CN113929693B - 含氮杂环化合物、药物组合物和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含氮杂环化合物、药物组合物和应用。所述含氮杂环化合物具有式(I)结构特征。该含氮杂环化合物是一类结构新颖、药效更好、生物利用度高和溶解性更好的生长抑素受体亚型4(SSTR4)激动剂类化合物。

Description

含氮杂环化合物、药物组合物和应用
技术领域
本发明涉及有机化合物，特别是含氮杂环化合物、药物组合物和应用。
背景技术
生长抑素受体家族(somatostatin receptors，SSTRs)是一类介导生长抑素及其类似物并具有多种生物学效应的G蛋白偶联受体家族，其生理功能和作用机制长期以来倍受关注。研究表明，这些细胞膜上存在特定膜受体包括SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4以及SSTR5，它们可以通过cAMP、PTP和MAPK信号通路，在调控生长激素(GH)分泌、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增生、抑制胰岛素作用和抑制细胞生长等生物学过程发挥重要的作用，同时还表现出与其它G蛋白偶联受体性质相似的动力学特征。
生长抑素(somatostatin，SST)是一种广泛分布于中枢神经系统和周围组织的环状多肽，在体内以14肽(SST-14)和28肽(SST-28)两种形式存在。已有研究结果表明，SST作为信号分子由细胞膜上的SST受体家族介导。SST只有2种形式。SST生理功能的复杂性是通过受体的复杂性来体现的。因此，SSTR的生物学意义从某种程度上比SST还重要。SSTRs与其它G蛋白偶联的受体结构相似，有7个跨膜(transmembrane，TM)α螺旋结构，N端区域有N-糖基化位点和棕榈酰基化位点(SSTR3除外)。另外，在TM7还存在SSTR特有的高度保守的氨基酸序列。
SSTRs通过G蛋白与多种细胞效应系统相偶联，主要涉及以下4条重要的信号传导途径：一是环腺苷酸(cAMP)途径；二是电压依赖的Ca2+途径；三是有丝分裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)途径；四是蛋白酪氨酸磷酸酶(proteintyrosine phosphatase，PTP)途径。
SSTR1与抑制细胞生长有关；SSTR3除了诱导细胞凋亡，还参与抑制GH、胰岛素的释放，以及处理和调节感觉信号以及感觉功能与内脏功能、嗅觉与其他感觉功能的整合；SSTR4也抑制GH和胰岛素的释放，并协调锥体外系运动与感觉功能；SSTR2与SSTR5在调控动物的生长过程中起主要作用，主要抑制GH、胰岛素释放，参与中枢整合作用，还参与介导肿瘤的抗增殖作用及诱导细胞凋亡，其是介导抗肿瘤作用的主导亚型。这些结果均揭示内分泌和免疫之间存在着密切的关系。
在这五种受体中，SSTR4作为中枢神经系统病理、炎症甚至疼痛机制的潜在介质已经走到了最前沿。靶向SSTR4具有额外的优势，它限制了垂体的分泌，但没有抑制胰高血糖素、生长激素或胰岛素的分泌。在中枢神经系统中，SSTR4在海马体和新皮质、记忆和学习区域以及阿尔茨海默病病理中的表达水平相对较高。最近的研究确实表明，SSTR4激动剂能改善阿尔茨海默病啮齿动物模型的学习和记忆，这与β-淀粉样蛋白水平降低相对应。此外，研究还发现，SSTR4受体刺激可以剂量依赖性地增强线索记忆，从而可能具有直接的认知增强活性。其他研究表明，SSTR4与K+离子通道结合能够调节海马体的兴奋性，这对SSTR4激动剂治疗某些形式的癫痫具有指导意义。另外，SSTR4激动剂的作用在急性和慢性相关的抗外周伤害和抗炎活性有关啮齿动物的疼痛模型中有效。最近的研究数据显示，辣椒素敏感受体TRPV1表达的伤害感受器释放的SRIF作用于SSTR4和SSTR2，产生抗伤害作用。
疼痛是临床上最常见、最困扰患者的症状，也是患者就诊的主要原因之一。依据疼痛持续时间，疼痛可分为急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛包括组织损伤引起的疼痛和术后炎症引起的疼痛；慢性疼痛则包括伤害感受性疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛和混合性疼痛。目前担负疼痛治疗重担的仍然是人们熟知的镇痛药，包括麻醉镇痛药(利多卡因等)、阿片类药物、非甾体抗炎药(NSAIDs)。而具有新作用机制的药物也加入到了镇痛药的行列，比如抗抑郁药、抗惊厥药。尽管很多患者可以从现有的镇痛药中获益，但是这些药物也只能使1/4患者的症状得到充分缓解。再加上现有药物通常存在着耐受性低、毒副反应大、长期安全性差、潜在药物滥用和使用不方便等问题，使得患者迫切需要更加安全有效的镇痛药物。而SSTR4激动剂用于镇痛领域受到了越来越多的关注，新型SSTR4激动剂的研发具有广阔应用前景并且也是迫切需要的。
CN105473574A公开了以下的式(I)化合物，其为SSTR4的激动剂，适用于预防或治疗与SSTR4相关的医学病症。然而，本领域对于药效好、生物利用度高和溶解性好的SSTR4激动剂仍存在广泛需求。
Figure GDA0003928760430000031
发明内容
基于此，有必要提供一种含氮杂环化合物，其是一类结构新颖、药效更好、生物利用度高和溶解性更好的生长抑素受体亚型4(SSTR4)激动剂类化合物。
具体技术方案如下：
一种具有式(I)结构特征的含氮杂环化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药：
Figure GDA0003928760430000032
其中，R1选自-H、C1-6烷基；
L1选自-NH-或-O-；
L2选自单键或-(CRaRb)m-，其中Ra和Rb各自独立地选自-H和C1-6烷基；
R2、R3各自独立地选自-H、C1-6烷基、C3-6环烷基，或R2和R3一起形成包含0至1个选自-O-、-NR9-、-SO-和-SO2-的基团的3至6元饱和环基；其中R2和R3不同时为-H；
R4、R5、R6、R7、R8各自独立地选自-H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-(CH2)m-C3-10碳环基、-(CH2)m-(3至10元杂环基)、-(CH2)m-O-C3-10碳环基或者-(CH2)m-O-(3至10元杂环基)、苯基和5至6元杂芳基，所述的杂环基和杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子，且R4、R5、R6、R7、R8中所述的烷基、烷氧基、碳环基、苯基、杂芳基或杂环基各自独立任选进一步被0至4个选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代；
R9选自-H、C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤素、羟基、氰基和C3-6环烷基；
A环选自C9-10芳基或9至10元杂芳基、9至10元杂环基，其中所述杂芳基、杂环基包含1至4个选自N、O和S的杂原子；
B环选自5至7元环，所述5至7元环含有0、1或2个选自N、O和S的杂原子，所述5至7元环含有0、1或2个双键，所述B环与A环共有两个或三个原子；
所述A环和B环进一步被1至3个R10取代，其中R10各自独立地选自-H、C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-(CH2)n-烯基、-(CH2)n-炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、C6-10芳基和5至6元杂芳基，所述的杂环基和杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子，所述的烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基各自独立任选进一步被0至4个选自-H、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代；
m和n分别独立地选自0、1、2和3。
在其中一个实施方案中，A环具有如下所示结构特征：
Figure GDA0003928760430000041
其中，X分别独立地选自CR10和N；
Y选自单键、N和CR11；
R10、R11各自独立地选自-H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-(CH2)q-C3-10碳环基、-(CH2)q-(3至10元杂环基)、-(CH2)q-O-C3-10碳环基或者-(CH2)q-O-(3至10元杂环基)、苯基或5至6元杂芳基，所述的杂环基和杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子，且R10、R11中所述的烷基、烷氧基、碳环基、苯基、杂芳基或杂环基各自独立任选进一步被0至4个选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；q选自0、1、2和3。
在其中一个具体的实施方案中，A环选自如下基团中的一个：
Figure GDA0003928760430000042
其中，*表示与母核的连接位点；A环任选进一步被至少一个R10取代。
在其中一个具体的实施方案中，R10为甲基。
在另外一个具体的实施方案中，A环还可以选自其环烷基、芳基、杂芳基、杂烷基和杂环基。
在其中一个具体的实施方案中，
Figure GDA0003928760430000051
选自具有如下所示结构特征的基团中的一个：
Figure GDA0003928760430000052
在其中一个具体的实施方案中，
Figure GDA0003928760430000053
选自如下基团中的一个：
Figure GDA0003928760430000054
Figure GDA0003928760430000061
在其中一个实施方案中，
Figure GDA0003928760430000062
选自具有如下所示结构特征的基团中的一个：
Figure GDA0003928760430000063
在其中一个实施方案中，所述含氮杂环化合物选自式(I-1)～(I-5)所示结构特征中的一个：
Figure GDA0003928760430000064
在其中一个实施方案中，B环选自如下基团中的一个：
Figure GDA0003928760430000071
其中，W表示B环与A环共有的原子；
V1选自：O、S、NR12和CR12R13；
V2选自：N和CR14；
R12、R13、R14各自独立地选自-H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-(CH2)p-C3-10碳环基、-(CH2)p-(3至10元杂环基)、-(CH2)p-O-C3-10碳环基或者-(CH2)p-O-(3至10元杂环基)、苯基或5至6元杂芳基，所述的杂环基和杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子，且R12、R13、R14中所述的烷基、烷氧基、碳环基、苯基、杂芳基或杂环基各自独立任选进一步被0至4个选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代；p选自0、1、2或3。
在其中一个实施方案中，R1为-H。
在其中一个实施方案中，L1为-NH-。
在其中一个实施方案中，L2为单键。
在其中一个实施方案中，R2、R3为甲基。
在其中一个实施方案中，R4、R5、R6、R7、R8为-H。
在其中一个实施方案中，R4为甲基，R5、R6、R7、R8为-H。
在其中一个实施方案中，R10为-H或甲基。
在其中一个具体的实施方案中，B环选自如下基团中的一个：
Figure GDA0003928760430000072
其中，B环任选进一步被至少一个R12取代。
在其中一个具体的实施方案中，R12为甲基。
在另外一个具体的实施方案中，B环还可以选自其环烷基、芳基、杂芳基、杂烷基和杂环基。
在其中一个具体的实施方案中，所述含氮杂环化合物具有如下所示结构特征：
Figure GDA0003928760430000081
在其中一个具体的实施方案中，R1选自-H。在另外一个具体的实施方案中，R1还可以选自其它烷基，或氨基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、杂烷基和杂环基。
在其中一个具体的实施方案中，L1为-NH-。在另外一个具体的实施方案中，L1还可以选自其它亚氨基，或亚烷基、亚烷氧基、亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂烷基和亚杂环基。
在其中一个具体的实施方案中，L2为单键。在另外一个具体的实施方案中，L1还可以选自亚氨基、亚烷基、亚烷氧基、亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂烷基和亚杂环基。
在其中一个具体的实施方案中，R2、R3为甲基。在另外一个具体的实施方案中，R2还可以选自其它烷基，或氨基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、杂烷基和杂环基。在另外一个具体的实施方案中，R3还可以选自其它烷基，或氨基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、杂烷基和杂环基。
在其中一个具体的实施方案中，R4、R5、R6、R7、R8为-H。在另外一个具体的实施方案中，R4还可以选自烷基、氨基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、杂烷基和杂环基。在另外一个具体的实施方案中，R5还可以选自烷基、氨基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、杂烷基和杂环基。在另外一个具体的实施方案中，R6还可以选自烷基、氨基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、杂烷基和杂环基。在另外一个具体的实施方案中，R7还可以选自烷基、氨基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、杂烷基和杂环基。在另外一个具体的实施方案中，R8还可以选自烷基、氨基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、杂烷基和杂环基。
在其中一个具体的实施方案中，R4为甲基。进一步地，R4为甲基，且R5、R6、R7、R8为-H。
在其中一个具体的实施方案中，R5为甲基。进一步地，R5为甲基，且R4、R6、R7、R8为-H。
在其中一个具体的实施方案中，R10为-H。在另外一个具体的实施方案中，R10为甲基。在又一个具体的实施方案中，R10还可以选自其它烷基、氨基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、杂烷基和杂环基。
在其中一个实施方案中，所述的含氮杂环化合物选自如下化合物中的一个：
Figure GDA0003928760430000091
在其中一个实施方案中，所述药学上可以接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸盐、草酸盐、羟乙酸盐、水杨酸盐、葡萄糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、门冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐或它们的组合。
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的所述的含氮杂环化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。
本发明还提供如上所述的含氮杂环化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药或如上所述的药物组合物，在制备具有治疗和/或预防受SSTR4活化影响的疾病或症状的药物中的应用。
本发明还提供如上所述的含氮杂环化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药或如上所述的药物组合物，在制备具有治疗和/或预防疼痛的药物中的应用。
在其中一个实施方案中，所述疼痛为神经痛。
在其中一个实施方案中，所述疼痛为背痛、慢性背痛、三叉神经痛、I型复杂区域疼痛综合征、II型复杂区域疼痛综合征、肠激惹综合征、糖尿病性神经病变、骨关节炎所引起的疼痛、肿瘤疼痛或肌肉纤维疼痛。
与现有技术相比较，本发明具有如下有益效果中的一种或多种：
本发明提供的含氮杂环化合物，通过在母核结构引入特定的A环和B环组成的并环结构，由此获得的新型化合物具有优异的SSTR4激动作用，能够作为SSTR4激动剂预防和/或治疗受SSTR4活化影响的疾病或症状，例如阿尔茨海默病及其他CNS病症，如癫痫和抑郁症，同时可用于治疗各种来源的疼痛和/或炎症。此外，经试验研究表明，本发明化合物具有高代谢稳定性、和/或优异的药代动力学、和/或优异的药效学作用。
附图说明
图1.化合物在大鼠CCI疼痛模型中的药效学研究测试结果。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的含氮杂环化合物及其制备方法、药物组合物和应用作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使人们对本发明公开内容理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有本领域技术人员通常理解的含义。本文在说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方案的目的，不旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”意指一个或多个相关的所列项目中的任意一种和所有项目的组合。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的元素包括碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素情况。进一步，本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括19F，氯的同位素包括35Cl、36Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
术语“烷基”是指饱和的直链或支链脂肪族烃基团，具体为包含伯(正)碳原子、仲碳原子、叔碳原子、季碳原子或其组合的饱和烃。包含该术语的短语，例如，“C1-6烷基”是指包含1～6个碳原子的烷基，每次出现时，可以互相独立地为C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基。在其中一个实施方案中，可以包括含有1至20个碳原子的烷基，优选含有1至10个碳原子的烷基，更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基。非限制性实例包括：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-丙-1-基(i-Bu、i-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-丙-2-基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-丁-2-基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-丁-2-基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-丁-1-基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-丁-1-基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、己-2-基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、己-3-基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-戊-2-基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-戊-2-基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-戊-2-基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-戊-3-基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-戊-3-基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-丁-2-基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-丁-2-基(-CH(CH3)C(CH3)3、辛基(-(CH2)7CH3)和正壬基，及其各种支链异构体。所述烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为1至5个，并且取代基独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。
“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文上面所定义并且优选为具有1至12个碳原子的烷基。包含该术语的短语，例如，“C1-4烷氧基”是指烷基部分包含1～4个碳原子的-O-烷基。每次出现时，C1-4烷氧基可以互相独立地为C1烷氧基、C2烷氧基、C3烷氧基、C4烷氧基。烷氧基可以是取代的或未取代的，其非限制性实例包括，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基。当被取代时，取代基优选为1至5个，并且取代基独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。
“烷氧基烷基”指与被如上所述烷氧基取代的烷基。包含该术语的短语，例如，“C1-6烷氧基C1-6烷基”是指烷基部分包含1～6个碳原子，每次出现时，可以互相独立地为C1烷氧基C1-6烷基烷基、C2烷氧基C1-6烷基烷基、C3烷氧基C1-6烷基烷基、C4烷氧基C1-6烷基烷基、C5烷氧基C1-6烷基烷基、C6烷氧基C1-6烷基烷基。烷氧基烷基可以是取代的或未取代的，其非限制性实施例包括，甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、异丙氧基甲基、丁氧基丙基、叔丁氧基乙基、戊氧基乙基、己氧基乙基、环丙氧基甲基、环丙氧基乙基、环丙氧基丙基或环己氧基甲基；当被取代时，取代基优选为1至5个，取代基独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。
“烯基”是本发明定义的烷基中包含至少一个碳-碳双键。在其中一个实例中，所述烯基含有2至20个碳原子，优选2至12个碳原子，进一步优选2至8个碳原子，更进一步优选为2至6个碳原子。烯基的非限定实例包括取代或未取代的乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基或4-癸烯基等。当被取代时，取代基优选为1至5个，并且取代基独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。
“炔基”是本发明定义的烷基中包含至少一个碳-碳叁键。在其中一个实例中，所述炔基含有2至20个碳原子，优选2至12个碳原子，进一步优选2至8个碳原子,更进一步优选2-6个碳原子。炔基的非限定实例包括取代或未取代的乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、3-丁炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基或4-癸炔基等，当被取代时，取代基优选为1至5个，并且取代基独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。
“碳环基”或“环烷基”是指饱和或者部分不饱和的环状含碳基团。在其中一个实施方案中，碳环基是3至6元的单环、3至7元的单环、3至8元的单环、3至10元的单环、4至12元双环或者10至15元三环系统。例如，“C3～C6环烷基”是指包含3～6个碳原子的环烷基，每次出现时，可以互相独立地为饱和或部分不饱和的C3环烷基、C4环烷基、C5环烷基、C6环烷基。碳环包括桥环或者螺环。碳环基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、苯并环戊基、二环[3.2.1]辛烷基、二环[5.2.0]壬烷基、三环[5.3.1.1]十二烷基、金刚烷基或螺[3.3]庚烷基等。碳环基可以任选被取代。当被取代时，取代基优选为1至5个，并且所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。
“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或者部分不饱和的含杂原子的环状基团，所述杂原子选自N、O和S。在其中一个实施方案中，所述杂环基可以是3至8元的单环、3至7元的单环、4至12元双环或者10至15元三环系统，优选3至10元杂环基，优选5-6元杂环基，且包含至少一个，优选1至4个，更优选1至2个选自N、O和S的杂原子。杂环中的杂原子N或S可被氧化成各种氧化态形成例如N-氧化物。杂环可以通过杂原子或者碳原子与分子的其它部分相连。杂环包括桥环或者螺环。杂环的非限制性实例包括，环氧乙烷、氮杂环丙基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、1,3-二氧戊环、1,4-二氧杂己环、1,3-二氧杂己环、氮杂环己基、氮杂环戊基、氮杂环庚基、吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、1,3-二噻烷、二氢呋喃、二氢吡喃、二硫杂戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、二氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并二氢呋喃、二氢噁嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢吲哚基等；当被取代时，取代基优选为1至5个并且独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。
“芳基”是指取代的或未取代全碳单环或稠和多环不饱和基团，具有共轭的π电子体系。在其中一个实施方案中，芳基为6至14元芳香环，优选6至10元芳香环。其非限定性实例包括苯基或萘基；所述芳基可以与杂芳基、杂环基或环烷基稠和，且与分子其与部分连接的部位在芳基上。芳基的非限定性实例包括苯并呋喃、苯并环戊烷基或苯并噻唑等。当芳基被取代时，取代基优选为1至5个，并且取代基独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。
“杂芳基”是指取代或未取代的且含有至少一个选自N、O和S杂原子的单环或稠和多环不饱和基团。在其中一个实施方案中，杂芳基为5至15元杂芳环、5至14元杂芳基，或优选5至10元杂芳环，更优选为5至7元杂芳基，更优选为5至6元杂芳基，其中杂原子的数量为1至4个，优选为1至3个，更优选为1至2个。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并吡啶或吡咯并吡啶等。当杂芳基被取代时，取代基优选为1至5个，并且取代基独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。
“杂烷基”是指在烷基的基础上至少一个碳原子被非碳原子替代所产生的基团，非碳原子可以为N原子、O原子和/或S原子等。例如，如果烷基中连接至母核结构的碳原子被非碳原子代替，则所得到的杂烷基分别是烷氧基(例如，-OCH3等)、烷基氨基(例如，-NHCH3、-N(CH3)2等)或烷基硫基(例如，-SCH3)。如果烷基中连接至母核结构的碳原子没有被非碳原子代替并且杂原子嵌在基团内部，则所得到的杂烷基分别是烷基氧基烷基(例如，-CH2CH2-O-CH3等)、烷基氨基烷基(例如，-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2等)或烷基硫基烷基(例如、-CH2-S-CH3)。如果烷基的末端碳原子被非碳原子代替，则所得到的杂烷基分别是羟基烷基(例如，-CH2CH2-OH)、氨基烷基(例如，-CH2NH2)或巯基烷基(例如，-CH2CH2-SH)。
“氨基”是指氨的衍生物，具有式-N(X)2或式-NR’R”的结构特征，其中每个“X”、R’和R”各自独立地是H、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。氨基的非限制性类型包括-NH2、-N(烷基)2、-NH(烷基)、-N(环烷基)2、-NH(环烷基)、-N(杂环基)2、-NH(杂环基)、-N(芳基)2、-NH(芳基)、-N(烷基)(芳基)、-N(烷基)(杂环基)、-N(环烷基)(杂环基)、-N(芳基)(杂芳基)、-N(烷基)(杂芳基)等。
“卤素”是指F、Cl、Br或I。“卤代”是指用选自F、Cl、Br或I的卤素替换分子或基团中的一个或多个氢原子。
“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐，包括与无机酸或无机碱形成的盐或与有机酸和有机碱形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于与Al、Ca、Li、Mg、K、Na和Zn形成的金属盐；衍生自有机碱的盐包括但不限于与伯胺、仲胺或叔胺形成的盐。所述伯胺、仲胺或叔胺包括天然存在的取代或未取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如氨、异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、咖啡碱、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、苯明青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶或聚胺树脂；衍生自无机酸和有机酸的盐包括但不限于与以下酸形成的盐：硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、盐酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸、水杨酸、褐藻酸、氨茴酸、樟脑酸、柠檬酸、乙烯磺酸、蚁酸、富马酸、糠酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘液酸、双羟萘酸、泛酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、丙二酸、2-羟基丙酸、草酸、羟乙酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、枸橼酸、赖氨酸、精氨酸、门冬氨酸、肉桂酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或三氟甲磺酸等。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前药与其它化学组分形成的混合物。其它组分例如生理学/药学上可接受的载体或赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
“前药”是指可以在生理条件下或者通过降解转化为具有生物活性的本发明化合物的物质。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作被除去或者在体内被除去，从而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基、氨基或者巯基连接到任何基团上所形成的化合物。当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基或者游离的疏基。前药的例子包括但不限于，本发明化合物中的羟基或氨基功能基团与甲酸、乙酸或苯甲酸所形成的化合物。
"任选"或"任选地"意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“芳基任选被烷基取代”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括芳基被烷基取代的情形和芳基不被烷基取代的情形。
“药学上可接受的载体”指药学上可接受的材料、组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”包括与药物施用相容的缓冲剂、注射用无菌水、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂及抗真菌剂、等渗剂及吸收延迟剂及诸如此类。在与配制物中其他成分兼容且对患者无害的意义上，每种载体必须为“药学上可接受的”。合适的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉及经取代或未经取代的β-环糊精；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；及(21)药物配制物中所采用的其他无毒兼容物质。
术语“溶剂化物”是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂相结合的化合物或其盐的形式。这个物理缔合可包括氢键键合。常规溶剂包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可制备成，例如，结晶形式，且可被溶剂化。合适的溶剂化物包括药学上可接受的溶剂化物且进一步包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。在一些情况下，所述溶剂化物将能够分离，例如，当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液状态的溶剂化物和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
术语“代谢产物”是指物质包括本发明化合物在体内新陈代谢中产生的产物，包括中间代谢产物和最终代谢产物。
术语“多晶型”是指特定晶体堆积排列的化合物的结晶形式(或其盐、水合物或溶剂化物)。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。
本发明的化合物或其药物组合物的剂型和施用方式没有特别限制。
代表性的施用方式包括但并不限于：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、腹膜内、肌内或皮下)注射和/或局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、复合硅酸盐和碳酸钠；(e)溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂(如水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂。具体实例为例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油类，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物。除了惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。例如，悬浮液可包含悬浮剂。具体实例为例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或它们的混合物。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散剂、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散剂的无菌粉末。适宜的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂选自水、乙醇和多元醇，或者它们适宜的混合物。
用于局部给药的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。由活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体及防腐剂、缓冲剂和/或必要时可能需要的推进剂一起混合而成。
以下为本发明的实施方案。
在一个实施方案中，本发明涉及一种具有式(I)结构特征的含氮杂环化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药：
Figure GDA0003928760430000181
其中，R1选自-H和C1-6烷基；
L1选自-NH-和-O-；
L2选自单键和-(CRaRb)m-，其中Ra和Rb各自独立地选自-H和C1-6烷基；
R2、R3各自独立地选自-H、C1-6烷基、C3-6环烷基，或R2和R3一起形成包含0至1个选自-O-、-NR9-、-SO-和-SO2-的基团的3至6元饱和环基；其中R2和R3不同时为-H；
R4、R5、R6、R7、R8各自独立地选自-H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-(CH2)m-C3-10碳环基、-(CH2)m-(3至10元杂环基)、-(CH2)m-O-C3-10碳环基或者-(CH2)m-O-(3至10元杂环基)、苯基和5至6元杂芳基，所述的杂环基和杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子，且R4、R5、R6、R7、R8中所述的烷基、烷氧基、碳环基、苯基、杂芳基或杂环基各自独立任选进一步被0至4个选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代；
R9选自-H、C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤素、羟基、氰基和C3-6环烷基；
A环选自C9-10芳基、9至10元杂芳基和9至10元杂环基，其中所述杂芳基和杂环基包含1至4个选自N、O和S的杂原子；
B环为5至7元环，所述5至7元环含有0、1或2个选自N、O和S的杂原子，所述5至7元环含有0、1或2个双键，所述B环与A环共有两个或三个原子；
所述A环和B环进一步被1至3个R10取代，其中R10各自独立地选自-H、C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-(CH2)n-烯基、-(CH2)n-炔基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-(3至10元杂环基)、C6-10芳基和5至6元杂芳基，所述的杂环基和杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子，所述的烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基各自独立任选进一步被0至4个选自-H、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代；
m和n分别独立地选自0、1、2和3。
在一个实施方案中，本发明涉及上述的含氮杂环化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，A环具有如下所示结构特征：
Figure GDA0003928760430000191
其中，X分别独立地选自CR10和N；
Y选自单键、N和CR11；
R10、R11各自独立地选自-H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-(CH2)q-C3-10碳环基、-(CH2)q-(3至10元杂环基)、-(CH2)q-O-C3-10碳环基、-(CH2)q-O-(3至10元杂环基)、苯基和5至6元杂芳基，所述的杂环基和杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子，且R10、R11中所述的烷基、烷氧基、碳环基、苯基、杂芳基或杂环基各自独立任选进一步被0至4个选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代；
q选自0、1、2和3。
在一个实施方案中，本发明涉及上述的含氮杂环化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，
Figure GDA0003928760430000192
选自具有如下所示结构特征的基团中的一个：
Figure GDA0003928760430000193
在一个实施方案中，本发明涉及上述的含氮杂环化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，所述含氮杂环化合物选自式(I-1)～(I-5)所示结构特征中的一个：
Figure GDA0003928760430000201
在一个实施方案中，本发明涉及上述的含氮杂环化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，B环选自如下基团中的一个：
Figure GDA0003928760430000202
其中，W表示B环与A环共有的原子；
V1选自O、S、NR12和CR12R13；
V2选自N和CR14；
R12、R13、R14各自独立地选自-H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-(CH2)p-C3-10碳环基、-(CH2)p-(3至10元杂环基)、-(CH2)p-O-C3-10碳环基或者-(CH2)p-O-(3至10元杂环基)、苯基和5至6元杂芳基，所述的杂环基和杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子，且R12、R13、R14中所述的烷基、烷氧基、碳环基、苯基、杂芳基或杂环基各自独立任选进一步被0至4个选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代；
p选自0、1、2和3。
在一个实施方案中，本发明涉及上述的含氮杂环化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，R1为-H。
在一个实施方案中，本发明涉及上述的含氮杂环化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，L1为-NH-。
在一个实施方案中，本发明涉及上述的含氮杂环化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，L2为单键。
在一个实施方案中，本发明涉及上述的含氮杂环化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，R2、R3为甲基。
在一个实施方案中，本发明涉及上述的含氮杂环化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，R4、R5、R6、R7、R8为-H。
在一个实施方案中，本发明涉及上述的含氮杂环化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，R4为甲基，R5、R6、R7、R8为-H。
在一个实施方案中，本发明涉及上述的含氮杂环化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，R10为-H或甲基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(a)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，
Figure GDA0003928760430000221
其中：
X1为C或N；
X2为C或N；
Figure GDA0003928760430000222
表示单键或双键，条件是两个
Figure GDA0003928760430000223
中有且仅有一个表示双键；
R15与R16以及它们连接的原子一起形成5-7元碳环基或含有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环基；或者，R16与R17以及它们连接的原子一起形成5-7元碳环基或含有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环基；所述碳环基或杂环基任选经1-3个选自以下的取代基取代：-H、卤素、氰基、-OR、-NR’R”、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)t-C3-10碳环基、-(CH2)t-(3至10元杂环基)、-(CH2)t-C6-10芳基、-(CH2)t-(5至6元杂芳基)和-SRx；
当R15未成环时，其选自-H、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-NR’R”、-OR和-SRx；
当R17未成环时，其选自-H、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-NR’R”、-OR和-SRx；
R2和R3各自独立地选自H、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R4选自H、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R5选自H、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R选自-H、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R’和R”各自选自-H、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基；
Rx选自-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)t-C2-6烯基、-(CH2)t-C2-6炔基、-(CH2)t-C3-10碳环基、-(CH2)t-(3至10元杂环基)、-(CH2)t-C6-10芳基和-(CH2)t-(5至6元杂芳基)；
t为0、1、2或3。
在一个实施方案中，本发明涉及式(a-1)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，
Figure GDA0003928760430000231
其中：
R15与R16以及它们连接的原子一起形成5-7元碳环基或含有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环基；或者R16与R17以及它们连接的原子一起形成5-7元碳环基或含有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环基；所述碳环基或杂环基任选经1-3个选自以下的取代基取代：-H、卤素、氰基、-OR、-NR’R”、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)t-C3-10碳环基、-(CH2)t-(3至10元杂环基)、-(CH2)t-C6-10芳基、-(CH2)t-(5至6元杂芳基)和-SRx；
当R15未成环时，其选自-H、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-NR’R”、-OR和-SRx；
当R17未成环时，其选自-H、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-NR’R”、-OR和-SRx；
R2和R3各自独立地选自H、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R4选自H、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R5选自H、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R选自-H、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R’和R”各自选自-H、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基；
Rx选自-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)t-C2-6烯基、-(CH2)t-C2-6炔基、-(CH2)t-C3-10碳环基、-(CH2)t-(3至10元杂环基)、-(CH2)t-C6-10芳基和-(CH2)t-(5至6元杂芳基)；
t为0、1、2或3。
在一个实施方案中，本发明涉及上述的式(a)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：
R15与R16以及它们连接的原子一起形成5-7元碳环基或含有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环基；或者R16与R17以及它们连接的原子一起形成5-7元碳环基或含有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环基；
当R15未成环时，其选自-H、卤素、氰基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
当R17未成环时，其选自-H、卤素、氰基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R2和R3各自独立地选自H、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R4选自H、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R5选自H、C1-6烷基和卤代C1-6烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及上述的式(a)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：
R15与R16以及它们连接的原子一起形成5-6元碳环基；
R2和R3各自独立地选自H、C1-4烷基和卤代C1-4烷基；
R4选自-H、C1-4烷基和卤代C1-4烷基；
R5选自-H、C1-4烷基和卤代C1-4烷基；
R17选自-H和C1-4烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及上述的式(a)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：
R15与R16以及它们连接的原子一起形成6元碳环基；
R2和R3各自独立地为C1-4烷基，优选为甲基；
R4为C1-4烷基，优选为甲基；
R5为-H；
R17为-H。
在一个实施方案中，本发明涉及上述的式(a)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：
R16与R17以及它们连接的原子一起形成含有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环基；
R2和R3各自独立地选自H、C1-4烷基和卤代C1-4烷基；
R4选自-H、C1-4烷基和卤代C1-4烷基；
R5选自-H、C1-4烷基和卤代C1-4烷基；
R15选自-H和C1-4烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及上述的式(a)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：
R16与R17以及它们连接的原子一起形成含有1-2个选自N和O的杂原子的5元杂环基；
R2和R3各自独立地为C1-4烷基；
R4选自H和C1-4烷基；
R5选自-H和C1-4烷基；
R15为-H。
在一个实施方案中，本发明涉及上述的式(a)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：
R16与R17以及它们连接的原子一起形成含有1个氧杂原子的5元杂环基；
R2和R3各自独立地为C1-4烷基，优选为甲基；
R4为H；
R5为-H；
R15为-H。
在一个实施方案中，本发明涉及式(a-2)、(a-3)或(a-4)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，
Figure GDA0003928760430000261
其中：
R15与R16以及它们连接的原子一起形成含有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环基；或者R16与R17以及它们连接的原子一起形成5-7元碳环基或含有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环基；所述碳环基或杂环基任选经1-3个选自以下的取代基取代：-H、卤素、氰基、-OR、-NR’R”、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)t-C3-10碳环基、-(CH2)t-(3至10元杂环基)、-(CH2)t-C6-10芳基、-(CH2)t-(5至6元杂芳基)和-SRx；
当R15未成环时，其选自-H、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-NR’R”、-OR和-SRx；
当R17未成环时，其选自-H、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-NR’R”、-OR和-SRx；
R2和R3各自独立地选自H、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R4选自H、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R5选自H、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R选自-H、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R’和R”各自选自-H、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基；
Rx选自-H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)t-C2-6烯基、-(CH2)t-C2-6炔基、-(CH2)t-C3-10碳环基、-(CH2)t-(3至10元杂环基)、-(CH2)t-C6-10芳基和-(CH2)t-(5至6元杂芳基)；
t为0、1、2或3。
在一个实施方案中，本发明涉及上述的式(a-2)、(a-3)或(a-4)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：
R15与R16以及它们连接的原子一起形成含有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环基；或者R16与R17以及它们连接的原子一起形成5-7元碳环基或含有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环基；
当R15未成环时，其选自-H、卤素、氰基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
当R17未成环时，其选自-H、卤素、氰基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R2和R3各自独立地选自H、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R4选自H和C1-6烷基；
R5选自H和C1-6烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及上述的式(a-2)、(a-3)或(a-4)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：
R15与R16以及它们连接的原子一起形成含有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环基；
R2和R3各自独立地选自H、C1-4烷基和卤代C1-4烷基；
R4选自H和C1-4烷基；
R5选自H和C1-4烷基；
R17选自-H和C1-4烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及上述的式(a-2)、(a-3)或(a-4)化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其中：
R15与R16以及它们连接的原子一起形成含有1-2个选自N和O的杂原子的5-6元杂环基；
R2和R3各自独立地为C1-4烷基，优选为甲基；
R4为-H；
R5为-H；
R17为-H。
在一个实施方案中，本发明涉及上述的含氮杂环化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，所述的含氮杂环化合物选自如下化合物中的一个：
Figure GDA0003928760430000281
在一个实施方案中，本发明涉及上述的含氮杂环化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，其特征在于，所述药学上可以接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸盐、草酸盐、羟乙酸盐、水杨酸盐、葡萄糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、门冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐或它们的组合。
在一个实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有治疗有效剂量的本发明所述的含氮杂环化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。
在一个实施方案中，本发明涉及所述的含氮杂环化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药或如本发明所述的药物组合物在制备具有治疗和/或预防受SSTR4活化影响的疾病或症状的药物中的应用。
在一个实施方案中，本发明涉及所述的含氮杂环化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药或如本发明所述的药物组合物在制备具有治疗和/或预防疼痛的药物中的应用。
在一个实施方案中，本发明涉及所述的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药或如本发明所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防受SSTR4活化影响的疾病或症状。
在一个实施方案中，本发明涉及所述的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药或如本发明所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防疼痛。
在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗受SSTR4活化影响的疾病或症状的方法，其包括给予本发明所述的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药或如本发明所述的药物组合物。
在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗疼痛的方法，其包括给予如本发明所述的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药或如本发明所述的药物组合物。
在一个实施方案中，所述疼痛为神经痛。
在一个实施方案中，所述疼痛为背痛、慢性背痛、三叉神经痛、I型复杂区域疼痛综合征、II型复杂区域疼痛综合征、肠激惹综合征、糖尿病性神经病变、骨关节炎所引起的疼痛、肿瘤疼痛或肌肉纤维疼痛。
本发明的实施例还提供所述含氮杂环化合物的制备方法，包括如下步骤：
Figure GDA0003928760430000301
以化合物1和化合物2进行缩合反应，其中Q表示氮保护基，`L1为-OH或-NH2；R2-R8、L2、A和B如说明书中所定义。
脱除所述缩合反应的产物中的氮保护基Q。
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于毕得医药、泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
化学合成相关缩写：
Ac：乙酰基
AcOH：乙酸
Bn：苄基
Boc：叔丁氧羰基
Bz：苯甲酰基
DIPEA：二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DCM：二氯甲烷
DIEA：N,N-二异丙基乙胺
EA：乙酸乙酯
Et：乙基
EtOAc：乙酸乙酯
Et3N:三乙胺
HATU：2-(7-氮杂1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HPLC：高效液相色谱
LiHMDS：六甲基二硅基氨基锂
Me：甲基
MeLi：甲基锂
NMP：N-甲基吡咯烷酮
Raney-Ni：雷尼镍
NEt3：三乙胺
overnight：过夜
Raney-Ni：雷尼镍
SEM：(三甲基硅)乙氧基甲基
SEMCl：2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物
SFC：超临界流体色谱法
TBTU：2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
TEA：三乙胺
TEMPO：2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱
TFA：三氟乙酸
TBAF：四正丁基氟化铵
Burgess’reagent：伯吉斯试剂，CAS No.：29684-56-8
rt：室温
h：小时
合成内容：
中间体1-P1和中间体1-P2：
3-(叔丁氧羰基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(中间体1-P1和中间体1-P2)
Figure GDA0003928760430000321
第一步：1-苄基-3-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮1b
Figure GDA0003928760430000322
将3-甲基呋喃-2,5-二酮1a(20g,0.179mol)及苄胺(19.1g,0.179mol)在冰乙酸(80mL)中于100℃搅拌4小时。真空除去溶剂，残留物通过硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到白色固体1-苄基-3-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮1b(28g，收率：80％)。
MS(ESI):m/z＝202.1[M+H]+.
第二步：5-苄基-6a-甲基-4,6-二氧代-1,3a,4,5,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-羧酸乙酯1c
Figure GDA0003928760430000331
将1-苄基-3-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮1b(28g,0.139mol)及重氮乙酸乙酯(48g,0.418mol)在甲苯(100mL)中于50℃搅拌3天。真空除去溶剂。残留物通过硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)得到白色固体5-苄基-6a-甲基-4,6-二氧代-1,3a,4,5,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-羧酸乙酯1c(42g,收率：95％)。
MS(ESI):m/z＝316.1[M+H]+.
第三步:3-苄基-1-甲基-2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯1d
Figure GDA0003928760430000332
将5-苄基-6a-甲基-4,6-二氧代-1,3a，4,5,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-羧酸乙酯1c(14g,44.4mmol)悬浮在甲苯(50mL)中，升温至200℃(油浴的温度)，搅拌1小时。薄层色谱法监测，显示原料转化完全。平行投3锅反应。将得到的黑色粘稠状残留物合并起来经硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)得到白色固体产品3-苄基-1-甲基-2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯1d(22g，收率：57.4％)。
MS(ESI):m/z＝288.1[M+H]+.
第四步：3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲醛1e
Figure GDA0003928760430000333
将3-苄基-1-甲基-2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯1d(22g，76.6mmol)分为2批次(即11g×2)分别溶解在干燥的THF(190mL×2)中，于冰水浴下分批加入四氢铝锂(5.8g×2,153.2mmol)，室温搅拌18小时。反应液于冰水浴下用十水合硫酸钠(59.2g×2,183.8mmol)淬灭。过滤掉固体，真空旋干滤液得到淡黄色油状物粗品，其为3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲醛1e(15g，收率：91％)收率。不用纯化，直接投下一步。
MS(ESI):m/z＝216.1[M+H]+.
第五步：(3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲醇1f
Figure GDA0003928760430000341
将3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲醛1e(15g,69.8mmol)溶于甲醇(240mL)中，于冰水浴下分批加入硼氢化钠(660mg,17.4mmol)，室温搅拌2小时。于冰水浴下缓慢滴加丙酮(30mL)以淬灭反应，搅拌30分钟。真空旋干得到油状物粗品。粗品经硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝60：1)得到外消旋体(3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲醇1f(10.1g，淡黄色油状物，收率：66.7％)。
MS(ESI):m/z＝218.1[M+H]+.
将上述得到的10.1克外消旋体化合物1f进行手性拆分，分别得到1f-P1(保留时间较短的化合物)和1f-P2(保留时间较长的化合物)各4.5g。
手性拆分的具体条件如下表所示：
Figure GDA0003928760430000342
Figure GDA0003928760430000351
第六步：6-(羟甲基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯1g
Figure GDA0003928760430000352
将(3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲醇1f-P1(4.5，20.7mmol)溶于甲醇(60mL)中，加入钯/炭(0.45g)、三乙胺(6.3g,62.2mmol)和一缩二碳酸二叔丁酯(6.8g,31.1mmol)。插入氢气球，置换三次氢气，然后于室温搅拌过夜。反应完毕，过滤掉钯/炭，旋干滤液，得到粗品。粗品经硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)得到6-(羟甲基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯1g-P1(3.1g，淡黄色油状物，收率：65.9％)。
MS(ESI):m/z＝228.1[M+H]+.
将(3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲醇1f-P2(4.5g，20.7mmol)溶于甲醇(60mL)中，加入钯/炭(0.45g)、三乙胺(6.3g,62.2mmol)和一缩二碳酸二叔丁酯(6.8g,31.1mmol)。插入氢气球，置换三次氢气，然后于室温搅拌过夜。反应完毕，过滤掉钯/炭，旋干滤液，得到粗品。粗品经硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)得到6-(羟甲基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯1g-P2(3.5g，淡黄色油状物，收率：74.4％)。
MS(ESI):m/z＝228.1[M+H]+.
第七步：3-(叔丁氧羰基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(中间体1-P1和中间体1-P2)
Figure GDA0003928760430000353
将6-(羟甲基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯1g-P1(3.1g,13.7mmol)溶于乙腈(30mL)中，室温下加入2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)(0.13g,0.819mmol)和18％亚氯酸钠水溶液(18mL)。搅拌5分钟后，滴加10％次氯酸钠水溶液(2mL溶于20mL水中，取12mL)，室温搅拌过夜。用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋干得到油状物，其为3-(叔丁氧羰基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(中间体1-P1)(3.0g,收率：90％)。不用纯化直接投到下一步。
MS(ESI):m/z＝242.1[M+H]+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(brs,1H),3.56-3.44(m,2H),3.38-3.12(m,2H),1.81(t,1H),1.37(s,9H),1.32-1.27(m,4H).
将6-(羟甲基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯1g-P2(3.5g,15.4mmol)溶于乙腈(35mL)中，室温下加入2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(0.144g,0.925mmol)和18％亚氯酸钠水溶液(21mL)。搅拌5分钟后，滴加10％次氯酸钠水溶液(2mL溶于20mL水中，取14mL)，室温搅拌过夜。用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋干得到油状物，其为3-(叔丁氧羰基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(中间体1-P2)(3.3g,收率：81％)，不用纯化直接投到下一步。
MS(ESI):m/z＝242.1[M+H]+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(brs,1H),3.56-3.44(m,2H),3.38-3.12(m,2H),1.81(t,1H),1.37(s,9H),1.32-1.27(m,4H).
实施例1
(1R,5S,6r)-N-(2-(8,9-二氢-7H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物1)
Figure GDA0003928760430000361
第一步：(2-甲基-1-氧代-1-((5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1B)
Figure GDA0003928760430000371
将5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺1A(500mg,3.38mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙酸(686mg,3.38mmol)、DIEA(872mg,6.76mmol)和HATU(1.93g,5.07mmol)，室温反应8小时。向反应液里加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和食盐水(25mL×3)洗涤有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1～1:3)得到白色固体状的化合物(2-甲基-1-氧代-1-((5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯1B(950mg，产率84.4％)。
MS(ESI):m/z＝334.0[M+H]+.
第二步：(2-(8,9-二氢-7H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1C)
Figure GDA0003928760430000372
将(2-甲基-1-氧代-1-((5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯1B(750mg,2.25mmol)溶于DCE(10mL)中，加入伯吉斯试剂(1.15g,4.50mmol)，80℃反应16小时。将反应混合物加入水(50mL)中，分液，水相用DCM(20mL×2)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，蒸发，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:3～1:10)得到白色固体状的化合物(2-(8,9-二氢-7H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯1C(200mg，产率29.6％)。
MS(ESI):m/z＝316.1[M+H]+.
第三步：2-(8,9-二氢-7H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)丙-2-胺(1D)
Figure GDA0003928760430000373
(2-(8,9-二氢-7H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯1C(200mg，0.63mmol)溶于盐酸二氧六环溶液(2mL)中，室温反应1小时。将反应混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗得到绿色固体状的化合物2-(8,9-二氢-7H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)丙-2-胺1D(100mg，产率73.3％)。
MS(ESI):m/z＝216.0[M+H]+.
第四步：(1R,5S,6r)-6-((2-(8,9-二氢-7H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基]丙烷-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯(1F)
Figure GDA0003928760430000381
将2-(8,9-二氢-7H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)丙-2-胺1D(100mg,0.24mmol)溶于DMF(1mL)中，室温下加入(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸1E(55mg,0.24mmol)、DIEA(62mg,0.48mmol)和HATU(137mg,0.36mmol)，室温搅拌反应8小时。向反应液中加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1～1:3)得到白色固体状的化合物(1R,5S,6r)-6-((2-(8,9-二氢-7H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基]丙烷-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯1F(180mg,产率91.3％)。
MS(ESI):m/z＝425.1[M+H]+.
第五步：(1R,5S,6r)-N-(2-(8,9-二氢-7H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物1)
Figure GDA0003928760430000382
将(1R,5S,6r)-6-((2-(8,9-二氢-7H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基]丙烷-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯1F(180mg,0.42mmol)溶于盐酸二氧六环溶液(2mL)中，室温反应1小时。浓缩反应液，加入乙酸乙酯(3mL)，打浆，过滤，冻干得白色固体状的化合物(1R,5S,6r)-N-(2-(8,9-二氢-7H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物1)(46.8mg，产率34.0％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.21(s,1H),8.27(d,1H),7.05(t,1H),6.79(d,1H),3.75-3.65(m,2H),3.52-3.42(m,4H),3.09(t,2H),2.97(t,2H),2.40-2.30(m,1H),2.25-2.15(m,2H),1.88(s,6H)。
MS(ESI):m/z＝325.2[M+H]+.
实施例2
(1R,5S,6r)-N-(2-(2,3-二氢呋喃并[2,3-c]咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺盐酸盐(化合物2)
Figure GDA0003928760430000391
第一步：呋喃并[2,3-c]吡啶-7-甲腈(2B)
Figure GDA0003928760430000392
将7-氯呋喃并[2,3-c]吡啶2A(1.0g,6.51mmol)、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(0.10g,0.24mmol)、氰化锌(2.29g,19.53mmol)及三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿络合物(0.05g,0.05mmol)溶于DMF(10mL)中，氮气保护下于150℃微波反应1小时。用乙酸乙酯(100mLx3)萃取反应混合物，有机相用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残留物经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/5)得到白色固体呋喃并[2,3-c]吡啶-7-甲腈2B(0.7g，收率74.5％)。
MS(ESI):m/z＝325.2[M+H]+.
第二步：(2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基)甲胺(2C)
Figure GDA0003928760430000393
将呋喃并[2,3-c]吡啶-7-甲腈2B(0.70g,4.86mmol)及钯/炭(0.20g)加入甲醇/盐酸(10mL，v/v＝10/1)中，插入氢气球，置换三次氢气于室温下搅拌3h。反应完毕后，过滤掉钯/炭，旋干滤液，得到粗品白色固体(2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基)甲胺2C(0.5g,收率68.6％)。
MS m/z(ESI)：151.0[M+H]+.
第三步:(1-(((2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(2D)
Figure GDA0003928760430000401
将(2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基)甲胺2C(0.5g,3.33mmol)、2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙酸(1.02g,5.0mmol)、HATU(1.52g,4.0mmol)和DIEA(1.29g,10.0mmol)在DMF(6mL)中室温搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯(100mLx3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残留物经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到白色固体(1-(((2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁基酯2D(0.3g，收率27％)。
MS(ESI):m/z＝336.1[M+H]+.
第四步：(2-(2,3-二氢呋喃并[2,3-c]咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(2E)
Figure GDA0003928760430000402
将(1-(((2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基)甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁基酯2D(0.3g,0.90mmol)和伯吉斯试剂(0.43g,1.80mmol)溶解在干燥DCM(5mL)中，搅拌4小时。用乙酸乙酯(100mLx3)萃取反应混合物，有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋干得到油状物。所述油状物经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到白色固体，其为(2-(2,3-二氢呋喃并[2,3-c]咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯2E(57mg,收率20％)。
MS(ESI):m/z＝318.1[M+H]+.
第五步：2-(2,3-二氢呋喃并[2,3-c]咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丙-2-胺(2F)
Figure GDA0003928760430000411
将(2-(2,3-二氢呋喃并[2,3-c]咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯2E(36mg，0.11mmol)溶于盐酸/1,4-二氧六环溶液(2mL)中，于室温搅拌1h。反应完毕后，旋干反应混合物，得到粗品粉红色固体2-(2,3-二氢呋喃并[2,3-c]咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丙-2-胺2F(30mg，粗品)，未经纯化直接用于下步反应。
MS(ESI):m/z＝218.0[M+H]+.
第六步：(1R,5S,6r)-6-((2-(2,3-二氢呋喃并[2,3-c]咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯(2G)
Figure GDA0003928760430000412
将粗品2-(2,3-二氢呋喃并[2,3-c]咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丙-2-胺2F(30mg，粉红色固体)、(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸1E(63mg,0.28mmol)、HATU(106mg,0.28mmol)、DIEA(90mg,0.7mmol)在DMF(4mL)中室温搅拌2小时。用乙酸乙酯(100mLx3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到淡绿色固体。粗品通过反相制备色谱法纯化得到(1R,5S,6r)-6-((2-(2,3-二氢呋喃并[2,3-c]咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯2G(10mg，粗品)。
MS(ESI):m/z＝427.1[M+H]+.
第七步：(1R,5S,6r)-N-(2-(2,3-二氢呋喃并[2,3-c]咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺盐酸盐(化合物2)
Figure GDA0003928760430000413
将(1R,5S,6r)-6-((2-(2,3-二氢呋喃并[2,3-c]咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯2G(10mg)溶于盐酸/1,4-二氧六环溶液(1mL)中，于室温搅拌1小时。反应完毕后，旋干溶剂。残余物冻干后得到灰色固体(1R,5S,6r)-N-(2-(2,3-二氢呋喃并[2,3-c]咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺盐酸盐(化合物2)(6mg，收率78.4％)。
MS(ESI):m/z＝327.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.15(d,1H),7.90(s,1H),7.18(d,1H),4.92-4.89(m,2H),3.74-3.63(m,2H),3.51-3.43(m,4H),2.21-2.17(m,1H),1.99-1.98(m,2H),1.89(s,6H)
实施例3
(1R,5S,6r)-N-(2-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪并[2,3,4-hi]吲唑-6-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物3)
Figure GDA0003928760430000421
第一步：7-(2-溴乙氧基)-1H-吲唑(3B)
Figure GDA0003928760430000422
将1H-吲唑-7-醇3A(2.00g,14.9mmol)溶解在THF(30mL)中，加入2-溴乙烷-1-醇(2.43g,19.3mmol)、三苯基膦(5.81g,22.1mmol)，然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(3.91g,22.4mmol)，室温反应12小时。向反应液里加入乙酸乙酯(200mL)，有机相用饱和食盐水(200mL×3)洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:10～1:5)得到无色油状的化合物7-(2-溴乙氧基)-1H-吲唑3B(2.3g，产率65.7％)。
MS(ESI):m/z＝241.1[M+H]+.
第二步：7-(2-溴乙氧基)-3-碘-1H-吲唑(3C)
Figure GDA0003928760430000431
将7-(2-溴乙氧基)-1H-吲唑3B(2.30g,9.54mmol)溶解在DCM(30mL)中，加入N-碘代丁二酰亚胺(2.34g,10.44mmol)，室温反应12小时。向反应液里加入二氯甲烷(20mL)，用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到无色油状的化合物7-(2-溴乙氧基)-3-碘-1H-吲唑3C(3.0g，粗品)。
MS(ESI):m/z＝367.0[M+H]+.
第三步：6-碘-2,3-二氢-[1,4]噁嗪并[2,3,4-hi]吲唑(3D)
Figure GDA0003928760430000432
将7-(2-溴乙氧基)-3-碘-1H-吲唑3C(3.00g,8.17mmol)溶解在DMF(30mL)中，加入碳酸钾(3.00g,23.4mmol),油浴加热至100℃，反应12小时。向反应液里加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:10～1:5)得到无色油状的化合物6-碘-2,3-二氢-[1,4]噁嗪并[2,3,4-hi]吲唑3D(1.5g，产率65.2％)。
MS(ESI):m/z＝287.1[M+H]+.
第四步：2,3-二氢-[1,4]噁嗪并[2,3,4-hi]吲唑-6-甲腈(3E)
Figure GDA0003928760430000433
将6-碘-2,3-二氢-[1,4]噁嗪并[2,3,4-hi]吲唑3D(1.5g,5.22mmol)、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(200mg,0.48mmol)、氰化锌(1.1g,9.38mmol)及三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿络合物(223mg,0.24mmol)溶于DMF(15mL)中，氮气保护下于150℃微波反应2小时。反应混合物用乙酸乙酯(100mLx3)萃取，用饱和食盐水(100mLx3)洗涤有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，残留物经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/5)得到白色固体2,3-二氢-[1,4]噁嗪并[2,3,4-hi]吲唑-6-甲腈3E(250mg，收率27.4％)。
MS(ESI):m/z＝186.0[M+H]+.
第五步：2-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪并[2,3,4-hi]吲唑-6-基)丙-2-胺(3F)
Figure GDA0003928760430000441
在一个50mL的三口圆底烧瓶中加入三氯化铈(529mg,2.15mmol)，溶于THF(5mL)中，氮气保护下于室温搅拌0.5小时。降温至-60℃，缓慢滴加甲基锂(47.2mg,2.15mmol)，反应0.5小时。然后将2,3-二氢-[1,4]噁嗪并[2,3,4-hi]吲唑-6-甲腈3E(100mg,0.53mmol)溶于THF中，缓慢加入甲基锂，室温反应12小时。向反应混合物中加入15％的氢氧化钠溶液，产生沉淀。过滤，收集有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到油状液体2-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪并[2,3,4-hi]吲唑-6-基)丙-2-胺3F(50mg，粗品)。
MS(ESI):m/z＝218.1[M+H]+.
第六步：(1R,5S,6r)-6-((2-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪并[2,3,4-hi]吲唑-6-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]-3-羧酸叔丁基酯(3G)
Figure GDA0003928760430000442
将2-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪并[2,3,4-hi]吲唑-6-基)丙-2-胺3F(50mg,0.24mmol)溶于DMF(3mL)中，室温下加入(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸1E(47mg,0.24mmol)、DIEA(89mg,0.71mmol)和HATU(96mg,0.36mmol)，室温搅拌反应3小时。向反应液中加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和食盐水(10mL×3)洗涤有机相，浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1～1:3)得到白色固体状的化合物(1R,5S,6r)-6-((2-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪并[2,3,4-hi]吲唑-6-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯3G(22mg,产率22.3％)。
MS(ESI):m/z＝427.1[M+H]+.
第七步：(1R,5S,6r)-N-(2-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪并[2,3,4-hi]吲唑-6-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物3)
Figure GDA0003928760430000451
将(1R,5S,6r)-6-((2-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪并[2,3,4-hi]吲唑-6-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯3G(22mg,0.05mmol)溶于盐酸的甲醇溶液(1mL)中，室温反应2小时。浓缩反应液，然后残余物用制备色谱柱纯化。冻干馏分得白色固体状的化合物(1R,5S,6r)-N-(2-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪并[2,3,4-hi]吲唑-6-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物3)(1.45mg，产率8.63％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33-7.30(d,1H),6.94(t,1H),6.66(d,1H),4.58(t,2H),4.40(t,2H),3.06-2.97(m,2H),2.93-2.86(m,2H),1.77(s,6H),1.74-1.73(m,2H),1.51-1.50(m,1H).
MS(ESI):m/z＝327.0[M+H]+.
实施例4：
(1R,5S,6r)-N-(2-(6,7-二氢吡咯并[3,2,1-hi]吲唑-2-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物4)
Figure GDA0003928760430000461
第一步：7-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑4B
Figure GDA0003928760430000462
将7-溴-1H-吲唑4A(5.5g,27.9mmol)溶解在四氢呋喃(50mL)中，然后将反应液降温至0℃。然后加入氢化钠(1.34g,55.8mmol)，搅拌反应半小时后，在0℃下加入2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(9.3g,55.8mmol)。氮气置换后，室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、真空旋干得7-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑4B(粗品)。粗产品经柱层析(硅胶，石油醚：乙酸乙酯＝3:1)分离纯化得7-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑4B(7.5g，收率：82％，黄色油状物)。
MS(ESI)：327.0[M+H]+.
第二步：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7-乙烯基-1H-吲唑4C
Figure GDA0003928760430000463
将7-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑4B(7.5g,23mmol)溶解在四氢呋喃(72mL)/水(24mL)溶液中，加入三氟(乙烯基)硼酸钾(4.62g,34.5mmol)和碳酸铯(15g,46mmol)。然后在搅拌下加入二(三苯基膦)二氯化钯(1.61g,2.29mmol)。氮气置换后，在90℃(油浴的温度)下反应过夜。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、真空旋除溶剂得1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7-乙烯基-1H-吲唑4C(粗品)。粗品经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝20％)分离纯化得到1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7-乙烯基-1H-吲唑4C(6.0g,收率：95.2％，黄色油状物)。
MS(ESI)：275.1[M+H]+.
第三步：2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-7-基)乙烷-1-醇4D
Figure GDA0003928760430000471
将1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7-乙烯基-1H-吲唑4C(6.0g,21.9mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)中。反应液降温至0℃，然后逐滴加入1M硼烷四氢呋喃(60mL,60mmol)。氮气置换后，在室温下反应过夜。向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液(1.31g,32.8mmol)和35％浓度的双氧水(4.5mL)，室温下再反应6小时。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、真空旋除溶剂得2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-7-基)乙烷-1-醇4D(粗品)。粗品经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝20％)分离纯化得到2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-7-基)乙烷-1-醇4D(3.6g,收率：56.3％，黄色油状物)。
MS(ESI)：293.2[M+H]+.
第四步：2-(1H-吲唑-7-基)乙烷-1-醇4E
Figure GDA0003928760430000472
将2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-7-基)乙烷-1-醇4D(3.6g,12.3mmol)溶解在盐酸-二氧六环溶液(50mL)中。氮气置换后，室温下反应过夜。真空旋除溶剂得2-(1H-吲唑-7-基)乙烷-1-醇4E(粗品)。粗品经柱层析(硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:1)分离纯化得到2-(1H-吲唑-7-基)乙烷-1-醇4E(800mg,收率：40％，棕色固体)。
MS(ESI):M/Z＝163.2[M+H]+.
第五步：7-(2-氯乙基)-1H-吲唑4F
Figure GDA0003928760430000481
将2-(1H-吲唑-7-基)乙烷-1-醇4E(800mg,4.94mmol)溶解在氯仿(20mL)中，然后加入氯化亚砜(1.18g,9.92mmol)。氮气置换后，于60℃(油浴的温度)下反应5小时。将反应液倒入水中，水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、真空旋除溶剂得7-(2-氯乙基)-1H-吲唑4F(粗品)。粗品经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝30％)分离纯化得到7-(2-氯乙基)-1H-吲唑4F(500mg,收率：56.3％，白色固体)。
MS(ESI):M/Z＝181.1[M+H]+.
第六步：7-(2-氯乙基)-3-碘-1H-吲唑4G
Figure GDA0003928760430000482
将7-(2-氯乙基)-1H-吲唑4F(450mg,2.5mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，然后加入N-碘代丁二酰亚胺(562mg,2.5mmol)。氮气置换后，室温下反应2小时。将反应液倒入水中，水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、真空旋除溶剂得7-(2-氯乙基)-3-碘-1H-吲唑4G(粗品)。粗品经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝30％)分离纯化得到7-(2-氯乙基)-3-碘-1H-吲唑4G(580mg,收率：75.8％，淡粉色固体)。
MS(ESI):M/Z＝306.9[M+H]+.
第七步：2-碘-6,7-二氢吡咯并[3,2,1-hi]吲唑4H
Figure GDA0003928760430000483
将7-(2-氯乙基)-3-碘-1H-吲唑4G(540mg,1.76mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后加入碳酸铯(1.72g,5.28mmol)。氮气置换后，于80℃(油浴的温度)下反应过夜。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、真空旋除溶剂得2-碘-6,7-二氢吡咯并[3,2,1-hi]吲唑4H(粗品)。粗品经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝30％)分离纯化得到2-碘-6,7-二氢吡咯并[3,2,1-hi]吲唑4H(410mg,收率：86.1％，黄色固体)。
MS(ESI):M/Z＝271.1[M+H]+.
第八步：6,7-二氢吡咯并[3,2,1-hi]吲唑-2-甲腈4I
Figure GDA0003928760430000491
将2-碘-6,7-二氢吡咯并[3,2,1-hi]吲唑4H(350mg,1.3mmol)溶解在N,N-二甲基乙酰胺(50mL)中，然后加入锌粉(42.5mg,0.65mmol)、氰化锌(305mg,2.6mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(72mg,0.13mmol)、Pd2(dba)3(119mg,0.13mmol)。氮气置换后，120℃油浴下反应5小时。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、真空旋除溶剂得6,7-二氢吡咯并[3,2,1-hi]吲唑-2-甲腈4I(粗品)。粗品经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝20％)分离纯化得到6,7-二氢吡咯并[3,2,1-hi]吲唑-2-甲腈4I(170mg,收率：77.6％，黄色固体)。
MS(ESI):M/Z＝170.1[M+H]+.
第九步：2-(6,7-二氢吡咯并[3,2,1-hi]吲唑-2-基)丙-2-胺4J
Figure GDA0003928760430000492
三氯化铈(577mg，2.36mmol)在干燥的四氢呋喃(6mL)中搅拌1小时，降温至-78℃,滴入1.3M的甲基锂溶液(1.8mL,2.36mmol),搅拌1小时，再滴入6,7-二氢吡咯并[3,2,1-hi]吲唑-2-甲腈4I(100mg,0.59mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液，缓慢升至室温并搅拌16小时。用10％氢氧化钠水溶液1mL淬灭，过滤，滤液无水硫酸钠干燥，真空旋干得到黄色油状物2-(6,7-二氢吡咯并[3,2,1-hi]吲唑-2-基)丙-2-胺4J粗品,硅胶柱纯化(流动相：石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到2-(6,7-二氢吡咯并[3,2,1-hi]吲唑-2-基)丙-2-胺4J(80mg,收率：75％)。
MS(ESI):M/Z＝185.1[M-16]+
第十步：(1R,5S,6r)-6-((2-(6,7-二氢吡咯并[3,2,1-hi]吲唑-2-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯4K
Figure GDA0003928760430000501
将2-(6,7-二氢吡咯并[3,2,1-hi]吲唑-2-基)丙-2-胺4J(100mg,0.5mmol)、化合物(1R,5R,6r)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(113mg,0.5mmol)、HATU(190mg,0.5mmol)和三乙胺(150mg,1.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，室温搅拌16小时。反应液加水淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，真空旋干得到油状物。所述油状物经硅胶柱纯化(流动相：石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到(1R,5S,6r)-6-((2-(6,7-二氢吡咯并[3,2,1-hi]吲唑-2-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯4K(110mg，收率：53.6％)。
MS(ESI):M/Z＝411.2[M+H]+.
第十一步：(1R,5S,6r)-N-(2-(6,7-二氢吡咯并[3,2,1-hi]吲唑-2-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物4)
Figure GDA0003928760430000502
将(1R,5S,6r)-6-((2-(6,7-二氢吡咯并[3,2,1-hi]吲唑-2-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯4K(130mg,0.31mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌3小时。然后旋干溶剂，加氨水调节pH值至碱性，接着旋干得到粗品。粗品经制备型HPLC纯化后得到白色固体纯品(化合物4)(50mg，收率：53.2％)。
MS(ESI):m/z＝311.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,1H),7.38(d,1H),6.98(d,1H),6.94-6.89(m,1H),4.56(t,2H),3.80(t,2H),3.52-3.27(dd,2H),2.90-2.69(dd,2H),1.66(s,6H),1.65-1.52(m,3H).
实施例5
N-(2-(8,9-二氢-7H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)丙-2-基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物5)
Figure GDA0003928760430000511
第一步：6-((2-(8,9-二氢-7H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基]丙烷-2-基)氨基甲酰基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯5A
Figure GDA0003928760430000512
将2-(8,9-二氢-7H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)丙-2-胺1D(179mg,0.83mmol)溶于DMF(2mL)中，室温下加入3-(叔丁氧羰基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(中间体1-P1)(200mg,0.83mmol)、DIEA(214mg,1.66mmol)和HATU(347mg,0.91mmol)，室温搅拌反应8小时。向反应液中加入乙酸乙酯(60mL)，用饱和食盐水(20mL×3)洗涤有机相，浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1～1:3)得到白色固体状的化合物6-((2-(8,9-二氢-7H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基]丙烷-2-基)氨基甲酰基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯5A(200mg,收率：55％)。
MS(ESI):m/z＝439.1[M+H]+.
第二步：N-(2-(8,9-二氢-7H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)丙-2-基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物5)
Figure GDA0003928760430000521
6-((2-(8,9-二氢-7H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基]丙烷-2-基)氨基甲酰基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯5A(190mg,0.43mmol)溶于盐酸二氧六环溶液(2mL)中，室温反应1小时。反应液真空旋除溶剂，粗品经制备型HPLC纯化后得到目标化合物N-(2-(8,9-二氢-7H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)丙-2-基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物5)(30mg，收率：20.6％，白色固体)。
MS(ESI):m/z＝339.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.90(d,1H),6.42(t,1H),6.21(d,1H),2.87(d,1H),2.81(m,3H),2.74(m,3H),2.57(d,1H),1.97(m,2H),1.67(d,1H),1.64(s,3H),1.61(s,3H),1.42(m,1H),0.99(s,3H).
实施例6
N-(2-(8,9-二氢-7H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)丙-2-基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物6)
Figure GDA0003928760430000522
第一步：6-((2-(8,9-二氢-7H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基]丙烷-2-基)氨基甲酰基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯6A
Figure GDA0003928760430000523
将2-(8,9-二氢-7H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)丙-2-胺1D(179mg,0.83mmol)溶于DMF(2mL)中，室温下加入3-(叔丁氧羰基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(中间体1-P2)(200mg,0.83mmol)、DIEA(214mg,1.66mmol)和HATU(347mg,0.91mmol)，室温搅拌反应8小时。向反应液中加入乙酸乙酯(60mL)，用饱和食盐水(20mL×3)洗涤有机层，浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1～1:3)得到白色固体状的化合物，其为6-((2-(8,9-二氢-7H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基]丙烷-2-基)氨基甲酰基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯6A(190mg,收率：52％)。
MS(ESI):m/z＝439.1[M+H]+.
第二步：N-(2-(8,9-二氢-7H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)丙-2-基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物6)
Figure GDA0003928760430000531
6-((2-(8,9-二氢-7H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基]丙烷-2-基)氨基甲酰基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯6A(190mg,0.43mmol)溶于盐酸二氧六环溶液(2mL)中，室温反应1小时。反应液真空旋除溶剂，粗品经制备型HPLC纯化后得到目标化合物N-(2-(8,9-二氢-7H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)丙-2-基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物6)(51mg，收率：35.1％，白色固体)。
MS(ESI):m/z＝339.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.90(d,1H),6.42(t,1H),6.21(d,1H),2.87(d,1H),2.81(m,3H),2.75-2.72(m,3H),2.57(d,1H),2.03-1.96(m,2H),1.66(d,1H),1.64(s,3H),1.61(s,3H),1.42(m,1H),0.99(s,3H).
实施例7
(1R,5S,6r)-N-(2-(7,8-二氢-6H-吡唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物7)
Figure GDA0003928760430000541
第一步：7-碘-1H-吲唑7B
Figure GDA0003928760430000543
将7-氨基吲唑7A(4.8g，7.2mmol)溶解在稀硫酸(20％)(30mL)中，室温下搅拌一小时。然后将此溶液降温至零下5-0℃，缓慢加入亚硝酸钠(745mg，10.8mmol)，在约30分钟内加完。加完后再搅拌30分钟。然后向此溶液中缓慢加入碘化钾的水溶液(1.79g，10.8mmol，20毫升)，在约30分钟内加完。加完后再搅拌1小时，LCMS监测显示反应完全。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、真空旋干得粗品。该粗品经柱层析(硅胶，石油醚：乙酸乙酯＝5:1)分离纯化得到7-碘-1H-吲唑7B(4.2g，收率：54.5％，淡黄色固体)。
MS(ESI):M/Z＝245.0[M+H]+.
第二步：7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-丙-1-炔-1-基)-1H-吲唑7C
Figure GDA0003928760430000542
7-碘-1H-吲唑(4.2g,17.2mmol)7B溶解于DMF(50mL)，然后向其中加入Pd(PPh3)4(196mg，0.17mmol)和叔丁基二甲基(丙-2-炔-1-基氧基)硅烷(8.77g，51.6mmol)、三乙胺(8.7g，86mmol)和碘化亚铜(653mg，3.44mmol)，氮气置换三次，于80℃下反应3小时。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、真空旋干得粗品，经柱层析(硅胶，石油醚：乙酸乙酯＝10：1)分离纯化得到7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-丙-1-炔-1-基)-1H-吲唑7C(2.6g，收率：53％，黄色油状物)。
MS(ESI):M/Z＝287.1[M+H]+.
第三步：7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-1H-吲唑7D
Figure GDA0003928760430000551
将7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-丙-1-炔-1-基)-1H-吲唑7C(2.6g，9.09mmol)溶解在甲醇(30mL)中，然后加入钯/炭(催化剂量)，氢气球下室温反应18小时。反应液抽滤后得7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-1H-吲唑7D(粗品，2.6g，黄色油状物)。没有纯化直接投下一步反应。
MS(ESI):M/Z＝291.2[M+H]+.
第四步：3-(1H-吲唑-7-基)丙-1-醇7E
Figure GDA0003928760430000552
将7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-1H-吲唑7D(2.6g，8.96mmol)溶解在四氢呋喃(30mL)中，加入四丁基氟化铵(3.5g，13.44mmol)，室温搅拌过夜。旋干四氢呋喃，将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、真空旋干得3-(1H-吲唑-7-基)丙-1-醇7E(1.6g，粗品，淡黄色油状物)，没有纯化直接投下一步反应。
MS(ESI):M/Z＝177.1[M+H]+.
第五步：7-(3-氯丙基)-1H-吲唑7F
Figure GDA0003928760430000561
将3-(1H-吲唑-7-基)丙-1-醇7E(1.6g，9.09mmol)溶解在氯仿(30mL)中，加入氯化亚砜(2.16g，18.2mmol)，加热到60℃反应两个小时。将氯化亚砜旋干得到粗品，经柱层析(硅胶，石油醚：二氯甲烷＝1:1)分离纯化得7-(3-氯丙基)-1H-吲唑7F(1.15g，收率：65.3％，淡黄色固体)。
MS(ESI):M/Z＝195.1[M+H]+.
第六步：7-(3-氯丙基)-3-碘-1H-吲唑7G
Figure GDA0003928760430000562
7-(3-氯丙基)-1H-吲唑7F(800mg，4.12mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，室温下加入N-碘代丁二酰亚胺(1.12g，5.0mmol)，室温下反应2小时。反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋干得7-(3-氯丙基)-3-碘-1H-吲唑7G(860mg，粗品)，直接用于下一步。
MS(ESI):M/Z＝321.0[M+H]+.
第七步：2-碘-7,8-二氢-6H-吡唑并[4,5,1-ij]喹啉7H
Figure GDA0003928760430000563
将7-(3-氯丙基)-3-碘-1H-吲唑7G(1.3g，4.06mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后加入碳酸钾(1.65g，12mmol)。加热到100℃反应3小时，将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，真空旋干得粗品。该粗品经柱层析(硅胶，石油醚：二氯甲烷＝5:1)分离纯化得到2-碘-7,8-二氢-6H-吡唑并[4,5,1-ij]喹啉7H(900mg，收率：78.2％，黄色固体)。
MS(ESI):M/Z＝285.0[M+H]+.
第八步：7,8-二氢-6H-吡唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-甲腈7I
Figure GDA0003928760430000571
将2-碘-7,8-二氢-6H-吡唑并[4,5,1-ij]喹啉7H(600mg，2.11mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，加入氰化锌(740mg，6.33mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(120mg，0.21mmol)和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(86.1mg，0.21mmol)，氮气置换三次，在微波下150℃反应两小时。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、真空旋干得粗品。该粗品经柱层析(硅胶，石油醚：二氯甲烷＝2:1)分离纯化得到7,8-二氢-6H-吡唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-甲腈7I(180mg，收率：46.6％，黄色固体)。
MS(ESI):M/Z＝184.1[M+H]+.
第九步：2-(7,8-二氢-6H-吡唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)丙-2-胺7J
Figure GDA0003928760430000572
将三氯化铈(700mg，2.84mmol)在干燥四氢呋喃(8mL)中搅拌1小时，降温至-78℃,滴入甲基锂(2.2mL，2.84mmol，1.3M),搅拌1小时。然后滴入7,8-二氢-6H-吡唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-甲腈7I(130mg，0.71mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液，缓慢升至室温并搅拌16小时。用1mL 10％氢氧化钠水溶液淬灭，过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，真空旋干得到粗品。该粗品经柱层析(硅胶，石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离纯化得到2-(7,8-二氢-6H-吡唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)丙-2-胺7J(50mg，收率：35.6％，黄色油状物)。
MS(ESI):M/Z＝216.0[M+H]+.
第十步：(1R,5S,6r)-6-((2-(7,8-二氢-6H-吡唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基]丙烷-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯7K
Figure GDA0003928760430000581
2-(7,8-二氢-6H-吡唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)丙-2-胺7J(110mg，0.60mmol)，化合物(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(137mg,0.60mmol)、HATU(342mg,0.9mmoL)和三乙胺(505mg,5.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，室温搅拌16小时。将反应液倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、真空旋干得粗品。该粗品经柱层析(硅胶，石油醚：二氯甲烷＝2:1)分离纯化得到(1R,5S,6r)-6-((2-(7,8-二氢-6H-吡唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基]丙烷-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯7K(130mg，收率：59.9％，黄色固体)。
MS(ESI):M/Z＝425.1[M+H]+.
第十一步：(1R,5S,6r)-N-(2-(7,8-二氢-6H-吡唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物7)
Figure GDA0003928760430000582
将(1R,5S,6r)-6-((2-(7,8-二氢-6H-吡唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基]丙烷-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯7K(110mg，0.26mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，然后在室温搅拌3小时。旋干反应混合物中的溶剂得到粗品，经反相制备色谱纯化得到(1R,5S,6r)-N-(2-(7,8-二氢-6H-吡唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)丙-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(化合物7)(31mg，白色固体，产率37％)。
MS(ESI):m/z＝325.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),7.58(d,1H),7.01(d,1H),6.95-6.92(m,1H),4.27(t,2H),2.93(t,2H),2.87(d,2H),2.68(d,2H),2.23-2.17(m,2H),1.66(s,6H),1.61-1.62(m,1H),1.49-1.48(m,2H).
测试例：
测试例1、人类生长抑制素IV型受体SSTR4激动剂活性测定
试验目的：利用基于细胞的人SSTR4cAMP测定法测定待测化合物对SSTR4受体的激动作用。
细胞培养及试剂配制：细胞株：Flp-In-CHO-SSTR4稳转株(stable pool)；
完全培养基:Ham'sF-12K+10％FBS+1x青霉素-链霉素(PS)+600μg/ml潮霉素B；细胞接种培养基：Ham'sF-12K+10％FBS；实验缓冲液:1XHBSS+20mMHEPES+0.1％BSA+500uMIBMX。
试验操作：
(1)Flp-In-CHO-SSTR4稳转株细胞株培养于完全培养基，于37℃，5％CO2至70％～90％融合度。
(2)TrypLE消化处理后将细胞重悬于接种培养基中，接种于384孔细胞培养板(384PE培养板)，每孔接种7,000个细胞，于37℃，5％CO2培养过夜。
(3)配制阳性对照化合物和待测化合物工作液(8X)。
(4)取出细胞培养板，室温200g倒置离心5s除去培养基，然后迅速加入15μl实验缓冲液至各实验孔中，室温200g离心5s。
(5)加入2.5μl步骤3中稀释好的8X化合物工作液至相应试验孔中，室温200g离心5s，于37℃孵育10min。
(6)配制4uM Forskolin工作液(8X)。
(7)取出细胞板平衡至室温，然后加入2.5μl步骤6中配制好的8XForskolin工作液至相应试验孔中，200g，RT，5s，于37℃，静置30min。
(8)冻融Eu-cAMP示踪剂和Uliaght-抗cAMP，用检测缓冲液将Eu-cAMPtracer稀释50倍，将Uliaght-抗cAMP稀释150倍。
(9)加入10μlEu-cAMP示踪剂至所有实验孔中，然后加入10μl检测缓冲液至NC孔中，加入10μlUliaght-抗cAMP至其余实验孔中。
(10)将反应板于室温200g离心30s，25℃静置1h后，利用Envision收集数据。
数据分析：
Z’因子＝1-3*(SDMax+SDMin)/(平均Max-平均Min)
CVMax＝(SDMax/平均Max)*100％
CVMin＝(SDMin/平均Min)*100％
S/B＝信号/背景
媒剂对照(Min)：测定缓冲液
阳性对照(Max):1,000nM Somatostatin 14
利用GraphPad非线性拟合公式计算化合物EC50:
Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)*HillSlope))
X:化合物浓度log值；Y:HTRF比例
表1、人类生长抑制素IV型受体SSTR4激动剂活性测定结果
化合物编号 <![CDATA[SSTR4,EC<sub>50</sub>(nM)]]>
化合物1 0.095
化合物2 0.407
化合物3 0.204
化合物4 0.075
化合物5 0.228
化合物6 0.171
化合物7 0.118
结论：本发明化合物具有明显的人类生长制剂素IV型受体SSTR4激动活性。
测试例2、肝微粒体代谢稳定性
在37℃下分别用汇集的人类肝微粒体和雄性大鼠肝微粒体分析测试化合物的代谢降解。
最终的培育反应体系溶液中含有磷酸缓冲液(pH 7.4)、阳性对照化合物(右美沙芬)或测试化合物(200μM,1.5μL)和肝微粒体(0.5mg/mL,238.5μL)。在37℃预培育5分钟后，添加NADPH(5mM，60μL)开始反应。在固定时间点(0,5,15,30,60min)取样固定体积的反应混合物(30μL)至溶液中以淬灭反应。在离心(4000rpm,15min)后，取上清液(100μL)与蒸馏水(100μL)混合，然后进行LC-MS/MS分析以测试化合物的量。通过一级反应动力学方程(Ct＝C0×e-ket，T1/2＝Ln2/ke)计算出半衰期。
表2、人类肝微粒体和雄性大鼠肝微粒体分析测试结果
Figure GDA0003928760430000611
结论：本发明化合物在肝微粒体中有较好的代谢稳定性。
测试例3、药代动力学评价
以大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠口服和静脉注射给予受试化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
试验动物：
每个化合物使用6只健康成年SD(Sprague-Dawley)大鼠，雄性，分成口服和静脉给药组，每组3只，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2008-0016。
药物配制：
称取一定量药物溶于5％二甲基乙酰胺(DMA)+5％聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(solutol)+90％盐溶液配置成0.2mg/mL溶液。
给药：
SD大鼠禁食过夜后口服和静脉注射给药。
试验操作：
向大鼠口服和静脉注给予受试化合物。于给药后0.083,0.25,0.5,1,2,4,8和24小时由颌下静脉或其他合适血管采血0.2mL，置于K2-EDTA试管中，然后储存于冰上。在一小时内，于2-8℃温度下、6800g离心6分钟分离血浆，于-80℃保存，进行LC/MS/MS分析，大鼠在给药后4小时进食。
表3、大鼠药代动力学参数
Figure GDA0003928760430000612
Figure GDA0003928760430000621
结论：本发明化合物的药代吸收良好。
测试例4、动物药效评价
化合物在大鼠坐骨神经慢性压迫性损伤(CCI)疼痛模型中的药效学研究
1、摘要
采用机械痛觉超敏法评估化合物口服给药(PO)在大鼠坐骨神经慢性压迫性损伤(CCI)疼痛模型中的药效。
2、试验方案
2.1试验药物
普瑞巴林(阳性对照)、化合物5
2.2实验动物
Sprague-Dawley大鼠，30只，雄性，平均分成3组，购自上海斯莱克实验动物有限公司
2.3试验方法
2.3.1造模
实验动物适应性饲养3～7天后进行造模。手术过程全程执行无菌操作，手术器械(剪刀，镊子，手术刀，手术棉，缝合线)在手术前进行消毒。手术前使用舒泰50 20mg/kg+塞拉嗪8mg/kg(腹腔注射,2mL/kg)麻醉动物，挤压动物脚趾以确认动物已经完全麻醉，并在动物眼部涂抹眼用软膏以防止动物角膜干燥。随后，对动物腰部手术区域进行剃毛，并使用碘伏和70％乙醇对皮肤消毒三遍，待皮肤干燥后开始手术。首先分离左侧坐骨神经，在坐骨神经分叉上游大约7毫米的位置，使用4-0铬制肠线松结扎四道，间距约为1mm，然后缝合伤口。手术后将动物放置在电热毯上，皮下注射5mL生理盐水以防止脱水。等动物完全苏醒后(可自由活动)将动物放回笼中。
2.3.2动物分组
术后第11天，将动物放在实验测试环境中适应，每天15分钟，连续适应3天。术后第13天，对大鼠进行机械痛觉超敏基础值测定，将没有表现出机械痛觉超敏的动物(缩脚阈值(PWT)大于5g)剔除后随机分成三组。
2.3.3动物给药与机械痛觉超敏测试
术后第14天，动物按表4进行给药，大鼠分别于给药后1、2和6小时后进行机械痛觉超敏测试。首轮给药测试后，动物洗脱3天，再次进行机械痛觉超敏基础值测定后再次分成三组，并按表5进行给药，于给药后1、2和4小时后进行机械痛觉超敏测试。
表4第一轮药效学测试试验分组与给药信息
Figure GDA0003928760430000631
表5第二轮药效学测试试验分组与给药信息
Figure GDA0003928760430000632
2.4试验结果：
如表6、7以及图1所示，大鼠手术14天后，PWT降至3.3g左右，明显低于正常大鼠PWT，提示机械痛觉超敏模型造模成功。两轮试验阳性对照化合物普瑞巴林给药后1至4或6小时后均可显著抑制手术诱导的大鼠机械痛觉超敏。与此同时，化合物5组30和100mg/kg给药后可呈剂量依赖性地抑制大鼠的机械痛觉超敏，100mg/kg剂量下药效等同于阳性药普瑞巴林。
表6第一轮药效学测试试验结果
Figure GDA0003928760430000633
Figure GDA0003928760430000641
注：**p<0.01，****p<0.0001与溶剂对照组相比较，使用Two-way ANOVA统计
表7第二轮药效学测试试验结果
Figure GDA0003928760430000642
注：****p<0.0001与溶剂对照组相比较，使用Two-way ANOVA统计结论：本发明化合物有良好的镇痛效果。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (12)

1.式(a-1)化合物，或其药学上可以接受的盐，
Figure FDA0004129014310000011
其中：
R15与R16以及它们连接的原子一起形成5-7元碳环基；所述碳环基任选经1-3个选自以下的取代基取代：-H和C1-6烷基；
R17选自-H和C1-6烷基；
R2和R3各自独立地为C1-6烷基；
R4选自-H和C1-6烷基；
R5选自-H和C1-6烷基。
2.权利要求1的化合物，或其药学上可以接受的盐，其中：
R15与R16以及它们连接的原子一起形成5-6元碳环基；
R2和R3各自独立地为C1-4烷基；
R4选自-H和C1-4烷基；
R5选自-H和C1-4烷基；
R17选自-H和C1-4烷基。
3.权利要求1的化合物，或其药学上可以接受的盐，其中：
R15与R16以及它们连接的原子一起形成6元碳环基；
R2和R3各自独立地为C1-4烷基；
R4为C1-4烷基；
R5为-H；
R17为-H。
4.权利要求3的化合物，或其药学上可以接受的盐，
其中：R2和R3为甲基和R4为甲基。
5.权利要求1所述的化合物，或其药学上可以接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自如下化合物中的一个：
Figure FDA0004129014310000021
6.权利要求1所述的含氮杂环化合物，或其药学上可以接受的盐，其特征在于，所述药学上可以接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸盐、草酸盐、羟乙酸盐、水杨酸盐、葡萄糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、门冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐或它们的组合。
7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有治疗有效剂量的权利要求1～6中任一项所述的含氮杂环化合物或其药学上可以接受的盐，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。
8.如权利要求1～6中任一项所述的含氮杂环化合物或其药学上可以接受的盐或如权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防受SSTR4活化影响的疾病或症状的药物中的应用。
9.如权利要求1～6中任一项所述的含氮杂环化合物或其药学上可以接受的盐或如权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防疼痛的药物中的应用。
10.权利要求9所述的应用，其特征在于，所述疼痛为神经痛。
11.权利要求9所述的应用，其特征在于，所述疼痛为背痛、三叉神经痛、I型复杂区域疼痛综合征、II型复杂区域疼痛综合征、肠激惹综合征、糖尿病性神经病变、骨关节炎所引起的疼痛、肿瘤疼痛或肌肉纤维疼痛。
12.权利要求9所述的应用，其中所述背痛为慢性背痛。
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