CN111978296A - 己酮糖激酶抑制剂及其用途 - Google Patents

己酮糖激酶抑制剂及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN111978296A
CN111978296A CN201910427505.9A CN201910427505A CN111978296A CN 111978296 A CN111978296 A CN 111978296A CN 201910427505 A CN201910427505 A CN 201910427505A CN 111978296 A CN111978296 A CN 111978296A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
amino
radical
halo
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201910427505.9A
Other languages
English (en)
Inventor
刘斌
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Original Assignee
Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd filed Critical Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Priority to CN201910427505.9A priority Critical patent/CN111978296A/zh
Publication of CN111978296A publication Critical patent/CN111978296A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类己酮糖激酶抑制剂化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的药物组合物及制剂，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体在制备治疗和/或预防由KHK介导的疾病及相关疾病的药物中的用途。

Description

己酮糖激酶抑制剂及其用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及己酮糖激酶抑制剂化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体在制备用于治疗和/或预防由KHK介导的疾病及相关疾病的药物中的用途。
背景技术
NAFLD/NASH是代谢综合征的肝脏表现。饮食以及生活方式的改变导致西方国家和许多亚洲国家肥胖和代谢综合征的流行，从而导致NAFLD的发病率显著增加，已成为颇受关注的公共健康问题之一。非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)是单纯性脂肪肝进一步发展的结果，其病理表现为脂质沉积、炎性细胞浸润、肝组织坏死和纤维化病变，进一步病变为更严重的肝硬化和肝细胞癌(HCC)。NAFLD不仅会影响患者的肝胆系统，还与胰岛素抵抗、血脂紊乱、动脉粥样硬化、脂肪栓塞、血液系统疾病等密切相关(Friedman SL等，Nat Med,2018,24:908-22)。因为代谢综合症的所有组分均与肝脏脂肪含量有关，所以存在代谢综合征的患者应该评估NAFLD风险。2型糖尿病患者伴随胰岛素抵抗、肥胖、血脂异常、肝脏酶学异常，有2型糖尿病风险的人群NAFLD的流行亦较高。
由于饮料和加工食品中糖添加(通常是蔗糖和高果糖玉米糖浆)不断增加，导致现代人饮食中果糖的含量增加。高果糖摄入已被证明会引起许多不良代谢作用，它在肥胖和代谢综合征的发展中具有一定的作用，如体重增加，高脂血症，高血压和胰岛素抵抗((a)Elliott SS,Keim NL,Stern JS,Teff K,Havel PJ.Fructose,weight gain,and theinsulin resistance syn-drome.(b)Bray GA.Soft drink consumption and obesity:itis all about fructose.Current opinion in lipidology.2010；21(1):51–7.(c)TheAmerican journal of clinical nutrition.2002；76(5):911–22.and cardiovasculardisease.The American journal of clinical nutrition.2007；86(4):899–906.)。果糖促进了NAFLD的发生、发展，加剧了NAFLD的发展和恶化(侍洪斌等，果糖与非酒精性脂肪肝的关联性研究，Medical Recapitulate 2017 23(9),1685-1689)。同时，高果糖摄入会增加NASH和进展期肝纤维化的风险(《2016年欧洲肝病学会、欧洲糖尿病学会和欧洲肥胖学会临床实践指南:非酒精性脂肪性肝病》)。不同于葡萄糖，果糖的代谢不受负反馈调控。果糖相对于其他碳水化合物优先代谢，其代谢产生各种反应和信号代谢物，促进代谢疾病进展。在没有KHK的情况下，果糖消耗引起的体重增加和胰岛素抵抗被阻断(George Marek,1Varinderpal Pannu,1 Prashanth Shanmugham,1 Brianna Pancione,1 Dominic Mascia,1 Sean Crosson,1 Takuji Ishimoto,2 and Yuri Y.Sautin1；Adiponectin Resistanceand Proinflammatory Changes in the Visceral Adipose Tissue Induced byFructose Consumption via Ketohexokinase-Dependent Pathway；Diabetes 2015；64:508–518)。降低糖/HFCS(高果糖玉米糖浆)的摄入量和/或阻断尿酸的产生，有助于减少NAFLD及其肝硬化和慢性肝病的下游并发症(Thomas Jensen等，Fructose and Sugar:AMajor Mediator of Nonalcoholic Fatty Liver Disease,J Hepatol.2018 May；68(5):1063–1075.)。同时，人类基因诱变导致基本的果糖糖尿症，是一种罕见的无害的异常，其特征在于在摄入含果糖的食物后尿液中出现果糖。T2D、肥胖及NAFLD/NASH及诸如心血管疾病及脑卒中等相关代谢类疾病高患病率已导致对预防性保健及治疗性干预两者的需求增大。根据人类遗传学和非临床研究的总体数据，KHK抑制作为治疗代谢疾病的潜在安全机制被提出。
己酮糖激酶(又称果糖激酶)为果糖代谢的基本酶。肝脏中KHK酶在ATP(三磷酸腺苷)的协助下磷酸化果糖C1位，产生果糖-1-磷酸(F1P)，进入正常代谢路径；同时ATP下游产生尿酸。两个替代性mRNA剪切体表达的人源性己酮糖激酶(hKHK)编码两个不同区域异构体酶KHK-A和KHK-C。KHK-C具有更低的Km值，更高的Kcat，高于405倍的催化效率，说明KHK-C对果糖磷酸化的亲和力和能力明显比KHK-A高。虽然KHK-A表达广泛，KHK-C分布于肝脏、肾脏、肠，但是KHK-C是体内果糖的主要代谢位点。
在人体内，葡萄糖通过多元醇通路经过中间体山梨糖醇转化为果糖，产生内源性果糖(Mingule A等，Endogenous fructose production and metabolism in the livercontributes to the development of metabolic syndrome,Nat Commun.2013；4:2434.)，并且此通路的活性随高血糖症增加。研究表明敲除KHK小鼠被保护免受葡萄糖诱导的体重增加、胰岛素抗性及脂肪变性，表明在高血糖病况下，内源性产生的果糖可促成胰岛素抗性及脂肪变性(Lanaspa,M.A等人，Nature Comm.4,2434,2013)。果糖是唯一在其代谢过程中产生尿酸的常见碳水化合物，同时果糖还会刺激氨基酸前体合成尿酸。因此，推测抑制KHK对其中涉及内源性或摄入果糖中的任一或两者的改变的许多疾病有益处。
肝果糖激酶缺乏症是果糖尿症的基础。与这种良性条件相反，醛缩酶B(果糖经KHK代谢途径中的下一种酶)的缺乏导致F1P在果糖摄入中的累积，并且可能导致细胞ATP的致死性消耗(遗传性果糖不耐受)。在果糖代谢路径中，紧接着KHK步骤下游负责分解F1P的酶为醛缩酶(ALDOB)，该酶的缺失导致遗传性果糖不耐受症(HFI)。在20000人中约有1人患病的罕见病症，该突变导致F1P积累、ATP损耗后尿酸形成增加，其组合造成低血糖症、高尿酸血症及乳酸性酸中毒，以及其他代谢紊乱。HFI阻断了果糖的下游代谢而导致急性症状，诸如呕吐、严重低血糖症、腹泻及腹痛，进而导致长期生长缺陷、肝及肾受损及潜在地死亡(Ali M等人，J.Med.Genet.1998年5月：35(5)；353-365)。患者在诊断之前通常经历一年生存，且唯一治疗过程为避免饮食中的果糖。体内葡萄糖经过多元醇通路转化为内源性果糖并在体内代谢，对这种治疗方式也是一种挑战。这对大部分食品中果糖的存在对饮食提出了挑战。除了物理症状，许多患者由于其不同寻常的饮食需面对情感及社会的孤立，同时需要严格遵守饮食限制(HFI-INFO Discussion Board,http；//hfiinfo.proboards.com.2015年12月14日访问)。同时含有果糖，山梨糖醇或转化糖的输注会危及患者生命。此病症有高度未满足的临床需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一类己酮糖激酶抑制剂及其应用。本发明技术方案如下：
本发明提供下式通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：
Figure BDA0002067975900000031
其中，
X、Y、Z分别独立的选自-CR3-或-N-；
环A选自任选被一个或多个R4取代的3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
R1选自氢、卤素、硝基、氰基、-(L)m-C(O)ORa、-(L)m-CONRaRb、-(L)m-CONHSO2Ra、-(L)m-SO2Ra、-(L)m-SO2NHCORa、-(L)m-ORa、-(L)m-SRa、-(L)m-NRaRb、-(L)m-C(O)Ra、-(L)m-OC(O)Ra、-(L)m-OC(O)ORa、-(L)m-OC(O)NRaRb、-(L)m-NRaC(O)Rb、-(L)m-NRaC(O)ORb、-(L)m-OS(O)Ra、-(L)m-OS(O)ORa、-(L)m-OS(O)NRaRb、-(L)m-S(O)NRaRb、-(L)m-NRaS(O)Rb、-(L)m-OS(O)2Ra、-(L)m-S(O)2NRaRb、-(L)m-NRaS(O)2Rb，任选被一个或多个Q1取代的-(L)m-C1-6烷基、-(L)m-C1-6烷氧基、-(L)m-C3-12环烷基、-(L)m-C3-12杂环基、-(L)m-C6-12芳基或-(L)m-C5-12杂芳基；
L选自CH2或卤代CH2；
R2选自氢，卤素，硝基，氰基，氨基，羟基，羧基，任选被一个或多个Q2取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基或5-12元杂芳基；
每一R3选自氢或氰基，或任选被一个或多个Q3取代的如下基团：C1-6烷基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)ORa、-S(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa、-S(O)2NRaRb、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基或5-12元杂芳基；
每一Ra、Rb分别独立的选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
每一R4选自卤素、硝基、氰基、氨基、羧基，任选被一个或多个Q4取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基或5-12元杂芳基，且至少有1个R4选自卤素；
每一Q1、Q2、Q3、Q4分别独立的选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
m选自0-8的整数。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
X、Y、Z分别独立的选自-CR3-或-N-；
环A选自任选被一个或多个R4取代的3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
R1选自氢、卤素、硝基、氰基、-(L)m-C(O)ORa、-(L)m-CONRaRb、-(L)m-CONHSO2Ra、-(L)m-SO2Ra、-(L)m-SO2NHCORa、-(L)m-ORa、-(L)m-NRaRb、-(L)m-C(O)Ra、-(L)m-OC(O)Ra、-(L)m-NRaC(O)Rb、-(L)m-NRaC(O)ORb、-(L)m-S(O)2NRaRb、-(L)m-NRaS(O)2Rb，任选被一个或多个Q1取代的-(L)m-C1-6烷基、-(L)m-C1-6烷氧基；
L选自CH2或卤代CH2；
R2选自氢，卤素，硝基，氰基，氨基，羟基，羧基，任选被一个或多个Q2取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
每一R3选自氢或氰基，或任选被一个或多个Q3取代的如下基团：C1-6烷基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)ORa、-S(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa或-S(O)2NRaRb；
每一Ra、Rb分别独立的选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
每一R4选自卤素、硝基、氰基、氨基、羧基，任选被一个或多个Q4取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，且至少有1个R4选自卤素；
每一Q1、Q2、Q3、Q4分别独立的选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
m选自0-6的整数。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
X、Y、Z分别独立的选自-CR3-或-N-；
环A选自任选被一个或多个R4取代的3-8元环烷基、3-8元杂环基；
R1选自氢、卤素、硝基、氰基、-(L)m-C(O)ORa、-(L)m-CONRaRb、-(L)m-CONHSO2Ra、-(L)m-SO2Ra、-(L)m-SO2NHCORa、-(L)m-ORa、-(L)m-NRaRb、-(L)m-C(O)Ra、-(L)m-OC(O)Ra、-(L)m-NRaC(O)Rb、-(L)m-NRaC(O)ORb、-(L)m-S(O)2NRaRb、-(L)m-NRaS(O)2Rb，任选被一个或多个Q1取代的-(L)m-C1-4烷基或-(L)m-C1-4烷氧基；
L选自CH2或卤代CH2；
R2选自氢，卤素，硝基，氰基，氨基，羟基，羧基，任选被一个或多个Q2取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
每一R3选自氢或氰基，或任选被一个或多个Q3取代的如下基团：C1-4烷基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa或-S(O)2NRaRb；
每一Ra、Rb分别独立的选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
每一R4选自卤素、硝基、氰基、氨基、羧基，任选被一个或多个Q4取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、氨基C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基，且至少有1个R4选自卤素；
每一Q1、Q2、Q3、Q4分别独立的选自氨基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
m选自0-5的整数。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，
其中，
X、Y、Z分别独立的选自-N-；
环A选自任选被一个或多个R4取代的4-7元杂环基；
R1选自-(L)m-C(O)ORa、-(L)m-CONRaRb、-(L)m-SO2Ra、-(L)m-ORa、-(L)m-NRaRb、-(L)m-C(O)Ra，任选被1-3个Q1取代的-(L)m-C1-4烷基或-(L)m-C1-4烷氧基；
L选自CH2；
R2选自氢，卤素，硝基，氰基，氨基，羟基，羧基，任选被一个或多个Q2取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基；
每一Ra、Rb分别独立的选自氢、C1-4烷基；
每一R4选自卤素、硝基、氰基、氨基、羧基，任选被一个或多个Q4取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基，且R2至少有1个选自卤素；
每一Q1、Q2、Q4分别独立的选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
m选自0-4的整数。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，
其中，
X、Y、Z分别独立的选自-N-；
环A选自任选被1-5个R4取代的4-7元杂环基；
R1选自-(L)m-C(O)ORa、-(L)m-CONRaRb、-(L)m-SO2Ra、-(L)m-ORa、-(L)m-NRaRb、-(L)m-C(O)Ra、任选被1-3个Q1取代的-(L)m-C1-4烷基或-(L)m-C1-4烷氧基；
L选自CH2；
R2选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基，任选被1-3个Q2取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、氨基C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
每一Ra、Rb分别独立的选自氢或C1-4烷基；
每一R4选自氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、三氟甲基或三氟甲氧基，且至少有一个R4选自氟、氯、溴或碘；
每一Q1、Q2分别独立的选自羟基、氨基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、三氟甲基或三氟甲氧基；
m选自0、1、2或3。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
X、Y、Z分别独立的选自-N-；
环A选自任选被1-4个R4取代的氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基；
R1选自-(L)m-C(O)ORa、-(L)m-CONRaRb、-(L)m-SO2Ra、-(L)m-ORa、-(L)m-NRaRb、-(L)m-C(O)Ra、任选被1-3个Q1取代的-(L)m-C1-4烷基或-(L)m-C1-4烷氧基；
L选自CH2；
R2选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基，任选被1-3个Q2取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
每一Ra、Rb分别独立的选自氢或C1-4烷基；
每一R4选自氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，且至少有一个R4选自氟、氯、溴或碘；
每一Q1、Q2分别独立的选自羟基、氨基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、三氟甲基或三氟甲氧基；
m选自0、1、2或3。
在某些优选的实施方案中，环A选自任选被一个或多个R4取代的4-7元含氮饱和杂环基，且含氮杂环基通过N原子与母环相连。
在某些优选的实施方案中，环A选自任选被一个或多个R4取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基。
在某些优选的实施方案中，环A选自任选被一个或多个R4取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基。
在某些优选的实施方案中，R1选自-(L)m-C(O)ORa、-(L)m-CONRaRb、-(L)m-C(O)Ra、任选被1-3个Q1取代的-(L)m-C1-4烷基或-(L)m-C1-4烷氧基；
每一Ra、Rb分别独立的选自氢或甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
每一Q1选自羟基、氨基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
在某些优选的实施方案中，R2选自任选被1-3个Q2取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
Q2选自羟基、氨基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羧基。
在某些优选的实施方案中，R2选自任选被1-3个Q3取代的甲基、乙基、丙基、异丙基；
Q3选自氟、氯、溴、碘。
在某些优选的实施方案中，R4选自氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，且至少有一个R4选自氟、氯、溴或碘。
在某些优选的实施方案中，R4选自氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基，且至少有一个R4选自氟、氯、溴或碘。
在某些优选的实施方案中，至少有一个R4选自氟。
本发明所述的任一实施方式中的任一取代基的选择可以相互组合，其组合后的技术方案仍包含在本发明的保护范围之内。
本发明的一些实施方式中，前述通式(I)所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体的结构见表1：
表1
Figure BDA0002067975900000081
Figure BDA0002067975900000091
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指可药用的酸和碱的加成盐。
本发明所述的“酯”是指药学上可接受的酯，尤其指其在活体内水解且包括容易在人体内分解留下母体化合物(通式(I)所述的化合物)或其盐的酯。本发明的一些实施方式中，其中药学上可接受的酯，包括：衍生于自药学上可接受的脂族羧酸及磷酸。
本发明通式(I)所示的化合物的“立体异构体”是指当式(I)所示的化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体；当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体；当化合物存在酮或肟时，会产生互变异构体，本发明的一些实施方式中，立体异构体包括但不限于：对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物。
另外，一些必需的起始原料，例如用于合成中间体的原料，可以按照有机化学手册中所描述的类似的步骤和方法来合成，本发明在此不再另行限定。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，及一种或多种第二治疗活性剂，任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药用载体和/或稀释剂。
本发明还提供了一种药物制剂，其含有前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，及一种或多种药用载体和/或稀释剂；所述药物制剂为临床上或药学上可接受的任一剂型。
在本发明的一些实施方式中，上述药物制剂可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，上述药物制剂也可制成注射剂、包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明的药物组合物或药物制剂中可用的药用载体和/或稀释剂可以是药物制剂领域中任何常规的载体和/或稀释剂，特定载体和/或稀释剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如，药用载体和/或稀释剂可以包括药学领域常规的溶剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、水合剂、乳化加速剂、缓冲剂、吸收剂、着色剂、离子交换剂、脱模剂、涂布剂、矫味剂、和抗氧化剂等。必要时，还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。
本发明还提供了前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构、前述的药物制剂或前述的药物组合物在治疗/或预防疾病中的应用。
本发明还提供了前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物在治疗/或预防KHK介导的疾病及相关疾病中的应用；所述KHK介导的疾病及相关疾病选自内分泌失调病、泌尿类疾病、代谢类疾病、非酒精性脂肪肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝炎、肝脏衰竭、遗传性果糖不耐受症、非酒精性脂肪肝病、肝胆类疾病、纤维化疾病、心脑血管类疾病、免疫炎症类疾病、中枢神经类疾病、胃肠道类疾病、癌症等过度增殖性疾病。
本发明还提供了一种治疗疾病的方法，该方法包括向有需要的患者给药治疗有效量的前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物，其中，所述疾病为KHK介导的疾病及相关疾病；所述KHK介导的疾病及相关疾病选自内分泌失调病、泌尿类疾病、代谢类疾病、非酒精性脂肪肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝炎、肝脏衰竭、遗传性果糖不耐受症、非酒精性脂肪肝病、肝胆类疾病、纤维化疾病、心脑血管类疾病、免疫炎症类疾病、中枢神经类疾病、胃肠道类疾病、癌症等过度增殖性疾病。
在本申请的说明书和权利要求书中，化合物都是依据化学结构式而命名，如果表示同一化合物时化合物的命名和化学结构式不符，以化学结构为准。
在本申请中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好的理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不符的时候，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。
本发明所述的“卤代”是指取代基中的任一氢原子可被一个或多个相同或不同的卤素取代。“卤素”如前文所定义。
本发明所述的“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C1-5烷基”、“C1-4烷基”、“C1-3烷基”、“C1-2烷基”、“C2-6烷基”、“C2-5烷基”、“C2-4烷基”、“C2-3烷基”、“C3-6烷基”、“C3-5烷基”、“C3-4烷基”、“C4-6烷基”、“C4-5烷基”、“C5-6烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指C1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本文所述的“C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基”是指以C1-6烷基-O-、C1-6烷基-NH-、(C1-6烷基)2-N-方式形成的基团，其中“C1-6烷基”的定义如前文所述。
本文所述的“C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基”是指以C1-4烷基-O-、C1-4烷基-NH-、(C1-4烷基)2-N-方式形成的基团，其中“C1-4烷基”的定义如前文所述。
本文所述的“卤代C1-6烷基、卤代C1-6亚烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基”是指一至多个，例如1-4个、1-3个、1-2个卤素原子、羟基、氨基分别取代C1-6烷基、C1-6亚烷基、C1-6烷氧基中的氢原子所形成的基团。
本文所述的“卤代C1-4烷基、卤代C1-4亚烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基”是指一至多个，例如1-4个、1-3个、1-2个卤素原子、羟基、氨基分别取代C1-4烷基、C1-4亚烷基、C1-4烷氧基中的氢原子所形成的基团。
本发明所述的“3-12元环烷基”是指含有3-12个碳原子的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的环状烷基，包括“3-8元环烷基”和“8-12元稠环烷基”，优选“3-8元环烷基”。
本发明所述的“3-8元环烷基”是指含有3-8个碳原子的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状烷基，包括“3-8元饱和环烷基”和“3-8元部分饱和环烷基”；优选“3-4元环烷基”、“3-5元环烷基”、“3-6元环烷基”、“3-7元环烷基”、“4-5元环烷基”、“4-6元环烷基”、“4-7元环烷基”、“4-8元环烷基”、“5-6元环烷基”、“5-7元环烷基”、“5-8元环烷基”、“6-7元环烷基”、“6-8元环烷基”、“7-8元环烷基”、“3-6元饱和环烷基”、“5-8元饱和环烷基”、“5-7元饱和环烷基”、“5-6元饱和环烷基”等。所述的“3-8元饱和环烷基”的具体实例包括但不限于：环丙烷基(环丙基)、环丁烷基(环丁基)、环戊烷基(环戊基)、环己烷基(环己基)、环庚烷基(环庚基)、环辛烷基(环辛基)等；所述的“3-8元部分饱和环烷基”的具体实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己-1,3-二烯、环己-1,4-二烯、环庚烯基、环庚-1,3-二烯基、环庚-1,4-二烯基、环庚-1,3,5-三烯基，环辛烯基、环辛-1,3-二烯基、环辛-1,4-二烯基、环辛-1,5-二烯基、环辛-1,3,5-三烯基、环辛四烯基等。
本发明所述的“3-12元杂环基”是指至少含有一个杂原子(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)的且环原子数为3-12个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。所述的“3-12元杂环基”包括“3-8元杂环基”和“8-12元稠杂环基”，优选3-8元杂环基。
本发明所述的“3-8元杂环基”是指至少含有一个杂原子(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)的且环原子数为3-8个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。本发明所述的“3-8元杂环基”包括“3-8元饱和杂环基”和“3-8元部分饱和杂环基”。优选地，本发明所述的“3-8元杂环基”含有1-3个杂原子；优选地，本发明所述的“3-8元杂环基”含有1-2个杂原子，且所述的杂原子选自氮原子和/或氧原子；优选地，本发明所述的“3-8元杂环基”含有1个氮原子。所述“3-8元杂环基”优选“3-7元杂环基”、“3-6元杂环基”、“4-7元杂环基”、“4-6元杂环基”、“6-8元杂环基”、“5-7元杂环基”、“5-6元杂环基”、“3-6元饱和杂环基”、“5-6元饱和杂环基”、“3-6元含氮杂环基”、“3-6元饱和含氮杂环基”、“5-6元含氮杂环基”、“5-6元饱和含氮杂环基”等。“3-8元杂环基”的具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌啶酮基、四氢吡啶酮基、二氢哌啶酮基、哌嗪基、吗啉基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、噁唑烷基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、4H-1,3-噻嗪基、6H-1,3-噻嗪基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3,4-二氢-2H-吡喃基等。
本发明所述的“6-12元芳基”是指含有6-12个环碳原子的具有芳香性的环状基团，包括“6-8元单环芳基”和“8-12元稠环芳基”，优选6-10元芳基。
本发明所述的“6-8元单环芳基”是指含有6-8个环碳原子的单环芳基，其实例包括但不限于：苯基、环辛四烯基等；优选苯基。
本发明所述的“5-12元杂芳基”是指含有5-12个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的环状基团。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-12元杂芳基”包括例如“5-10元杂芳基”、“5-7元杂芳基”、“5-6元杂芳基”、“5-6元含氮杂芳基”、“6元含氮杂芳基”等，所述的“含氮杂芳基”中的杂原子至少含有一个氮原子，例如，仅包含1个或2个氮原子，或者，包含一个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)，或者，包含2个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)。“5-12元杂芳基”的具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。
本发明所述“任选被取代基取代”是包括“被取代”和“未被取代”两种情形。
本发明所述的“治疗有效量”是指当给药到患者时至少能够减轻患者病症的症状的前述化合物、药物制剂、药物组合物的量。包含“治疗有效量”的实际量会根据多种情况而变化，多种情况包括但不限于所治疗的特定病症、病症的严重程度、患者的体格和健康状况以及给药途径。熟练的医疗从业者可容易地使用医疗领域中已知的方法确定合适的量。
发明的有益效果
(1)本发明化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体具有优异的KHK抑制活性，能够治疗和/或预防KHK介导的疾病及相关疾病；
(2)本发明化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体具有良好的药代动力学性质，作用更持久，生物利用度高；
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明的技术方案进行描述，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下述实验中所用缩写代表的含义如下：
THF：四氢呋喃
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
MeCN：乙腈
NaOH：氢氧化钠
MeOH：甲醇
制备实施例
实施例1 2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3-氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]]己-6-基)乙酸的制备(化合物1)
Figure BDA0002067975900000141
1)2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3-氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]]己-6-基)乙酸甲酯的制备
Figure BDA0002067975900000142
将2-((1R,5S,6s)-3-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(50mg,0.15mmol)，3-氟-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(23mg,0.18mmol)，溶于乙腈(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)，加热至65℃，16小时，旋干，剩余物直接用于下一步。
2)2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3-氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]]己-6-基)乙酸的制备
Figure BDA0002067975900000151
2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3-氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]]己-6-基)乙酸甲酯(上步粗品,0.15mmol)，溶于THF/MeOH(4/4mL)中，加入NaOH(30mg,0.75mmol)，25℃反应4小时。加入1N HCl调节pH＝4-5，浓缩，剩余物经制备板分离得产物35mg，产率:62.5％。
分子式:C16H18F4N4O2 分子量:374.3 LC-MS(M/e):375.0(M+H+)
1H-NMR(400MHz,d-DMSO)δ:6.23(s,1H),5.11-5.14(m,0.5H),4.96-5.00(m,0.5H),4.19-4.34(m,2H),3.80-3.88(m,2H),3.58-3.62(m,1H),3.31-3.59(m,2H),2.25-2.33(m,2H),1.56-1.59(m,2H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H),0.68-0.72(m,1H).
实施例2 2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3,3-二氟-2-甲基氮杂-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸的制备(化合物2)
Figure BDA0002067975900000152
1)2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3,3-二氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯的制备
Figure BDA0002067975900000153
将2-((1R,5S,6s)-3-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(60mg,0.18mmol)溶于乙腈(5mL)，加入二异丙氨基乙胺(0.16ml,0.90mmol)和3,3-二氟-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(39mg,0.27mmol)，90℃反应6小时，乙酸乙酯(30mL)稀释，饱和食盐水(10mL×3)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(25％乙酸乙酯/石油醚)得到产物(50mg,产率67％)。
2)2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3,3-二氟-2-甲基氮杂-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸的制备
Figure BDA0002067975900000161
将2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3,3-二氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(50mg,0.12mmol)溶于THF(2mL)和H2O(2mL)，加入氢氧化钠(6.4mg,0.16mmol)，25℃反应3小时，1N盐酸调节pH至4，10mL乙酸乙酯萃取，5mL饱和食盐水洗涤，有机相旋干，柱层析(50％乙酸乙酯/石油醚)得产物(15mg,产率31.9％)。
分子式:C16H17F5N4O2 分子量:392.3 LC-MS(M/e):393.0(M+H+)
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:6.28(s,1H),4.75-4.64(m,1H),4.38-4.32(t,J＝12.4Hz,2H),4.08-3.94(m,1H),3.74-3.63(m,1H),3.58-3.55(m,2H),2.38-2.36(d,J＝7.2Hz,2H),1.69-1.67(m,2H),1.55-1.53(d,J＝6.4Hz,3H),0.88-0.87(m,1H)。
实验方案
以下通过实验进一步阐述本发明实施例提供的化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明实施例提供的化合物仅具有下列有益效果。
实验例1本发明实施例提供的化合物的体外KHK激酶抑制活性实验
供试品：本发明实施例合成的化合物，其结构式见表1。
实验试剂：
Figure BDA0002067975900000162
Figure BDA0002067975900000171
实验耗材：
Figure BDA0002067975900000172
实验仪器：
Figure BDA0002067975900000173
实验方法：
1、化合物稀释
1)使用DMSO配制本发明化合物及阳性对照药至10mM，作为试验储备液。
2)将本发明化合物储备液10倍稀释至1mM，然后，3倍梯度稀释本发明化合物至11个浓度，最高浓度为1mM，将阳性对照药储备液100倍稀释至0.1mM，然后，3倍梯度稀释阳性对照药至11个浓度，最高浓度为0.1mM。
3)使用Echo 550分别转移0.1μL稀释后的本发明化合物及阳性对照药至384孔板，每个浓度设定2个复孔，1000rpm离心1min。
2、酶反应实验
1)加入5μL KHK-C激酶工作液至384孔板，1000rpm离心1min，然后，室温25℃孵育15min。
2)加入5μL底物工作液至384孔板，启动激酶反应，1000rpm离心1min，室温25℃孵育60min。
3)KHK-C激酶反应终浓度为1nM KHK-C，100uM ATP，200μM D-Fructose，HEPES50mM，MgCl2 10mM，Brij 35 0.01％，DMSO终浓度为1％。
4)测试化合物终浓度为10000nM、3333.33nM、1111.11nM、370.37nM、123.457nM、41.15nM、13.71nM、4.572nM、1.524nM、0.508nM、0.169nM。
5)阳性对照药终浓度为1000nM、333.33nM、111.11nM、37.037nM、12.346nM、4.115nM、1.371nM、0.4572nM、0.1524nM、0.0508nM、0.0169nM。
3.反应终止及检测
1)加入10μL ADP Glo试剂，1000rpm离心1min，室温25℃孵育40min。
2)加入20μL激酶检测试剂，1000rpm离心1min，室温25℃孵育40min.
3)反应结束后，在Envision上读取荧光值LUM。
4、数据分析
使用如下公式计算抑制率inhibition(％inh)：
Figure BDA0002067975900000181
其中，LumHC表示：High control(反应体系含有和化合物检测相同浓度的DMSO)的发光信号强度；
LumLC表示：Low control(阳性对照化合物10μM)的发光信号强度；
Lumcpd表示：表示供试品化合物的发光信号强度；
采用GraphPad Prism 5.0软件进行曲线拟合，计算得出IC50。
实验结果：
表2 本发明化合物对KHK-C抑制活性
Figure BDA0002067975900000182
从上述实验结果可以看出，本发明制备的化合物，其能够有效抑制KHK-C激酶活性，是有效的KHK-C激酶抑制剂。
以上对本发明所提供的KHK抑制剂及其应用进行了详细介绍。本文中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其中心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护。

Claims (11)

1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：
Figure FDA0002067975890000011
其中，
X、Y、Z分别独立的选自-CR3-或-N-；
环A选自任选被一个或多个R4取代的3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
R1选自氢、卤素、硝基、氰基、-(L)m-C(O)ORa、-(L)m-CONRaRb、-(L)m-CONHSO2Ra、-(L)m-SO2Ra、-(L)m-SO2NHCORa、-(L)m-ORa、-(L)m-SRa、-(L)m-NRaRb、-(L)m-C(O)Ra、-(L)m-OC(O)Ra、-(L)m-OC(O)ORa、-(L)m-OC(O)NRaRb、-(L)m-NRaC(O)Rb、-(L)m-NRaC(O)ORb、-(L)m-OS(O)Ra、-(L)m-OS(O)ORa、-(L)m-OS(O)NRaRb、-(L)m-S(O)NRaRb、-(L)m-NRaS(O)Rb、-(L)m-OS(O)2Ra、-(L)m-S(O)2NRaRb、-(L)m-NRaS(O)2Rb，任选被一个或多个Q1取代的-(L)m-C1-6烷基、-(L)m-C1-6烷氧基、-(L)m-C3-12环烷基、-(L)m-C3-12杂环基、-(L)m-C6-12芳基或-(L)m-C5-12杂芳基；
L选自CH2或卤代CH2；
R2选自氢，卤素，硝基，氰基，氨基，羟基，羧基，任选被一个或多个Q2取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基或5-12元杂芳基；
每一R3选自氢或氰基，或任选被一个或多个Q3取代的如下基团：C1-6烷基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)ORa、-S(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa、-S(O)2NRaRb、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基或5-12元杂芳基；
每一Ra、Rb分别独立的选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
每一R4选自卤素、硝基、氰基、氨基、羧基，任选被一个或多个Q4取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基或5-12元杂芳基，且至少有1个R4选自卤素；
每一Q1、Q2、Q3、Q4分别独立的选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
m选自0-8的整数。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：
其中，
X、Y、Z分别独立的选自-CR3-或-N-；
环A选自任选被一个或多个R4取代的3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
R1选自氢、卤素、硝基、氰基、-(L)m-C(O)ORa、-(L)m-CONRaRb、-(L)m-CONHSO2Ra、-(L)m-SO2Ra、-(L)m-SO2NHCORa、-(L)m-ORa、-(L)m-NRaRb、-(L)m-C(O)Ra、-(L)m-OC(O)Ra、-(L)m-NRaC(O)Rb、-(L)m-NRaC(O)ORb、-(L)m-S(O)2NRaRb、-(L)m-NRaS(O)2Rb，任选被一个或多个Q1取代的-(L)m-C1-6烷基、-(L)m-C1-6烷氧基；
L选自CH2或卤代CH2；
R2选自氢，卤素，硝基，氰基，氨基，羟基，羧基，任选被一个或多个Q2取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
每一R3选自氢或氰基，或任选被一个或多个Q3取代的如下基团：C1-6烷基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)ORa、-S(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa或-S(O)2NRaRb；
每一Ra、Rb分别独立的选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
每一R4选自卤素、硝基、氰基、氨基、羧基，任选被一个或多个Q4取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，且至少有1个R4选自卤素；
每一Q1、Q2、Q3、Q4分别独立的选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
m选自0-6的整数。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：
其中，
X、Y、Z分别独立的选自-CR3-或-N-；
环A选自任选被一个或多个R4取代的3-8元环烷基、3-8元杂环基；
R1选自氢、卤素、硝基、氰基、-(L)m-C(O)ORa、-(L)m-CONRaRb、-(L)m-CONHSO2Ra、-(L)m-SO2Ra、-(L)m-SO2NHCORa、-(L)m-ORa、-(L)m-NRaRb、-(L)m-C(O)Ra、-(L)m-OC(O)Ra、-(L)m-NRaC(O)Rb、-(L)m-NRaC(O)ORb、-(L)m-S(O)2NRaRb、-(L)m-NRaS(O)2Rb，任选被一个或多个Q1取代的-(L)m-C1-4烷基或-(L)m-C1-4烷氧基；
L选自CH2或卤代CH2；
R2选自氢，卤素，硝基，氰基，氨基，羟基，羧基，任选被一个或多个Q2取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
每一R3选自氢或氰基，或任选被一个或多个Q3取代的如下基团：C1-4烷基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa或-S(O)2NRaRb；
每一Ra、Rb分别独立的选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
每一R4选自卤素、硝基、氰基、氨基、羧基，任选被一个或多个Q4取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、氨基C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基，且至少有1个R4选自卤素；
每一Q1、Q2、Q3、Q4分别独立的选自氨基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
m选自0-5的整数。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：
其中，
X、Y、Z分别独立的选自-N-；
环A选自任选被一个或多个R4取代的4-7元杂环基；
R1选自-(L)m-C(O)ORa、-(L)m-CONRaRb、-(L)m-SO2Ra、-(L)m-ORa、-(L)m-NRaRb、-(L)m-C(O)Ra，任选被1-3个Q1取代的-(L)m-C1-4烷基或-(L)m-C1-4烷氧基；
L选自CH2；
R2选自氢，卤素，硝基，氰基，氨基，羟基，羧基，任选被一个或多个Q2取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基；
每一Ra、Rb分别独立的选自氢、C1-4烷基；
每一R4选自卤素、硝基、氰基、氨基、羧基，任选被一个或多个Q4取代的C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基，且R4至少有1个选自卤素；
每一Q1、Q2、Q4分别独立的选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
m选自0-4的整数。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：
其中，
X、Y、Z分别独立的选自-N-；
环A选自任选被1-5个R4取代的4-7元杂环基；
R1选自-(L)m-C(O)ORa、-(L)m-CONRaRb、-(L)m-SO2Ra、-(L)m-ORa、-(L)m-NRaRb、-(L)m-C(O)Ra、任选被1-3个Q1取代的-(L)m-C1-4烷基或-(L)m-C1-4烷氧基；
L选自CH2；
R2选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基，任选被1-3个Q2取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、氨基C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
每一Ra、Rb分别独立的选自氢或C1-4烷基；
每一R4选自氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、三氟甲基或三氟甲氧基，且至少有一个R4选自氟、氯、溴或碘；
每一Q1、Q2分别独立的选自羟基、氨基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、三氟甲基或三氟甲氧基；
m选自0、1、2或3。
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：
其中，
X、Y、Z分别独立的选自-N-；
环A选自任选被1-4个R4取代的氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基；
R1选自-(L)m-C(O)ORa、-(L)m-CONRaRb、-(L)m-SO2Ra、-(L)m-ORa、-(L)m-NRaRb、-(L)m-C(O)Ra、任选被1-3个Q1取代的-(L)m-C1-4烷基或-(L)m-C1-4烷氧基；
L选自CH2；
R2选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基，任选被1-3个Q2取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
每一Ra、Rb分别独立的选自氢或C1-4烷基；
每一R4选自氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，且至少有一个R4选自氟、氯、溴或碘；
每一Q1、Q2分别独立的选自羟基、氨基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、三氟甲基或三氟甲氧基；
m选自0、1、2或3。
7.如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，所述化合物选自：
Figure FDA0002067975890000051
8.一种药物制剂，其含有权利要求1-7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，及一种或多种药用载体和/或稀释剂；所述药物制剂为临床上或药学上可接受的任一剂型。
9.一种药物组合物，其含有权利要求1-7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，及一种或多种第二治疗活性剂；任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药用载体和/或稀释剂。
10.如权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，或权利要求7所述的药物制剂、或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防KHK介导的疾病及相关疾病的药物中的用途。
11.如权利要求10所述的用途，所述KHK介导的疾病及相关疾病选自内分泌失调病、泌尿类疾病、代谢类疾病、非酒精性脂肪肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝炎、肝脏衰竭、遗传性果糖不耐受症、非酒精性脂肪肝病、肝胆类疾病、纤维化疾病、心脑血管类疾病、免疫炎症类疾病、中枢神经类疾病、胃肠道类疾病、癌症等过度增殖性疾病。
CN201910427505.9A 2019-05-22 2019-05-22 己酮糖激酶抑制剂及其用途 Withdrawn CN111978296A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910427505.9A CN111978296A (zh) 2019-05-22 2019-05-22 己酮糖激酶抑制剂及其用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910427505.9A CN111978296A (zh) 2019-05-22 2019-05-22 己酮糖激酶抑制剂及其用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111978296A true CN111978296A (zh) 2020-11-24

Family

ID=73436367

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910427505.9A Withdrawn CN111978296A (zh) 2019-05-22 2019-05-22 己酮糖激酶抑制剂及其用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111978296A (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113149968A (zh) * 2020-04-30 2021-07-23 广州博济医药生物技术股份有限公司 一种作为己酮糖激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2022135390A1 (zh) * 2020-12-25 2022-06-30 四川海思科制药有限公司 己酮糖激酶抑制剂及其用途
WO2022211595A1 (ko) * 2021-04-01 2022-10-06 주식회사 엘지화학 옥사디아졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
WO2022212194A1 (en) 2021-03-29 2022-10-06 Gilead Sciences, Inc. Khk inhibitors
WO2022262841A1 (zh) * 2021-06-17 2022-12-22 杭州中美华东制药有限公司 一种螺环化合物的盐型、晶型及其制备方法
WO2023151473A1 (zh) * 2022-02-09 2023-08-17 上海研健新药研发有限公司 一种khk抑制剂，其制备方法和应用
CN113149968B (zh) * 2020-04-30 2024-06-04 博济医药科技股份有限公司 一种作为己酮糖激酶抑制剂的化合物及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170183328A1 (en) * 2015-12-29 2017-06-29 Pfizer Inc. Substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as ketohexokinase inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170183328A1 (en) * 2015-12-29 2017-06-29 Pfizer Inc. Substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as ketohexokinase inhibitors

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113149968A (zh) * 2020-04-30 2021-07-23 广州博济医药生物技术股份有限公司 一种作为己酮糖激酶抑制剂的化合物及其应用
CN113149968B (zh) * 2020-04-30 2024-06-04 博济医药科技股份有限公司 一种作为己酮糖激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2022135390A1 (zh) * 2020-12-25 2022-06-30 四川海思科制药有限公司 己酮糖激酶抑制剂及其用途
WO2022212194A1 (en) 2021-03-29 2022-10-06 Gilead Sciences, Inc. Khk inhibitors
WO2022211595A1 (ko) * 2021-04-01 2022-10-06 주식회사 엘지화학 옥사디아졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
TWI833193B (zh) * 2021-04-01 2024-02-21 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 二唑化合物及含彼的藥學組成物
WO2022262841A1 (zh) * 2021-06-17 2022-12-22 杭州中美华东制药有限公司 一种螺环化合物的盐型、晶型及其制备方法
WO2023151473A1 (zh) * 2022-02-09 2023-08-17 上海研健新药研发有限公司 一种khk抑制剂，其制备方法和应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113412260B (zh) 己酮糖激酶抑制剂及其用途
CN111978296A (zh) 己酮糖激酶抑制剂及其用途
CA2917344C (en) Methyl/fluoro-pyridinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds and fluoro-pyrimidinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds
TW202012412A (zh) 一種含有醯胺類衍生物的醫藥組成物及其製備方法和應用
JP2010504919A (ja) １３，１３ａ−ジヒドロベルベリン誘導体及びその医薬組成物と用途
CN109251166A (zh) 抑制ssao/vap-1的胺类化合物及其在医药上的应用
JP2021526123A (ja) オートタキシン阻害剤とその使用
CA3075707A1 (en) Heteroaryl substituted beta-hydroxyethylamines for use in treating hyperglycaemia
WO2008084873A1 (ja) オキシム誘導体
CN111171049A (zh) 酪氨酸激酶抑制剂及其用途
CN113490493A (zh) 治疗脂肪性肝病和/或脂肪性肝炎的方法
WO2022233264A1 (zh) 一类黄嘌呤氧化酶抑制剂
CN114181198A (zh) 嘧啶衍生物类己酮糖激酶抑制剂及其用途
WO2018157801A1 (zh) 氰基取代的稠合双环衍生物及其制备方法和用途
JP2023543924A (ja) チアジアゾロン誘導体と、それらの糖尿病および関連疾患の治療のためのａｍｐｋアゴニストとしての使用
CN113754640B (zh) 氘代的己酮糖激酶抑制剂及其用途
WO2019149178A1 (zh) 吡喃葡萄糖基衍生物及其用途
US10807983B2 (en) Imidazo-fused heterocycles and uses thereof
CN107089955B (zh) 磺酰胺类衍生物及其制备方法和用途
CN112996507B (zh) 肥胖症的治疗
CN112409361B (zh) Tam抑制剂及其用途
CN114989143A (zh) 并环类己酮糖激酶抑制剂及其用途
CN113999212A (zh) 己酮糖激酶抑制剂的盐、晶型及其用途
CN112645936A (zh) 取代的哒嗪酮类化合物及其用途
EA034427B1 (ru) Производные индола

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20201124