠爲受試動物，應用LC/MS/MS法測定了大鼠口服和靜脈注射給予受試化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明化合物在大鼠體內的藥代動力學行爲，評價其藥動學特徵。
試驗動物：
每個化合物使用6只健康成年SD（Sprague-Dawley）大鼠，雄性，分成口服和靜脈給藥組，每組3只，購自上海西普爾-必凱實驗動物有限公司，動物生産許可證號：SCXK（沪）2008-0016。
藥物配製：
稱取一定量藥物溶於5%二甲基乙醯胺（DMA）+5%聚乙二醇-15 羥基硬脂酸酯（solutol）+90%鹽溶液配置成0.2 mg/mL溶液。
給藥：
SD大鼠禁食過夜後口服和靜脈注射給藥。
試驗操作：
向大鼠口服和靜脈注給予受試化合物。於給藥後0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8和24小時由頜下靜脈或其他合適血管採血0.2 mL，置於K2-EDTA試管中，然後儲存於冰上。在一小時內，於2-8℃溫度下、6800g離心6分鐘分離血漿，於-80℃保存，進行LC/MS/MS分析，大鼠在給藥後4小時進食。
表 3 、大鼠藥代動力學參數
化合物編號 藥代動力學參數
給藥劑量 血藥濃度 曲線面積 半衰期 清除率 生物利用度
mg/kg Cmax (ng/mL) AUC（0-t） (h*ng/mL) T1/2(h) CL (mL/min/kg) F(%)
化合物5 靜脈：1 355.99 356.13 1.81 45.32 -
口服：10 442.32 1564.40 1.50 - 43.93
化合物7 靜脈：0.5 - 120.00 1.28 70.90 -
口服：3 94.90 410.00 3.57 - 56.90
結論：本發明化合物的藥代吸收良好。
測試例4、動物藥效評價
化合物在大鼠坐骨神經慢性壓迫性損傷（CCI）疼痛模型中的藥效學研究
1、摘要
採用機械痛覺超敏法評估化合物口服給藥（PO）在大鼠坐骨神經慢性壓迫性損傷（CCI）疼痛模型中的藥效。
2、試驗方案
2.1 試驗藥物
普瑞巴林（陽性對照）、化合物5
2.2實驗動物
Sprague-Dawley大鼠，30只，雄性，平均分成3組，購自上海斯萊克實驗動物有限公司
2.3 試驗方法
2.3.1 造模
實驗動物適應性飼養3~7天後進行造模。手術過程全程執行無菌操作，手術器械（剪刀，鑷子，手術刀，手術棉，縫合線） 在手術前進行消毒。手術前使用舒泰50 20 mg/kg+塞拉嗪8 mg/kg （腹腔注射, 2 mL/kg）麻醉動物，擠壓動物脚趾以確認動物已經完全麻醉，並在動物眼部塗抹眼用軟膏以防止動物角膜乾燥。隨後，對動物腰部手術區域進行剃毛，並使用碘伏和70%乙醇對皮膚消毒三遍，待皮膚乾燥後開始手術。首先分離左側坐骨神經，在坐骨神經分叉上游大約7毫米的位置，使用4-0鉻制腸線松結扎四道，間距約爲1 mm，然後縫合傷口。手術後將動物放置在電熱毯上，皮下注射5 mL生理鹽水以防止脫水。等動物完全蘇醒後（可自由活動）將動物放回籠中。
2.3.2 動物分組
術後第11天，將動物放在實驗測試環境中適應，每天15分鐘，連續適應3天。術後第13天，對大鼠進行機械痛覺超敏基礎值測定，將沒有表現出機械痛覺超敏的動物（縮脚閾值（PWT）大於5g）剔除後隨機分成三組。
2.3.3 動物給藥與機械痛覺超敏測試
術後第14天，動物按表4進行給藥，大鼠分別於給藥後1、2和6小時後進行機械痛覺超敏測試。首輪給藥測試後，動物洗脫3天，再次進行機械痛覺超敏基礎值測定後再次分成三組，並按表5進行給藥，於給藥後1、2和4小時後進行機械痛覺超敏測試。
表 4 第一輪藥效學測試試驗分組與給藥資訊
組號 分組 動物數量 （只） 給藥劑量 （mg/kg） 給藥方式 （5 mL/kg） 測試時間點
1 溶劑對照組 10 - - 1 h、2 h、6 h
2 普瑞巴林 10 30 口服 1 h、2 h、6 h
3 化合物5組 10 30 口服 1 h、2 h、6 h
表 5 第二輪藥效學測試試驗分組與給藥資訊
組號 分組 動物數量  （只） 給藥劑量  （mg/kg） 給藥方式   （5 mL/kg） 測試時間點
1 溶劑對照組 10 - - 1 h、2 h、4h
2 普瑞巴林 10 30 口服 1 h、2 h、4h
3 化合物5組 10 100 口服 1 h、2 h、4h
2.4 試驗結果：
如表6、7以及圖1所示，大鼠手術14天後，PWT降至3.3 g左右，明顯低於正常大鼠PWT，提示機械痛覺超敏模型造模成功。兩輪試驗陽性對照化合物普瑞巴林給藥後1至4或6小時後均可顯著抑制手術誘導的大鼠機械痛覺超敏。與此同時，化合物5組30和100 mg/kg給藥後可呈劑量依賴性地抑制大鼠的機械痛覺超敏，100 mg/kg 劑量下藥效等同於陽性藥普瑞巴林。
表 6 第一輪藥效學測試試驗結果
組別 機械痛覺超敏測試（PWT （g），平均值±標準差）
基線 1 小時 2小時 6 小時
溶劑對照組 3.314 ± 0.289 3.002 ± 0.275 3.015 ± 0.322 3.564 ± 0.204
普瑞巴林-30 mg/kg 3.318 ± 0.29 5.624 ± 0.499 ** 12.271±1.068 **** 11.196±1.268 ****
化合物5-30 mg/kg 3.431 ± 0.266 3.815 ± 0.571 7.134 ± 0.577 **** 6.366 ± 0.8 **
注：**p ＜0.01， ****p ＜0.0001 與溶劑對照組相比較，使用Two-way ANOVA統計
表 7 第二輪藥效學測試試驗結果
組別 機械痛覺超敏測試（PWT(g)，平均值±標準差）
基線 1 小時 2小時 4 小時
溶劑對照組 3.258 ± 0.289 3.562 ± 0.239 3.384 ± 0.306 3.605 ± 0.238
普瑞巴林-30 mg/kg 3.253 ± 0.287 9.383 ± 1.242 **** 12.683 ± 1.043 **** 12.583 ± 1.105 ****
化合物5-100 mg/kg 3.381 ± 0.274 8.931 ± 1.52 **** 11.325 ± 1.025 **** 12.26 ± 1.042 ****
注： ****p ＜0.0001 與溶劑對照組相比較，使用Two-way ANOVA統計
結論：本發明化合物有良好的鎮痛效果。
以上所述實施例的各技術特徵可以進行任意的組合，爲使描述簡潔，未對上述實施例中的各個技術特徵所有可能的組合都進行描述，然而，只要這些技術特徵的組合不存在矛盾，都應當認爲是本說明書記載的範圍。
以上所述實施例僅表達了本發明的幾種實施方式，其描述較爲具體和詳細，但並不能因此而理解爲對發明申請專利範圍的限制。應當指出的是，對於本領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干變形和改進，這些都屬於本發明的保護範圍。因此，本發明專利的保護範圍應以所附申請專利範圍爲準。 以上所述僅為本發明之較佳實施例，凡依本發明申請專利範圍所做之均等變化與修飾，皆應屬本發明之涵蓋範圍。
無
圖1繪示化合物在大鼠CCI疼痛模型中的藥效學研究測試結果。
Figure 110125733-A0101-11-0002-1

Claims (7)

  1. 一種具有式（I）結構特徵的含氮雜環化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥：
    Figure 03_image004
    其中，R1 選自-H和C1-6 烷基； L1 選自-NH-和-O-； L2 選自單鍵和-（CRa Rb ）m -，其中Ra 和Rb 各自獨立地選自-H和C1-6 烷基； R2 、R3 各自獨立地選自-H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基，或R2 和R3 一起形成包含0至1個選自-O-、-NR9 -、-SO-和-SO2 -的基團的3至6元飽和環基；其中R2 和R3 不同時爲-H； R4 、R5 、R6 、R7 、R8 各自獨立地選自-H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、-（CH2 ）m -C3-10 碳環基、-（CH2 ）m -（3至10員雜環基）、-（CH2 ）m -O-C3-10 碳環基或者-（CH2 ）m -O-（3至10員雜環基）、苯基和5至6員雜芳基，所述的雜環基和雜芳基含有1至4個選自N、O和S的雜原子，且R4 、R5 、R6 、R7 、R8 中所述的烷基、烷氧基、碳環基、苯基、雜芳基或雜環基各自獨立任選進一步被0至4個選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羥基、巰基、氰基、胺基、C1-4 烷基和C1-4 烷氧基的取代基所取代； R9 選自-H、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、鹵素、羥基、氰基和C3-6 環烷基； A環選自C9-10 芳基、9至10員雜芳基和9至10員雜環基，其中所述雜芳基和雜環基包含1至4個選自N、O和S的雜原子； B環爲5至7員環，所述5至7員環含有0、1或2個選自N、O和S的雜原子，所述5至7員環含有0、1或2個雙鍵，所述B環與A環共有兩個或三個原子； 所述A環和B環進一步被1至3個R10 取代，其中R10 各自獨立地選自-H、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、-（CH2 ）n -烯基、-（CH2 ）n -炔基、-（CH2 ）n -C3-10 碳環基、-（CH2 ）n -（3至10員雜環基）、C6-10 芳基和5至6員雜芳基，所述的雜環基和雜芳基含有1至4個選自N、O和S的雜原子，所述的烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基各自獨立任選進一步被0至4個選自-H、鹵素、羥基、氰基、C1-4 烷基和C1-4 烷氧基的取代基所取代； m和n分別獨立地選自0、1、2和3； 進一步優選地，A環具有如下所示結構特徵：
    Figure 03_image052
    其中，X分別獨立地選自CR10 和N； Y選自單鍵、N和CR11 ； R10 、R11 各自獨立地選自-H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、-（CH2 ）q -C3-10 碳環基、-（CH2 ）q -（3至10員雜環基）、-（CH2 ）q -O-C3-10 碳環基、-（CH2 ）q -O-（3至10員雜環基）、苯基和5至6員雜芳基，所述的雜環基和雜芳基含有1至4個選自N、O和S的雜原子，且R10 、R11 中所述的烷基、烷氧基、碳環基、苯基、雜芳基或雜環基各自獨立任選進一步被0至4個選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羥基、巰基、氰基、胺基、C1-4 烷基和C1-4 烷氧基的取代基所取代； q選自0、1、2和3； 進一步優選地，
    Figure 03_image053
    選自具有如下所示結構特徵的基團中的一個：
    Figure 03_image032
    ； 進一步優選地，所述含氮雜環化合物選自式（I-1）~ （I-5）所示結構特徵中的一個：
    Figure 03_image034
    （I-1）
    Figure 03_image036
    （I-2）
    Figure 03_image038
    （I-3）
    Figure 03_image040
    （I-4）
    Figure 03_image042
    （I-5）； 進一步優選地，B環選自如下基團中的一個：
    Figure 03_image044
    其中，W表示B環與A環共有的原子； V1 選自O、S、NR12 和CR12 R13 ； V2 選自N和CR14 ； R12 、R13 、R14 各自獨立地選自-H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、-（CH2 ）p -C3-10 碳環基、-（CH2 ）p -（3至10員雜環基）、-（CH2 ）p -O-C3-10 碳環基或者-（CH2 ）p -O-（3至10員雜環基）、苯基和5至6員雜芳基，所述的雜環基和雜芳基含有1至4個選自N、O和S的雜原子，且R12 、R13 、R14 中所述的烷基、烷氧基、碳環基、苯基、雜芳基或雜環基各自獨立任選進一步被0至4個選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羥基、巰基、氰基、胺基、C1-4 烷基和C1-4 烷氧基的取代基所取代； p選自0、1、2和3； 進一步優選地，R1 爲-H； 進一步優選地，L1 爲-NH-； 進一步優選地，L2 爲單鍵； 進一步優選地，R2 、R3 爲甲基； 進一步優選地，R4 、R5 、R6 、R7 、R8 爲-H； 進一步優選地，R4 爲甲基，R5 、R6 、R7 、R8 爲-H； 進一步優選地，R10 爲-H或甲基。
  2. 一種式（a）化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，
    Figure 03_image193
    （a） 其中： X1 爲C或N； X2 爲C或N；
    Figure 03_image057
    表示單鍵或雙鍵，條件是兩個
    Figure 03_image057
    中有且僅有一個表示雙鍵； R15 與R16 以及它們連接的原子一起形成5-7員碳環基或含有1-2個選自N、O和S的雜原子的5-7員雜環基；或者，R16 與R17 以及它們連接的原子一起形成5-7員碳環基或含有1-2個選自N、O和S的雜原子的5-7員雜環基；所述碳環基或雜環基任選經1-3個選自以下的取代基取代：-H、鹵素、氰基、-OR、-NR’R’’、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-（CH2 ）t -C3-10 碳環基、-（CH2 ）t -（3至10員雜環基）、-（CH2 ）t -C6-10 芳基、-（CH2 ）t -（5至6員雜芳基）和-SRx ； 當R15 未成環時，其選自-H、鹵素、氰基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-NR’R’’、-OR和-SRx ； 當R17 未成環時，其選自-H、鹵素、氰基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-NR’R’’、-OR和-SRx ； R2 和R3 各自獨立地選自H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基； R4 選自H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基； R5 選自H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基； R選自-H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基； R’和R’’各自選自-H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基，或者R’和R’’與它們連接的氮原子一起形成3至10員雜環基； Rx 選自-H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-（CH2 ）t -C2-6 烯基、-（CH2 ）t -C2-6 炔基、-（CH2 ）t -C3-10 碳環基、-（CH2 ）t -（3至10員雜環基）、-（CH2 ）t -C6-10 芳基和-（CH2 ）t -（5至6員雜芳基）； t爲0、1、2或3。
  3. 一種式（a-1）化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，
    Figure 03_image059
    （a-1） 其中： R15 與R16 以及它們連接的原子一起形成5-7員碳環基或含有1-2個選自N、O和S的雜原子的5-7員雜環基；或者R16 與R17 以及它們連接的原子一起形成5-7員碳環基或含有1-2個選自N、O和S的雜原子的5-7員雜環基；所述碳環基或雜環基任選經1-3個選自以下的取代基取代：-H、鹵素、氰基、-OR、-NR’R’’、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-（CH2 ）t -C3-10 碳環基、-（CH2 ）t -（3至10員雜環基）、-（CH2 ）t -C6-10 芳基、-（CH2 ）t -（5至6員雜芳基）和-SRx ； 當R15 未成環時，其選自-H、鹵素、氰基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-NR’R’’、-OR和-SRx ； 當R17 未成環時，其選自-H、鹵素、氰基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-NR’R’’、-OR和-SRx ； R2 和R3 各自獨立地選自H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基； R4 選自H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基； R5 選自H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基； R選自-H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基； R’和R’’各自選自-H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基，或者R’和R’’與它們連接的氮原子一起形成3至10員雜環基； Rx 選自-H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-（CH2 ）t -C2-6 烯基、-（CH2 ）t -C2-6 炔基、-（CH2 ）t -C3-10 碳環基、-（CH2 ）t -（3至10員雜環基）、-（CH2 ）t -C6-10 芳基和-（CH2 ）t -（5至6員雜芳基）； t爲0、1、2或3； 進一步優選地，其中： R15 與R16 以及它們連接的原子一起形成5-7員碳環基或含有1-2個選自N、O和S的雜原子的5-7員雜環基；或者R16 與R17 以及它們連接的原子一起形成5-7員碳環基或含有1-2個選自N、O和S的雜原子的5-7員雜環基； 當R15 未成環時，其選自-H、鹵素、氰基、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基； 當R17 未成環時，其選自-H、鹵素、氰基、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基； R2 和R3 各自獨立地選自H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基； R4 選自H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基； R5 選自H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基； 進一步優選地，其中： R15 與R16 以及它們連接的原子一起形成5-6員碳環基； R2 和R3 各自獨立地選自H、C1-4 烷基和鹵代C1-4 烷基； R4 選自-H、C1-4 烷基和鹵代C1-4 烷基； R5 選自-H、C1-4 烷基和鹵代C1-4 烷基； R17 選自-H和C1-4 烷基； 進一步優選地，其中： R15 與R16 以及它們連接的原子一起形成6員碳環基； R2 和R3 各自獨立地爲C1-4 烷基，優選爲甲基； R4 爲C1-4 烷基，優選爲甲基； R5 爲-H； R17 爲-H； 進一步優選地，其中： R16 與R17 以及它們連接的原子一起形成含有1-2個選自N、O和S的雜原子的5-6員雜環基； R2 和R3 各自獨立地選自H、C1-4 烷基和鹵代C1-4 烷基； R4 選自-H、C1-4 烷基和鹵代C1-4 烷基； R5 選自-H、C1-4 烷基和鹵代C1-4 烷基； R15 選自-H和C1-4 烷基； 進一步優選地，其中： R16 與R17 以及它們連接的原子一起形成含有1-2個選自N和O的雜原子的5員雜環基； R2 和R3 各自獨立地爲C1-4 烷基； R4 選自H和C1-4 烷基； R5 選自-H和C1-4 烷基； R15 爲-H； 進一步優選地，其中： R16 與R17 以及它們連接的原子一起形成含有1個氧雜原子的5員雜環基； R2 和R3 各自獨立地爲C1-4 烷基，優選爲甲基； R4 爲H； R5 爲-H； R15 爲-H。
  4. 一種式（a-2）、（a-3）或（a-4）化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，
    Figure 03_image061
    （a-2）
    Figure 03_image063
    （a-3）
    Figure 03_image065
    （a-4） 其中： R15 與R16 以及它們連接的原子一起形成含有1-2個選自N、O和S的雜原子的5-7員雜環基；或者R16 與R17 以及它們連接的原子一起形成5-7員碳環基或含有1-2個選自N、O和S的雜原子的5-7員雜環基；所述碳環基或雜環基任選經1-3個選自以下的取代基取代：-H、鹵素、氰基、-OR、-NR’R’’、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-（CH2 ）t -C3-10 碳環基、-（CH2 ）t -（3至10員雜環基）、-（CH2 ）t -C6-10 芳基、-（CH2 ）t -（5至6員雜芳基）和-SRx ； 當R15 未成環時，其選自-H、鹵素、氰基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-NR’R’’、-OR和-SRx ； 當R17 未成環時，其選自-H、鹵素、氰基、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-NR’R’’、-OR和-SRx ； R2 和R3 各自獨立地選自H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基； R4 選自H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基； R5 選自H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基； R選自-H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基； R’和R’’各自選自-H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基，或者R’和R’’與它們連接的氮原子一起形成3至10員雜環基； Rx 選自-H、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-（CH2 ）t -C2-6 烯基、-（CH2 ）t -C2-6 炔基、-（CH2 ）t -C3-10 碳環基、-（CH2 ）t -（3至10員雜環基）、-（CH2 ）t -C6-10 芳基和-（CH2 ）t -（5至6員雜芳基）； t爲0、1、2或3； 進一步優選地，其中： R15 與R16 以及它們連接的原子一起形成含有1-2個選自N、O和S的雜原子的5-7員雜環基；或者R16 與R17 以及它們連接的原子一起形成5-7員碳環基或含有1-2個選自N、O和S的雜原子的5-7員雜環基； 當R15 未成環時，其選自-H、鹵素、氰基、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基； 當R17 未成環時，其選自-H、鹵素、氰基、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基； R2 和R3 各自獨立地選自H、C1-6 烷基和鹵代C1-6 烷基； R4 選自H和C1-6 烷基； R5 選自H和C1-6 烷基； 進一步優選地，其中： R15 與R16 以及它們連接的原子一起形成含有1-2個選自N、O和S的雜原子的5-6員雜環基； R2 和R3 各自獨立地選自H、C1-4 烷基和鹵代C1-4 烷基； R4 選自H和C1-4 烷基； R5 選自H和C1-4 烷基； R17 選自-H和C1-4 烷基； 進一步優選地，其中： R15 與R16 以及它們連接的原子一起形成含有1-2個選自N和O的雜原子的5-6員雜環基； R2 和R3 各自獨立地爲C1-4 烷基，優選爲甲基； R4 爲-H； R5 爲-H； R17 爲-H。
  5. 根據請求項1所述的含氮雜環化合物，或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，其中，所述的含氮雜環化合物選自如下化合物中的一個：
    Figure 03_image067
    ； 優選地，所述藥學上可以接受的鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、扁桃酸鹽、反丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、蘋果酸鹽、2-羥基丙酸鹽、草酸鹽、羥乙酸鹽、水楊酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、半乳糖醛酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、天門冬胺酸鹽、麩胺酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或它們的組合。
  6. 一種藥物組合物，其中，所述藥物組合物含有治療有效劑量的請求項1至5中任一項所述的含氮雜環化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥，以及藥學上可接受的載體或者賦形劑。
  7. 如請求項1至5中任一項所述的含氮雜環化合物或其立體異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物、代謝産物、藥學上可以接受的鹽、多晶型或前藥或如請求項6所述的藥物組合物，在製備具有治療和/或預防受SSTR4活化影響的疾病或症狀的藥物中的應用；進一步優選地，在製備具有治療和/或預防疼痛的藥物中的應用；進一步優選地，所述疼痛爲神經痛；進一步優選地，所述疼痛爲背痛、慢性背痛、三叉神經痛、I型複雜區域疼痛綜合症、II型複雜區域疼痛綜合症、大腸激躁症、糖尿病性神經病變、骨關節炎所引起的疼痛、腫瘤疼痛或肌肉纖維疼痛。
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