TW202225156A

TW202225156A - 己酮糖激酶抑制劑及其用途

Info

Publication number: TW202225156A
Application number: TW110148908A
Authority: TW
Inventors: 李瑤; 王文晶; 雷陳; 國彪張; 曉波張; 剛胡; 亞軍王; 浩東王; 唐平明; 余彥; 張晨; 嚴龐科
Original assignee: 大陸商四川海思科製藥有限公司
Priority date: 2020-12-25
Filing date: 2021-12-27
Publication date: 2022-07-01
Also published as: EP4269404A1; CN116635377A; JP2024501507A; US20240067633A1; WO2022135390A1

Abstract

本發明公開一種式(I)的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，或含它們的藥物組合物，及其作為己酮糖激酶抑制劑在製備治療相關疾病的藥物中的用途，式(I)中各基團如說明書之定義。

Description

己酮糖激酶抑制劑及其用途

本發明屬於藥物領域，尤其涉及一種己酮糖激酶抑制劑的衍生物，其立體異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，及其在製備治療己酮糖激酶介導的相關疾病的藥物中的用途。

己酮糖激酶(KHK)為參與果糖在體內新陳代謝的基本酶，在果糖代謝中起著非常重要的作用，催化果糖與ATP反應轉化成果糖-1-磷酸酯(F1P)。己酮糖激酶在人體內有兩個重要的亞型，分別是己酮糖激酶A(KHKa)和己酮糖激酶C(KHKc)。雖然KHKa在體內表達更為廣泛，但KHKc在人體上的主要代謝器官中(如肝臟、腎臟及腸)中表達更高(Ishimoto，Lanaspa等人，PNAS109,4320-4325,2012)，因此KHKc對果糖代謝調控作用中更為顯著。流行病學研究顯示，飲食中糖的消耗量與代謝綜合征和肥胖症的發病率具有明顯的相關聯性。實驗顯示，給大鼠施用果糖顯示可以誘導代謝綜合征、體重增加、以及增加體內脂肪的特徵。

代謝綜合症及肥胖嚴重影響人們生活品質。WHO公佈的資料顯示，全球肥胖人數自1975年以來幾乎增加了兩倍。2016年全球18歲以上成人中有超過19億超重，其中超過6.5億人為肥胖患者(https://www.who.int/en/news-room/fact-s heets/detail/obesityand-overweight)。肥胖症與高血壓、高血脂、高血糖並稱為「死亡四重奏，」可能成為21世紀的頭號殺手。每年至少有280萬人死於超重或肥胖。

糖尿病屬於代謝綜合症的一種，患者分佈廣泛，全球範圍內估計在20歲～79歲人群中有4.63億人患有糖尿病，且絕大多數為2型糖尿病(國際糖尿病聯合會發佈第9版的《全球糖尿病地圖(IDF Diabetes Atlas Ninth Edition 2019)》。雖然有較多的糖尿病治療藥物已經上市，但其仍存在未滿足的臨床需求。

代謝相關脂肪性肝病(MAFLD)近年來受到了廣泛的關注，全球發病率大約25％，進一步發展會產生炎症，後續還有可能進一步惡化形成肝臟纖維化，甚至肝癌，目前代謝相關脂肪性肝病已成為日趨普遍的世界性慢性肝病，目前是美國肝移植的第一大病因，但遺憾的是，目前針對代謝相關脂肪性肝病還沒有任何藥物正式獲批，存在巨大的未滿足臨床需求。

己酮糖激酶 (KHK)為果糖代謝中的基本酶且催化果糖轉化成果糖-1-磷酸酯(F1P)。KHK表達為由第三外顯子的替代性剪接產生的兩個替代性mRNA剪接變體(表示為KHKa及KHKc)。KHKc用於果糖磷酸化的親和力及能力比KHKa大許多，如由很低的Km證明(Ishimoto, Lanaspa等人, PNAS 109, 4320-4325, 2012)。雖然KHKa廣泛表達，但KHKc的表達在肝、腎及腸(體內果糖代謝的主要部位)中最高(Diggle CP等人. (2009)J HistochemCytochem 57：763-774；Ishimoto, Lanaspa等人, PNAS 109, 4320-4325, 2012)。另外，已報告人類功能突變的缺失在攝入糖之後，除了尿中果糖出現之外無不利影響。

涉及果糖代謝的更嚴重病況為醛縮酶B(GENE：ALDOB)中的缺陷所導致的遺傳性果糖不耐受症(HFI, OMIM#229600)，該醛縮酶B為負責分解F1P的酶且在通路中緊接著KHK步驟下游(Bouteldja N等人, J. Inherit. Metab. Dis. 2010年4月；33(2): 105-12; Tolan, DR, HumMutat. 1995; 6(3): 210-8; http://www.omim.org/entry/229600)。其為在20,000人中影響估計1人的罕見病症，且突變導致F1P積累、ATP損耗及尿酸增加，其組合造成低血糖症、高尿酸血症及乳酸性酸中毒，以及其他代謝紊亂。HFI損害人體的代謝膳食果糖的能力從而導致急性症狀，諸如嘔吐、嚴重低血糖症、腹瀉及腹痛，進而導致長期生長缺陷、肝及腎受損及潛在地死亡(Ali M等人,J.Med.Genet.1998年5月：35(5)：353-65)。患者在診斷之前通常經歷一年生存，且唯一治療過程為避免飲食中的果糖。此常量營養物在大部分食品中的存在對此提出挑戰。除了物理症狀，許多患者由於其不尋常的飲食而經歷情感及社會孤立，且不斷地努力遵守嚴格的飲食限制 ( HFI-INFO Discussion Board, http：//hfiinfo.proboards.com.2015年12月14日訪問)。即使當其呈現無症狀時，一些患者罹患NAFLD及腎病，其強調自我強加飲食限制作為唯一治療選擇方案的不足，及對此病況的高度未滿足的醫學要求。

在高血糖病況中，通過多員醇通路 (通過山梨糖醇作為中間體將葡萄糖轉化為果糖的通路) 出現內源性果糖產生。此通路的活性隨高血糖症增加。在這些研究中，作者證實無KHK小鼠被保護免受葡萄糖誘導性體重增加、胰島素抗性及肝脂肪變性，顯示在高血糖病況下，內源性產生的果糖可促成胰島素抗性及肝脂肪變性 (Lanaspa, M.A.等人, NatureComm. 4, 2434, 2013)。因此，預料抑制KHK對其中涉及內源性或攝入果糖中的任一者或兩者的改變的許多疾病有益處。

關於己酮糖激酶抑制劑的化合物，美國強生公司公佈了嘧啶並嘧啶類化合物在抑制己酮糖激酶活性方面的功用(ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 538–543)。WO2017/115205公開了一種可作為己酮糖激酶抑制劑的化合物，並公開了所述化合物在治療肥胖、II型糖尿病、代謝相關脂肪性肝病等中的應用。但到目前為止，仍然沒有上市的KHK抑制劑，因此抑制活性高，毒性低的KHK抑制劑代表了一種未被滿足的臨床需求。

本發明的目的是提供一種KHK激酶抑制劑化合物，所述化合物對KHK抑制活性好，具有優良的藥代動力學參數和高生物利用度，而且對hERG鉀通道和CYP3A4酶基本無抑制作用，毒副作用小，具有成藥的潛能。

本發明方案一，提供一種式(I)所示的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，

(I) 其中，

每個R ¹各自獨立選自氘、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、羥基、鹵素、氨基、硝基、氰基、羧基、C _1-6烷氧基、C _1-6烷基氨基、二(C _1-6烷基)氨基，所述烷基、烷氧基任選被1至5個選自鹵素、氘、羥基、氨基、氰基、C _1-6烷氧基的基團取代；

p選自1-8的整數；

n選自1、2或者3；

B環選自B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7基團，或者B環選自B8、B9，其中#表示B環與A環連接的位點；

；

表示雙鍵或者單鍵；

F ₁、F ₂、F ₃環為芳基或雜芳基；

C環選自3-12員環烷基、3-14員雜環烷基、6-12員芳基或者5-12員雜芳基；

D環選自3-12員環烷基、3-14員雜環烷基、6-12員芳基或者5-12員雜芳基；

E環選自3-12員環烷基、3-14員雜環烷基、6-12員芳基或者5-12員雜芳基；

G環選自6-12員芳基、5-12員雜芳基或者3-14員雜環烷基、3-12員環烷基；

Y ₄、Y ₅各自獨立選自-CR ⁵⁴-或者-N-；

V ₁、Y ₁各自獨立選自-CR ⁵¹-或者-N-；

Z ₁、M ₁各自獨立選自-C-、-CR ⁵¹-或者-N-；

V ₂、M ₂各自獨立選自-CR ⁵²-或者-N-；

Y ₂、Z ₂各自獨立選自-C-、-CR ⁵²-或者-N-；

V ₃、Y ₃、Z ₃各自獨立選自-CR ⁵³-或者-N-；

M ₃各自獨立選自-C-、-CR ⁵³-或者-N-；

條件是，當Z ₁、M ₁同時選自-C-時，V ₁、Y ₁不同時為-N-；

n1選自0、1、2、3；

每個R ^C、R ^D、R ^E、R ^G、R ^B11各自獨立選自氘、鹵素、硝基、氰基、氨基、羥基、=O、-SF ₅、二(C _1-6烷基)膦醯基、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-S-C _1-6烷基、-S(O)-C _1-6烷基、-S(O) ₂-C _1-6烷基、-(CH ₂) _r-C _3-12環烷基、-(CH ₂) _r-C _3-12雜環烷基、-O-C _3-12環烷基、-O-C _3-12雜環烷基、-NH-C _3-12環烷基、-NH-C _3-12雜環烷基、-S-C _3-12環烷基、-S-C _3-12雜環烷基、5至12員雜芳基、6至12員芳基、-NHC _1-6烷基、-N(C _1-6烷基) ₂、-C(=O)NR ^31aR ^41a、-NR ^31aC(=O)-R ^41a、-NR ^31aR ^41a、-C(=O)-R ^31a，所述CH ₂、烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、芳基任選進一步被1-5個選自鹵素、氘、硝基、氰基、氨基、羥基、=O、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、鹵代C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷氧基、氘代C _1-6烷基、氘代C _1-6烷氧基的基團取代；

R ^B12、R ^B13、R ³¹、R ³²、R ⁴¹、R ⁴²、R ⁴³、R ⁵¹、R ⁵²、R ⁵³、R ⁵⁴各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、氰基、氨基、羥基、-SF ₅、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-S-C _1-6烷基、-S(O)-C _1-6烷基、-S(O) ₂-C _1-6烷基、-(CH ₂) _r-C _3-12環烷基、-(CH ₂) _r-C _3-12雜環烷基、-O-C _3-12環烷基、-O-C _3-12雜環烷基、-NH-C _3-12環烷基、-NH-C _3-12雜環烷基、-S-C _3-12環烷基、-S-C _3-12雜環烷基、5至12員雜芳基、6至12員芳基、-NHC _1-6烷基、-N(C _1-6烷基) ₂、-C(=O)NR ^31aR ^41a、-NR ^31aC(=O)-R ^41a、-NR ^31aR ^41a、-C(=O)-R ^31a，所述CH ₂、烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、芳基任選進一步被1-5個選自鹵素、氘、硝基、氰基、氨基、羥基、=O、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、鹵代C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷氧基、氘代C _1-6烷基、氘代C _1-6烷氧基的基團取代；

每個r各自獨立選自0、1、2、3或4；

R ^31a、R ^41a各自獨立選自氫、鹵素、氘、硝基、氰基、氨基、羥基、C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷基、氘代C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、鹵代C _1-6烷氧基、氘代C _1-6烷氧基的基團取代；

A環選自以下基團，其中*表示A環與R ²連接位點： (1) 4-7員單環雜環烷基、4-7員單環環烷基； (2) 5-12員螺環； (3)

、

、

，其中A環與R ₂連接的位點為A ₁、A ₂、A ₃環原子； (4)

、

、

、

、

； (5)

、

； (6)

、

； (7) 7-12員芳基； (8) 5-12員雜芳基；

所述A環任選進一步被1至5個R ^A取代；

每個R ^A各自獨立選自氘、鹵素、氰基、羥基、氨基、=O、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、鹵代C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷氧基、氘代C _1-6烷基、氘代C _1-6烷氧基，或者同一個原子上兩個R ^A一起形成3-5員單環烷基；

每個t各自獨立選自1、2、3；

A ₁環選自4-6員單環環烷基、4-6員單環雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基；

A ₂、A ₃環各自獨立選自3-6員單環環烷基、5-6員雜芳基、苯基；

每個X ₁、X ₂各自獨立選自-CH-、-CR ^x-、-N-；

R ^x選自氘、F、Cl、C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷基、氘代C _1-6烷基；

R ²⁶選自氫、氘、F、Cl、C _1-6烷基，所述烷基任選進一步被1至5個選自氘、鹵素、氰基、羥基、氨基、C _1-6烷氧基的基團取代；

R ²選自-(CR ^2aR ^2b) _m-C(O)NR ²¹R ²²、-(CR ^2aR ^2b) _m-COOR ²³、-(CR ^2aR ^2b) _m-S(O)R ²⁴、-(CR ^2aR ^2b) _m-S(O) ₂R ²⁴、-(CR ^2aR ^2b) _m-C(O)R ²⁵、-(CR ^2aR ^2b) _m-P(O) ₂R ²⁴、-(CR ^2aR ^2b) _m-四氮唑-5-基；

每個R ^2a、R ^2b各自獨立選自氫、氘、F、Cl、C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷基，或者R ^2a、R ^2b與所連接的碳原子一起形成3-4員環烷基或者4員雜環烷基；

R ²¹、R ²²各自獨立選自氫、氘、C _1-6烷基，所述的烷基任選進一步被氘取代；

R ²³、R ²⁵各自選自氫、氘、C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷基，所述的烷基任選進一步被氘取代；

每個R ²⁴各自獨立選自氫、氘、羥基、C _1-6烷基、-NHC _1-6烷基，所述的烷基任選進一步被氘取代；

每個m各自獨立選自0、1、2、3或4。

本發明所述的式(I)化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，條件是， (1)、當B選自B7結構，A選自

時，R ²不選自選自-CH ₂-COOR ²³； (2)、當n選自2，B選自B1時，A環不選自

； (3)、當n選自2和3，B選自B4時，A環不選自哌嗪基； (4)、當B選自B8或B9結構，n僅選自1且R ¹不選自羥基。

本發明方案二，涉及所述的式(I)化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，所述式(I)化合物具有式(I-a)、(I-b)結構：

(I-a)

(I-b)

每個R ¹各自獨立選自C _1-3烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基，所述烷基任選被1至3個選自鹵素、氘、羥基、氨基的基團取代；

每個R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴各自獨立選自H、氘、C _1-3烷基、F、Cl，所述烷基任選被1至3個選自F、Cl、氘、羥基、氨基的基團取代；

其他基團定義與方案一一致。

本發明方案三，涉及本發明所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中

A環選自如下基團，其中*表示A環與R ²連接位點： (1) 含1至3個N雜原子且含有0至1個O、S雜原子的4員單環雜環烷基、含1至3個N雜原子且含有0至1個O、S雜原子的5員單環雜環烷基、含1至3個N雜原子且含有0至1個O、S雜原子的7員單環雜環烷基、4員單環環烷基、5員單環環烷基、6員單環環烷基，其中N原子為A環與B環連接位點； (2) 氮雜環丁基螺3員環烷基、氮雜環丁基螺4員環烷基、氮雜環丁基螺5員環烷基、氮雜環丁基螺6員環烷基、氮雜環戊基螺3員環烷基、氮雜環戊基螺4員環烷基、氮雜環戊基螺5員環烷基、氮雜環戊基螺6員環烷基、氮雜環己基螺3員環烷基、氮雜環己基螺4員環烷基、氮雜環己基螺5員環烷基、氮雜環己基螺6員環烷基、氮雜環丁基螺3員雜環烷基、氮雜環丁基螺4員雜環烷基、氮雜環丁基螺5員雜環烷基、氮雜環丁基螺6員雜環烷基、氮雜環戊基螺3員雜環烷基、氮雜環戊基螺4員雜環烷基、氮雜環戊基螺5員雜環烷基、氮雜環戊基螺6員雜環烷基、氮雜環己基螺3員雜環烷基、氮雜環己基螺4員雜環烷基、氮雜環己基螺5員雜環烷基、氮雜環己基螺6員雜環烷基，其中所述的雜環烷基為包含1至2個N、O、S雜原子的飽和單環，A環與R ²的連接位點為環烷基或雜環烷基，B環與R ²連接在A環的不同環中； (3)

、

，其中A環與R ₂連接的位點為A ₁、A ₂、A ₃環原子； (4)

、

； (5)

、

； (6)

、

；

所述A環任選進一步被1至3個R ^A取代；

每個R ^A各自獨立選自氘、鹵素、氰基、羥基、氨基、=O、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、鹵代C _1-4烷基、鹵代C _1-4烷氧基、氘代C _1-4烷基、氘代C _1-4烷氧基，或者同一個原子上兩個R ^A一起形成3-4員單環環烷基；

R ²⁶選自氫、氘、F、Cl、C _1-4烷基，所述烷基任選進一步被1至3個選自氘、鹵素、氰基、羥基、氨基、C _1-3烷氧基的基團取代；

每個t各自獨立選自1或2；

A ₁環選自4員單環環烷基、5員單環環烷基、6員單環環烷基、4員單環雜環烷基、5員單環雜環烷基、6員單環雜環烷基、5員雜芳基、6員雜芳基、苯基；

A ₂環選自3員單環環烷基、4員單環雜環烷基、5員單環雜環烷基、6員單環雜環烷基、5員雜芳基、苯基；

A ₃環各自獨立選自3員單環環烷基、4員單環雜環烷基、5員單環雜環烷基、6員單環雜環烷基、5員雜芳基、6員雜芳基、苯基；

每個X ₁、X ₂各自獨立選自-CH-、-CR ^x-、-N-；

R ^x選自氘、F、Cl、C _1-3烷基、鹵代C _1-3烷基、氘代C _1-3烷基；

其他基團定義與本文前述一、二任一方案一致。

本發明技術方案四，涉及本文所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中

A環選自環丁基、環戊基、環己基、

其中*表示A環與R ²連接位點；

或者，A環任選進一步被1至3個R ^A取代；

每個R ^A各自獨立選自氘、F、氰基、羥基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH ₂F、-CHF ₂、-CF ₃、-OCH ₂F、-OCHF ₂、-OCF ₃、-CH ₂D、-CHD ₂、-CD ₃、-OCH ₂D、-OCHD ₂、-OCD ₃；

其他基團定義如方案一、二任一方案一致。

本發明方案五，涉及本文所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中

A環選自含1至2個N、O、S雜原子的5員雜芳基、含1至2個N、O、S雜原子的8員雜芳基、含1至2個N、O、S雜原子的9員雜芳基、含1至2個N、O、S雜原子的10員雜芳基；

其他基團定義與方案一、二任意方案一致。

本發明方案六，涉及本文所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中

每個R ¹各自獨立選自C _1-3烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基，所述烷基任選被1至3個選自F、Cl、氘、羥基的基團取代；或者

每個R ¹各自獨立選自C _1-3烷基、C _2-4炔基，所述烷基任選被1至3個選自F、Cl、氘、羥基的基團取代；或者

每個R ¹各自獨立選自甲基、乙炔基，所述甲基任選被1至3個選自鹵素、氘、羥基的基團取代；

其他基團定義與本文前文所述任意方案一致。

本發明方案七，涉及本文所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中

每個R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴各自獨立選自H、氘、C _1-3烷基、F、Cl，所述烷基任選被1至3個選自F、Cl、氘、羥基、氨基的基團取代；或者

每個R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴各自獨立選自H、氘、甲基、乙基、F、Cl；

其他基團定義與本文前文所述任意方案一致。

本發明方案八，涉及本文所述的式(I)化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中

R ²選自-(CR ^2aR ^2b) _m-C(O)NR ²¹R ²²、-(CR ^2aR ^2b) _m-COOR ²³，進一步R ²選自-(CR ^2aR ^2b) _m-COOR ²³；

每個R ^2a、R ^2b各自獨立選自氫、氘、F、Cl、甲基、乙基，或者R ^2a、R ^2b與所連接的碳原子一起形成環丙基或者環丁基；

R ²¹、R ²²各自獨立選自氫、氘、甲基、乙基、丙基或者第三丁基，所述的甲基、乙基、丙基或者第三丁基任選進一步被氘取代；

R ²³選自氫、氘、甲基、乙基、丙基或者第三丁基，所述的R ²³任選進一步被氘取代；

m選自0或1；

其他基團定義與本文前文所述任意方案一致。

本發明方案九，涉及本文所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中

每個R ^C、R ^D、R ^E、R ^G、R ^B11各自獨立選自氘、F、Cl、硝基、氰基、氨基、羥基、=O、-SF ₅、二(C _1-3烷基)膦醯基、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、-(CH ₂) _r-C _3-6環烷基、-(CH ₂) _r-C _3-6雜環烷基，所述CH ₂、烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個選自F、Cl、氘、氰基、氨基、羥基、=O、C _1-2烷基、C _1-2烷氧基、鹵代C _1-2烷基、鹵代C _1-2烷氧基、氘代C _1-2烷基、氘代C _1-2烷氧基的基團取代；

R ^B12、R ^B13、R ³¹、R ³²、R ⁴¹、R ⁴²、R ⁴³、R ⁵¹、R ⁵²、R ⁵³各自獨立地選自氫、氘、F、Cl、氰基、-SF ₅、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、-S-C _1-2烷基、-(CH ₂) _r-C _3-6環烷基、-(CH ₂) _r-C _4-6雜環烷基、-O-C _3-6環烷基、-O-C _4-6雜環烷基、5至6員雜芳基、苯基，所述CH ₂、烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、芳基任選進一步被1-5個選自F、Cl、氘、羥基、=O、C _1-2烷基、C _1-2烷氧基、鹵代C _1-2烷基、鹵代C _1-2烷氧基、氘代C _1-2烷基、氘代C _1-2烷氧基的基團取代；或者

每個R ^C、R ^D、R ^E、R ^G、R ^B11各自獨立選自氘、F、Cl、氰基、羥基、=O、-SF ₅、二(甲基)膦醯基、甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、2-甲基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、第三丁氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH ₂-環丙基、-CH ₂-環丁基、-CH ₂-環戊基、-CH ₂-環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、-CH ₂-氮雜環丁基、-CH ₂-氮雜環戊基、-CH ₂-氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、-CH ₂-氧雜環丁基、-CH ₂-氧雜環戊基、-CH ₂-氧雜環己基、硫雜環丁基、硫雜環戊基、硫雜環己基、-CH ₂-硫雜環丁基、-CH ₂-硫雜環戊基、-CH ₂-硫雜環己基，上述基團任選進一步被1、2、3個選自F、Cl、氘、氰基、氨基、羥基、=O、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH ₂F、-CHF ₂、-CF ₃、-OCH ₂F、-OCHF ₂、-OCF ₃、-CH ₂D、-CHD ₂、-CD ₃、-OCH ₂D、-OCHD ₂、-OCD ₃的基團取代；

R ^B12、R ^B13、R ³¹、R ³²、R ⁴¹、R ⁴²、R ⁴³、R ⁵¹、R ⁵²、R ⁵³各自獨立地選自氫、氘、F、Cl、氰基、-SF ₅、甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、2-甲基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、第三丁氧基、-S-甲基、-S-乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH ₂-環丙基、-CH ₂-環丁基、-CH ₂-環戊基、-CH ₂-環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、-CH ₂-氮雜環丁基、-CH ₂-氮雜環戊基、-CH ₂-氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、-CH ₂-氧雜環丁基、-CH ₂-氧雜環戊基、-CH ₂-氧雜環己基、硫雜環丁基、硫雜環戊基、硫雜環己基、-CH ₂-硫雜環丁基、-CH ₂-硫雜環戊基、-CH ₂-硫雜環己基、-O-環丙基、-O-環丁基、-O-環戊基、-O-環己基、-O-氮雜環丁基、-O-氮雜環戊基、-O-氮雜環己基，上述基團任選進一步被1、2、3個選自F、Cl、氘、氰基、氨基、羥基、=O、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH ₂F、-CHF ₂、-CF ₃、-OCH ₂F、-OCHF ₂、-OCF ₃、-CH ₂D、-CHD ₂、-CD ₃、-OCH ₂D、-OCHD ₂、-OCD ₃的基團取代；

其他基團定義與本文前文所述任意方案一致。

本發明方案十，涉及本文所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，

B環選自以下基團，其中#表示B環與A環連接的位點；

或者B環選自以下基團：

；

C ₁、C ₂、C ₃、C ₄環自5員雜芳基、6員雜芳基；

C ₅選自5員環烷基、6員環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、5員雜芳基、6員雜芳基；

D環選自5員雜芳基、6員雜芳基、5員環烷基、6員環烷基；

G ₁環選自苯基、5員雜芳基、6員雜芳基；

G ₂選自5員環烷基、6員環烷基；

E環選自5員雜環烷基、6員雜環烷基；

n1選自0、1、2或3；

每個R ^C、R ^D、R ^E、R ^G、R ^B11各自獨立選自氘、F、Cl、氰基、-SF ₅、二(C _1-2烷基)膦醯基、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基，所述烷基、烷氧基任選進一步被1、2或3個選自F、Cl、氘、羥基、=O、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CF ₃、-CHF ₂、-CH ₂F、-OCF ₃、-OCHF ₂、-OCH ₂F的基團取代；

R ^B12、R ^B13、R ³¹、R ³²、R ⁴¹、R ⁴²、R ⁴³、R ⁵¹、R ⁵²、R ⁵³各自獨立地選自氫、氘、F、Cl、氰基、-SF ₅、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、-S-C _1-2烷基、-(CH ₂) _r-C _3-6環烷基、-(CH ₂) _r-C _4-6雜環烷基、-O-C _3-6環烷基、-O-C _4-6雜環烷基、5至6員雜芳基、苯基、-NHC _1-3烷基、-N(C _1-3烷基) ₂，所述CH ₂、烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、芳基任選進一步被1-5個選自F、Cl、氘、羥基、=O、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CF ₃、-CHF ₂、-CH ₂F、-OCF ₃、-OCHF ₂、-OCH ₂F的基團取代；條件是，(1)、當B環選自B7-1及B7-2時，A-R ²不為

及

； (2)、當B選自B8或B9結構，n僅選自1且R ¹不選自羥基。

其他基團定義與本文前文所述任意方案一致。

本發明方案十一，涉及本文所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，

B環選自以下基團：

、

；或者

B環選自以下基團：

、

、

、

、

，條件是A-R ²不為

及

；或者

B環選自以下基團：

、

；

其中#表示B環與A環連接的位點；

其他基團定義與本文前文所述任意方案一致。

本發明的技術方案十二，涉及式(I-a)的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，

其中，R ¹為D、甲基、乙基、或丙基，所述甲基、乙基、或丙基任選被1至3個選自鹵素、氘的基團取代；

每個R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴各自獨立選自H、氘、F、Cl；

條件是，R ¹為甲基時，R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴不同時為H；

B環選自以下基團：

；

每個R _D1、R _G1獨立地選自D、H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、或丙基，所述甲基、乙基、或丙基任選地被1-3個D、F、Cl、Br、I的取代基取代；

環A選自以下基團：

；

R ²為-CR ^2aR ^2b-COOR ²³；

R ^2a、R ^2b各自獨立選自氫、氘、F、Cl、甲基、乙基；

R ²³選自氫、氘、甲基、乙基、丙基或者第三丁基；

其餘基團如方案二所述。

本發明方案十三，涉及方案十二所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，

R ¹為D、甲基、乙基、或丙基，所述甲基、乙基、或丙基被1至3個選自鹵素、氘的基團取代；或者

R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴中至少一個選自氘、F、Cl。

本發明方案十四，涉及本文所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，

B環選自B1、B2、B3、B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7基團，其中#表示B環與A環連接的位點；

或者B環選自：

；

C環選自5員環烷基、6員環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、5員雜芳基、6員雜芳基；

D環選自5員環烷基、6員環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、5員雜芳基、6員雜芳基；

E環選自5員雜環烷基；

G環選自苯基或者5員雜芳基、6員雜芳基；

A環選自以下基團，所述A環任選進一步被1、2、3、4或者5個R ^A取代，其中*表示A環與R ²連接位點：

、

；

每個R ^A各自獨立選自氘、鹵素、氰基、羥基、氨基、=O、C _1-4烷基、C _1-6烷氧基、鹵代C _1-4烷基、鹵代C _1-4烷氧基、氘代C _1-4烷基、氘代C _1-4烷氧基，或者同一個原子上兩個R ^A一起形成3員單環烷基；

條件是，當B選自B8或B9結構，n僅選自1且R ¹不選自羥基；

其他基團定義與本文前述任意方案一致。

本發明方案十五，涉及本文所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，

B環選自以下基團，其中#表示B環與A環連接的位點；

、

或者B環選自：

；

C ₁、C ₂、C ₃、C ₄環自5員雜芳基、6員雜芳基；

D環選自5員雜芳基、6員雜芳基、5員環烷基、6員環烷基；

E環選自5員雜環烷基、6員雜環烷基；

n1選自0、1、2、3；

A環選自以下基團，其中*表示A環與R ²連接位點：

、

；

R ²選自-(CR ^2aR ^2b) _m-C(O)NR ²¹R ²²、-(CR ^2aR ^2b) _m-COOR ²³；

m選自0或1；

R ^B12、R ^B13、R ³¹、R ³²、R ⁴¹、R ⁴²、R ⁴³、R ⁵¹、R ⁵²、R ⁵³各自獨立地選自氫、氘、F、Cl、氰基、-SF ₅、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、-S-C _1-2烷基、-(CH ₂) _r-C _3-6環烷基、-(CH ₂) _r-C _4-6雜環烷基、-O-C _3-6環烷基、-O-C _4-6雜環烷基、5至6員雜芳基、苯基，所述CH ₂、烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、芳基任選進一步被1-5個選自F、Cl、氘、羥基、=O、C _1-2烷基、C _1-2烷氧基、鹵代C _1-2烷基、鹵代C _1-2烷氧基、氘代C _1-2烷基、氘代C _1-2烷氧基的基團取代；

每個r各自獨立選自0、1或2；

條件是，當B選自B8或B9結構，n僅選自1且R ¹不選自羥基。

本發明方案十六，涉及本文所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，

B環選自以下基團，其中#表示B環與A環連接的位點；

、

C ₁、C ₂、C ₃、C ₄環自5員雜芳基、6員雜芳基；

D環選自5員雜芳基、6員雜芳基、5員環烷基、6員環烷基；

G ₁環選自苯基、5員雜芳基、6員雜芳基；

G ₂選自5員環烷基、6員環烷基；

E環選自5員雜環烷基、6員雜環烷基；

n1選自0、1、2、3；

A環選自以下基團，其中*表示A環與R ²連接位點： (1) 4員單環雜環烷基、5員單環雜環烷基、7員單環雜環烷基、4員單環環烷基、5員單環環烷基； (2)

、

，t選自1或2；

所述A環任選進一步被1、2或3個R ^A取代；

每個R ^A各自獨立選自氘、鹵素、氰基、羥基、氨基、=O、C _1-2烷基、鹵代C _1-2烷基、鹵代C _1-2烷氧基、氘代C _1-2烷基、氘代C _1-2烷氧基，或者同一個原子上兩個R ^A一起形成3或4員單環環烷基；

R ²選自-(CR ^2aR ^2b) _m-C(O)NR ²¹R ²²、-(CR ^2aR ^2b) _m-COOR ²³；

m選自0或1；

每個r各自獨立選自0、1或2。

在一些具體實施方案中，A環選自以下基團，其中*表示A環與R ²連接位點：

(1) 含1至2個N雜原子且含有0至1個O、S雜原子的4員單環雜環烷基、含1至2個N雜原子且含有0至1個O、S雜原子的5員單環雜環烷基、含1至2個N雜原子且含有0至1個O、S雜原子的7員單環雜環烷基、4員單環環烷基、5員單環環烷基、6員單環環烷基，其中N原子為A環與B環連接位點； (2)

、

； (3)

、

； (4)

、

；

所述A環任選進一步被1、2或3個R ^A取代；

每個t各自獨立選自1或2；

每個X ₁、X ₂各自獨立選自-CH-、-CR ^x-、-N-；

R ²⁶選自氫、氘、F、Cl、甲基、乙基；

R ^x選自氘、F、Cl、C _1-3烷基、鹵代C _1-3烷基、氘代C _1-3烷基。

在一些具體實施方案中，A環選自以下基團，其中*表示A環與R ²連接位點： (1)

、

； (2)

、

，其中A環與R ₂連接的位點為A ₁、A ₂、A ₃環原子；

所述A環任選進一步被1、2或3個R ^A取代；

每個m _c1、m _c2各自獨立選自0、1、2、3、4，且1≤m _c1+m _c2≤8；

每個m _b1、m _b2各自獨立選自0、1、2、3、4，且1≤m _b1+m _b2≤8，同時需要滿足2≤m _b1+m _b2+m _c1+m _c2≤9；

A ₃環各自獨立選自3員單環環烷基、4員單環雜環烷基、5員單環雜環烷基、6員單環雜環烷基、5員雜芳基、6員雜芳基、苯基。

本發明的方案十七，式(I-a)的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，

其中，B環選自以下基團：

；

環A選自以下基團：

；

R ²為-CR ^2aR ^2b-COOR ²³；

R ^2a、R ^2b各自獨立選自氫、氘、F、Cl、甲基、乙基；

R ²³選自氫、氘、甲基、乙基、丙基或者第三丁基。

在一些具體實施方案中，A ₁環選自4員單環環烷基、5員單環環烷基、6員單環環烷基、5員單環雜環烷基、6員單環雜環烷基、5員雜芳基、6員雜芳基；在一些具體實施方案中，A ₁環選自4員單環環烷基、5員單環環烷基、5員單環雜環烷基、5員雜芳基。

在一些具體實施方案中，A ₂環選自5員單環雜環烷基、6員單環雜環烷基、5員雜芳基；在一些具體實施方案中，A ₂環選自5員單環雜環烷基、6員單環雜環烷基。

在一些具體實施方案中，A ₃環各自獨立選自5員單環雜環烷基、6員單環雜環烷基、5員雜芳基。

在一些具體實施方案中，每個R ¹各自獨立選自C _1-3烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、羥基、鹵素、氨基、硝基、氰基、羧基、C _1-3烷氧基、C _1-3烷基氨基、二(C _1-3烷基)氨基，所述烷基、烷氧基任選被1、2、3、4或者5個選自F、Cl、氘、羥基、氨基、氰基、C _1-3烷氧基的基團取代；在一些具體實施方案中，每個R ¹各自獨立選自C _1-3烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、羥基、F、Cl、氰基、C _1-3烷氧基，所述烷基、烷氧基任選被1、2、或者3個選自F、Cl、氘、羥基、氨基、氰基、C _1-2烷氧基的基團取代；在一些具體實施方案中，每個R ¹各自獨立選自C _1-3烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基，所述烷基任選被1、2或者3個選自F、Cl、氘、羥基的基團取代；在一些具體實施方案中，每個R ¹各自獨立選自C _1-3烷基、C _2-4炔基，所述烷基任選被1、2或者3個選自F、Cl、氘、羥基的基團取代；在一些具體實施方案中，R ¹為D、甲基、乙基、或丙基，所述甲基、乙基、或丙基任選被1至3個選自鹵素、氘的基團取代；在一些具體實施方案中，每個R ¹各自獨立選自甲基、乙炔基，所述烷基任選被1、2或者3個選自鹵素、氘、羥基的基團取代；在一些具體實施方案中，每個R ¹各自獨立選自甲基，所述烷基任選被1、2或者3個選自鹵素、氘、羥基的基團取代；在一些具體實施方案中，每個R ¹各自獨立選自甲基；在一些具體實施方案中，每個R ¹各自獨立選自乙炔基；在一些具體實施方案中，每個R ¹各自獨立選自氰基。

在一些具體實施方案中，p選自1、2、3、4、5、6、7、8的整數；在一些具體實施方案中，p選自1、2或者3；在一些具體實施方案中，p選自1或者2。

在一些具體實施方案中，n選自1或者2；在一些具體實施方案中，n選自1。

在一些具體實施方案中，每個R ^C、R ^D、R ^E、R ^G、R ^B11各自獨立選自氘、鹵素、硝基、氰基、氨基、羥基、-SF ₅、二(C _1-4烷基)膦醯基、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、-S-C _1-4烷基、-S(O)-C _1-4烷基、-S(O) ₂-C _1-4烷基、-(CH ₂) _r-C _3-6環烷基、-(CH ₂) _r-C _3-6雜環烷基、-O-C _3-6環烷基、-O-C _3-6雜環烷基、-NH-C _3-6環烷基、-NH-C _3-6雜環烷基、-S-C _3-6環烷基、-S-C _3-6雜環烷基、5至6員雜芳基、苯基、-NHC _1-3烷基、-N(C _1-3烷基) ₂、-C(=O)NR ^31aR ^41a、-NR ^31aC(=O)-R ^41a、-NR ^31aR ^41a、-C(=O)-R ^31a，所述CH ₂、烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、芳基任選進一步被1-5個選自鹵素、氘、硝基、氰基、氨基、羥基、=O、C _1-2烷基、C _1-2烷氧基、鹵代C _1-2烷基、鹵代C _1-2烷氧基、氘代C _1-2烷基、氘代C _1-2烷氧基的基團取代。

在一些具體實施方案中，每個R ^C、R ^D、R ^E、R ^G、R ^B11各自獨立地選自氘、F、Cl、氰基、羥基、-SF ₅、甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、2-甲基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、第三丁氧基、-S-甲基、-S-乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH ₂-環丙基、-CH ₂-環丁基、-CH ₂-環戊基、-CH ₂-環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、-CH ₂-氮雜環丁基、-CH ₂-氮雜環戊基、-CH ₂-氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、-CH ₂-氧雜環丁基、-CH ₂-氧雜環戊基、-CH ₂-氧雜環己基、硫雜環丁基、硫雜環戊基、硫雜環己基、-CH ₂-硫雜環丁基、-CH ₂-硫雜環戊基、-CH ₂-硫雜環己基、-O-環丙基、-O-環丁基、-O-環戊基、-O-環己基、-O-氮雜環丁基、-O-氮雜環戊基、-O-氮雜環己基、-O-氧雜環丁基、-O-氧雜環戊基、-O-氧雜環己基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、惡唑基、噻唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、異惡唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、-NHCH ₃、-NHCH ₂CH ₃、-N(CH ₃)CH ₃、-N(CH ₂CH ₃)CH ₂CH ₃、-C(=O)NHCH ₃、-C(=O)N(CH ₃)CH ₃，上述基團任選進一步被1、2、3個選自F、Cl、氘、氰基、氨基、羥基、=O、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH ₂F、-CHF ₂、-CF ₃、-OCH ₂F、-OCHF ₂、-OCF ₃、-CH ₂D、-CHD ₂、-CD ₃、-OCH ₂D、-OCHD ₂、-OCD ₃的基團取代；進一步，每個R ^C、R ^D、R ^E、R ^G各自獨立地選自氰基、-SF ₅、二(甲基)膦醯基、甲基、F、-CH ₂F、-CHF ₂、-CF ₃、-OCH ₂F、-OCHF ₂、-OCF ₃、-CH ₂D、-CHD ₂、-CD ₃、-OCH ₂D、-OCHD ₂、-OCD ₃；在一些具體實施方案中，R _D為R _D1，R _G為R _G1，R _D1、R _G1獨立地選自D、H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、或丙基，所述甲基、乙基、或丙基任選地被1-3個D、F、Cl、Br、I的取代基取代；

在一些具體實施方案中，R ^B12、R ^B13、R ³¹、R ³²、R ⁴¹、R ⁴²、R ⁴³、R ⁵¹、R ⁵²、R ⁵³、R ⁵⁴各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、氰基、氨基、羥基、-SF ₅、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、-S-C _1-4烷基、-S(O)-C _1-4烷基、-S(O) ₂-C _1-4烷基、-(CH ₂) _r-C _3-6環烷基、-(CH ₂) _r-C _3-6雜環烷基、-O-C _3-6環烷基、-O-C _3-6雜環烷基、-NH-C _3-6環烷基、-NH-C _3-6雜環烷基、-S-C _3-6環烷基、-S-C _3-6雜環烷基、5至6員雜芳基、苯基、-NHC _1-3烷基、-N(C _1-3烷基) ₂、-C(=O)NR ^31aR ^41a、-NR ^31aC(=O)-R ^41a、-NR ^31aR ^41a、-C(=O)-R ^31a，所述CH ₂、烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、芳基任選進一步被1-5個選自鹵素、氘、硝基、氰基、氨基、羥基、=O、C _1-2烷基、C _1-2烷氧基、鹵代C _1-2烷基、鹵代C _1-2烷氧基、氘代C _1-2烷基、氘代C _1-2烷氧基的基團取代。

在一些具體實施方案中，R ^B12、R ^B13、R ³¹、R ³²、R ⁴¹、R ⁴²、R ⁴³、R ⁵¹、R ⁵²、R ⁵³、R ⁵⁴各自獨立地選自氫、氘、F、Cl、氰基、羥基、-SF ₅、甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、2-甲基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、第三丁氧基、-S-甲基、-S-乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH ₂-環丙基、-CH ₂-環丁基、-CH ₂-環戊基、-CH ₂-環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、-CH ₂-氮雜環丁基、-CH ₂-氮雜環戊基、-CH ₂-氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、-CH ₂-氧雜環丁基、-CH ₂-氧雜環戊基、-CH ₂-氧雜環己基、硫雜環丁基、硫雜環戊基、硫雜環己基、-CH ₂-硫雜環丁基、-CH ₂-硫雜環戊基、-CH ₂-硫雜環己基、-O-環丙基、-O-環丁基、-O-環戊基、-O-環己基、-O-氮雜環丁基、-O-氮雜環戊基、-O-氮雜環己基、-O-氧雜環丁基、-O-氧雜環戊基、-O-氧雜環己基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、惡唑基、噻唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、異惡唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、-NHCH ₃、-NHCH ₂CH ₃、-N(CH ₃)CH ₃、-N(CH ₂CH ₃)CH ₂CH ₃、-C(=O)NHCH ₃、-C(=O)N(CH ₃)CH ₃，上述基團任選進一步被1、2、3個選自F、Cl、氘、氰基、氨基、羥基、=O、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH ₂F、-CHF ₂、-CF ₃、-OCH ₂F、-OCHF ₂、-OCF ₃、-CH ₂D、-CHD ₂、-CD ₃、-OCH ₂D、-OCHD ₂、-OCD ₃的基團取代；進一步，R ^B12、R ^B13、R ³¹、R ³²、R ⁴¹、R ⁴²、R ⁴³、R ⁵¹、R ⁵²、R ⁵³、R ⁵⁴各自獨立地選自氫、氘、氰基、-SF ₅、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH ₂F、-CHF ₂、-CF ₃、-OCH ₂F、-OCHF ₂、-OCF ₃、-CH ₂D、-CHD ₂、-CD ₃、-OCH ₂D、-OCHD ₂、-OCD ₃。

在一些具體實施方案中，每個R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴各自獨立選自H、氘、F、Cl。

在一些具體實施方案中，R ¹為甲基時，R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴不同時為H。

在一些具體實施方案中，化合物滿足R ¹為D、甲基、乙基、或丙基，所述甲基、乙基、或丙基被1至3個選自鹵素、氘的基團取代；或者R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴中至少一個選自氘、F、Cl。

在一些具體實施方案中，每個r各自獨立選自0、1、2或3；在一些具體實施方案中，每個r各自獨立選自0、1或2；在一些具體實施方案中，每個r各自獨立選自0或1。

在一些具體實施方案中，R ^31a、R ^41a各自獨立選自氫、氘、氨基、羥基、C _1-3烷基、鹵代C _1-3烷基、氘代C _1-3烷基、C _1-3烷氧基、鹵代C _1-3烷氧基、氘代C _1-3烷氧基的基團取代；在一些具體實施方案中，R ^31a、R ^41a各自獨立選自氫、氘、氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH ₂F、-CHF ₂、-CF ₃、-OCH ₂F、-OCHF ₂、-OCF ₃、-CH ₂D、-CHD ₂、-CD ₃、-OCH ₂D、-OCHD ₂、-OCD ₃的基團取代。

在一些具體實施方案中，R ²選自-(CR ^2aR ^2b) _m-C(O)NR ²¹R ²²、-(CR ^2aR ^2b) _m-COOR ²³、-(CR ^2aR ^2b) _m-S(O) ₂R ²⁴、-(CR ^2aR ^2b) _m-P(O) ₂R ²⁴、-(CR ^2aR ^2b) _m-四氮唑-5-基；在一些具體實施方案中，R ²選自-(CR ^2aR ^2b) _m-C(O)NR ²¹R ²²、-(CR ^2aR ^2b) _m-COOR ²³；在一些具體實施方案中，R ²選自-(CR ^2aR ^2b) _m-COOR ²³；在一些具體實施方案中，R ²為-CR ^2aR ^2b-COOR ²³；

R ^2a、R ^2b各自獨立選自氫、氘、F、Cl、甲基、乙基；

R ²³選自氫、氘、甲基、乙基、丙基或者第三丁基。

在一些具體實施方案中，每個R ^2a、R ^2b各自獨立選自氫、氘、F、Cl、C _1-3烷基、鹵代C _1-3烷基、氘代C _1-3烷基，或者R ^2a、R ^2b與所連接的碳原子一起形成3員環烷基、4員環烷基或者4員雜環烷基；在一些具體實施方案中，每個R ^2a、R ^2b各自獨立選自氫、氘、F、Cl、甲基、乙基、-CH ₂F、-CHF ₂、-CF ₃、-CH ₂D、-CHD ₂、-CD ₃，或者R ^2a、R ^2b與所連接的碳原子一起形成環丙基或者環戊基；在一些具體實施方案中，每個R ^2a、R ^2b各自獨立選自氫、氘、F、甲基，或者R ^2a、R ^2b與所連接的碳原子一起形成環丙基。

在一些具體實施方案中，R ²¹、R ²²各自獨立選自氫、氘、C _1-3烷基，所述的烷基任選進一步被氘取代；在一些具體實施方案中，R ²¹、R ²²各自獨立選自氫、氘、甲基、乙基、-CH ₂D、-CHD ₂、-CD ₃。

在一些具體實施方案中，R ²³、R ²⁵各自選自氫、氘、C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷基，所述的烷基任選進一步被氘取代；在一些具體實施方案中，R ²³、R ²⁵各自選自氫、氘、C _1-3烷基、鹵代C _1-3烷基，所述的烷基任選進一步被氘取代；在一些具體實施方案中，R ²³、R ²⁵各自選自氫、氘、甲基、乙基、-CH ₂F、-CHF ₂、-CF ₃。

在一些具體實施方案中，每個R ²⁴各自獨立選自氫、氘、羥基、C _1-6烷基、-NHC _1-6烷基，所述的烷基任選進一步被氘取代；在一些具體實施方案中，每個R ²⁴各自獨立選自氫、氘、羥基、C _1-3烷基、-NHC _1-3烷基，所述的烷基任選進一步被氘取代；在一些具體實施方案中，每個R ²⁴各自獨立選自氫、氘、羥基、甲基、乙基、-NHCH ₃。

在一些具體實施方案中，每個m各自獨立選自0、1、2、3或4；在一些具體實施方案中，每個m各自獨立選自0、1、2或3；在一些具體實施方案中，每個m各自獨立選自0、1或2；在一些具體實施方案中，每個m各自獨立選自0或1；在一些具體實施方案中，每個m各自獨立選自1。

在一些具體實施方案中，每個R ^A各自獨立選自氘、F、氰基、羥基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH ₂F、-CHF ₂、-CF ₃、-OCH ₂F、-OCHF ₂、-OCF ₃、-CH ₂D、-CHD ₂、-CD ₃、-OCH ₂D、-OCHD ₂、-OCD ₃。

在一些具體實施方案中，F ₁、F ₂、F ₃環為雜芳基。

在一些具體實施方案中，C環選自5員環烷基、6員環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、5員雜芳基；在一些具體實施方案中，C環選自5員環烷基、6員環烷基、6員雜環烷基、5員雜芳基。

在一些具體實施方案中，D環選自5員環烷基、6員環烷基、5員雜芳基、6員雜芳基；在一些具體實施方案中，D環選自5員雜芳基。

在一些具體實施方案中，E環選自5員雜環烷基。

在一些具體實施方案中，G環選自5員環烷基、6員環烷基；在一些具體實施方案中，G環選自苯基、5員雜芳基或者6員雜芳基。

在一些具體實施方案中，環B選自以下基團：

。

前述化合物中，#表示B環與A環連接的位點；*表示環A與R ₂連接位點。

前述化合物中，無特別標記表示任一位置均可作為連接位點。

本發明所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中所述化合物選自以下結構：

。

。

本發明還提供一種藥物組合物，其特徵在於，含有本文所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，以及藥學上可接受的載體和/或賦形劑。

本發明所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，或者所述的組合物，在製備治療KHK介導的疾病的藥物中的應用，所述KHK介導的疾病為非酒精性脂肪性肝病。 合成路線

本領域技術人員可以結合該文獻以及已知的有機合成技術製備本發明的化合物，其起始原料為市售化學品和(或)化學文獻中所述的化合物。「市售化學品」是從正規商業來源獲得的，供應商包括：泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、南京藥石、藥明康得和百靈威科技等公司。

本領域的參考書和專著，詳細介紹了可用於於製備本文所述化合物的反應物的合成，或提供了描述該製備方法的文章以供參考。這些參考書和專著包括：「Synthetic Organic Chemistry」, John Wiley & Sons, Inc., New York；S. R. Sandler et al., 「Organic Functional Group Preparations,」 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983；H. O. House, 「Modern Synthetic Reactions」, 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972；T. L. Gilchrist, 「Heterocyclic Chemistry」, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992；J. March, 「Advanced Organic Chemistry：Reactions, Mechanisms and Structure」, 4th Ed., Wiley‑Interscience, New York, 1992 ；Fuhrhop, J. and Penzlin G. 「Organic Synthesis：Concepts, Methods, Starting Materials」, Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN：3‑527-29074-5；Hoffman, R.V. 「Organic Chemistry, An Intermediate Text」 (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5；Larock, R. C. 「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations」 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN：0-471-19031-4；March, J. 「Advanced Organic Chemistry：Reactions, Mechanisms, and Structure」 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN：0-471-60180-2；Otera, J. (editor) 「Modern Carbonyl Chemistry」 (2000) Wiley-VCH, ISBN：3-527-29871-1；Patai, S. 「Patai’s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups」 (1992) Interscience ISBN：0-471-93022-9；Solomons, T. W. G. 「Organic Chemistry」 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN：0-471-19095-0；Stowell, J.C., 「Intermediate Organic Chemistry」 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN：0-471-57456-2；「Industrial Organic Chemicals：Starting Materials and Intermediates：An Ullmann’s Encyclopedia」 (1999) John Wiley & Sons, ISBN：3-527-29645-X, in 8 volumes；「Organic Reactions」 (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes；and 「Chemistry of Functional Groups」 John Wiley & Sons, in 73 volumes.

通過美國化學會化學文摘社製備的已知化學物質的索引，可以選擇性地識別特定和類似的反應物，這些索引可在大多數公共圖書館和大學圖書館以及線上獲得。已知但在目錄中不可商購的化學品可選地由定製化學合成工廠製備，其中許多標準化學供應工廠(例如，上面列出的那些)提供定製合成服務。製備和選擇本文所述化合物的藥用鹽的參考文獻是P. H. Stahl & C. G. Wermuth 「Handbook of Pharmaceutical Salts」, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002。術語

在本發明未特殊說明的情況下，本發明的術語具有以下含義：

本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或鹵素均包括它們的同位素，及本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或鹵素任選進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括 ¹²C、 ¹³C和 ¹⁴C，氫的同位素包括氕(H)、氘(氘，又稱為重氫)、氚(T，又稱為超重氫)，氧的同位素包括 ¹⁶O、 ¹⁷O和 ¹⁸O，硫的同位素包括 ³²S、 ³³S、 ³⁴S和 ³⁶S，氮的同位素包括 ¹⁴N和 ¹⁵N，氟的同位素 ¹⁹F，氯的同位素包括 ³⁵Cl和 ³⁷Cl，溴的同位素包括 ⁷⁹Br和 ⁸¹Br。

C _x-y基團的表達是指包含x至y個碳原子的基團，比如「C _1-6烷基」指包含1-6個碳原子的烷基。

「鹵素」是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)或者它們的同位素。

「鹵代」或「鹵素取代」是指氫原子被一個及以上選自F、Cl、Br、I或者它們的同位素取代，鹵素取代基的數量的上限等於被取代基團可被取代的氫數之和，在未作特殊限定下，鹵素取代基數量為1至該上限之間的任意整數，較佳1-5個鹵素取代、1-3鹵素取代、1-2個鹵素取代、1個鹵素取代；當鹵素取代基數量大於1時，可以是相同或不同的鹵素進行取代。

「鹵代C _1-6烷基」是指包含1-6個碳原子的烷基中的一個或多個氫被一個或多個鹵素原子(如氟、氯、溴、碘)替代的烷基，鹵素取代基的數量的上限等於烷基中可被取代的氫數之和，在未作特殊限定下，鹵素取代基數量為1至該上限之間的任意整數，較佳1-5個鹵素取代、1-3鹵素取代、1-2個鹵素取代或1個鹵素取代；當鹵素取代基數量大於1時，可以是相同或不同的鹵素進行取代；包括但不限於-CF ₃、-CH ₂Cl、-CH ₂CF ₃、-CCl ₂、CF ₃等。

「氘」是指氫(H)的同位素氘。

「氘代」或「氘代物」是指烷基、環烷基、亞烷基、芳基、雜芳基、巰基、雜環烷基、烯基、炔基等基團上的氫原子被至少一個氘原子取代的情形，氘代的數量上限等於被取代基團可被取代的氫數之和，在未作特殊限定下，氘代數量為1至該上限之間的任意整數，較佳1-20個氘原子取代、1-10個氘原子取代、1-6個氘原子取代、1-3個氘原子取代、1-2個氘原子取代或1個氘原子取代。

「烷基」是指直鏈或支鏈的飽和脂肪烴基，無特殊說明時，為1至20個碳原子的烷基，較佳為1至8個碳原子的烷基，更佳為1至6個碳原子的烷基，進一步較佳為1至4個碳原子的烷基，進一步較佳1-2個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、新丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基等；所述的烷基可以進一步被任意取代基取代。

「烯基」是指包含至少一個碳碳雙鍵(C＝C)的直鏈烴基或支鏈烴基的烴基，無特殊說明時，包含2至18個(如2至8個，進一步如2至6個，再進一步如2至4個)碳原子，包括但不限於乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烯基可以任選進一步被任意基團取代。

「炔基」是指含有至少一個碳碳三鍵(C≡C)直鏈烴基、支鏈烴基的烴基，主鏈包括2至18個(如2至8個，進一步如2至6個，再進一步如2至4個)碳原子。包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的炔基可以任選進一步被任意取代基取代。

「烷氧基」或「烷基氧基」是指-O-烷基，未特殊限定時，為-O-C _1-8烷基，較佳為-O-C _1-6烷基，更較佳為-O-C _1-4烷基，進一步較佳為-O-C _1-2烷基。非限制性實施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環丙氧基和環丁氧基等；所述的烷氧基可以任選進一步被任意取代基取代。

「鹵代烷氧基」是指-O-鹵代烷基，未特殊限定時，為-O-鹵代C _1-8烷基，較佳為-O-鹵代C _1-6烷基，更較佳為-O-鹵代C _1-4烷基，進一步較佳為-O-鹵代C _1-2烷基；鹵素取代基的數量的上限等於被取代基團可被取代的氫數之和，在未作特殊限定下，鹵素取代基數量為1至該上限之間的任意整數，較佳1-5個鹵素取代、1-3鹵素取代、1-2個鹵素取代、1個鹵素取代；當鹵素取代基數量大於1時，可以是相同或不同的鹵素進行取代；非限制性實施例包括一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙基氧基等。

「環烷基」是指取代或未取代的、飽和、部分不飽和或者完全不飽和的非芳香性環的烴環，可以是單環、雙環或多環，雙環或多環可以是並環、螺環或橋環，無特殊說明時，通常有3至20個碳原子；當為單環環烷基時，較佳3-15個碳原子，較佳3-10個碳原子，再佳3-8個碳原子，更佳有3-6個碳原子，進一步較佳有3-4個碳原子；當為雙環或多環環烷基時，較佳4-12個碳原子，較佳4-11個碳原子，再佳5-11個碳原子，更佳有6-11個碳原子，進一步較佳有6-10個碳原子；非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、丁烯基、環戊烯基、環己烯基、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

等。

「雜環烷基」是指取代或未取代的、包含至少一個雜原子的飽和、部分不飽和或者完全不飽和的非芳香性環的環，無特殊說明時，雜環烷基為3至20員環，當為單環雜環烷基時，較佳3至15員，較佳3-10員，再佳3-8員，進一步較佳3-6員；當為雙環或多環環雜環烷基時，較佳4-12員，較佳4-11員，再佳5-11員，更佳有6-11員，進一步較佳有6-10員；雜環烷基可以是單環、雙環或多環，雙環或多環可以是橋環、並環和螺環，其中的雜原子選自N、S、O、P、Si雜原子及其氧化態；雜環烷基為雙環或多環時，至少其中的一個環中包含至少一個雜原子，可以是含雜原子的環與不含雜原子的環形成的二環或多環；當與其他基團連接時，可以是雜原子或碳原子處作為連接點；非限制性實施例包括氮雜環丁基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、四氫吡喃基、氧雜環丁基、吡喃基、氮雜環戊烯基、氮雜環己烯基、氧雜環戊烯基、氧雜環己烯基等。

「芳基」是指取代的或未取代的6至15員具有芳香性的碳環，包括單環芳香基和稠環芳香基。較佳6至10員芳香環，進一步較佳6至8員芳香環；芳基環可以稠合於非芳基的環(比如雜芳基、雜環烷基或環烷基環)上，其中芳基環為連接位點。「x-y員芳基」表示芳基總環原子數為x至y個，可以是苯基稠和非芳香環，其中具有芳香性的環為連接的位點。比如「7-12員芳基」，表示芳基作為連接位點，總的環原子個數為7-12個，例如苯並環丁基，苯並環戊基。非限制性實施例包含苯基、萘基、蒽基、菲基、

所述的芳基可以任選進一步被任意取代基所取代。

「雜芳環」或「雜芳基」是指取代或未取代的、包含至少一個選自N、S、O、P、Si雜原子及其氧化態的雜原子或基團的、具有芳香性的單環、或者連接位點的環為芳香性環的雙環或多環，可以是橋環、並環、螺環；當為雙環或多環時，可以是雜芳基與非雜芳基環比如環烷基、雜環烷基、芳基稠和，也可以是雜芳基與雜芳基的稠和，其中雜芳基環為連接位點。「x-y員雜芳基」表示雜芳基總環原子數為x至y個，可以是5-6員雜芳基，也可以是5-6員雜芳基稠和其他環(例如環烷基、雜環烷基、芳香性環)，其中具有雜芳香性的環為連接的位點。比如「5-12員雜芳基」，表示雜芳基作為連接位點，總的環原子個數為5-12個，例如吡啶並環丁基，吡啶並環戊基。非限制性實施例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、嘌呤基、

、

、

、

、

、

等；所述的雜芳基可以任選進一步被任意取代基所取代。

「羧基」是指-C(=O)-OH。

「螺環」是指取代的或未取代的環與環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的5至20員多環基團，其可以包含0至5個雙鍵，且可以含有0至5個選自N、O、S、P、Si及其氧化態的雜原子或集團。較佳為6至14員，進一步較佳為6至12員，更佳6至10員的螺環；螺環可以是環烷基、雜環烷基之間形成的；較佳三螺三(表示三員環螺三員環)、三螺四、三螺五、三螺六、四螺四、四螺五、四螺六、五螺五或者五螺六；環其非限定性實例包括

，所述的螺環可以任選進一步被任意取代基所取代。

「並環」是指環與環共用毗鄰的兩個原子的多環基團，其中一個或多個環可以含有0個或多個雙鍵，且可以是取代的或未取代，並環體系中的各個環可以含0至5個選自Ｎ、S、O、P、Si的雜原子及其氧化態。較佳為5至20員，進一步較佳為5至14員，更佳5至12員，再進一步較佳5至10員。較佳三並四環(表示三員環與四員環形成的並環，根據IUPC命名規則有可能是三員環作為基本環也可能是四員環作為基本環的並環，以下同理)、三並五環、三並六環，四並四環、四並五環、四並六環、五並五環、五並六環、六並六環，非限定性實例包括嘌呤、喹啉、異喹啉、苯並吡喃、苯並呋喃、苯並噻吩、

；所述的並環可以任選進一步被任意取代基所取代。

「橋環」是指兩個環之間共用兩個不相鄰的原子，可以含有0個或多個雙鍵，且可以是取代的或未取代的，其中一個或多個環可以含0至5個選自Ｎ、S、O、P、Si雜原子及其氧化態；環原子包含5至20個原子，較佳為5至14個原子，進一步較佳5至12個，再進一步較佳5至10個；非限定性實例包括金剛烷

。

「任選」或「任選地」是指隨後所描述的事件或環境可以但不必須發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。如：「任選被F取代的烷基」指烷基可以但不必須被F取代，說明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。

本文所描述的基團被取代基取代，未特殊說明是指在化學理論允許的位置取代，取代基個數符合化學鍵規則。

「藥學上可接受的鹽」是指本發明化合物保持游離酸或者游離鹼的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機鹼或者有機鹼，所述的游離鹼通過與無毒的無機酸或者有機酸反應獲得的鹽。

「藥物組合物」表示一種或多種本文所述化合物或其立體異構體、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、共晶、氘代物，與其他組成成分的混合物，其中其他組分包含生理學/藥學上可接受的載體和/賦形劑。

「載體」指的是：不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性，並能改變藥物進入人體的方式和在體內的分佈、控制藥物的釋放速度並將藥物輸送到靶向器官的體系，非限制性的實例包括微囊與微球、納米粒、脂質體等。

「賦形劑」指的是：其本身並非治療劑，用作稀釋劑、輔料、粘合劑和/或媒介物，用於添加至藥物組合物中以改善其處置或儲存性質或允許或促進化合物或藥物組合物形成用於給藥的單位劑型。如本領域技術人員所已知的，藥用賦形劑可提供各種功能且可描述為潤濕劑、緩衝劑、助懸劑、潤滑劑、乳化劑、崩解劑、吸收劑、防腐劑、表面活性劑、著色劑、矯味劑及甜味劑。藥用賦形劑的實例包括但不限於：(1) 糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3) 纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素(例如交聯羧甲基纖維素鈉)；(4) 黃蓍膠粉；(5) 麥芽；(6) 明膠；(7) 滑石；(8) 賦形劑，例如可哥脂及栓劑蠟；(9) 油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10) 二醇，例如丙二醇；(11) 多員醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12) 酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13) 瓊脂；(14) 緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15) 海藻酸；(16) 無熱原水；(17) 等滲鹽水；(18) 林格溶液 (Ringer’s solution)；(19)乙醇；(20) pH 緩衝溶液；(21) 聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22) 其他用於藥物製劑中的無毒相容物質。

「立體異構體」是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構體，包括順反異構體、對映異構體和構象異構體。

「溶劑化物」指本發明化合物或其鹽與分子間非共價力結合的化學計量或非化學計量的溶劑形成的物質。當溶劑為水時，則為水合物。

「共晶」是指活性藥物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氫鍵或其他非共價鍵的作用下結合而成的晶體，其中API和CCF的純態在室溫下均為固體，並且各組分間存在固定的化學計量比。共晶是一種多組分晶體，既包含兩種中性固體之間形成的二員共晶，也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成的多員共晶。

以下將通過實施例對本發明的內容進行詳細描述。實施例中未注明具體條件的，按照常規條件的實驗方法進行。所舉實施例是為了更好地對本發明的內容進行說明，但並不能理解為本發明的內容僅限於所舉實例。本領域常規技術人員根據上述發明內容對實施方案進行非本質的改進和調整，仍屬於本發明的保護範圍。測試方法

化合物的結構是通過核磁共振 (NMR) 或 (和) 質譜 (MS) 來確定的。NMR 位移 (δ) 以10-6 (ppm) 的單位給出。NMR的測定是用 (Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300) 核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸 (DMSO- d ₆)，氘代氯仿 (CDCl ₃)，氘代甲醇 (CD ₃OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)；

MS的測定用(Agilent 6120B(ESI) 和Agilent 6120B(APCI))；

HPLC的測定使用Agilent 1260DAD高壓液相層析儀 (Zorbax SB-C18 100 × 4.6 mm, 3.5 μM)；

薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254 或青島GF254 矽膠板，薄層層析法 (TLC) 使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm-0.20 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm - 0.5 mm；

柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200-300目矽膠為載體。

縮寫：

NMP：N-甲基吡咯烷酮

DIPEA：N,N-二異丙基乙胺

TFA：三氟乙酸

DBN：1,5-二氮雜雙環[4.3.0]-5-壬烯

DAST：二乙胺基三氟化硫

DEA：二乙胺 INT-2 ：

2,4-二氯-7,7-二氟-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶( INT-2)

2,4-dichloro-7,7-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine

第一步：7,7-二氟-2-(甲硫基)-4,5,6,7-四氫-3H-環戊[d]嘧啶-4-醇 (INT-2B)

7,7-difluoro-2-(methylthio)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-ol

將 INT-2A(4.0 g, 22.5 mmol) 溶於水 (50 mL) 中，加入甲基異硫脲 (3.9g, 27 mmol)和碳酸鈉 (4.7g,45.0mmol) ，室溫攪拌反應16h。1N鹽酸調節pH=5~6，乙酸乙酯萃取(50mL × 3)，無水硫酸鈉乾燥濃縮後得到粗產物 ( INT-2B) (5 g, 產率100%)。

LCMS m/z =221.2 [M+1]。

第二步：7,7-二氟-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-環戊[d]嘧啶-2,4-二醇( INT-2C)

7,7-difluoro-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-cyclopenta[d]pyrimidine-2,4-diol

將 INT-2B(5g, 22.5mmol) 溶於乙醇 (40 mL) 中，加入6N鹽酸 (40 mL)，85℃反應16小時，濃縮後得到產物 INT-2C(4.5g, 產率100%)。

LCMS m/z =193.1 [M+1]。

第三步：2,4-二氯-7,7-二氟-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶( INT-2)

2,4-dichloro-7,7-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine

將 INT-2C(4.5g,22.5mmol)加入到三氯氧磷(100 mL)中，再加入三乙胺(10 mL)，110℃下反應16h。旋乾後柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=5：1)得到產物 INT-2(1.7g, 產率100%)。

LCMS m/z =225.1 [M+1]。 INT-3：2-(methyl-d3)azetidine trifluoroacetate(INT-3)

2-(甲基-d3)氮雜環丁烷三氟乙酸鹽(INT-3)

第一步：O-(tert-butyl) S-methyl carbonodithioate(INT-3B)

O-(第三丁基)S-二硫代碳酸甲酯

將第三丁醇鉀(73.7g, 0.66mol)加入二甲苯(2L)中，升溫至80℃，再滴入二硫化碳(50g, 0.66mol)，80℃反應1h，降至室溫，過濾，固體用乙醚洗滌，乾燥，得到淡黃色固體100g.再將固體加入乙醚(1L)中，加入碘甲烷(113g, 0.796mol)，室溫反應20h，過濾，固體用乙醚洗滌，濾液減壓濃縮得到標題化合物INT-3B (65g, 60%)。

第二步：O-(tert-butyl) azetidine-1-carbothioate(INT-3D)

O-(第三丁基)氮雜環丁烷-1-甲硫醇酯

將INT-3B(63g, 0.385mol)加入正己烷(600ml)中，冰浴下滴入INT-3C，保持0℃反應2h。直接將反應液減壓濃縮後矽膠柱層析分離純化(EA：PE(v/v)=5：95)，得到標題化合物 INT-3D(60g, 90%)。

LC-MS (ESI)：m/z = 174.1 [M+H] ⁺。

第三步：O-(tert-butyl) 2-(methyl-d3)azetidine-1-carbothioate(INT-3E)

鄰(第三丁基)2-(甲基-d3)氮雜環丁烷-1-碳硫酸酯

將INT-3D (15g, 86.57mmol)加入四氫呋喃(400ml)中，降溫至-78℃，加入N,N,N',N'-四甲基乙二胺 (24.14g, 207.77mmol)，在-78℃下緩慢滴入第二丁基鋰(166ml, 216mmol)，在-78℃攪拌30min，再緩慢滴入氘代碘甲烷(37.65g, 259.71mmol)(放熱劇烈)，-78℃反應30min。用氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後矽膠柱層析分離純化(EA：PE(v/v)=4：96)得到標題化合物INT-3E(8g, 48%)。 LC-MS (ESI)：m/z = 191.1 [M+H] ⁺。

第四步：2-(methyl-d3)azetidine trifluoroacetate(INT-3)

2-(甲基-d3)氮雜環丁烷三氟乙酸鹽(INT-3)

將INT-3E(8g,42mmol)加入二氯甲烷(50ml)中，再加入三氟乙酸(30ml)，室溫反應3h，直接將反應液減壓濃縮乾，得到標題化合物INT-3(10g)。

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.47-4.39 (m, 1H), 3.98-3.87 (m, 1H), 3.85-3.71 (m, 1H), 2.48– 2.39 (m, 1H), 2.16-2.09(m, 1H) 。 實施例 1：

(S)-2-(1-(8,8-二氟-2-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸 ( 化合物 1)

(S)-2-(1-(8,8-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)azetidin-3-yl)acetic acid

第一步：

2-(1-(8,8-二氟-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸甲酯( 1B)

methyl 2-(1-(8,8-difluoro-2-(methylthio)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)azetidin-3-yl)acetate

將化合物 1A(0.48 g, 2.9 mmol)和 中間體 int-1(根據WO2020156445A1合成得到 )(0.61 g, 2.44 mmol)依次加入到NMP (20 mL) 中，攪拌均勻後加入碳酸鉀 (1.44 g, 10.4 mmol)，將體系升溫至90 ^oC反應4小時。加入水 (50 mL) 淬滅反應，乙酸乙酯萃取 (80 mL×2)，合併有機相，飽和食鹽水洗 (60 mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析分離 (石油醚：乙酸乙酯(v/v)= 2：1) 得到目標化合物 1B(0.58 g, 收率48%)。

LCMS m/z =344.1[M +1] ⁺。

第二步：

2-(1-(8,8-二氟-2-(甲磺醯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸甲酯( 1C)

methyl 2-(1-(8,8-difluoro-2-(methylsulfonyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)azetidin-3-yl)acetate

將化合物 1B(0.58 g, 1.69 mmol)溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，攪拌均勻後分批加入間氯過氧本甲酸 (1.46 g, 6.76 mmol, 80% wt)，室溫反應2小時。加入飽和碳酸氫鈉 (50 mL) 淬滅反應，乙酸乙酯萃取 (100 mL×2)，合併有機相，飽和食鹽水洗 (80 mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析分離 (石油醚：乙酸乙酯(v/v)= 1：2) 得到目標化合物 1C(0.54 g, 收率85%)。

LCMS m/z =376.1[M +1] ⁺。

第三步：

(S)-2-(1-(8,8-二氟-2-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸甲酯 ( 1D)

methyl (S)-2-(1-(8,8-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)azetidin-3-yl)acetate

將化合物 1C(0.54 g, 1.44 mmol) 和 (2S)-2-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽 (0.23 g, 2.15 mmol) 依次加入到NMP (20 mL) 中，攪拌均勻後加入DIPEA (0.26 g, 3.0 mmol)，將體系升溫至100 ^oC反應過夜。加入水 (40 mL) 淬滅反應，乙酸乙酯萃取 (80 mL×2)，合併有機相，飽和食鹽水洗 (60 mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析分離 (石油醚：乙酸乙酯(v/v)= 1：2) 得到目標化合物 1D(0.22 g, 收率33%)。

LCMS m/z =367.1[M +1] ⁺。

第四步：

將化合物 1D(0.22 g, 0.6 mmol) 溶於四氫呋喃 (10 mL)，加入甲醇 (3 mL) 和水 (3 mL) ，攪拌均勻後加入氫氧化鋰一水合物 (0.12 g, 3 mmol)，室溫反應1小時，加入水 (20 mL)，用鹽酸 (1N水溶液) 調節pH至5，乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物經矽高效液相製備得到 化合物 1的三氟乙酸鹽 (52 mg, 收率19%)。

製備條件：1. 儀器：Waters 2767 製備液相；層析管柱：XBridge@Prep C18(19mm×250mm)；2. 樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液；3. 製備液相層析條件：a. 流動相A,B組成；流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1%TFA)；b. 梯度沖提，流動相A含量從10%-50%；c. 流量 12mL/min；d. 沖提時間20min，tR=12.97min。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 12.46 (s, 2H), 4.95-4.55 (m, 2H), 4.54-4.10 (m, 3H), 4.10-3.70 (m, 2H), 3.20-2.90 (m, 2H), 2.92-2.34 (m, 5H), 2.35-2.05 (m, 2H), 2.05-1.70 (m,3H), 1.57-1.38 (m, 2H)。

¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl ₃) δ -73.57, -93.68。

LCMS m/z =353.2 [M+1] ⁺。 實施例 2 ：

2-((R)-1-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸( 化合物 2 異構體 1)

2-((R)-1-(8,8-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid

2-((S)-1-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸( 化合物 2 異構體 2)

2-((S)-1-(8,8-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid

第一步：2-(吡咯烷-3-基)乙酸甲酯( 2B)

methyl 2-(pyrrolidin-3-yl)acetate ( 2B)

將 2A(1 g, 4.11 mmol)溶於4M 鹽酸二氧六環溶液(10 mL)中，室溫反應2 h。減壓旋蒸濃縮反應液，得到標題化合物 2B粗產物 (0.85 g)，未經進一步純化，直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI)：m/z = 144.2 [M+H] ⁺。

第二步：2-(1-(8,8-二氟-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸甲酯 ( 2C)

methyl 2-(1-(8,8-difluoro-2-(methylthio)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl) pyrrolidine-3-yl)acetate (2C)

將 2B(0.34 g, 2.39 mmol)溶於N-甲基吡咯烷酮(10 mL)中，加入 int-1(根據WO2020156445A1合成得到) (0.5 g, 1.99 mmol)及碳酸鉀(0.55 g, 3.98 mmol)後，氮氣換氣保護，90℃反應過夜。冷卻至室溫，加入50 mL水，以乙酸乙酯(20 mL X 3)萃取，合併有機層，以飽和食鹽水(25 mL)反洗後，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯 (v/v )= 4：1) 得到標題化合物 2C(0.60 g, 84%)。

LC-MS (ESI)：m/z =358.1 [M+H] ⁺。

第三步：2-(1-(8,8-二氟-2-(甲磺醯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸甲酯 ( 2D)

methyl 2-(1-(8,8-difluoro-2-(methylsulfonyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl) pyrrolidin-3-yl)acetate (2D)

將 2C(0.6 g, 1.68 mmol)溶於二氯甲烷(15 mL)中，加入間氯過氧苯甲酸(1.16 g, 6.71 mmol) 後，室溫反應過夜。加入30 mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，以乙酸乙酯(20 mL X 3)萃取，合併有機層，以飽和食鹽水(25 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯 (v/v )= 3：7) 得到標題化合物 2D(0.31 g, 47%)。

LC-MS (ESI)：m/z =390.1 [M+H] ⁺。

第四步：2-(1-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸甲酯( 2E)

methyl 2-(1-(8,8-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin -4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetate (compound 2E)

將 2D(0.31 g, 0.82 mmol)溶於1,4-二氧六環(5 mL)中，加入(S)-2-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽(175 mg, 1.64 mmol)及碳酸鉀(0.45 g, 3.28 mmol)後，氮氣換氣保護，100℃反應過夜。冷卻至室溫，加入25 mL水，以乙酸乙酯(15 mL X 3)萃取，合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯 (v/v )= 2：1) 得到標題化合物 2E(0.21 g, 69%)。

LC-MS (ESI)：m/z =381.2 [M+H] ⁺。

第五步：2-((R)-1-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸(化合物 2 異構體 1)

2-((S)-1-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸(化合物 2 異構體 2)

將 2E(0.21 g, 0.55 mmol)溶於四氫呋喃(6 mL)中，冰浴下滴加一水氫氧化鋰(116 mg, 2.75 mmol)的水溶液(3 mL)，加畢室溫反應2 h。以2M氯化氫溶液調節pH至4左右，濃縮後殘留物用矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷：甲醇 (v/v )= 10：1) 得到產物化合物 2(140 mg, 69%)。

化合物 2通過SFC手性製備分離得化合物 2- 異構體 1(56 mg, ee%= 99.08%，產率27.6%)和化合物 2- 異構體 2(52 mg, ee% = 99.62%, 收率：25.6%)，純化條件如下：(儀器名稱：MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14)；層析管柱：ChiralPak AD, 250×30mm I.D.,10µm；流動相：A 相：CO ₂；B相：Ethanol (0.1% NH ₃H ₂O)；流速：70 mL/min；柱壓：100 bar；柱溫：38℃；吸收波長：220nm；迴圈時間：~3 min)。化合物 2- 異構體 1滯留時間：3.925 min；化合物 2- 異構體 2滯留時間：4.257 min。

化合物2-異構體1：

¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 4.48-4.37 (m, 1H), 4.06-4.00 (td, J= 8.8, 4.8 Hz, 1H), 3.94-3.85 (m, 2H), 3.77-3.68 (m, 2H), 3.39 (dd, J= 11.2, 8.0 Hz, 1H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.78 (br, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。

LC-MS (ESI)：m/z = 367.2 [M+H] ⁺。

化合物2-異構體2：

¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 4.49-4.42 (m, 1H), 4.07 (td, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 3.96-3.87 (m, 2H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 11.2, 8.0 Hz, 1H), 2.83-2.74 (m, 2H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.22-2.11 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.78 (br, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。

LC-MS (ESI)：m/z = 367.2 [M+H] ⁺。 實施例 3 ：

2-((1R,5S,6R)-3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸( 化合物 3 異構體 1)

2-((1R,5S,6R)-3-(8,8-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid

2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸( 化合物 3 異構體 2)

2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid

第一步：2-(3-(8,8-二氟-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸乙酯 ( 3B)

ethyl 2-(3-(8,8-difluoro-2-(methylthio)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3- azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate ( 3B)

將 3A(0.55 g, 2.98 mmol)溶於N-甲基吡咯烷酮(10 mL)中，加入int-1(根據WO2020156445A1合成得到)(0.5 g, 1.99 mmol)及碳酸鉀(0.55 g, 3.98 mmol)後，氮氣換氣保護，90℃反應過夜。冷卻至室溫，加入50 mL水，以乙酸乙酯(25 mL x 3)萃取，合併有機層，以飽和食鹽水(25 mL)反洗後，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯 (v/v )= 4：1) 得到標題化合物 3B(0.66 g, 83%)。

LC-MS (ESI)：m/z =398.1 [M+H] ⁺。

第二步：2-(3-(8,8-二氟-2-(甲磺醯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸乙酯 ( 3C)

ethyl 2-(3-(8,8-difluoro-2-(methylsulfonyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-3- azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate ( 3C)

將 3B(0.66 g, 1.66 mmol)溶於二氯甲烷(20 mL)中，加入間氯過氧苯甲酸(1.15 g, 6.65 mmol) 後，室溫反應過夜。加入30 mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，以乙酸乙酯(20 mL X 3)萃取，合併有機層，以飽和食鹽水(25 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯 (v/v )= 1：1) 得到標題化合物 3C(0.51 g, 71%)。

LC-MS (ESI)：m/z =430.1 [M+H] ⁺。

第三步：2-(3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸乙酯(化合物 3D)

ethyl 2-(3-(8,8-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4- yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate (compound 3D)

將 3C(0.51 g, 1.19 mmol)溶於1,4-二氧六環(5 mL)中，加入(S)-2-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽(190 mg, 1.78 mmol)及碳酸鉀(0.66 g, 4.76 mmol)後，氮氣換氣保護，100℃反應過夜。冷卻至室溫，加入25 mL水，以乙酸乙酯(15 mL X 3)萃取，合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯 (v/v )= 4：1) 得到標題化合物 3D(0.34 g, 68%)。

LC-MS (ESI)：m/z =421.3 [M+H] ⁺。

第四步：2-((1R,5S,6R)-3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸( 化合物 3 異構體 1)

將 3D(0.34 g, 0.81 mmol)溶於四氫呋喃(10 mL)中，冰浴下滴加一水氫氧化鋰(170 mg, 4.05 mmol)的水溶液(5 mL)，加畢室溫反應4 h。以2M氯化氫溶液調節pH至4左右，濃縮後殘留物用矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷：甲醇 (v/v )= 10：1) 得到產物 化合物 3(150 mg, 47%)。

化合物 3通過SFC手性製備分離得化合物 3- 異構體 1(51 mg, ee%= 100%，產率16.0%)和化合物 3- 異構體 2(53 mg, ee% = 100%, 收率：16.7%)，純化條件如下：(儀器名稱：MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14)；層析管柱：ChiralPak AD, 250×30mm I.D.,10µm；流動相：A 相：CO ₂；B相：Methanol (0.1% NH ₃H ₂O)；流速：70 mL /min；柱壓：100 bar；柱溫：38℃；吸收波長：220nm；迴圈時間：~2 min)。化合物 3- 異構體 1滯留時間：1.012 min；化合物 3- 異構體 2滯留時間：1.283 min。

化合物3-異構體1：

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 4.56 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 1H), 4.01-3.87 (m, 4H), 2.82 (br, 2H), 2.64 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.46 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.32-2.20 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.45 (m, 1H)。

LC-MS (ESI)：m/z = 393.3 [M+H] ⁺。

化合物3-異構體2：

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 4.45 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.13-3.97 (m, 5H), 3.91 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.41-2.30 (m, 4H), 2.28-2.18 (m, 2H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.45 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H)。

LC-MS (ESI)：m/z = 393.3 [M+H] ⁺。 實施例 4 ：

2-((1R,5S,6R或1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊基[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸( 化合物 4 異構體 1 或化合物 4 異構體 2)

2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid

2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid

第一步：1-乙基-2,4-二甲基-1-氧代丁烷-1,2,4-三羧酸酯 ( 4B)

1-ethyl 2,4-dimethyl 1-oxobutane-1,2,4-tricarboxylate ( 4B)

將乙醇鈉(233 ml，684.28 mmol，21% in ethanol)加入到四氫呋喃(600 ml)中，將草酸二乙酯(100 g, 684.28 mmol)緩慢加入到溶液中，隨後加入戊二酸二甲酯(109.60 g, 684.28 mmol)，25℃下反應16 h，加入3N鹽酸(400 ml)淬滅，乙酸乙酯(400 mL)萃取三次，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，剩餘物直接用於下一步。

第二步：2-氧代己二酸( 4C)

2-oxohexanedioic acid ( 4C)

將1-乙基-2,4-二甲基-1-氧代丁烷-1,2,4-三羧酸酯 (上步粗產物 4B)加入到4N鹽酸(900 ml，3600 mmol)中，在65℃下反應6 h，旋乾，重結晶得化合物72.02 g，兩步產率：65.8%。

LCMS m/z =161.2 [M+1]。

第三步：6-甲氧基-5,6-二氧代己酸 ( 4D)

6-methoxy-5,6-dioxohexanoic acid ( 4D)

將2-氧代己二酸 4C(20 g, 125 mmol) 加入到DBN (18.63 g, 150 mmol) 的丙酮 (200 ml) 溶液中，在0℃下逐滴加入硫酸二甲酯 (15.77 g, 125 mmol)，25℃攪拌過夜。旋乾，加入水 (100 ml)，調節pH=2-3，乙酸乙酯 (3×150 ml) 萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物 4D直接用於下一步。

第四步：2-氧代己二酸二甲酯( 4E)

dimethyl 2-oxohexanedioate ( 4E)

將6-甲氧基-5,6-二氧代己酸 ( 4D) (上步粗產物) 溶於二氯甲烷 (200 mL) 中，加入四滴N,N-二甲基甲醯胺，0℃下加入草醯氯 (31.73 g, 250 mmol)，5-10℃攪拌4 h，旋乾，0℃將甲醇 (20 ml) 加入到剩餘物中。25℃下30 min旋乾，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯 (v/v )= 3：1) 得到標題化合物 4E(16.45 g, 70%)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 3.90 (s, 3H), 3.76-3.71 (m, 3H), 2.95 (t, J=7.1, 2H), 2.45 (dd, J=9.5, 5.2, 2H), 1.97 (p, J=7.2, 2H)。

第五步：2,2-二氟己二酸二甲酯 ( 4F)

dimethyl 2,2-difluorohexanedioate ( 4F)

將2-氧代己二酸二甲酯 ( 4E)(20 g, 106.38 mmol) 溶於二氯甲烷 (200 mL)，緩慢滴加DAST，25℃反應20 h，倒入水 (100 ml) 中淬滅反應，用二氯甲烷 (100 mL× 3) 萃取，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯 (v/v )= 5：1) 得到標題化合物 4F(8.3 g, 37%)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 3.88 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.40 (t, J=7.3, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H)。

第六步：3,3-二氟-2-氧代環戊烷-1-羧酸甲脂 ( 4G)

methyl 3,3-difluoro-2-oxocyclopentane-1-carboxylate ( 4G)

氫化鈉 (60%)(2.37 g, 59.28 mmol) 溶於THF (190 ml) 中，加入2,2-二氟己二酸二甲酯 ( 4F)(8.3 g, 39.52 mmol) 的THF (10 ml) 溶液，30℃反應4 h，倒入冰水中淬滅，調節pH=5-6，用乙酸乙酯 (100 mL× 5) 萃取，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯 (v/v )= 2：1) 得到標題化合物 4G(4.8 g, 75.84%)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 9.46 (s, 0H), 3.84 (s, 3H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 1H)。

第七步：7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊基[d]嘧啶-4-醇( 4H)

7,7-difluoro-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-ol ( 4H)

將3,3-二氟-2-氧代環戊烷-1-羧酸甲脂 ( 4G)(2.4 g, 13.47 mmol)，溶於水 (40 ml) 中，加入甲基異硫脲硫酸鹽 (3.8 g, 20.2 mmol)，碳酸鈉 (2.85 g, 26.9 mmol)，25℃下反應18 h，用1N鹽酸調節pH=2，用乙酸乙酯 (100 mL× 3) 萃取，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到標題化合物 4H粗產物 (3.0 g, 100%)，直接用於下一步。

LCMS m/z =219.1 [M+1]。

第八步：4-氯-7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊基[d]嘧啶 ( 4I)

4-chloro-7,7-difluoro-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine ( 4I)

將7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊基[d]嘧啶-4-醇( 4H) (3.0 g, 上步粗產物) 溶於1,2-二氯乙烷 (10 ml) 中，加入三氯氧磷 (5 ml)，110℃反應18 h，濃縮，用飽和碳酸氫鈉調節pH=7-8，用乙酸乙酯 (50 mL× 3) 萃取，合併後的有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯 (v/v )= 10：1)得到標題化合物 4I(2.02 g, 63.55%)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 2.99 (m, J=8.2, 6.5, 3.1, 2H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.61-2.58 (m, 1H)。

第九步：2-(3-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊基[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)乙酸乙酯( 4J)

ethyl-2-(3-(7,7-difluoro-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate ( 4J)

將4-氯-7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊基[d]嘧啶 ( 4I)(220 mg, 0.93 mmol) 溶於NMP (5 ml) 中，加入2-((1R,5S)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)乙酸乙酯(205 mg, 1.12 mmol)碳酸鉀(37.33 mg, 2.05 mmol)，90℃反應18 h，加入水，用乙酸乙酯 (20 mL× 3) 萃取，合併後的有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到標題化合物 4J(302 mg, 84.69%)，直接用於下一步。

LCMS m/z =384.2 [M+1]。

第十步：2-(3-(7,7-二氟-2-(甲磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊基[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)乙酸乙酯 ( 4K)

ethyl-2-(3-(7,7-difluoro-2-(methylsulfonyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate ( 4K)

將化合物 ( 4J)(上步粗產物)溶於二氯甲烷 (10 mL)中，加入間氯過氧苯甲酸(80%)(442 mg, 2.05 mmol)，25℃反應5 h。滴加飽和碳酸氫鈉水溶液調至pH~8，分出有機層，用二氯甲烷 (10 mL× 2) 萃取，合併後的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯 (v/v )=3：1) 得到標題化合物 4K(251 mg, 65.03%)。

LCMS m/z =416.1 [M+1]。

第十一步：2-(3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊基[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)乙酸乙酯( 4L)

ethyl-2-(3-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate ( 4L)

將化合物 ( 4K) (251 mg, 0.60 mmol) 溶於NMP (6 mL) 中，加入DIPEA (0.5 ml)，(S)-2-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽 (129 mg, 1.2 mmol)，160℃微波反應2 h。加入水，用乙酸乙酯 (20 mL× 3) 萃取，合併後的有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯 (v/v )=1：1) 得到標題化合物 4L(202 mg, 產率83.33%)。

LCMS m/z =407.2 [M+1]。

第十二步：2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊基[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸( 化合物 4 異構體 1)

2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊基[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸( 化合物 4 異構體 2)

將化合物 ( 4L) (202 mg, 0.5 mmol) 溶於甲醇/四氫呋喃/水 (3/3/3 ml)，加入LiOH (47.9 mg, 2 mmol) 25℃反應3 h。用1N鹽酸調節pH=5，用乙酸乙酯 (10 mL× 3) 萃取，合併後的有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷：甲醇 (v/v )=20：1) 得到標題 化合物 4(102 mg, 54%)。

LCMS m/z =379.2 [M+1]。

化合物 4的拆分：儀器：Waters UPC2 analytical SFC (SFC-H)；柱：ChiralPak AD, 150×4.6mm I.D., 3µm；流動相：A：CO ₂，B：乙醇 (0.05% DEA)；梯度：B 40%；流量：2.5 mL /min；背壓：100 bar；柱溫：35℃；波長：220 nm；週期：13min；樣品製備：化合物5和6溶解於甲醇/二氯甲烷 (15 ml) 中製得；注射：0.5 ml/針。分離後得到兩個光學異構體 化合物 4 異構體 1(滯留時間：1.049 min, 25 mg, ee%=99%)， 化合物 4 異構體 2(滯留時間：1.326min, 30 mg, ee%=99%)。

化合物4異構體1

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.09 (s, 1H), 4.31 (dd, J=12.7, 6.3, 1H), 4.01-3.77 (m, 4H), 3.20 (d, J=3.7, 3H), 2.48 (d, J=5.2, 3H), 2.36 (m, J=15.1, 11.8, 5.3, 3H), 2.23 (d, J=7.1, 2H), 2.02 (m, J=14.2, 6.0, 1H), 1.89 (m, J=16.0, 8.0, 1H), 1.43 (d, J=6.1, 3H), 1.37 (d, J=9.2, 1H), 1.24 (s, 1H)。

LCMS m/z =379.2 [M+1] ⁺。

化合物4異構體2

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.09 (s, 1H), 4.35 (dd, J=13.1, 6.5, 1H), 4.16-3.69 (m, 5H), 3.23-3.15 (m, 3H), 2.60 (d, J=7.9, 2H), 2.37 (dd, J=17.8, 8.6, 3H), 2.26 (d, J=5.9, 2H), 1.93 (m, J=26.3, 15.3, 8.3, 2H), 1.43 (d, J=6.2, 3H), 1.33 (dd, J=9.8, 5.3, 1H), 1.24 (s, 1H)。

LCMS m/z =379.2 [M+1]。 實施例 5 ：

2-(3-(2-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹唑啉-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基-6-基)乙酸( 化合物 5)

2-(3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)quinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid( compound 5)

第一步：2-(3-苄基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-亞基)乙酸乙酯 ( 5B)

ethyl 2-(3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-ylidene)acetate ( 5B)

在250 mL的單口瓶中加入氫化鈉 (1.5 g, 37.3 mmol) 和THF (40 mL)，冰浴中滴加乙基磷醯基乙酸三乙酯 (8.3 g, 37.3 mmol) 的THF (40 mL) 溶液，攪拌1 h，滴加3-苄基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-酮的THF (30 mL) 溶液，室溫攪拌過夜，用水溶液 (100 mL) 洗滌，乙酸乙酯萃取 (100 mL×2)，合併有機相，飽和氯化鈉洗滌 (50 mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，柱層析 (PE：EA=4：1) 得標題化合物 5B(4.8 g, 71%收率)。

LC-MS (ESI)：m/z =272.1 [M+H] ⁺。

第二步：2-(3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸乙酯 ( 5C)

ethyl 2-(3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate ( 5C)

在100 mL的單口瓶中加入 5B(4.8 g, 18.0 mmol)，甲醇 (40 mL) 溶解，加入10%鈀碳 (1 g)，氫氣置換三次，室溫反應過夜，濃縮得標題化合物 5C(3.0 g, 93%收率)。

LC-MS (ESI)：m/z =184.1 [M+H] ⁺。

第三步：2-(3-(2-氯喹唑啉-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-6基)乙酸乙酯 ( 5E)

ethyl 2-(3-(2-chloroquinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate ( 5E)

在100 mL的單口瓶中加入 5C(0.26 g, 1.51 mmol)，THF (10 mL) 溶解，加入二異丙基乙胺 (0.29 g, 2.27 mmol)，冰浴中加入 5D(0.30 g, 1.51 mmol)，反應自然升至室溫反應2 h，濃縮，柱層析分離 (石油醚：乙酸乙酯(v/v)=2：1-1：3) 得標題化合物 5E(0.42 g, 80%)。

LC-MS (ESI)：m/z = 346.2 [M+H] ⁺。

第四步：2-(3-(2-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹唑啉-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基-6-基)乙酸乙酯 ( 5F)

ethyl 2-(3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)quinazolin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan -6-yl)acetate ( 5F)

在50 mL的單口瓶中加入 5E(0.20 g, 0.58 mmol)，DMF (10 mL) 溶解，加入碳酸鉀(0.24 g, 1.74 mmol)、(S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-鹽 (0.082 g, 1.16 mmol)，90攝氏度反應16 h，濃縮，柱層析 (石油醚：乙酸乙酯(v/v)=1：1-1：5) 得標題化合物 5F(0.15 g, 68%)。

LC-MS (ESI)：m/z = 381.3 [M+H] ⁺。

第五步：2-(3-(2-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹唑啉-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基-6-基)乙酸( 化合物 5)

在50mL的單口瓶中加入底物 5F(0.20 g, 0.53 mmol)，甲醇 (5 mL) 溶解，加入氫氧化鈉溶液 (2 M, 5 mL)，室溫攪拌過夜，用鹽酸 (2 M) 調pH 7-8，二氯甲烷 (10 mL×5) 萃取，合併有機相，濃縮，製備HPLC分離，冷凍乾燥得標題化合物 5(40 mg, 21%)。

製備HPLC分離方法：儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18 (19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備層析條件：a. 流動相A,B組成：流動相A：乙腈，流動相B：水；b. 梯度沖提，流動相A 含量從25%-70%；c. 流量12 mL/min；d. 沖提時間15min。化合物 5的滯留時間：14 min。

LC-MS (ESI)：m/z = 353.2 [M+H] ⁺。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.15-8.05 (m, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.13-7.01 (m, 1H), 4.66-4.64 (m, 1H), 4.41-3.94 (m, 6H), 2.71-2.64 (m, 3H), 2.52-2.37 (m, 2H), 2.32 (d, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.05-1.89 (m, 1H), 1.53 (d, 3H), 1.43 (d, 1H)。 實施例 6 ：

2-(3-(2-(((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)噻吩基[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基-6-基) 乙酸( 化合物 6)

2-(3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid( compound 6)

第一步：2-(3-(2-氯噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基-6-基)乙酸乙酯 ( 6B)

ethyl 2-(3-(2-chlorothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl) acetate ( 6B)

在100 mL的單口瓶中加入 6A(0.30 g, 1.46 mmol)，THF (10 mL) 溶解，加入二異丙基乙胺 (0.38 g, 2.92 mmol)，冰浴中加入 5C(0.25 g, 1.46 mmol)，反應自然升至室溫反應2 h，濃縮，柱層析分離 (石油醚：乙酸乙酯(v/v)=2：1-1：3) 得標題化合物 6B(0.30 g, 58%)。

LC-MS (ESI)：m/z = 352.2 [M+H] ⁺。

第二步：2-(3-(2-(((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)噻吩基[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基-6-基)乙酸乙酯( 6C)

ethyl 2-(3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo [3.1.1]heptan-6-yl)acetate ( 6C)

在50 mL的單口瓶中加入 6B(0.30 g, 0.85 mmol)，DMF (10 mL) 溶解，加入碳酸鉀(0.47 g, 3.40 mmol)、(S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-鹽 (0.18 g, 2.55 mmol)，90攝氏度反應16 h，濃縮，柱層析 (石油醚：乙酸乙酯(v/v)=1：1-1：5) 得標題化合物 6C(0.25 g, 76%)。

LC-MS (ESI)：m/z = 387.2 [M+H] ⁺。

第三步：2-(3-(2-(((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)噻吩基[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基-6-基) 乙酸( 化合物 6)

2-(3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid ( compound 6)

在50mL的單口瓶中加入底物 6C(0.25 g, 0.63 mmol)，甲醇 (5 mL) 溶解，加入氫氧化鈉溶液 (2 M, 5 mL)，室溫攪拌過夜，用鹽酸 (2 M) 調pH=7-8，二氯甲烷 (10 mL×5)萃取，合併有機相，濃縮，製備HPLC分離，冷凍乾燥得標題 化合物 6(30 mg, 13%)。

製備HPLC分離方法：儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18 (19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備層析條件：a. 流動相A, B組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含1%TFA)；b. 梯度沖提，流動相A 含量從15%-70%；c. 流量12 mL/min；d. 沖提時間15min。 化合物 6，滯留時間：13.5 min。

LC-MS (ESI)：m/z = 359.2 [M+H] ⁺。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ7.72-7.70 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.33-4.20 (m, 6H), 2.80-2.60 (m, 3H), 2.59-2.41 (m, 2H), 2.35 (d, 1H), 2.24-2.09 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.55 (d, 3H), 1.48 (t, 1H)。 實施例 7 ：

(S)-2-(1-(4-氰基-5,5-二氟-3-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸( 化合物 7)

(S)-2-(1-(4-cyano-5,5-difluoro-3-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)azetidin-3-yl)acetic acid (compound )

第一步：2-(1-(3-氯-4-氰基-5,5-二氟-6,7-二氫-5H-環戊烷[c]吡啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸甲酯( 7A)

methyl 2-(1-(3-chloro-4-cyano-5,5-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)azetidin-3-yl)acetate

將 8C(200 mg, 0.8 mmol) 溶於異丙醇 (3 ml)，加入2-(氮雜環丁烷-3-基)乙酸甲酯 (155 mg, 1.2 mmol) 和N,N-二異丙基乙胺 (517 mg, 4 mmol)，在40℃下攪拌30 min，過濾，收集濾餅，烘乾得目標化合物 ( 7A)(270 mg, 99%)。

LCMS m/z =342.0 [M+1]。

第二步：(S)-2-(1-(4-氰基-5,5-二氟-3-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊烷[c]吡啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸甲酯( 7B)

methyl (S)-2-(1-(4-cyano-5,5-difluoro-3-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)azetidin-3-yl)acetate

將 7A(270 mg, 0.79 mmol) 溶於二甲基亞碸 (3 ml)，加入(S)-2-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽 (102 mg, 0.75 mmol) 和碳酸氫鈉 (199 mg, 2.37 mmol)，升溫至100℃下反應2 h，反應完畢冷卻至室溫加入水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (乙酸乙酯：石油醚(v/v )=0-50%) 得到標題化合物 7B(290 mg, 98%)。

LCMS m/z =377.2 [M+1]。

第三步：(S)-2-(1-(4-氰基-5,5-二氟-3-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸( 化合物 7)

(S)-2-(1-(4-cyano-5,5-difluoro-3-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)azetidin-3-yl)acetic acid

將化合物 7B(290 mg, 0.77 mmol) 溶於甲醇/水 (5/2 ml)，加入LiOH (93 mg, 3.85 mmol) 25℃反應2 h。用1N鹽酸調節pH=3，用乙酸乙酯 (10 mL× 3) 萃取，合併後的有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (甲醇：二氯甲烷(v/v )=0-15%) 得到標題 化合物 7(224 mg, 80%)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 4.58 (m, J = 12.6, 6.2 Hz, 1H), 4.45 (m, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 4.40-4.36 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.89 (m, J = 14.9, 9.0, 5.6 Hz, 2H), 3.15-3.01 (m, 1H), 2.90-2.79 (m, 2H), 2.76 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.60-2.46 (m, 2H), 2.41 (m, J = 10.9, 9.0, 5.0 Hz, 1H), 1.96 (m, J = 11.0, 9.1, 6.8 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 1H)。

LCMS m/z =363.1 [M+1]。 實施例 8 ：

2-((R或S)-1-(4-氰基-5,5-二氟-3-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基) -6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基)吡咯烷-3-基)乙酸 ( 化合物 8 的異構體 1 或化合物 8 的異構體 2)

2-((R)-1-(4-cyano-5,5-difluoro-3-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid

2-((S)-1-(4-cyano-5,5-difluoro-3-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid

第一步：2-(二氰甲基)-3,3-二氟環戊-1-烯-1-羧酸甲酯( 8B)

methyl 2-(dicyanomethyl)-3,3-difluorocyclopent-1-ene-1-carboxylate( 8B)

化合物 8A(3.0g, 16.8mmol)(參考WO2020156445製備得到) 溶於甲醇 (30ml) 中，加入丙二腈 (1.7g, 25.2mmol)，咪唑 (3.4g, 50.5mmol)，加完升溫至45℃反應15小時，反應完畢後加入水 (50ml) 用1N鹽酸調pH=3~4，二氯甲烷 (50ml×4) 萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得化合物 8B粗產物 (3.8g, 100%)，粗產物未純化直接下一步。

LC-MS (ESI)：m/z =227.0 [M+H] ⁺。

第二步：5,5-二氟-1,3-二羥基-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-4-甲腈( 8C)

5,5-difluoro-1,3-dihydroxy-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridine-4-carbonitrile

化合物 8B粗產物 (3.8g, 16.8mmol) 溶於純化水 (38ml) 和DMF (10ml) 的混合溶劑中，升溫至100℃反應24小時，反應完畢減壓濃縮掉溶劑，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷：甲醇 (v/v )= 10：3) 得到標題化合物 8C(2.1g, 58.7%)。

LC-MS (ESI)：m/z =211.0 [M-H] ^-。

第三步：1,3-二氯-5,5-二氟-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-4-甲腈 (8D)

1,3-dichloro-5,5-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridine-4-carbonitrile

在封管中依次加入化合物 8C(2.1g, 9.9mmol)，三氯氧磷 (21ml) 和苄基三甲基氯化銨 (3.7g, 19.8mmol) 加完升溫至150℃反應8小時，反應完畢濃縮掉三氯氧磷，殘留物緩慢傾倒入水 (200ml) 中，飽和碳酸氫鈉溶液調pH=7~8，乙酸乙酯 (100ml×2) 萃取兩次，合併有機層，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯(v/v )= 10：1) 得到標題化合物 8D(1.8g, 72.9%)。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ：3.14-3.09 (m, 2H), 2.83-2.72 (m, 2H)。

第四步：2-(1-(3-氯-4-氰基-5,5-二氟-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基)吡咯烷基-3-基)乙酸甲酯( 8E)

methyl 2-(1-(3-chloro-4-cyano-5,5-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)pyrrolidin-3-yl)acetate

化合物 8D(250.0mg, 1.0mmol) 溶於異丙醇 (5ml) 中，加入二異丙基乙胺 (387.0mg, 3.0mmol) 和3-吡咯烷乙酸甲酯鹽酸鹽 (270.0mg, 1.5mmol)，加完升溫至40℃反應2小時，反應完畢直接濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯(v/v )= 5：1) 得到標題化合物 8E(260.0mg, 73.3%)。

LC-MS (ESI)：m/z =356.1[M+H] ⁺。

第五步：2-(1-(4-氰基-5,5-二氟-3-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基)吡咯烷-3-基)乙酸甲酯 (8F)

methyl 2-(1-(4-cyano-5,5-difluoro-3-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)pyrrolidin-3-yl)acetate

化合物 8E(260.0mg, 0.73mmol) 溶於DMSO (5ml) 中，加入(S)-2-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽 (157mg, 1.46mmol) 和固體碳酸氫鈉 (184mg, 2.2mmol)，加完升溫至100℃反應3小時，反應完畢後加入水 (20ml)，乙酸乙酯 (50ml×2) 萃取兩次，合併有機層，飽和食鹽水洗，乾燥濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯(v/v )= 10：1~5：1) 得到標題化合物 8F(230.0mg, 80.8%)。

LC-MS (ESI)：m/z =391.1[M+H] ⁺。

第六步：2-(1-(4-氰基-5,5-二氟-3-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基)吡咯烷-3-基)乙酸( 化合物 8)

2-(1-(4-cyano-5,5-difluoro-3-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid

化合物 8F(230mg, 0.59mmol) 溶於甲醇 (5ml) 和水 (1ml) 的混合溶劑中，加入氫氧化鋰 (253mg, 5.9mmol)，加完室溫反應16小時，反應完畢後用1N鹽酸調pH=3~4，二氯甲烷 (50ml×2) 萃取兩次，合併有機層，飽和食鹽水洗，乾燥濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷：甲醇 (v/v )= 10：1) 得到標題 化合物 8(180mg, 80.9%)。

LC-MS (ESI)：m/z =377.1[M+H] ⁺。

第七步：2-((R或S)-1-(4-氰基-5,5-二氟-3-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基)吡咯烷-3-基)乙酸( 化合物 8 的異構體 1 或化合物 8 的異構體 2)

化合物 8(180.0mg, 0.48mmol) 通過手性拆分得到兩個光學異構體： 化合物 8 異構體 1(滯留時間：3.95min, 65mg, 白色固體, ee%=100%)和 化合物 8 異構體 2(滯留時間：4.05min, 70mg,白色固體, ee%=98.88%)。

拆分條件：

儀器：G Ⅱ preparative SFC(SFC-14)；柱：ChiralCel OJ, 250×30mm I.D., 10µm。

流動相：A：CO ₂，B：含0.1％氨水的甲醇；梯度：B 25%；流量：70mL/min；背壓：100bar；

柱溫：38℃；波長：220nm；週期：10min；

化合物8異構體1：

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 4.61-4.56 (m, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 4.02-3.95(m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.66-3.59(m, 1H), 3.35-3.30(m,1H), 3.13-3.01(m,2H), 2.68-2.36(m,6H), 2.24-2.16(m,1H), 2.00-1.92(m,1H), 1.73-1.63 (m,1H), 1.47(d,3H)。

LC-MS (ESI)：m/z =377.1[M+H] ⁺。

化合物8異構體2：

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 4.61-4.56 (m, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.97-3.92(m, 1H), 3.87-3.64 (m, 2H), 3.39-3.34(m,1H), 3.08-3.05(m,2H), 2.68-2.36(m,6H), 2.24-2.16(m,1H), 2.00-1.92(m,1H), 1.72-1.63 (m,1H), 1.47(d,3H)。

LC-MS (ESI)：m/z =377.1[M+H] ⁺。 實施例 9 ：

2-((S或R)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊烷[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸 ( 化合物 9 的異構體 1 或化合物 9 的異構體 2)

2-((S)-1-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid

2-((R)-1-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid

第一步：2-(1-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊基[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸甲酯 (9A)

methyl-2-(1-(7,7-difluoro-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetate

室溫下，將化合物 4I(1.0 g, 4.2 mmol) 溶於N-甲基吡咯烷酮 (20 mL) 中、加入2-(吡咯烷-3-基)乙酸甲酯鹽酸鹽 (0.8 g, 4.6 mmol)、二異丙基乙胺 (1.2 g, 9.3 mmol)，加熱至100℃反應4小時，將反應液倒入水 (120 mL) 中，乙酸乙酯 (50 mL×1) 萃取，有機相濃縮乾，得化合物 9A(1.2 g, 收率為82%)。

LC-MS (ESI)：m/z =344.1 [M+H] ⁺。

第二步：2-(1-(7,7-二氟-2-(甲磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊基[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸甲酯 ( 化合物 9B)

methyl-2-(1-(7,7-difluoro-2-(methylsulfonyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetate

室溫下，將化合物 9A(1.2 g, 3.5 mmol) 溶於二氯甲烷 (50 mL) 中，加入間氯過氧苯甲酸 (1.3 g, 7.7 mmol)，室溫反應2小時，將反應液用碳酸氫鈉飽和溶液 (30 mL×2) 洗，有機相濃縮乾，柱層析純化 (石油醚：乙酸乙酯(v：v)=5：1-1：1)，得化合物 9C(1 g, 收率為76%)。

第三步：2-(1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊烷[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸甲酯 ( 化合物 9C)

methyl-2-(1-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetate

室溫下，將化合物 9B(1.0 g, 2.7 mmol) 溶於1,4-二氧六環 (40 mL) 中，加入(S)-2-甲基氮雜環丁胺鹽酸鹽 (0.7 g, 6.7 mmol)、二異丙基乙胺 (1.2 g, 9.3 mmol)，加熱至100℃封管反應10小時，將反應液倒入水 (100 mL) 中，乙酸乙酯 (50 mL×1) 萃取，有機相濃縮乾，柱層析純化 (石油醚：乙酸乙酯(v：v)=5：1-1：1)，得化合物 9C(0.8 g, 收率為82%)。

LC-MS (ESI)：m/z =367.2[M+H] ⁺。

第四步：2-(1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊烷[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸 ( 化合物 9)

2-(1-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid

室溫下，將化合物 9C(0.8 g, 2.2 mmol) 溶於乙醇 (5 mL) 和水 (50 mL) 中，加入氫氧化鋰 (230 mg, 5.5 mmol)，室溫反應2小時，將水 (100 mL) 加入其中，用醋酸調節pH約6-7，乙酸乙酯 (50 mL×1) 萃取，有機相濃縮乾，得化合物 9(600 mg, 收率為78%)。

LC-MS (ESI)：m/z =353.4[M+H] ⁺。

¹H NMR (400 MHz,CDCl ₃) δ4.47-4.40 (m,1H), 4.11-4.05 (m,1H), 4.01-3.91 (m,2H), 3.87-3.81 (m,1H),3.67-3.61 (m,1H),3.05-3.03 (m,2H), 2.77-2.60 (m,2H), 2.48-2.18 (m,5H), 2.21-2.15 (m,1H), 1.97-1.89 (m,1H), 1.71-1.62 (m,1H), 1.50-1.48 (m,3H)。

第五步：2-((S或R)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊烷[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸 ( 化合物 9 的異構體 1 或化合物 9 的異構體 2)

將化合物 9(500 mg) 手性分離，手性製備條件 (製備儀器：MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14)；製備柱：ChiralPak AD, 150×4.6mm I.D., 3µm；流動相：A為CO ₂，B為甲醇 (0.1% NH ₃·H ₂O)；梯度沖提：B 20%；沖提時間9 min；流速60 mL/min；柱溫：38℃)，得 化合物 9 的 異構體 1(240 mg, 滯留時間：3.51 min, 收率為96%)， 化合物 9 的 異構體 2(164 mg, 滯留時間：3.67 min, 收率為66%)。

化合物9異構體1

LC-MS (ESI)：m/z =353.4[M+H] ⁺。

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.47-4.40 (m,1H), 4.11-4.06 (m,1H), 4.01-3.94 (m,2H), 3.82-3.78 (m,1H),3.70-3.60 (m,1H),3.05-3.02 (m,2H), 2.67-2.60 (m,1H), 2.48-2.33 (m,6H), 2.19-2.17 (m,1H), 1.97-1.89 (m,1H), 1.71-1.61 (m,1H), 1.50-1.48 (m,3H)。

化合物9異構體2

LC-MS (ESI)：m/z =353.4[M+H] ⁺。

¹H NMR (400 MHz,CDCl3) δ4.47-4.42 (m,1H), 4.11-4.05 (m,1H), 4.01-3.96 (m,2H), 3.87-3.81 (m,1H),3.63-3.60 (m,1H),3.07-3.03 (m,2H), 2.71-2.60 (m,2H), 2.48-2.37 (m,5H), 2.21-2.17 (m,1H), 1.97-1.89 (m,1H), 1.71-1.64 (m,1H), 1.50-1.48 (m,3H)。 實施例 10 ：

2-((1R,5S,6S或1R,5S,6R)-3-(4-氰基-5,5-二氟-3-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基)-3-單雜雙環[3.1.1]庚基-6-基)乙酸 ( 化合物 10 的異構體 1 或化合物 10 的異構體 2)

2-((1R,5S,6S)-3-(4-cyano-5,5-difluoro-3-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid

2-((1R,5S,6R)-3-(4-cyano-5,5-difluoro-3-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid

第一步：2-((1R,5S)-3-(3-氯-4-氰基-5,5-二氟-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基-6-基)乙酸乙酯( 10A)

ethyl 2-((1R,5S)-3-(3-chloro-4-cyano-5,5-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate

化合物 8C(250.0mg, 1.0mmol) 溶於異丙醇 (5ml) 中，加入二異丙基乙胺 (387.0mg, 3.0mmol) 和乙基2-((1R,5S)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基-6-基)乙酸乙酯鹽酸鹽 (330.0mg, 1.5mmol)，加完升溫至40℃反應2小時，反應完畢直接濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯(v/v )= 5：1) 得到標題化合物 10A(240.0mg, 60.6%)。

LC-MS (ESI)：m/z =396.1[M+H] ⁺。

第二步：2-((1R,5S)-3-(4-氰基-5,5-二氟-3-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基)-3-單雜雙環[3.1.1]庚基-6-基)乙酸乙酯( 10B)

ethyl 2-((1R,5S)-3-(4-cyano-5,5-difluoro-3-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate

化合物 10A(240.0mg, 0.61mmol) 溶於DMSO (5ml) 中，加入(S)-2-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽 (132mg, 1.22mmol) 和固體碳酸氫鈉 (154mg, 1.83mmol)，加完升溫至100℃反應3小時，反應完畢後加入水 (20ml)，乙酸乙酯 (50ml×2) 萃取兩次，合併有機層，飽和食鹽水洗，乾燥濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚：乙酸乙酯(v/v)= 10：1~5：1) 得到標題化合物 10B(200.0mg, 76.0%)。

LC-MS (ESI)：m/z =431.2[M+H] ⁺。

第三步：2-((1R,5S)-3-(4-氰基-5,5-二氟-3-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基)-3-單雜雙環[3.1.1]庚基-6-基)乙酸( 化合物 10)

2-((1R,5S)-3-(4-cyano-5,5-difluoro-3-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid(化合物10)

化合物 10B(200mg, 0.46mmol) 溶於甲醇 (5ml) 和水 (1ml) 的混合溶劑中，加入氫氧化鋰 (198mg, 4.6mmol)，加完室溫反應16小時，反應完畢後用1N鹽酸調pH=3~4，二氯甲烷 (50ml×2) 萃取兩次，合併有機層，飽和食鹽水洗，乾燥濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷：甲醇 (v/v )= 10：1) 得到標題 化合物 10(160mg, 86.2%)。

LC-MS (ESI)：m/z =403.1[M+H] ⁺。

第四步：2-((1R,5S,6S或1R,5S,6R)-3-(4-氰基-5,5-二氟-3-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基)-3-單雜雙環[3.1.1]庚基-6-基)乙酸 ( 化合物 10 的異構體 1 或化合物 10 的異構體 2)

化合物 10(160.0mg, 0.40mmol)通過手型拆分得到兩個光學異構體化合物10的 異構體 1(滯留時間：1.22s, 50mg, ee%=100%)和 化合物 10 的異構體 2(滯留時間：1.48s, 80mg, ee%=99.52%)。

拆分條件：

儀器：G Ⅱ preparative SFC(SFC-14)；柱：ChiralPak AD, 250×30mm I.D., 10µm。

流動相：A：CO ₂，B：異丙醇；梯度：B 30%；流量：70mL/min；背壓：100bar；

柱溫：38℃；波長：220nm；週期：5min。

化合物10的異構體1：

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 4.64-4.57(m, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 4.51-4.09 (m, 1H), 4.04-3.82(m, 4H), 3.23-3.21 (m, 2H), 2.65-2.43(m, 6H), 2.41(d,2H), 2.12-2.07(m,1H), 2.01-1.93(m,1H), 1.48-1.45(m,4H)。

LC-MS (ESI)：m/z =403.1[M+H] ⁺。

化合物10的異構體2：

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 4.63-4.57(m, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 4.14-3.93(m, 5H), 3.22-3.18 (m, 2H), 2.73(d,2H), 2.55-2.35(m, 6H), 2.15-2.10(m,1H), 2.01-1.93(m,1H), 1.48-1.43(m,4H)。

LC-MS (ESI)：m/z =403.1[M+H] ⁺。 實施例 11 ：

2-(1-(7,7-二氟-2-((2R,3R)-3-氟-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊烷[d]嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸( 化合物 11)

2-(1-(7,7-difluoro-2-((2R,3R)-3-fluoro-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-yl)acetic acid

第一步：2-(1-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊基[d]嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸甲酯 (11A)

methyl 2-(1-(7,7-difluoro-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-yl)acetate

室溫下，將化合物 4I(0.5 g, 2.1 mmol) 溶於N-甲基吡咯烷酮 (10 mL) 中、加入2-(氮雜環丁烷-3-基)乙酸甲酯三氟乙酸鹽 (0.61 g, 2.5 mmol)、碳酸鉀 (0.64 g, 4.6 mmol)，加熱至100℃反應4小時，將反應液倒入水 (100 mL) 中，乙酸乙酯 (50 mL×1) 萃取，有機相濃縮乾，得化合物 11A(0.6 g, 收率為86%)。

LC-MS (ESI)：m/z =330.4 [M+H] ⁺。

第二步：2-(1-(7,7-二氟-2-(甲磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊基[d]嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸甲酯 (11B)

methyl 2-(1-(7,7-difluoro-2-(methylsulfonyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-yl)acetate

室溫下，將化合物 11A(0.6 g, 1.8 mmol) 溶於二氯甲烷 (30 mL) 中，加入間氯過氧苯甲酸 (0.7 g, 4.1 mmol)，室溫反應2小時，將反應液用碳酸氫鈉飽和溶液 (20 mL×2) 洗，有機相濃縮乾，柱層析純化 (石油醚：乙酸乙酯(v：v)=5：1-1：1)，得化合物 11B(1 g, 收率為76%)。

第三步：2-(1-(7,7-二氟-2-((2R,3R)-3-氟-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊基[d]嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸甲酯 ( 11C)

methyl 2-(1-(7,7-difluoro-2-((2R,3R)-3-fluoro-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-yl)acetate

將 11B(0.11g, 0.3 mmol) 和 (2R,3R)-3-氟-2-甲基氮雜環丁烷 (0.08 g, 0.9 mmol)(通過參照文獻 Journal of Medicinal Chemistry, 1994, Vol.37, No.24 4195-4210合成方法得到)和DIPEA (0.12g, 0.9 mmol) 加入到異丙醇 (10 mL) 中，封管100℃反應過夜。直接濃縮至乾，殘留物用柱層析純化 (石油醚：乙酸乙酯=3：1) 得到2-(1-(7,7-二氟-2-((2R,3R)-3-氟-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊基[d]嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸甲酯 ( 11C) (110 mg, 產率85.9%)。

LCMS m/z =371.2 [M+1]。

第二步：2-(1-(7,7-二氟-2-((2R,3R)-3-氟-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊烷[d]嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸( 化合物 11)

將 11C(110 mg, 0.3 mmol) 和氫氧化鋰 (0.14g, 6 mmol) 溶於甲醇 (4 mL) 和水 (1 mL) 中，室溫攪拌2h。濃縮除去甲醇，用2N的鹽酸調pH至5-6，加乙酸乙酯 (20 mL)萃取，乙酸乙酯相濃縮至乾，用液相製備柱分離純化 (液相製備條件：C18反相製備柱，流動相為含0.1％三氟乙酸的去離子水(A)，含0.1％三氟乙酸的乙腈(B)，梯度沖提，B含量=5%~70%，沖提時間15min，流速12 mL/min，柱溫：30℃，滯留時間：7.26min) 得到2-(1-(7,7-二氟-2-((2R,3R)-3-氟-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊烷[d]嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸 ( 化合物 11) (60 mg, 產率57.1%)。

¹HNMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 5.01- 4.84 (m, 1H), 4.63 - 4.50 (m, 4H), 4.24 - 4.05 (m, 3H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.90 - 2.87 (m, 2H), 2.73 - 2.71 (d, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 2H), 1.54 - 1.52 (d, 3H)。

LCMS m/z =357.2 [M+1] ⁺。 實施例 12 ：

(S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊基[d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸 ( 化合物 12)

(S)-2-(4-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)acetic acid

第一步：2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯 (12B)

methyl 2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl)acetate

室溫下，將化合物 12A(3 g, 15.5 mmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺 (30 mL)中、加入溴乙酸甲酯 (2.8 g, 15.5 mmol)、碳酸銫 (11.1 g, 34.1 mmol)，室溫反應16小時，將反應液倒入水 (150 mL) 中，乙酸乙酯 (100 mL×1) 萃取，有機相濃縮乾，柱層析純化 (石油醚：乙酸乙酯(v：v)=10：1-1：1)，得化合物 12B(3 g, 收率為73%)。

LC-MS (ESI)：m/z =267.1 [M+H] ⁺。

第二步：2-(4-(2-氯-7,7-二氟-6,7-二氫-5H-環戊基[d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯 ( 化合物 12C)

methyl 2-(4-(2-chloro-7,7-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)acetate

室溫下，將化合物 12B(0.24 g, 0.89 mmol) 溶於1,4-二氧六環 (20 mL) 和水 (2 mL)中，加入 INT-2(0.2 g, 0.89 mmol)、碳酸鉀 (0.26 g, 1.9 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂(65 mg, 0.089 mmol)，氮氣置換並保護，加熱至100℃反應4小時，將反應濃縮乾，柱層析純化 (石油醚：乙酸乙酯(v：v)=5：1-1：1)，得化合物 12C(0.2 g, 收率為68%)。

第三步：(S) 2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊烷[d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯 ( 化合物 12D)

(S)-methyl 2-(4-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)acetate

室溫下，將化合物 12C(0.2 g, 0.61 mmol) 溶於1,4-二氧六環 (10 mL) 中，加入(S)-2-甲基氮雜環丁胺鹽酸鹽 (0.14 g, 1.3 mmol)、二異丙基乙胺 (0.32 g, 2.4 mmol)，加熱至100℃封管反應8小時，將反應液倒入水 (100 mL) 中，乙酸乙酯 (50 mL×1) 萃取，有機相濃縮乾，得化合物 12D(0.15 g, 收率為68%)。

LC-MS (ESI)：m/z =364.4[M+H] ⁺。

第四步：(S) -2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊基[d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸 ( 化合物 12)

室溫下，將化合物 12D(0.15 g, 0.41 mmol) 溶於乙醇 (3 mL) 和水 (20 mL) 中，加入氫氧化鋰 (52 mg, 1.2 mmol)，室溫反應2小時，將水 (20 mL) 加入其中，用1N鹽酸調節pH約5-6，乙酸乙酯 (50 mL×1) 萃取，有機相濃縮乾，得化合物 12(80 mg, 收率為55%)。

LC-MS (ESI)：m/z=350.3[M+H] ⁺。

¹H NMR (400 MHz,CDCl ₃) δ8.15 (s,1H), 8.06 (s,1H), 5.03 (s,2H), 4.61-4.55 (m,1H), 4.21-4.04 (m,2H), 2.98-2.97 (m,2H), 2.65-2.43 (m,3H), 2.01-1.98 (m,1H), 1.57-1.55 (m,3H)。 實施例 13

2-(1-(7,7-二氟-2-(3-氟-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊基[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸( 化合物 13 的異構體 1 、異構體 2 、異構體 3 、異構體 4)

2-((S)-1-(7,7-difluoro-2-((2S,3S)-3-fluoro-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid

2-((R)-1-(7,7-difluoro-2-((2S,3S)-3-fluoro-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid

2-((S)-1-(7,7-difluoro-2-((2R,3R)-3-fluoro-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid

2-((R)-1-(7,7-difluoro-2-((2R,3R)-3-fluoro-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid

第一步：(2S,3S)-3-氟-2-甲基氮雜環丁烷 ( 13B)

(2S,3S)-3-fluoro-2-methylazetidine

將 ( 13A-P1)(0.6 g, 2.35 mmol)(通過參照文獻 Journal of Medicinal Chemistry, 1994, Vol.37, No.24 4195-4210合成方法得到，送拆分後的P1(0.8g, 3.13mmol)(滯留時間為2.705min)(手性拆分條件：儀器：Waters UPC2 analytical SFC (SFC-H)，層析管柱：ChiralCel OJ, 250×30mm I.D., 10µm，流動相：A為CO ₂，B為甲醇(0.1%NH ₃·H ₂O)，梯度：B 20%，流速：60mL/min, 波長：220納米，背壓：100巴，柱溫：35℃) 和異丙醇 (10 mL)加入到高壓釜中，再加入20%含量的氫氧化鈀 (0.3g, 2.35 mmol)，氫氣置換後，充至30 atm室溫攪拌4h，過濾，少量異丙醇洗 (5 mL)。得到的母液直接用於下一步反應。

LCMS m/z =90.1 [M+1] ⁺。

第二步：2-(1-(7,7-二氟-2-((2S,3S)-3-氟-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊烷[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸甲酯(13C)

methyl 2-(1-(7,7-difluoro-2-((2S,3S)-3-fluoro-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetate

將 ( 13B) (209 mg, 2.35 mmol) 的異丙醇溶液， 9B(0.8 g, 2.13 mmol) 和DIPEA (0.85 g, 6.39 mmol) 加入封管中，100℃反應過夜。直接濃縮至乾，殘留物用柱層析純化 (石油醚：乙酸乙酯=3：1) 得到2-(1-(7,7-二氟-2-((2S,3S)-3-氟-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊烷[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸甲酯 ( 13C) (630 mg, 產率77%)。

LCMS m/z =385.2 [M+1] ⁺。

第三步：2-((S或R)-1-(7,7-二氟-2-((2S,3S)-3-氟-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊基[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸( 化合物 13 的異構體 1 和化合物 13 的異構體 2)

將 ( 13C) (630 mg, 1.63 mmol) 和氫氧化鋰 (0.3 g, 7.14 mmol) 溶於甲醇 (8 mL) 和水 (2 mL) 中，室溫攪拌2h。濃縮除去甲醇，用2N的鹽酸調pH至5-6，加乙酸乙酯 (20 mL) 萃取，乙酸乙酯相濃縮至乾，手性拆分條件：儀器：Waters 150 mgm，層析管柱：DAICEL CHIRALPAK AY(250mm×30mm，10μm)，流動相：A為CO ₂，B為IPA(0.1%NH ₃•H ₂O)，梯度：B 30%，流速：130mL/min，波長：220納米，背壓：100巴，柱溫：35℃。得到 化合物 13 的異構體 1(滯留時間為1.443min) (197 mg, 產率32.4%)和 化合物 13 的異構體 2(滯留時間為1.816min) (0.202 mg, 產率33.3%)。

參照 化合物 13 的異構體 1 和異構體 2 的合成方法，通過 13A-P2(0.8g, 3.13mmol)(通過參照文獻 Journal of Medicinal Chemistry, 1994, Vol.37, No.24 4195-4210合成方法得到，送拆分後的P2)(0.8g, 3.13mmol, 滯留時間為2.979min)為原料合成得到 化合物 13 的異構體 3(滯留時間為1.432min, 0.176 g, 產率：39%)， 化合物 13 的異構體 4(滯留時間為1.915min, 0.176 g, 產率：37.7%)。

13A-P1、13A-P2結構如下：

。

化合物13的異構體1、化合物13的異構體2、化合物13的異構體3、化合物13的異構體4的結構為如下結構中的一個：

。

化合物 13 的異構體 1 ¹HNMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.18 (s, 1H), 5.12 - 4.93 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 3.84 - 3.59 (m, 4H), 3.26 - 3.07 (m, 3H), 2.49 - 2.33 (m, 5H), 2.08 - 2.05 (m, 1H), 1.62 - 1.59 (m, 1H), 1.47 - 1.45 (d, 3H)。

LCMS m/z =371.2 [M+1] ⁺。

化合物 13 的異構體 2 ¹HNMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.13 (s, 1H), 5.11 - 4.96 (m, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 3.83 - 3.58 (m, 4H), 3.29 - 3.07 (m, 3H), 2.49 - 2.33 (m, 5H), 2.10 - 2.07 (m, 1H), 1.62 - 1.59 (m, 1H), 1.47 - 1.45 (d, 3H)。

LCMS m/z =371.2 [M+1] ⁺。

化合物 13 的異構體 3 ¹HNMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.33 (s, 1H), 5.12 - 4.94 (m, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 2H), 3.84 - 3.59 (m, 4H), 3.25 - 3.05 (m, 3H), 2.49 - 2.32 (m, 5H), 2.08 - 2.05 (m, 1H), 1.62 - 1.59 (m, 1H), 1.47 - 1.45 (d, 3H)。

LCMS m/z =371.2 [M+1] ⁺。

化合物 13 的異構體 4 ¹HNMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.18 (s, 1H), 5.11 - 4.96 (m, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 2H), 3.84 - 3.58 (m, 4H), 3.26 - 3.07 (m, 3H), 2.49 - 2.33 (m, 5H), 2.10 - 2.07 (m, 1H), 1.62 - 1.59 (m, 1H), 1.47 - 1.45 (d, 3H)。

LCMS m/z =371.2 [M+1] ⁺。 實施例 14 ：

2-((1R,5S,6S或1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊烷[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸 ( 化合物 14 的異構體 1 和化合物 14 的異構體 2)

2-((1R,5S,6S)-3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid

2-((1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid

第一步：2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊基[d]嘧啶-4-醇 ( 化合物 14B)

2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-ol

室溫下，將化合物 14A(10 g,70.35 mmol) 溶於水 (100 mL) 中、加入2-甲基-2-硫脲硫酸鹽 (15.90 g, 84.42 mmol)、碳酸鈉 (18.64 g, 175.88 mmol)，反應16小時，將反應液用6N鹽酸調節pH至6-7，過濾，固體乾燥，得化合物 14B(6.5 g, 收率51%)。

LC-MS (ESI)：m/z =183.1 [M+H] ⁺。

第二步：4-氯-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊基[d]嘧啶 ( 化合物 14C)

4-chloro-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine

室溫下，將化合物 14B(2 g, 10.97 mmol) 溶於二氯乙烷 (40 mL) 中、加入三氯氧磷(16.80 g, 109.7 mmol)，90℃反應2小時，將反應液倒入冰水 (200 mL) 中，碳酸鉀調節pH約7-8，乙酸乙酯 (100 mL×1) 萃取，有機相濃縮乾，得化合物 14C(2.0g, 收率91%)。

第三步：2-((1R,5S)-3-(2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊基[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸乙酯 ( 化合物 14D)

ethyl 2-((1R,5S)-3-(2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate

室溫下，將化合物 14C(0.5 g, 2.49 mmol) 溶於N-甲基吡咯烷酮 (10 mL) 中，加入2-((1R,5S)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸乙酯鹽酸鹽 (0.82 g, 3.74 mmol)、碳酸鉀 (1.03 g, 7.47 mmol)，加熱至100℃反應4小時，將反應液倒入水 (100 mL) 中，乙酸乙酯 (50 mL×1) 萃取，有機相濃縮乾，柱層析純化 (石油醚：乙酸乙酯(v：v)=10：1-2：1)，得化合物 14D(0.4 g, 收率46%)。

第四步：2-((1R,5S)-3-(2-(甲磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊基[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸乙酯 ( 化合物 14E)

ethyl 2-((1R,5S)-3-(2-(methylsulfonyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate

室溫下，將化合物 14D(0.4 g, 1.15 mmol) 溶於二氯甲烷 (30 mL) 中，加入間氯過氧苯甲酸 (0.44 g, 2.53 mmol)，室溫反應2小時，將反應液用碳酸氫鈉飽和溶液 (20 mL×2)洗，有機相濃縮乾，柱層析純化 (石油醚：乙酸乙酯(v：v)=5：1-1：1)，得化合物 14E(0.3 g, 收率69%)。

第五步：2-((1R,5S)-3-(2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊基[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸乙酯 ( 化合物 14F)

ethyl 2-((1R,5S)-3-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate

室溫下，將化合物 14E(0.3 g, 0.79 mmol) 溶於1,4-二氧六環 (20 mL) 中，加入(S)-2-甲基氮雜環丁胺鹽酸鹽 (0.21 g, 1.98 mmol)、二異丙基乙胺 (0.41 g, 3.16 mmol)，加熱至100℃封管反應16小時，將反應液倒入水 (100 mL) 中，乙酸乙酯 (50 mL×1) 萃取，有機相濃縮乾，柱層析純化 (石油醚：乙酸乙酯(v：v)=5：1-1：1)，得化合物 14F(0.2 g, 收率68%)。

LC-MS (ESI)：m/z =371.5[M+H] ⁺。

第六步：2-((1R,5S,6S或1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊烷[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸 ( 化合物 14 的異構體 1 和化合物 14 的異構體 2)

室溫下，將化合物 14F(0.2 g, 0.54 mmol) 溶於乙醇 (2 mL) 和水 (10 mL) 中，加入氫氧化鋰 (68 mg, 1.62 mmol)，室溫反應2小時，將水 (20 mL) 加入其中，用醋酸調節pH約6-7，乙酸乙酯 (20 mL×1) 萃取，有機相濃縮乾，手性製備分離，分離條件 (製備儀器：Waters 150 Mgm)；製備柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm×30mm, 10μm)；流動相：A為CO ₂，B為甲醇 (0.1%NH ₃ ·H ₂O)；梯度沖提：B 20%；沖提時間：4 min；流速140 mL/min；柱溫：35℃，得 化合物 14 的異構體 1(56.2 mg, 滯留時間：1.40, 收率62%)； 化合物 14 的異構體 2(39.8 mg, 滯留時間：1.60, 收率44%)。

化合物 14 的異構體 1 ：LC-MS (ESI)：m/z =343.4[M+H] ⁺。

¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ4.57-4.52 (m,1H), 4.11-3.95 (m,6H), 3.24-3.21 (m,2H), 2.79-2.75 (m,2H), 2.67-2.61 (m,1H), 2.54-2.50 (m,3H), 2.23-2.21 (m,2H), 2.12-1.99 (m,4H),1.52-1.50 (m,3H), 1.43-1.41 (m,1H)。

化合物 14 的異構體 2 ：LC-MS (ESI)：m/z =343.4[M+H] ⁺。

¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ4.51-4.46 (m,1H), 4.07-3.90 (m,6H), 3.24-3.17 (m,2H), 2.76-2.72 (m,2H), 2.56-2.54 (m,2H), 2.49-2.41 (m,2H), 2.31-2.29 (m,2H), 2.10-1.97 (m,4H),1.50-1.49 (m,3H), 1.39-1.35 (m,1H)。 實施例 15

2-(1-((R或S)-7-甲基-2-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸( 化合物 15 的異構體 1 和化合物 15 的異構體 2)

2-(1-((R)-7-methyl-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-yl)acetic acid

2-(1-((S)-7-methyl-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-yl)acetic acid

第一步：1-甲基-2-氧代環戊烷-1-羧酸甲酯( 15B)

methyl 1-methyl-2-oxocyclopentane-1-carboxylate

將 ( 15A)(14.0 g, 98 mmol)，碘甲烷 (34.9 g, 246 mmol) 和碳酸鉀 (34.2 g, 246 mmol)加入到丙酮 (120mL) 中，回流反應12h，減壓濃縮除去大部分溶劑，加水 (200 mL) 和乙酸乙酯 (200 mL) 萃取，乙酸乙酯相濃縮至乾，得到 15B(14.0 g, 91%)。

第二步：3-甲基-2-氧代環戊烷-1-羧酸甲酯( 15C)

methyl 3-methyl-2-oxocyclopentane-1-carboxylate

將 ( 15B)(14.0 g, 89 mmol) 加入到甲醇鈉甲醇溶液中 (230 mL, 0.78 mol/L)，70℃反應3h，減壓濃縮至乾，再加入甲苯 (230 mL)，100℃反應5h。減壓濃縮除去甲苯，加水 (200 mL) 和乙酸乙酯 (200 mL) 萃取，乙酸乙酯相濃縮至乾，柱層析分離 (PE：EA=5：1) 得到3-甲基-2-氧代環戊烷-1-羧酸甲酯 ( 15C)(10.5 g, 75%)。

LC-MS (ESI)：m/z =157.2 [M+H] ⁺。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃)：3.75 - 3.74 (m, 3H), 3.28 - 3.12 (m, 1H), 2.30 - 2.09 (m, 3H), 1.70 - 1.43 (m, 1H), 1.22 - 1.20 (m, 1H), 1.15 - 1.13(m, 3H)。

第三步：7-甲基-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊基[d]嘧啶-4-醇( 15D)

7-methyl-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-ol

將 ( 15C)(10.5 g, 67 mmol)，氨基甲醯硫代甲酸甲酯 (19.0 g, 100 mmol) 和碳酸鈉(17.8 g, 167 mmol) 加入到水中 (105 mL)，室溫攪拌過夜。用2N的鹽酸調pH至5-6，析出大量固體，過濾，得到7-甲基-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊基[d]嘧啶-4-醇 ( 15D)(9.0 g, 68%)。

LC-MS (ESI)：m/z =197.1 [M+H] ⁺。

第四步：4-氯-7-甲基-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊基[d]嘧啶( 15E)

4-chloro-7-methyl-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine

將 ( 15D)(3.0 g, 15.3 mmol) 加入到三氯氧磷 (3 mL) 和1,2-二氯乙烷 (6 mL) 的混合溶液中，90℃反應2h，濃縮至乾，加水 (50 mL) 和乙酸乙酯 (50 mL) 萃取，乙酸乙酯相濃縮至乾，得到4-氯-7-甲基-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊基[d]嘧啶 ( 15E)(3.0 g, 91%)。

第五步：2-(1-(7-甲基-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊烷[d]嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸甲酯( 15F)

methyl 2-(1-(7-methyl-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-yl)acetate

將 ( 15E)(0.5g, 2.3 mmol)，2-(氮雜環丁烷-3-基)乙酸甲酯三氟乙酸鹽 (0.75g, 5.83 mmol) 和碳酸鉀 (0.96g, 7.0 mmol) 加入到N-甲基吡咯烷酮 (5mL) 中，100℃反應4h。加入水 (50 mL) 和乙酸乙酯 (50 mL) 萃取，乙酸乙酯相濃縮至乾，殘留物用柱層析純化 (石油醚：乙酸乙酯=2：1) 得到2-(1-(7-甲基-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊烷[d]嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸甲酯 ( 15F) (0.6 g, 產率84%)。

LC-MS (ESI)：m/z =308.1 [M+H] ⁺。

第六步：2-(1-(7-甲基-2-(甲基磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸甲酯( 15G)

methyl 2-(1-(7-methyl-2-(methylsulfonyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-yl)acetate

將化合物 15F(700 mg, 2.28 mmol) 溶於50 mL二氯甲烷中，攪拌下加入間氯過氧苯甲酸 (784 mg, 4.56 mmol)，室溫攪拌過夜。LCMS監控反應完全，加入飽和碳酸氫鈉水溶液、二氯甲烷萃取，有機相乾燥濃縮，柱層析分離 (PE：EA=1：1)，得到化合物 15G(655 mg, 85%)。

LC-MS (ESI)：m/z =340.1 [M+H] ⁺。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃)：4.41-4.47(m, 1H), 4.29-4.33(m, 2H), 4.08-4.10(m, 1H), 3.97-3.99(m, 1H), 3.84-3.89(m, 2H), 3.01-3.06(m, 2H), 2.73-2.75(m, 1H), 2.57-2.67(m, 2H), 2.36-2.37(m, 1H), 2.20-2.22(m, 1H), 1.91(t, 1H), 1.55-1.57(m, 1H), 1.46-1.48(m, 3H), 1.20-1.29(m, 5H)。

第七步：2-(1-(7-甲基-2-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-3-醋酸甲酯( 15H)

methyl 2-(1-(7-methyl-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-yl)acetate

將化合物 15G(655 mg, 1.93 mmol) 溶於10 mL 1,4-二氧六環中，加入三乙胺 (1.25 mL, 9.65 mmol)、(S)-2-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽 (623 mg, 5.79 mmol)，封管密封加熱至110℃反應過夜。LCMS顯示原料反應完全，濃縮反應液，加EA、飽和食鹽水萃取，有機相乾燥濃縮，柱層析分離 (DCM：MeOH=15：1)，得到化合物 15H(330 mg, 52%)。

LC-MS (ESI)：m/z =331.2 [M+H] ⁺。

第八步：2-(1-((R或S)-7-甲基-2-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)氮雜環丁烷- 3-基)乙酸( 化合物 15 的異構體 1 和化合物 15 的異構體 2)

將化合物 15H(330 mg, 1 mmol) 溶於10 mL甲醇中，加入用2 mL水溶解的氫氧化鋰 (210 mg, 5 mmol)，室溫攪拌2小時。LCMS監控反應完全，濃縮反應液，加2N 鹽酸水溶液調pH至5-6，EA萃取，有機相乾燥濃縮，柱層析分離 (DCM：MeOH=10：1)，得到混合物 (285 mg, 90%)，手性製備分離，分離條件 (製備儀器：Waters 150 Mgm)；製備柱：DAICEL CHIRALPAK OJ (250mm×30mm, 10μm)；流動相：A為 CO ₂，B為乙醇 (0.1%NH ₃·H ₂O)；梯度沖提：B10%；沖提時間：2.1min；流速140 mL/min；柱溫：35℃，經手性拆分得到 化合物 15 的異構體 1(110 mg, 滯留時間為1.356min)， 化合物 15 的異構體 2(98 mg, 滯留時間為1.978min)。

化合物 15 的異構體 1 ：LC-MS (ESI)：m/z =317.2 [M+H] ⁺。

化合物 15 的異構體 2 ：LC-MS (ESI)：m/z =317.2 [M+H] ⁺。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃)：4.56-4.58(m, 1H), 4.33-4.42(m, 4H), 3.98(s, 2H), 3.36-3.39(m, 1H), 3.08(t, 1H), 2.64-2.83(m, 4H), 2.43-2.52(m, 1H), 2.21-2.26(m, 1H), 1.93-1.97(m, 1H), 1.66-1.72(m, 1H), 1.49(d, 3H), 1.32(d, 3H)。 實施例 16 ：

2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-(甲基-d3)氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基-6-基)乙酸( 化合物 16)

2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-difluoro-2-((S)-2-(methyl-d3)azetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid

第一步： 2-((1R，5S)-3-(7,7-二氟-2-(甲磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊烷[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸乙酯( 16A)

ethyl 2-((1R,5S)-3-(7,7-difluoro-2-(methylsulfonyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate

4K(10.5g) 手性分離得到化合物 16A(5.4g)。

手性製備分離方法：1.儀器：Waters SFC 350；層析管柱：DAICEL CHIRALPAK OD (250mm×50mm, 10μm)；2.製備層析條件：A for CO ₂and B for IPA (0.1%NH ₃•H ₂O)，流量200ml/min。出峰時間：1.865min，沖提時間：6.9min。

第二步：2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-(2-(甲基-d3)氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d] 嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基-6-基)乙酸乙酯( 16B)

ethyl 2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-difluoro-2-(2-(methyl-d3)azetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate(16B)

將 16A(1.2 g, 2.89 mmol)， INT-3(1.63 g, 8.67 mmol)，N,N-二異丙基乙胺 (2.61 g, 20.23 mmol) 和1,4-二氧六環 (15 mL) 加入封管中，加完後100℃反應16h。降至室溫，加入水 (30ml)，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後矽膠柱層析分離純化 (EA：PE(v/v)=1：3) 得到標題化合物 16B(1.1 g, 93% )。

LC-MS (ESI)：m/z = 410.2 [M+H] ⁺。

第三步：2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-(甲基-d3)氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基-6-基)乙酸( 化合物 16)

2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-difluoro-2-((S)-2-(methyl-d3)azetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid( compound 16)

將 16B(1.1g, 2.69mmol)，氫氧化鋰 (0.56g, 13.45mmol) 加入甲醇 (15ml) 和水 (5ml)中，室溫反應2h。減壓濃縮掉體系中的甲醇，加入水 (20ml)，用乙酸調至pH為5，有白色固體析出，過濾，固體用水洗滌，減壓乾燥得到0.95g白色固體，經手性分離得到目標 化合物 16(0.4g, 39%)，滯留時間：1.326min。

手性製備分離方法：1.儀器：MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14)；層析管柱：ChiralPak AD, 250×30mm I.D., 10µm；2.製備層析條件：A for CO ₂and B for Ethanol (0.1%NH ₃·H ₂O) B 30%，流量70ml/min。出峰時間：1.972min，沖提時間：3min。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 4.45 (t, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 4.06-3.94 (m, 5H), 3.20-3.09 (m, 2H), 2.73 (d, 2H), 2.50-2.31 (m, 6H), 2.16-2.11 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.44 (dd, 1H)。

LC-MS (ESI)：m/z = 382.2 [M+H] ⁺。 實施例 17 ：

2-(1-(4-氰基-5,5-二氟-3-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸( 化合物 17 的異構體 1 和異構體 2)

2-(1-(4-cyano-5,5-difluoro-3-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)azetidin-3-yl)acetic acid (compound 17)

第一步：2-(1-(3-氯-4-氰基-5,5-二氟-6,7-二氫-5H-環戊烷[c]吡啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸甲酯( 17A)

methyl 2-(1-(3-chloro-4-cyano-5,5-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)azetidin-3-yl)acetate (17A)

將 ( 8C)(200 mg, 0.8 mmol) 溶於異丙醇 (3 ml)，加入 18G(155 mg, 1.2 mmol) 和N,N-二異丙基乙胺 (517 mg, 4 mmol)，在40℃下攪拌30 min，過濾得目標化合物 ( 17A)(270 mg, 99%)。

LCMS m/z =342.0 [M+1]。

第二步：(S)-2-(1-(4-氰基-5,5-二氟-3-(2-(二氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊烷[c]吡啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸甲酯( 17B)

methyl 2-(1-(4-cyano-3-(2-(difluoromethyl)azetidin-1-yl)-5,5-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)azetidin-3-yl)acetate ( 17B)

將 ( 17A)(300 mg, 0.88 mmol) 溶於二甲基亞碸 (3 ml)，加入2-(二氟甲基)氮雜環丁烷三氟乙酸鹽 (389.17 mg, 1.76 mmol) 和碳酸氫鈉 (221.79 mg, 2.64 mmol)，升溫至100℃下反應16 h，反應完畢冷卻至室溫加入水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (乙酸乙酯：石油醚(v/v )=0-50%) 得到標題化合物 17B(300 mg, 82.6%)。

LCMS m/z =413.2 [M+1] ⁺。

第三步：(S)-2-(1-(4-氰基-5,5-二氟-3-(2-(二氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸( 化合物 17)

methyl 2-(1-(4-cyano-3-(2-(difluoromethyl)azetidin-1-yl)-5,5-difluoro-6,7-dihydro -5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)azetidin-3-yl)acetate ( compound 17)

將 ( 化合物 17B)(300 mg, 0.73 mmol) 溶於甲醇/水 (5/2 ml)，加入LiOH (87.42 mg, 3.65 mmol) 25℃反應2 h。用1N鹽酸調節pH=3，用乙酸乙酯 (10 mL× 3) 萃取，合併後的有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (甲醇：二氯甲烷(v/v )=0-15%) 得到標題 化合物 17(250 mg, 86%)。

LCMS m/z =399.1 [M+1] ⁺。

化合物17的異構體1和異構體2的拆分：

取 化合物 17用於拆分，分離後得到兩個光學異構體 化合物 17 的異構體 1(滯留時間：1.430 min, 86 mg, ee%=100%)， 化合物 17 的異構體 2(滯留時間：1.710 min, 102 mg, ee%=99%)。拆分條件：

儀器：Waters UPC2 analytical SFC (SFC-H)；柱：ChiralCel OJ, 250×30mm I.D., 10µm；

流動相：A：CO ₂，B：乙醇((0.1%NH ₃·H ₂O)；梯度：B 25%；流量：70 mL /min；背壓：100 bar；

柱溫：38℃；波長：220 nm；週期：4.6 min；樣品製備：化合物17A和17B溶解於甲醇/二氯甲烷(25 ml)中製得；注射：1 ml/針。

化合物17的異構體1：

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 6.34-6.02 (m, 1H), 4.76-4.59 (m, 1H), 4.49 (td, J = 8.7, 5.0 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 17.6, 8.6 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 15.8, 8.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 9.0, 5.6 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 8.9, 5.6 Hz, 1H), 3.10 (dt, J = 13.3, 5.5 Hz, 1H), 2.84 (dq, J = 7.5, 3.7 Hz, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.65-2.45 (m, 3H), 2.43-2.24 (m, 1H)。

LCMS m/z =399.1 [M+1] ⁺。

化合物17的異構體2：

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 6.37-6.00 (m, 1H), 4.75-4.61 (m, 1H), 4.50 (td, J = 8.7, 5.0 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 17.5, 8.6 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 15.8, 8.7 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 9.0, 5.6 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 9.0, 5.6 Hz, 1H), 3.16-3.01 (m, 1H), 2.84 (dq, J = 7.5, 3.7 Hz, 2H), 2.78 (s, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.67-2.45 (m, 3H), 2.41-2.27 (m, 1H)。

LCMS m/z =399.1 [M+1] ⁺。 實施例 18 ：

(S)-2-(1-(4-氰基-5,5-二氟-3-(2-(甲基-d3)氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸( 化合物 18)

(S)-2-(1-(4-cyano-5,5-difluoro-3-(2-(methyl-d3)azetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)azetidin-3-yl)acetic acid

第一步：2-(1-(4-氰基-5,5-二氟-3-(2-(甲基-d3)氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊烷[c]吡啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸甲酯( 18A)

methyl 2-(1-(4-cyano-5,5-difluoro-3-(2-(methyl-d3)azetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)azetidin-3-yl)acetate

將 ( 17A)(570 mg, 1.67 mmol) 溶於二甲基亞碸 (6 ml)，加入2-(甲基-d3)氮雜環丁烷鹽酸鹽 (628 mg, 3.34 mmol) 和碳酸氫鈉 (421 mg, 5.01 mmol)，升溫至100℃下反應8 h，反應完畢冷卻至室溫加入水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (乙酸乙酯：石油醚(v/v )=0-50%) 得到標題化合物 18A(580 mg, 91.5%)。

LCMS m/z =380.2 [M+1]。

第二步：(S)-2-(1-(4-氰基-5,5-二氟-3-(2-(甲基-d3)氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸( 化合物 18B)

將 化合物 18A(780 mg, 2.06 mmol) 溶於甲醇/水 (5/2 ml)，加入LiOH (247 mg, 10.3 mmol) 25℃反應3 h。用1N鹽酸調節pH=3，用乙酸乙酯 (10 mL× 3) 萃取，合併後的有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化 (甲醇：二氯甲烷(v/v )=0-15%) 得到標題化合物 18B(600 mg, 80%)。

LCMS m/z =366.2 [M+1]。

化合物18B的拆分：

取 ( 化合物 18B) 用於拆分，分離後得到 化合物 18(滯留時間：4.170 min, 284 mg, ee%=100%)，拆分條件：儀器：MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14)；柱： ChiralPak AS, 250×30mm I.D., 10µm；流動相：A：CO ₂，B：乙醇；梯度：B 25%；流量：70 mL /min；背壓：100 bar；柱溫：38℃；波長：220 nm；週期：7 min；樣品製備： 化合物 18B溶解於甲醇/二氯甲烷 (40 ml) 中製得；注射：2.5 ml/針。

化合物18：

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 4.52 (t, J=7.2, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.31 (m, J=17.4, 8.8, 2H), 4.05 (dd, J=15.9, 8.9, 1H), 3.86 (m, J=9.0, 5.6, 1H), 3.81 (m, J=9.0, 5.6, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.73 (m, J=7.1, 3.6, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.46 (m, J=14.2, 6.8, 2H), 2.39-2.27 (m, 1H), 1.89 (m, J=10.8, 9.2, 1H)。

LCMS m/z =366.2 [M+1]。 實施例 19 ：

2-(((1R,5S,6S)-3-(2-((R或S)-2-(二氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)-7,7-二氟-6,7-二氫-5H-環戊 [d ]嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基-6-基)乙酸( 化合物 19 的異構體 1 和 2)

2-((1R,5S,6S)-3-(2-((R)-2-(difluoromethyl)azetidin-1-yl)-7,7-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid

2-((1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-(difluoromethyl)azetidin-1-yl)-7,7-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid

第一步：2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-羥基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基-6-基)乙酸( 19A)

2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-difluoro-2-hydroxy-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid

將 16A(2.5g, 6mmol) 加入濃鹽酸 (30ml) 中，升溫至100℃反應2h。降至室溫，直接減壓濃縮後加入甲苯再次減壓濃縮除水，得到標題化合物粗產物 19A(2.1g)。

LC-MS (ESI)：m/z = 326.1 [M+H] ⁺。

第二步：2-((1R,5S,6S)-3-(2-氯-7,7-二氟-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基-6-基)乙酸甲酯( 19B)

methyl 2-((1R,5S,6S)-3-(2-chloro-7,7-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate

將粗產物 19A(2.1g)，苄基三甲基氯化銨 (2.4g, 12.92mmol) 加入三氯氧磷 (20ml) 和二氯乙烷 (10ml) 中，升溫至外溫95℃反應16h。降至室溫，將反應液減壓濃縮掉大部分溶劑，將殘留物分批加入甲醇 (15ml) 中，攪拌30min，減壓濃縮掉大部分甲醇，加入水 (30ml)，用碳酸鈉調至pH=7-8，二氯甲烷萃取，有機相減壓濃縮後矽膠柱層析分離純化 (EA：PE(v/v)=1：3) 得到標題化合物 19B(1.7g)。

LC-MS (ESI)：m/z = 358.1 [M+H] ⁺。

第三步：2-((1R,5S,6S)-3-(2-(2-(2-(二氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)-7,7-二氟-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶- 4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基-6-基)乙酸甲酯( 19C)

methyl 2-((1R,5S,6S)-3-(2-(2-(difluoromethyl)azetidin-1-yl)-7,7-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate

將 19B(0.4g,1.12mol)，2-(二氟甲基)氮雜環丁烷三氟乙酸鹽 (0.74g, 3.36mmol)，碳酸銫 (1.46g, 4.48mmol) 加入N-甲基吡咯烷酮 (8ml) 中，150℃微波反應4h。降至室溫。加入水 (40ml)，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後矽膠柱層析分離純化 (EA：PE(v/v)=1：3) 得到標題化合物 19C(0.34g, 71%)。

LC-MS (ESI)：m/z = 429.2 [M+H] ⁺。

第四步：2-(((1R,5S,6S)-3-(2-((R或S)-2-(二氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)-7,7-二氟-6,7-二氫-5H-環戊 [d ]嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基-6-基)乙酸( 化合物 19 的異構體 1 和 2)

2-((1R,5S,6S)-3-(2-((R)-2-(difluoromethyl)azetidin-1-yl)-7,7-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid and

將 19C(0.3g, 0.7mmol)，氫氧化鋰一水合物 (0.15g, 3.5mmol) 加入甲醇 (10ml) 和水(2ml) 中，室溫反應2h，減壓濃縮掉有機溶劑，加入水 (15ml)，用乙酸調至pH=5-6 (大量白色固體析出)，過濾，固體用水洗滌，乾燥，得到 化合物 19(0.24g, 83%)。

LC-MS (ESI)：m/z = 415.2 [M+H] ⁺。

化合物 19的拆分：將 化合物 19(240mg) 用於拆分，分離後得到 化合物 19 的異構體 1(滯留時間：1.074min, 55mg)， 化合物 19 的異構體 2(滯留時間：1.181mim, 60mg)。

拆分條件：儀器：Waters SFC 150 Mgm；層析管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ (250mm×30mm, 10μm)；流動相：A為CO ₂， B為MeOH；梯度：B 10%；流量：130mL /min；背壓：100bar；柱溫：35℃；波長：220nm；週期：~3.5min；樣品製備：化合物濃度為5.4mg / ml，溶於甲醇；注射：每次4ml。

化合物19的異構體1

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 6.31 (dd, 1H), 4.60-4.51 (m, 1H), 4.21-4.03 (m, 2H), 3.94-3.82 (m, 3H), 3.82-3.68 (m, 1H), 3.25-3.19 (m, 2H), 2.57 (d, 2H), 2.46-2.29 (m, 5H), 2.27-2.24(m, 2H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.32 (dd, 1H)。

LCMS m/z =415.2 [M+1] ⁺。

化合物19的異構體2

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 6.31 (dd, 1H), 4.62-4.46 (m, 1H), 4.14-3.71 (m, 6H), 3.23-3.20 (m, 2H), 2.56 (d, 2H), 2.45-2.28 (m, 5H), 2.27-2.24(m, 2H), 1.98-1.93(m, 1H), 1.32 (dd, 1H)。。

LCMS m/z =415.2 [M+1] ⁺。 實施例 20 ：

2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((R或S)-2-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷- 6-基)乙酸 ( 化合物 20 異構體 1 和 2)

2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-difluoro-2-((R)-2-(trifluoromethyl)azetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid

2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-difluoro-2-((S)-2-(trifluoromethyl)azetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetic acid

第一步：2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-二氟-2-(2-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4 -基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基-6-基)乙酸甲酯( 20A)

methyl 2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-difluoro-2-(2-(trifluoromethyl)azetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)acetate

將 19B(0.6g,1.68mol)，2-(三氟甲基)氮雜環丁烷三氟乙酸鹽 (0.63g, 5.04mmol)，碳酸鈉 (0.71g, 6.72mmol) 加入二甲基亞碸 (8ml) 中，150℃微波反應5h。降至室溫。加入水(40ml)，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後矽膠柱層析分離純化 (EA：PE(v/v)=1：3) 得到標題化合物 20A(0.5g, 66.7%)。

LC-MS (ESI)：m/z = 447.2 [M+H] ⁺。

第二步：2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((R或S)-2-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)乙酸 ( 化合物 20 的異構體 1 和 2)

將 20A(0.42g, 0.93mmol)，氫氧化鋰一水合物 (0.2g, 4.65mmol) 加入甲醇 (10ml) 和水 (2ml) 中，室溫反應2h，減壓濃縮掉有機溶劑，加入水 (15ml)，用乙酸調至pH=5-6 (大量白色固體析出)，過濾，固體用水洗滌，乾燥，得到化合物 20(0.35g, 87%)。

LC-MS (ESI)：m/z = 432.2 [M+H] ⁺。

化合物 20的拆分：化合物20 (350mg) 用於拆分，分離後得到 化合物 20 的異構體 1(滯留時間：1.10min, 180mg)， 化合物 20 的異構體 2(滯留時間：1.266mim, 112mg)。

拆分條件：儀器：Waters SFC 150 Mgm；層析管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ (250mm×30mm, 10μm)；流動相：A為CO ₂，B為EtOH (0.1%NH ₃•H ₂O)；梯度：B 20%；流量：120mL /min；背壓：100bar；柱溫：35℃；波長：220nm；週期：~4.8min；樣品製備：化合物濃度為12.5mg / ml，溶於乙醇；注射：每次3ml。

化合物20的異構體1

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 4.78-4.73(m, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 4.16-3.78 (m, 5H), 3.32-3.17 (m, 2H), 2.73 (d, 2H), 2.56-2.38 (m, 5H), 2.37-2.35 (m, 2H), 2.15-2.10(m, 1H), 1.44 (dd, 1H)。。

LC-MS (ESI)：m/z = 432.2 [M+H] ⁺。

化合物20的異構體2

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 4.79-4.74(m, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.19-3.76 (m, 5H), 3.21-3.18 (m, 2H), 2.73 (d, 2H), 2.55-2.38 (m, 5H), 2.38-2.35 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.44 (dd, 1H)。

LC-MS (ESI)：m/z = 432.2 [M+H] ⁺。 實施例 21 ：

2-((1R,5S,6R)-3-(3-氰基-2-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)乙酸( 化合物 21)

2-((1R,5S,6R)-3-(3-cyano-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetic acid

第一步：2,4-二氯-3-碘-6-(三氟甲基)吡啶( 21B)

2,4-dichloro-3-iodo-6-(trifluoromethyl)pyridine

在500 mL的三口瓶中加入化合物 21A(8.64 g, 40 mmol) 和DIEA (5.68 g, 44 mmol)溶於150 mL的乾燥THF中，在零下78攝氏度，氮氣保護下慢慢加入正丁基鋰 (27.6 mL, 44 mmol, 1.6 M)，反應混合物再於零下78攝氏度的條件下繼續反應45分鐘。然後將碘單質 (11.2 g, 44 mmol) 溶於15毫升的乾燥THF中，慢慢加入，反應混合物繼續在零下78攝氏度的條件下反應1小時。再恢復室溫，加入EA，用氯化銨和Na ₂S ₂O ₃飽和溶液淬滅反應，有機層再用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，再柱層析 (石油醚/乙酸乙酯=20/1) 得化合物 21B(12.1 g, 產率88%)。

第二步：2,4-二氯-6-(三氟甲基)煙鹼腈( 21C)

2,4-dichloro-6-(trifluoromethyl)nicotinonitrile

將化合物 21B(8.02 g, 23.5 mmol) 溶於80毫升DMA中，再加入氰化亞銅 (3.15 g, 35.2 mmol)，130攝氏度反應2小時。TLC監測反應完全後，加入1M氨水溶液和EA，有沉澱析出，過濾，有機相再用水洗，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，通過矽膠柱層析 (石油醚/乙酸乙酯=10/1) 分離純化得到化合物 21C(4.5 g, 80%)。

第三步：2-((1R,5S,6S)-3-(2-氯-3-氰基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯( 21D)

methyl 2-((1R,5S,6S)-3-(2-chloro-3-cyano-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate

將化合物21 C(1.2 g, 5.0 mmol) 溶於二氯甲烷 (30 mL)中，在0攝氏度下加入 21F(1.06 g, 5.5 mmol) 和DIEA (1.94 g, 15.0 mmol)。然後升至室溫，反應2小時。TLC監測反應完全後, 旋掉溶劑，粗產物通過矽膠柱層析 (PE/EA=5/1) 分離得到化合物21 D(1.642 g, 91%)。

LC-MS (ESI)：m/z =360.2 [M+H] ⁺。

第四步：2-((1R,5S,6R)-3-(3-氰基-2-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯( 21E)

methyl 2-((1R,5S,6R)-3-(3-cyano-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate

將化合物 21D(718 mg, 2.0 mmol) 溶於10毫升乙醇中，加入化合物(S)-2-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽 (430 mg, 4.0 mmol) 和碳酸氫鈉 (672 mg, 8.0 mmol)，80攝氏度反應4小時，冷至室溫，旋掉乙醇，加水用EA萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮粗產物通過矽膠柱層析 (PE/EA=2/1) 分離得到化合物 21E(712 mg, 90%)。

LC-MS (ESI)：m/z =395.2 [M+H] ⁺。

第五步：2-((1R,5S,6R)-3-(3-氰基-2-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)乙酸( 化合物 21)

將化合物 21E(712 mg, 1.81 mmol) 溶於11毫升乙醇中，加入1M氫氧化鈉 (5.5mL, 5.5 mmol)，室溫攪拌，反應1小時。TLC監測反應完全後，濃縮加水稀釋，用1N的鹽酸水溶液將pH值調到5左右有白色固體析出，過濾，水洗，濾餅烘乾得目標產品 化合物 21(625 mg, 91%)。

LC-MS (ESI)：m/z =381.2 [M+H] ⁺。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.25 (br, 1H)，6.39 (s, 1H)，4.59-4.57 (m, 1H)，4.35-4.32 (m, 1H)，4.01-3.76 (m, 4H)，3.62-3.59 (m, 1H)，2.43-2.39 (m, 1H)，2.23 (d, J= 4 Hz, 2H), 1.93-1.89 (m, 1H)，1.64 (s, 2H)，1.37 (d, J= 8 Hz, 3H), 0.76-0.73 (m, 1H)。 實施例 22 ：

(S或R)-2-(1-(4-氰基-5,5-二氟-3-(2-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊烷[c]吡啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸( 化合物 22 的異構體 1 和 2)

(S)-2-(1-(4-cyano-5,5-difluoro-3-(2-(trifluoromethyl)azetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)azetidin-3-yl)acetic acid

(R)-2-(1-(4-cyano-5,5-difluoro-3-(2-(trifluoromethyl)azetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)azetidin-3-yl)acetic acid

2-(1-(4-氰基-5,5-二氟-3-(2-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[c]吡啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸甲酯( 22A)

methyl 2-(1-(4-cyano-5,5-difluoro-3-(2-(trifluoromethyl)azetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)azetidin-3-yl)acetate

微波管中加入化合物 7A(400mg, 1.17mmol)，2-(三氟甲基)氮雜環丁烷三氟乙酸鹽(746mg, 3.52mmol) 和碳酸鈉 (373mg, 3.52mmol)，加入二甲亞碸 (5ml)，微波反應器中反應 (140℃，3h)，反應結束後加入水 (5ml) 和乙酸乙酯 (5ml)，分離有機相，水相用乙酸乙酯 (5ml×2) 萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得殘留物矽膠柱層析純化 (沖提劑比例：PE：EA=0%~15%) 得化合物 22A(300mg, 產率59.5%)，淡黃色固體。

LCMS m/z =342.1 [M+1]。

第二步：(S或R)-2-(1-(4-氰基-5,5-二氟-3-(2-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊烷[c]吡啶-1-基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸( 化合物 22 的異構體 1 和 2)

將化合物 22A(300mg, 0.70mmol) 溶於四氫呋喃 (7ml) 中，加入水 (3.5ml)，加入氫氧化鋰 (84mg, 3.50mmol)，室溫攪拌反應2h，反應結束後，加入乙酸乙酯 (10ml)，分離有機相，加入乙酸乙酯 (5ml×2) 萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得粗產物化合物，用液相製備柱手性分離純化 (液相製備條件：層析管柱為Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D., 3um，流動相為30% of ethanol (0.05% DEA) in CO ₂，沖提時間3min，流速2.5 mL/min，柱溫：35℃)；得到標題 化合物 22 的異構體 1(78 mg, 26.8%, 滯留時間約為1.19 min, 構型不確定)和 異構體 2(67 mg, 23.0%, 留時間約為1.62 min, 構型不確定)。

化合物22的異構體1

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 4.95 (dd, 1H), 4.60 (dd, 1H), 4.41 (dd, 2H), 4.19-4.09 (m, 1H), 3.93 (dd, 2H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.86 (d, 2H), 2.76 (d, 2H), 2.65-2.45 (m, 4H)。

MS M/Z (ESI)：m/z =417.2(M+1)。

化合物22的異構體2

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 5.01-4.88 (m, 1H), 4.60 (dd, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.20-4.08 (m, 1H), 3.93 (td, 2H), 3.10 (dt, 1H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.76 (d, 2H), 2.65-2.44 (m, 4H)。

MS M/Z (ESI)：m/z =417.2 (M+1)。 生物測試： 體外 KHK 激酶抑製活性實驗

果糖激酶在ATP的參與下使果糖發生磷酸化，生成果糖-1-磷酸和ADP。本實驗通過檢測該過程中產生的ADP的量來檢測化合物對果糖激酶活力的影響。在DMSO中製備受試化合物儲備液，臨用前使用assay buffer ( 25 mM HEPES, 300 mM KCl, 10 mM MgCl ₂, 10 mM CaCl ₂, pH 7.0) 3倍梯度稀釋至5倍測試的終濃度，並調整DMSO含量為1%。在384孔板中，加入受試化合物使終濃度為7.6nM至100μM (背景和對照孔加入含1%DMSO的assay buffer)、5ng/μl純化的hKHK-C(背景孔加入assay buffer) 、50mM 果糖和0.2mM ATP，總體積為10μL，室溫反應30分鐘。反應結束後加入10μL ADP-glo(promega)，混勻後室溫孵育40min，再加入ADP-glo檢測試劑，混勻後反應40min。使用Envision酶標儀檢測自發光強度。使用以下公式計算化合物對果糖活力的抑制率。

其中

=對照孔發光強度

=背景孔發光強度

=待測化合物孔發光強度

通過GraphPad Prism中對數 (抑制劑) 與歸一化回應 (可變斜率) 擬合抑制率 (y軸)與化合物濃度 (x軸) 關係的曲線，並計算EC ₅₀。結果見表1。表1 KHK抑制活性

化合物編號	hKHKc(nM)	hKHKa(nM)	mKHKc(nM)	rKHKc(nM)
化合物3異構體2	37.41	51.84	134.2	145.9
化合物4異構體2	19.38	-	-	-
化合物7	36.5	35.16	-	-
化合物8異構體1	58.58	59.67	-	-
化合物16	37.7	-	-	-
化合物18	52.67	-	-	-
化合物19異構體2	60.57	-	-	-
化合物20異構體2	49.77	-	-	-
對照化合物	123.3

-：未測。

對照化合物為專利 WO2017115205A1實施例 4的化合物。

結論：本發明化合物對KHK激酶具有較高的抑制作用。 2. 大鼠藥代動力學測試

2.1 試驗動物：雄性SD大鼠，220 g左右，6~8周齡，6隻/化合物。購於湖南斯萊克景達實驗動物有限公司。

2.2 試驗設計：試驗當天，6隻SD大鼠按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水12~14h，給藥後4h給食。表2. 給藥資訊

組別	數量	給藥資訊
雄性	受試物	給藥劑量 (mg/kg)	給藥濃度 (mg/mL)	給藥體積 (mL/kg)	採集樣本	給藥方式
G1	3	化合物20異構體2	1	0.2	5	血漿	靜脈
G2	3	化合物20異構體2	5	0.5	10	血漿	灌胃

靜脈給藥溶媒：5%DMA+5%Solutol+90%Saline；灌胃給藥溶媒：0.5%MC

於給藥前及給藥後異氟烷麻醉經眼眶取血0.15 ml，置於EDTAK2離心管中，5000rpm，4 ^oC離心10min，收集血漿。靜脈組採血時間點：0, 5, 15, 30min, 1, 2, 4, 6, 8, 24 h；灌胃組採血時間點：0, 5, 15, 30min, 1, 2, 4, 6, 8, 24 h。分析檢測前，所有樣品存於-80 ^oC。表3. 測試化合物在大鼠血漿中的藥代動力學參數

受試化合物	給藥方式	CL (mL/min/kg)	Vd _ss(L/kg)	AUC _0-t (hr*ng/mL)	F (%)
化合物20異構體2	i.v. (1 mg/kg)	1.35	0.568	11592	-
化合物20異構體2	i.g. (5 mg/kg)	-	-	64058	111

-：不適用。

結論：化合物20異構體2在大鼠血漿中具有優良的藥代動力學參數特徵。 3 、小鼠藥代動力學測試

3.1 試驗動物：雄性ICR小鼠，22 g左右，6~8周齡，18隻/化合物。購於湖南斯萊克景達實驗動物有限公司。

3.2 試驗設計：試驗當天，18只ICR小鼠按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水12~14h，給藥後4h給食。表4. 給藥資訊

組別	數量	給藥資訊
雄性	受試物	給藥劑量 (mg/kg)	給藥濃度 (mg/mL)	給藥體積 (mL/kg)	採集樣本	給藥方式
G1	9	化合物20異構體2	1	0.2	5	血漿	靜脈
G2	9	化合物20異構體2	3	0.3	10	血漿	灌胃

靜脈給藥溶媒：5%DMA+5%Solutol+90%Saline；灌胃給藥溶媒：0.5%MC

於給藥前及給藥後異氟烷麻醉經眼眶取血0.08 ml，置於EDTAK2離心管中，5000rpm，4 ^oC離心10min，收集血漿。靜脈組採血時間點：0, 5, 15, 30min, 1, 2, 4, 6, 8, 24 h；灌胃組採血時間點：0, 5, 15, 30min, 1, 2, 4, 6, 8, 24 h。分析檢測前，所有樣品存於-80 ^oC。表5. 測試化合物在小鼠血漿中的藥代動力學參數

受試化合物	給藥方式	CL (mL/min/kg)	Vd _ss(L/kg)	AUC _0-t (hr*ng/mL)	F (%)
化合物20異構體2	i.v. (1 mg/kg)	8.84	0.977	1838	-
化合物20異構體2	i.g. (3 mg/kg)	-	-	4807	87.2

-：不適用。

結論：化合物20異構體2在小鼠血漿中具有優良的藥代動力學參數特徵。 4 、 CYP450 酶抑制測試

本試驗採用混合人肝微粒體分別與不同濃度的化合物20的異構體2 (0.05~50 μM) 和相應的探藥共同孵育後，測定CYP酶活性的變化，計算IC ₅₀值，評價化合物20異構體2對每種CYP酶的抑制潛能。

試驗結果顯示，化合物20異構體2對CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4酶的IC ₅₀值均大於50 μM，說明對其基本無抑制作用。 5 、 hERG 鉀離子通道作用測試

實驗平臺：電生理手動膜片鉗系統

細胞系：穩定表達hERG 鉀離子通道的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞系

實驗方法：穩定表達hERG 鉀通道的CHO (Chinese Hamster Ovary) 細胞，在室溫下用全細胞膜片鉗技術記錄hERG 鉀通道電流。玻璃微電極由玻璃電極毛胚 (BF150-86-10，Sutter) 經拉製儀拉製而成，灌注電極內液後的尖端電阻為2-5 MΩ左右，將玻璃微電極插入放大器探頭即可連接至膜片鉗放大器。鉗製電壓和資料記錄由pClamp 10 軟體通過電腦控製和記錄，採樣頻率為10 kHz，濾波頻率為2kHz。在得到全細胞記錄後，細胞鉗製在-80 mV，誘發hERG 鉀電流( I _hERG) 的步階電壓從-80 mV 給予一個2 s 的去極化電壓到+20 mV，再複極化到-50 mV，持續1 s 後回到-80 mV。每10 s 給予此電壓刺激，確定hERG 鉀電流穩定後 (至少1 分鐘) 開始給藥過程。化合物每個測試濃度至少給予 1 分鐘，每個濃度至少測試2個細胞 (n≥2)。

資料處理：資料分析處理採用pClamp 10，GraphPad Prism 5 和Excel 軟體。不同化合物濃度對hERG 鉀電流 (-50 mV 時誘發的hERG 尾電流峰值) 的抑制程度用以下公式計算： Inhibition % = [1-( I/ Io)]×100%

其中，Inhibition %代表化合物對hERG鉀電流的抑製百分率， I和 Io分別表示在加藥後和加藥前hERG 鉀電流的幅度。

化合物IC ₅₀使用GraphPad Prism 5 軟體通過以下方程擬合計算得出：

Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))

其中， X為供試品檢測濃度的Log 值，Y為對應濃度下抑制百分率，Bottom和Top分別為最小和最大抑制百分率。

實驗結果：化合物20異構體2對hERG鉀通道電流抑制作用的IC ₅₀值顯示其對hERG鉀通道電流基本無抑制作用。表6

化合物	測試的最高濃度抑制率	IC ₅₀(μM)
化合物20異構體2	20.4±3.58%@40 μM	＞40

Claims

一種式(I)所示的化合物、其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
(I) 其中，每個R ¹各自獨立選自氘、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、羥基、鹵素、氨基、硝基、氰基、羧基、C _1-6烷氧基、C _1-6烷基氨基或二(C _1-6烷基)氨基，所述烷基和烷氧基任選被1至5個選自鹵素、氘、羥基、氨基、氰基或C _1-6烷氧基的基團取代； p選自1-8的整數； n選自1、2或者3； B環選自B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8或B9基團，其中#表示B環與A環連接的位點；

；
表示雙鍵或者單鍵； F ₁、F ₂、F ₃環為芳基或雜芳基； C環選自3-12員環烷基、3-14員雜環烷基、6-12員芳基或者5-12員雜芳基； D環選自3-12員環烷基、3-14員雜環烷基、6-12員芳基或者5-12員雜芳基； E環選自3-12員環烷基、3-14員雜環烷基、6-12員芳基或者5-12員雜芳基； G環選自6-12員芳基、5-12員雜芳基或者3-14員雜環烷基、3-12員環烷基； Y ₄、Y ₅各自獨立選自-CR ⁵⁴-或者-N-； V ₁、Y ₁各自獨立選自-CR ⁵¹-或者-N-； Z ₁、M ₁各自獨立選自-C-、-CR ⁵¹-或者-N-； V ₂、M ₂各自獨立選自-CR ⁵²-或者-N-； Y ₂、Z ₂各自獨立選自-C-、-CR ⁵²-或者-N-； V ₃、Y ₃、Z ₃各自獨立選自-CR ⁵³-或者-N-； M ₃各自獨立選自-C-、-CR ⁵³-或者-N-；條件是，當Z ₁、M ₁同時選自-C-時，V ₁、Y ₁不同時為-N-； n1選自0、1、2或3；每個R ^C、R ^D、R ^E、R ^G、R ^B11各自獨立選自氘、鹵素、硝基、氰基、氨基、羥基、=O、-SF ₅、二(C _1-6烷基)膦醯基、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-S-C _1-6烷基、-S(O)-C _1-6烷基、-S(O) ₂-C _1-6烷基、-(CH ₂) _r-C _3-12環烷基、-(CH ₂) _r-C _3-12雜環烷基、-O-C _3-12環烷基、-O-C _3-12雜環烷基、-NH-C _3-12環烷基、-NH-C _3-12雜環烷基、-S-C _3-12環烷基、-S-C _3-12雜環烷基、5至12員雜芳基、6至12員芳基、-NHC _1-6烷基、-N(C _1-6烷基) ₂、-C(=O)NR ^31aR ^41a、-NR ^31aC(=O)-R ^41a、-NR ^31aR ^41a或-C(=O)-R ^31a，所述CH ₂、烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、芳基任選進一步被1-5個選自鹵素、氘、硝基、氰基、氨基、羥基、=O、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、鹵代C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷氧基、氘代C _1-6烷基或氘代C _1-6烷氧基的基團取代； R ^B12、R ^B13、R ³¹、R ³²、R ⁴¹、R ⁴²、R ⁴³、R ⁵¹、R ⁵²、R ⁵³、R ⁵⁴各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、氰基、氨基、羥基、-SF ₅、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-S-C _1-6烷基、-S(O)-C _1-6烷基、-S(O) ₂-C _1-6烷基、-(CH ₂) _r-C _3-12環烷基、-(CH ₂) _r-C _3-12雜環烷基、-O-C _3-12環烷基、-O-C _3-12雜環烷基、-NH-C _3-12環烷基、-NH-C _3-12雜環烷基、-S-C _3-12環烷基、-S-C _3-12雜環烷基、5至12員雜芳基、6至12員芳基、-NHC _1-6烷基、-N(C _1-6烷基) ₂、-C(=O)NR ^31aR ^41a、-NR ^31aC(=O)-R ^41a、-NR ^31aR ^41a或-C(=O)-R ^31a，所述CH ₂、烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、芳基任選進一步被1-5個選自鹵素、氘、硝基、氰基、氨基、羥基、=O、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、鹵代C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷氧基、氘代C _1-6烷基或氘代C _1-6烷氧基的基團取代；每個r各自獨立選自0、1、2、3或4； R ^31a、R ^41a各自獨立選自氫、鹵素、氘、硝基、氰基、氨基、羥基、C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷基、氘代C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、鹵代C _1-6烷氧基或氘代C _1-6烷氧基的基團取代； A環選自以下基團，其中*表示A環與R ²連接位點： (1) 4-7員單環雜環烷基、4-7員單環環烷基； (2) 5-12員螺環； (3)
、
、
，其中A環與R ₂連接的位點為A ₁、A ₂、A ₃環原子； (4)
、
、
、
； (5)
、
； (6)
、
； (7) 7-12員芳基； (8) 5-12員雜芳基；所述A環任選進一步被1至5個R ^A取代；每個R ^A各自獨立選自氘、鹵素、氰基、羥基、氨基、=O、C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、鹵代C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷氧基、氘代C _1-6烷基或氘代C _1-6烷氧基，或者同一個原子上兩個R ^A一起形成3-5員單環環烷基；每個t各自獨立選自1、2或3； A ₁環選自4-6員單環環烷基、4-6員單環雜環烷基、5-6員雜芳基或苯基； A ₂、A ₃環各自獨立選自3-6員單環環烷基、5-6員雜芳基或苯基；每個X ₁、X ₂各自獨立選自-CH-、-CR ^x-或-N-； R ^x選自氘、F、Cl、C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷基或氘代C _1-6烷基； R ²⁶選自氫、氘、F、Cl或C _1-6烷基，所述烷基任選進一步被1至5個選自氘、鹵素、氰基、羥基、氨基或C _1-6烷氧基的基團取代； R ²選自-(CR ^2aR ^2b) _m-C(O)NR ²¹R ²²、-(CR ^2aR ^2b) _m-COOR ²³、-(CR ^2aR ^2b) _m-S(O)R ²⁴、-(CR ^2aR ^2b) _m-S(O) ₂R ²⁴、-(CR ^2aR ^2b) _m-C(O)R ²⁵、-(CR ^2aR ^2b) _m-P(O) ₂R ²⁴或-(CR ^2aR ^2b) _m-四氮唑-5-基；每個R ^2a、R ^2b各自獨立選自氫、氘、F、Cl、C _1-6烷基或鹵代C _1-6烷基，或者R ^2a、R ^2b與所連接的碳原子一起形成3-4員環烷基或者4員雜環烷基； R ²¹、R ²²各自獨立選自氫、氘或C _1-6烷基，所述的烷基任選進一步被氘取代； R ²³、R ²⁵各自選自氫、氘、C _1-6烷基或鹵代C _1-6烷基，所述的烷基任選進一步被氘取代；每個R ²⁴各自獨立選自氫、氘、羥基、C _1-6烷基或-NHC _1-6烷基，所述的烷基任選進一步被氘取代；每個m各自獨立選自0、1、2、3或4；條件是， (1)、當B選自B7結構，A選自
時，R ²不選自-CH ₂-COOR ²³； (2)、當n選自2，B選自B1時，A環不選自
； (3)、當n選自2和3，B選自B4時，A環不選自哌嗪基； (4)、當B選自B8或B9結構，n僅選自1且R ¹不選自羥基。
如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，所述式(I)化合物具有式(I-a)、(I-b)結構：
(I-a)
(I-b) 每個R ¹各自獨立選自C _1-3烷基、C _2-4烯基或C _2-4炔基，所述烷基任選被1至3個選自鹵素、氘、羥基或氨基的基團取代；每個R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴各自獨立選自H、氘、C _1-3烷基、F或Cl，所述烷基任選被1至3個選自F、Cl、氘、羥基或氨基的基團取代。
如請求項1或2任一項所述的化合物、其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， A環選自如下基團，其中*表示A環與R ²連接位點： (1) 含1至3個N雜原子且含有0至1個O、S雜原子的4員單環雜環烷基、含1至3個N雜原子且含有0至1個O、S雜原子的5員單環雜環烷基、含1至3個N雜原子且含有0至1個O、S雜原子的7員單環雜環烷基、4員單環環烷基、5員單環環烷基或6員單環環烷基，其中N原子為A環與B環連接位點； (2) 氮雜環丁基螺3員環烷基、氮雜環丁基螺4員環烷基、氮雜環丁基螺5員環烷基、氮雜環丁基螺6員環烷基、氮雜環戊基螺3員環烷基、氮雜環戊基螺4員環烷基、氮雜環戊基螺5員環烷基、氮雜環戊基螺6員環烷基、氮雜環己基螺3員環烷基、氮雜環己基螺4員環烷基、氮雜環己基螺5員環烷基、氮雜環己基螺6員環烷基、氮雜環丁基螺3員雜環烷基、氮雜環丁基螺4員雜環烷基、氮雜環丁基螺5員雜環烷基、氮雜環丁基螺6員雜環烷基、氮雜環戊基螺3員雜環烷基、氮雜環戊基螺4員雜環烷基、氮雜環戊基螺5員雜環烷基、氮雜環戊基螺6員雜環烷基、氮雜環己基螺3員雜環烷基、氮雜環己基螺4員雜環烷基、氮雜環己基螺5員雜環烷基或氮雜環己基螺6員雜環烷基，其中所述的雜環烷基為包含1至2個N、O、S雜原子的飽和單環，A環與R ²的連接位點為環烷基或雜環烷基，B環與R ²連接在A環的不同環中； (3)
、
或
，其中A環與R ₂連接的位點為A ₁、A ₂、A ₃環原子； (4)
、
、
、
或
； (5)
或
； (6)
或
；所述A環任選進一步被1至3個R ^A取代；每個R ^A各自獨立選自氘、鹵素、氰基、羥基、氨基、=O、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、鹵代C _1-4烷基、鹵代C _1-4烷氧基、氘代C _1-4烷基或氘代C _1-4烷氧基，或者同一個原子上兩個R ^A一起形成3-4員單環環烷基； R ²⁶選自氫、氘、F、Cl或C _1-4烷基，所述烷基任選進一步被1至3個選自氘、鹵素、氰基、羥基、氨基或C _1-3烷氧基的基團取代；每個t各自獨立選自1或2； A ₁環選自4員單環環烷基、5員單環環烷基、6員單環環烷基、4員單環雜環烷基、5員單環雜環烷基、6員單環雜環烷基、5員雜芳基、6員雜芳基或苯基； A ₂環選自3員單環環烷基、4員單環雜環烷基、5員單環雜環烷基、6員單環雜環烷基、5員雜芳基或苯基； A ₃環各自獨立選自3員單環環烷基、4員單環雜環烷基、5員單環雜環烷基、6員單環雜環烷基、5員雜芳基、6員雜芳基或苯基；每個X ₁、X ₂各自獨立選自-CH-、-CR ^x-或-N-； R ^x選自氘、F、Cl、C _1-3烷基、鹵代C _1-3烷基或氘代C _1-3烷基。
如請求項1或2任一項所述的化合物、其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中 A環選自環丁基、環戊基、環己基、

其中*表示A環與R ²連接位點。
如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， A環選自含1至2個N、O、S雜原子的5員雜芳基、含1至2個N、O、S雜原子的8員雜芳基、含1至2個N、O、S雜原子的9員雜芳基或含1至2個N、O、S雜原子的10員雜芳基；或者 A環選自

,其中*表示A環與R ²連接位點。
如請求項1或2任一項所述的化合物、其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，每個R ¹各自獨立選自C _1-3烷基、C _2-4烯基或C _2-4炔基，所述烷基任選被1至3個選自F、Cl、氘或羥基的基團取代；或者每個R ¹各自獨立選自C _1-3烷基或C _2-4炔基，所述烷基任選被1至3個選自F、Cl、氘或羥基的基團取代；或者每個R ¹各自獨立選自甲基或乙炔基，所述甲基任選被1至3個選自鹵素、氘或羥基的基團取代。
如請求項2所述的化合物、其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，每個R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴各自獨立選自H、氘、C _1-3烷基、F或Cl，所述烷基任選被1至3個選自F、Cl、氘、羥基或氨基的基團取代；或者每個R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴各自獨立選自H、氘、甲基、乙基、F或Cl。
如請求項1或2任一項所述的化合物、其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， R ²選自-(CR ^2aR ^2b) _m-C(O)NR ²¹R ²²或-(CR ^2aR ^2b) _m-COOR ²³；每個R ^2a、R ^2b各自獨立選自氫、氘、F、Cl、甲基或乙基，或者R ^2a、R ^2b與所連接的碳原子一起形成環丙基或者環丁基； R ²¹、R ²²各自獨立選自氫、氘、甲基、乙基、丙基或者第三丁基，所述的甲基、乙基、丙基或者第三丁基任選進一步被氘取代； R ²³選自氫、氘、甲基、乙基、丙基或者第三丁基，所述的R ²³任選進一步被氘取代； m選自0或1。
如請求項1或2任一項所述的化合物、其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，每個R ^C、R ^D、R ^E、R ^G、R ^B11各自獨立選自氘、F、Cl、硝基、氰基、氨基、羥基、=O、-SF ₅、二(C _1-3烷基)膦醯基、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、-(CH ₂) _r-C _3-6環烷基或-(CH ₂) _r-C _3-6雜環烷基，所述CH ₂、烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個選自F、Cl、氘、氰基、氨基、羥基、=O、C _1-2烷基、C _1-2烷氧基、鹵代C _1-2烷基、鹵代C _1-2烷氧基、氘代C _1-2烷基或氘代C _1-2烷氧基的基團取代； R ^B12、R ^B13、R ³¹、R ³²、R ⁴¹、R ⁴²、R ⁴³、R ⁵¹、R ⁵²、R ⁵³各自獨立地選自氫、氘、F、Cl、氰基、-SF ₅、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、-S-C _1-2烷基、-(CH ₂) _r-C _3-6環烷基、-(CH ₂) _r-C _4-6雜環烷基、-O-C _3-6環烷基、-O-C _4-6雜環烷基、5至6員雜芳基或苯基，所述CH ₂、烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、芳基任選進一步被1-5個選自F、Cl、氘、羥基、=O、C _1-2烷基、C _1-2烷氧基、鹵代C _1-2烷基、鹵代C _1-2烷氧基、氘代C _1-2烷基或氘代C _1-2烷氧基的基團取代；或者每個R ^C、R ^D、R ^E、R ^G、R ^B11各自獨立選自氘、F、Cl、氰基、羥基、=O、-SF ₅、二(甲基)膦醯基、甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、2-甲基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、第三丁氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH ₂-環丙基、-CH ₂-環丁基、-CH ₂-環戊基、-CH ₂-環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、-CH ₂-氮雜環丁基、-CH ₂-氮雜環戊基、-CH ₂-氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、-CH ₂-氧雜環丁基、-CH ₂-氧雜環戊基、-CH ₂-氧雜環己基、硫雜環丁基、硫雜環戊基、硫雜環己基、-CH ₂-硫雜環丁基、-CH ₂-硫雜環戊基或-CH ₂-硫雜環己基，上述基團任選進一步被1、2、3個選自F、Cl、氘、氰基、氨基、羥基、=O、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH ₂F、-CHF ₂、-CF ₃、-OCH ₂F、-OCHF ₂、-OCF ₃、-CH ₂D、-CHD ₂、-CD ₃、-OCH ₂D、-OCHD ₂或-OCD ₃的基團取代； R ^B12、R ^B13、R ³¹、R ³²、R ⁴¹、R ⁴²、R ⁴³、R ⁵¹、R ⁵²、R ⁵³各自獨立地選自氫、氘、F、Cl、氰基、-SF ₅、二(甲基)膦醯基、甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、2-甲基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、第三丁氧基、-S-甲基、-S-乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH ₂-環丙基、-CH ₂-環丁基、-CH ₂-環戊基、-CH ₂-環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、-CH ₂-氮雜環丁基、-CH ₂-氮雜環戊基、-CH ₂-氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、-CH ₂-氧雜環丁基、-CH ₂-氧雜環戊基、-CH ₂-氧雜環己基、硫雜環丁基、硫雜環戊基、硫雜環己基、-CH ₂-硫雜環丁基、-CH ₂-硫雜環戊基、-CH ₂-硫雜環己基、-O-環丙基、-O-環丁基、-O-環戊基、-O-環己基、-O-氮雜環丁基、-O-氮雜環戊基或-O-氮雜環己基，上述基團任選進一步被1、2、3個選自F、Cl、氘、氰基、氨基、羥基、=O、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH ₂F、-CHF ₂、-CF ₃、-OCH ₂F、-OCHF ₂、-OCF ₃、-CH ₂D、-CHD ₂、-CD ₃、-OCH ₂D、-OCHD ₂或-OCD ₃的基團取代。
如請求項1-9項中任一項所述的化合物、其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， B環選自以下基團，其中#表示B環與A環連接的位點；

； C ₁、C ₂、C ₃、C ₄環自5員雜芳基或6員雜芳基； C ₅選自5員環烷基、6員環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、5員雜芳基或6員雜芳基； D環選自5員雜芳基、6員雜芳基、5員環烷基或6員環烷基； G ₁環選自苯基、5員雜芳基或6員雜芳基； G ₂選自5員環烷基或6員環烷基； E環選自5員雜環烷基或6員雜環烷基； n1選自0、1、2或3；每個R ^C、R ^D、R ^E、R ^G、R ^B11各自獨立選自氘、F、Cl、氰基、-SF ₅、二(C _1-2烷基)膦醯基、C _1-4烷基或C _1-4烷氧基，所述烷基、烷氧基任選進一步被1、2或3個選自F、Cl、氘、羥基、=O、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CF ₃、-CHF ₂、-CH ₂F、-OCF ₃、-OCHF ₂或-OCH ₂F的基團取代； R ^B12、R ^B13、R ³¹、R ³²、R ⁴¹、R ⁴²、R ⁴³、R ⁵¹、R ⁵²、R ⁵³各自獨立地選自氫、氘、F、Cl、氰基、-SF ₅、二(C _1-2烷基)膦醯基、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、-S-C _1-2烷基、-(CH ₂) _r-C _3-6環烷基、-(CH ₂) _r-C _4-6雜環烷基、-O-C _3-6環烷基、-O-C _4-6雜環烷基、5至6員雜芳基、苯基、-NHC _1-3烷基或-N(C _1-3烷基) ₂，所述CH ₂、烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、芳基任選進一步被1-5個選自F、Cl、氘、羥基、=O、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CF ₃、-CHF ₂、-CH ₂F、-OCF ₃、-OCHF ₂或-OCH ₂F的基團取代；條件是，(1)、當B環選自B7-1及B7-2時，A-R ²不為
及
； (2)、當B選自B8或B9結構，n僅選自1且R ¹不選自羥基。
如請求項1-9項中任一項所述的化合物、其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， B環選自以下基團：

、
；或者 B環選自以下基團：
、
、
、
或
，條件是A-R ²不為
及
；或者 B環選自以下基團：
或
；其中#表示B環與A環連接的位點。
如請求項2所述的式(I-a)的化合物、其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，R ¹為D、甲基、乙基或丙基，所述甲基、乙基或丙基任選被1至3個選自鹵素或氘的基團取代；每個R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴各自獨立選自H、氘、F或Cl；條件是，R ¹為甲基時，R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴不同時為H； B環選自以下基團：
；每個R _D1、R _G1獨立地選自D、H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基或丙基，所述甲基、乙基或丙基任選地被1-3個D、F、Cl、Br或I的取代基取代；環A選自以下基團：
； R ²為-CR ^2aR ^2b-COOR ²³； R ^2a、R ^2b各自獨立選自氫、氘、F、Cl、甲基或乙基； R ²³選自氫、氘、甲基、乙基、丙基或者第三丁基。
如請求項12所述的化合物、其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，R ¹為D、甲基、乙基或丙基，所述甲基、乙基、或丙基被1至3個選自鹵素或氘的基團取代；或者 R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴中至少一個選自氘、F或Cl。
如請求項1所述的化合物、其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中所述化合物選自以下結構：

。
如請求項1所述的化合物、其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中所述化合物選自以下結構：

。
一種藥物組合物，其中，含有請求項1-15項中任一項所述的化合物、其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，以及藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
一種將請求項1-15項中任一項所述的化合物、其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶、或者請求項16所述的組合物用於在製備治療KHK介導的疾病的藥物中的用途。
如請求項17所述的用途，其中，所述KHK介導的疾病為非酒精性脂肪性肝病。