TWI833193B - 二唑化合物及含彼的藥學組成物 - Google Patents
二唑化合物及含彼的藥學組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI833193B TWI833193B TW111112893A TW111112893A TWI833193B TW I833193 B TWI833193 B TW I833193B TW 111112893 A TW111112893 A TW 111112893A TW 111112893 A TW111112893 A TW 111112893A TW I833193 B TWI833193 B TW I833193B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- group
- substituted
- unsubstituted
- compound
- difluoro
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 20
- -1 Oxadiazole compound Chemical class 0.000 title abstract description 154
- 102100023418 Ketohexokinase Human genes 0.000 claims abstract description 44
- 108010062852 Ketohexokinase Proteins 0.000 claims abstract description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 26
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 143
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 14
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 125000006661 (C4-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 6
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 claims description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000006651 (C3-C20) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940119490 Ketohexokinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005108 alkenylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 3
- 125000003011 styrenyl group Chemical group [H]\C(*)=C(/[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 3
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 204
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 104
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 90
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 80
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 67
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 description 55
- 239000002585 base Substances 0.000 description 47
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 46
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 40
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 31
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 23
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical group CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 11
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical compound CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 10
- JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 9
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical compound O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- AZXXASKCSPTIJW-JTQLQIEISA-N (2S)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroacridine Chemical compound C[C@H]1CCc2nc3ccccc3cc2C1 AZXXASKCSPTIJW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 5
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 5
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 5
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N butyl formate Chemical group CCCCOC=O NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005330 8 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 description 4
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002877 time resolved fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 4
- HRMRQBJUFWFQLX-SSDOTTSWSA-N (3r)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H](C(O)=O)C1 HRMRQBJUFWFQLX-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- HRMRQBJUFWFQLX-ZETCQYMHSA-N (3s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](C(O)=O)C1 HRMRQBJUFWFQLX-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- PIVAHSCRTJPWJU-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoropentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(F)(F)C(O)=O PIVAHSCRTJPWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPXQHAXDCYYVFX-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-methylsulfanyl-6-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C(Cl)C(C(F)(F)F)=N1 SPXQHAXDCYYVFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQYHVMXPPNMSCM-UHFFFAOYSA-N 7,7-difluoro-2-methylsulfanyl-5,6-dihydro-3H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1(CCC2=C1N=C(N=C2O)SC)F LQYHVMXPPNMSCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CRRPNEOISALFQW-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(CCCO)(F)F)=O Chemical compound CCOC(C(CCCO)(F)F)=O CRRPNEOISALFQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- BCAZPZIWHSVWKB-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,2-difluorohexanedioate Chemical compound CCOC(=O)CCCC(F)(F)C(=O)OCC BCAZPZIWHSVWKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- WSQORLAUCBRAJH-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-cyano-2,2-difluoropentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)CCCC#N WSQORLAUCBRAJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000879 imine group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXBYRTSOWREATF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroacridine Chemical compound C1=CC=C2C=C(CCCC3)C3=NC2=C1 RXBYRTSOWREATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRSKLCCINAQQQL-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)S.F.F.F Chemical compound CCN(CC)S.F.F.F NRSKLCCINAQQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGQNMEBYBUQRTG-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(CCCOS(C)(=O)=O)(F)F)=O Chemical compound CCOC(C(CCCOS(C)(=O)=O)(F)F)=O NGQNMEBYBUQRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBCPCMGJFDHFMM-UHFFFAOYSA-N CSC1=NC(C(CC2)(F)F)=C2C(C#N)=N1 Chemical compound CSC1=NC(C(CC2)(F)F)=C2C(C#N)=N1 OBCPCMGJFDHFMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- ZUVZPMDOVWOBTL-UHFFFAOYSA-N ClC=1C2=C(N=C(N1)SC)C(CC2)(F)F Chemical compound ClC=1C2=C(N=C(N1)SC)C(CC2)(F)F ZUVZPMDOVWOBTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000004705 aldimines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004658 ketimines Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N piperine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1/C=C/C=C/C(=O)N1CCCCC1 MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N 0.000 description 2
- 229940075559 piperine Drugs 0.000 description 2
- WVWHRXVVAYXKDE-UHFFFAOYSA-N piperine Natural products O=C(C=CC=Cc1ccc2OCOc2c1)C3CCCCN3 WVWHRXVVAYXKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019100 piperine Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZZXQZOBAUXLHZ-UHFFFAOYSA-N (c-methylsulfanylcarbonimidoyl)azanium;sulfate Chemical compound CSC(N)=N.CSC(N)=N.OS(O)(=O)=O BZZXQZOBAUXLHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVRWIAHBVAYKIZ-FNORWQNLSA-N (e)-dec-3-ene Chemical compound CCCCCC\C=C\CC GVRWIAHBVAYKIZ-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- SOVOPSCRHKEUNJ-VQHVLOKHSA-N (e)-dec-4-ene Chemical compound CCCCC\C=C\CCC SOVOPSCRHKEUNJ-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- XEMRAKSQROQPBR-UHFFFAOYSA-N (trichloromethyl)benzene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C1=CC=CC=C1 XEMRAKSQROQPBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006059 1,1-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006033 1,1-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006060 1,1-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006061 1,2-dimethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006034 1,2-dimethyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006062 1,2-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006035 1,2-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006063 1,2-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006064 1,3-dimethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006065 1,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006066 1,3-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006073 1-ethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006080 1-ethyl-1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006074 1-ethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006081 1-ethyl-2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006082 1-ethyl-2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006037 1-ethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006075 1-ethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006025 1-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006044 1-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006028 1-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006048 1-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006030 1-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006052 1-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006055 1-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical group CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006067 2,2-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006068 2,3-dimethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006069 2,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006070 2,3-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006076 2-ethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006077 2-ethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006078 2-ethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006026 2-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006045 2-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)C(O)=O MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006049 2-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006031 2-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006053 2-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006056 2-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRLPDRZKOMZVOY-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-6-(trifluoromethyl)-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CSC1=NC(=O)C=C(C(F)(F)F)N1 BRLPDRZKOMZVOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006071 3,3-dimethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006072 3,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006027 3-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006046 3-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006050 3-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006032 3-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006054 3-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006057 3-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006047 4-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006051 4-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006058 4-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLGSQYBKWIIWFA-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(CC1)C(OC)=O)(C1(F)F)O Chemical compound CCOC(C(CC1)C(OC)=O)(C1(F)F)O JLGSQYBKWIIWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical group FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N N-Methylthiourea Chemical compound CNC(N)=S KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- QSRFYFHZPSGRQX-UHFFFAOYSA-N benzyl(tributyl)azanium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 QSRFYFHZPSGRQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N benzyl(triethyl)azanium Chemical class CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium Chemical class C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N but-2-ene Chemical compound CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical class CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical group CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UURSXESKOOOTOV-UHFFFAOYSA-N dec-5-ene Chemical compound CCCCC=CCCCC UURSXESKOOOTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002720 diazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004988 dibenzothienyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical group P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2,2-difluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)Br IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKHCAMTWKGNZQO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-3-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)CO DKHCAMTWKGNZQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O ethylaminium Chemical compound CC[NH3+] QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N methyltrioctylammonium Chemical class CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical group [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004590 pyridopyridyl group Chemical group N1=C(C=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- ZIEWSZYVEDTXGH-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NC=N1 ZIEWSZYVEDTXGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012363 selectfluor Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1 RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical class CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBEDMOMMPFPMQG-UHFFFAOYSA-N triphosphanium trichloride Chemical compound [PH4+].[PH4+].[PH4+].[Cl-].[Cl-].[Cl-] KBEDMOMMPFPMQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本揭露係關於一種治療或預防酮己醣激酶相關代謝性疾病之藥學組成物，其包含由化學式I所表示之新穎㗁二唑化合物、其異構物、其藥學上可接受之鹽、其水合物、及其溶劑合物中之至少一者。
Description
本揭露係關於一種具有酮己醣激酶(KHK)抑制活性之新穎
二唑化合物以及含有該化合物作為活性成分之藥學組成物。
已知為代謝性疾病之一的非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis)的病因主要是由於脂肪肝的產生、炎症增加、及細胞死亡。作為一種慢性疾病，非酒精性脂肪性肝炎可能會逐漸進展成肝纖維化、肝硬化、及肝癌。
同時，酮己醣激酶(KHK)係一種參與果糖代謝的酶，且係一種在果糖代謝中負責果糖磷酸化的激酶。與葡萄糖代謝不同，果糖代謝不受能量依賴性抑制，故會導致肝臟中快速脂肪堆積，從而影響脂肪肝的產生。因此，當酮己醣激酶(KHK)被抑制時，可預期作為非酒精性
脂肪性肝炎病因之一的脂肪肝生成的抑制效果。
在動物實驗模型中，可觀察到抑制酮己醣激酶(KHK)活性得到改善代謝性疾病的總體指標，且酮己醣激酶(KHK)剔除小鼠的表現型並未顯示出與正常小鼠有差異，以及預期沒有由於酮己醣激酶(KHK)抑制導致之顯著的副作用。
然而，由於酮己醣激酶(KHK)負責使用三磷酸腺苷(ATP)進行磷酸化，因此有可能抑制其他類型的激酶，這在作為慢性疾病治療劑的安全性方面引起了許多關切。因此，重要的是酮己醣激酶(KHK)抑制劑對其他激酶具有選擇性。
目前對酮己醣激酶(KHK)抑制劑的研究一直積極進行，但仍需要開發可用於預防或治療代謝性疾病諸如糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、非酒精性脂肪肝、脂肪性肝炎等的治療劑。
[相關技術文件]
[專利文件]
(專利文件1)美國註冊專利第9,809,579號
本揭露之目的係提供一種具有酮己醣激酶(KHK)抑制活性之新穎化合物。
本揭露之另一目的係提供一種抑制酮己醣激酶之藥學組成物，其包含上述化合物、其異構物、其藥學
上可接受之鹽、其水合物、及其溶劑合物中之至少一者。
本揭露之另一目的係提供一種用於預防或治療酮己醣激酶相關代謝性疾病之藥學組成物，其包含上述化合物、其異構物、其藥學上可接受之鹽、其水合物、及其溶劑合物中之至少一者作為活性物質。
本揭露提供化學式I化合物：
其中，環A係含有三或更多個選自由氮、氧、磷及硫所組成的群組之雜原子之5至8員雜環基團，且各含有至少一個雜原子中的氮及氧，環B係4至6員雜環基團，n1係0或2的整數，當n1係2時，R1彼此相同或不同，且各R1獨立地選自以下取代基群組I；n2係0至4的整數，當n2係2或更多時，R2彼此相同或不同，且各R2獨立地選自以下取代基群組I；n3係0至3的整數，當n3係2或更多時，R3彼此相同或不同，且各R3獨立地選自以下取代基群組I；或者兩個R3與其等所附接之碳縮合在一起以形成經取代或未經取代的
C4-10碳環基團或經取代或未經取代的4至8員雜環基團，該取代基群組I由下列組成：經取代或未經取代的C1-10烷基、經取代或未經取代的C2-10烯基、經取代或未經取代的C3-20碳環基、經取代或未經取代的C3-20環烷基、經取代或未經取代的C6-30芳基、經取代或未經取代的3至30員雜環基、經取代或未經取代的C1-10烷氧基、經取代或未經取代的C2-10烯氧基、經取代或未經取代的C3-10環烷氧基、經取代或未經取代的C6-30芳氧基、經取代或未經取代的3至30員雜環氧基、經取代或未經取代的C1-10烷基酮基、經取代或未經取代的C2-10烯基酮基、經取代或未經取代的C3-10環烷基酮基、經取代或未經取代的C6-30芳基酮基、經取代或未經取代的3至30員雜環酮基、經取代或未經取代的C1-10烷硫基、經取代或未經取代的C2-10烯硫基、經取代或未經取代的C3-10環烷硫基、經取代或未經取代的C6-30芳硫基、經取代或未經取代的3至30員雜環硫基、醛基、羧基、鹵素基團、經取代或未經取代的C1-10鹵烷基、羥基、經取代或未經取代的胺基、亞胺基、氰基、硝基、醯胺基、硫醇基、碸基及磷酸基，其中，該C1-10烷基殘基可經選自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRa-(Ra係氫或經取代或未經取代的C1-10烷基)、-N=、=N-、-PORa-及-PO4Ra-的雜原子基團中斷，並且雜環殘基含有硫、氮、磷及氧中之至少一者作為環構成原子。
此外，本揭露提供一種抑制酮己醣激酶之藥
學組成物，其包含上述化合物、其異構物、其藥學上可接受之鹽、其水合物、及其溶劑合物中之至少一者。
此外，本揭露提供一種用於預防或治療酮己醣激酶相關代謝性疾病之藥學組成物，其包含該化合物、其異構物、其藥學上可接受之鹽、其水合物、及其溶劑合物中之至少一者。
根據本揭露之化學式I
二唑化合物具有抑制酮己醣激酶的活性，且可有效用於預防或治療代謝性疾病，諸如糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、非酒精性脂肪肝、脂肪性肝炎、及類似者。
在下文中，將更詳細地描述本揭露以幫助理解本揭露。此時，說明書及申請專利範圍中使用的用語或字詞不應解釋為僅限於習知含意或字典含義，而應將該等用語或字詞解釋為與本揭露之技術概念一致的含義及概念，其係基於發明人可適當地定義用語之概念而以最好的方式解釋他/她自己的發明為原則。
本揭露提供化學式I化合物：
其中，環A係含有三或更多個選自由氮、氧、磷及硫所組成的群組之雜原子之5至8員雜環基團，且各含有至少一個雜原子中的氮及氧，環B係4至6員雜環基團，n1係0或2的整數，當n1係2時，R1彼此相同或不同，且各R1獨立地選自以下取代基群組I；n2係0至4的整數，當n2係2或更多時，R2彼此相同或不同，且各R2獨立地選自以下取代基群組I；n3係0至3的整數，當n3係2或更多時，R3彼此相同或不同，且各R3獨立地選自以下取代基群組I；或者兩個R3與其等所附接之碳縮合在一起以形成經取代或未經取代的C4-10碳環基團或經取代或未經取代的4至8員雜環基團，該取代基群組I由下列組成：經取代或未經取代的C1-10烷基、經取代或未經取代的C2-10烯基、經取代或未經取代的C3-20碳環基、經取代或未經取代的C3-20環烷基、經取代或未經取代的C6-30芳基、經取代或未經取代的3至30員雜環基、經取代或未經取代的C1-10烷氧基、經取代或未
經取代的C2-10烯氧基、經取代或未經取代的C3-10環烷氧基、經取代或未經取代的C6-30芳氧基、經取代或未經取代的3至30員雜環氧基、經取代或未經取代的C1-10烷基酮基、經取代或未經取代的C2-10烯基酮基、經取代或未經取代的C3-10環烷基酮基、經取代或未經取代的C6-30芳基酮基、經取代或未經取代的3至30員雜環酮基、經取代或未經取代的C1-10烷硫基、經取代或未經取代的C2-10烯硫基、經取代或未經取代的C3-10環烷硫基、經取代或未經取代的C6-30芳硫基、經取代或未經取代的3至30員雜環硫基、醛基、羧基、鹵素基團、經取代或未經取代的C1-10鹵烷基、羥基、經取代或未經取代的胺基、亞胺基、氰基、硝基、醯胺基、硫醇基、碸基及磷酸基，及其中，該C1-10烷基殘基可經選自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRa-(Ra係氫或經取代或未經取代的C1-10烷基)、-N=、=N-、-PORa-及-PO4Ra-的雜原子基團中斷，並且雜環殘基含有硫、氮、磷及氧中之至少一者作為環構成原子。
在貫穿本說明書中定義化學式I化合物時，使用如下所定義的概念。以下定義亦適用於在整個本案說明書中單獨使用或作為更大群組之一部分所使用的用語，除非另有明確指示。除非另有定義，否則本文中所使用的用語及縮寫具有其原始含義。
本揭露可包括化學式I化合物之異構物。異構物可包括其鏡像異構物、非鏡像異構物、其互變異構
物、及其幾何異構物。如本文中所使用，鏡像異構物係指化合物的兩種立體異構物，彼此為不重疊鏡像。
如本文中所使用，非鏡像異構物係指具有二或更多個手性中心且其分子不是彼此之鏡像的立體異構物。非鏡像異構物具有不同的物理性質，諸如熔點、沸點、光譜性質、及反應性。非鏡像異構物的混合物可在高解析分析程序(如電泳及層析法)下進行分離。
如本文中所使用，幾何異構物係指相同類型的原子或基團位於相對於雙鍵同側的順式類型，以及相同類型的原子或基團位於雙鍵反側的反式類型。
如本文中所使用，互變異構物或互變異構形式係指透過低能量障壁而相容之不同能量的結構異構物。例如，質子互變異構物(亦稱為質子性互變異構物)包括透過質子遷移之相互轉換(interconversion)，例如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。價互變異構物包括藉由一些鍵結電子的再遷移之相互轉換。
本揭露可包括化學式I化合物之藥學上可接受之鹽。如本文中所使用，用語「可接受之鹽」係指用酸或鹼製備的活性化合物之鹽，取決於本文所述之化合物所基於的特定取代基。當根據本揭露之化合物含有相對酸性的官能基時，可藉由在溶劑不存在的情況下或在合適的惰性溶劑中使呈中性狀態的此類化合物與足夠量的所欲鹼接觸來獲得鹼加成鹽。
可接受之鹽包括諸如鹼金屬鹽，諸如鈉鹽或
鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽或鎂鹽；銨鹽；脂族胺鹽，諸如三甲胺、三乙胺、二環己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺或普魯卡因鹽(procaine salt)；芳烷基胺鹽，諸如N,N-二苄基乙二胺鹽等；雜環芳族胺鹽，諸如吡啶鹽、甲吡啶鹽(picolino salt)、喹啉鹽或異喹啉鹽；四級銨鹽，諸如四甲銨鹽、四乙銨鹽、苄基三甲基銨鹽、苄基三乙基銨鹽、苄基三丁基銨鹽、甲基三辛基銨鹽或四丁銨鹽；及鹼性胺基酸鹽，諸如精胺酸鹽或離胺酸鹽。酸式鹽包括例如無機酸式鹽，諸如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽或過氯酸鹽；有機酸式鹽，諸如乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、甲酸鹽；磺酸鹽，諸如甲磺酸鹽、異硫磺酸鹽、苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽；及酸性胺基酸鹽，諸如天冬胺酸鹽或麩胺酸鹽。本揭露之化合物的溶劑合物包括但不限於醇化物及水合物。
本揭露可包括化學式I化合物之水合物，並且在本說明書中，水合物可係指水(H2O)與另一種化合物結合之化合物。
本揭露可包括化學式I化合物的溶劑合物。如本文中所使用，溶劑合物係指一或多種溶劑分子及本揭露之化合物的聚集物或錯合物。形成溶劑合物的溶劑之實例包括但不限於水、異丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞碸、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。水合物係指溶劑分子為水之錯合物。
在本案說明書中，當量、濃度、或其他值或參數以範圍、較佳範圍、或上限較佳值和下限較佳值之列表給出時，應理解為具體揭示所有可能由任何上限範圍界限或較佳值以及任何下限範圍界限或較佳值的任一對所形成的範圍，無論範圍是否單獨揭示。在本文中列舉數值範圍時，除非另有說明，例如，該範圍旨在包括其端點及該範圍內的所有整數和分數，除非上下文另有明確規定。其目的在於在本發明揭露內容的範圍不限於在定義範圍時所列舉的特定值。
在本說明書中，用語「取代」可意指與化合物中所列的各取代基或上述取代基鍵結的氫原子被任意的取代基置換。在此情況下，經取代的位置沒有限制，只要它係與化合物鍵結的氫原子或取代基群組中所列出的各取代基存在的位置，亦即氫原子可經取代基取代的位置即可。如果二或更多個取代基經取代，則該二或更多個取代基可彼此相同或不同。相反地，「未經取代」可意指與碳原子鍵結的任何氫原子不被任何取代基置換。
可適用於上述「取代」的任何取代基可適當地選自本文中所述的取代基中所列的取代基，但可用於取代之取代基的範圍不限於該取代基。
如果沒有單獨描述或提及本文中所述之式中的取代基，則可認為氫係鍵結的，並且在一些情況下，取決於構成雜環的環構成元素，取代基可不存在。
如本文中所使用，用語「基團」與在前的取
代基例如烷基組合構成用語「烷基基團」，並且意指該烷基可鍵結(can be bonded)或鍵結(is bonded)至化合物或取代基的任何位置。
如本文中所使用，用語「鹵素」係指選自F、Cl、Br及I之群組的取代基。此外，除非另有定義，否則本文中所使用的用語及縮寫具有其原始含義。
如本文中所使用，除非另有說明，否則用語「烷基」本身或作為另一取代基的一部分，係指具有所示碳原子數的直鏈或支鏈單價烴(亦即，C1-10意指1至10個碳)。
烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、正丙基、異丙基、丁基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、1-甲基-丁基、1-乙基-丁基、戊基、正戊基、異戊基、新戊基、三級戊基、己基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、4-甲基-2-戊基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、正庚基、1-甲基己基、環丙基、環丁基、環戊基、3-甲基環戊基、2,3-二甲基環戊基、環己基、3-甲基環己基、4-甲基環己基、2,3-二甲基環己基、3,4,5-三甲基環己基、4-三級丁基環己基、環庚基、環辛基、辛基、正辛基、三級辛基、1-甲基庚基、2-乙基己基、2-丙基戊基、正壬基、2,2-二甲基庚基、1-乙基-丙基、1,1-二甲基-丙基、異己基、2-甲基戊基、4-甲基己基、5-甲基己基、及類似者，這些係非限制性實例，並且本揭露之範圍不限於此。
如本文中所使用，用語「烯基」可係直鏈的或支鏈的。烯基係例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基或2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-
丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、4-癸烯基、及5-癸烯基、及類似者，但不限於此。
如本文中所使用，用語「鹵烷基」與「鹵化烷基」及「經鹵素取代的烷基」同義，其中烷基中的任何氫原子可意指任何鹵素，例如經選自Cl、F、Br及I之鹵素原子取代的烷基。例如，-CF3、-CH2Cl、-CH2CF3、-C(Cl2)CF3、及類似者係鹵烷基，但這些並不意欲限制本揭露之範圍。
如本文中所使用，用語「烷氧基」係指氧與烷基鍵結的取代基，其可係直鏈、支鏈、或環狀鏈。烷氧基之實例具體包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、異丙基氧基、正丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、二級丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、異戊氧基、正己氧基、3,3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、正辛氧基、正壬氧基、正癸氧基、苄氧基、對甲基苄氧基或其單鹵化和多鹵化變體，但本揭露之範圍不限於此。
如本文中所使用，用語「胺基」旨在涵蓋單價一級胺、單價二級胺、及單價三級胺。亦即，胺基係指兩個氫原子與氮原子鍵結的單價基團以及至少一個氫原子經另一個取代基取代的單價基團兩者。上述中，兩個氫原
子與氮原子鍵結的基團可係未經取代的胺基，而在至少一個氫原子經另一個取代基取代時，其可係經取代胺基。同時，對於二烷基胺基，烷基基團可係相同或不同。
如本文中所使用，用語「碳環(carbocycle/carbocyclic)」係指環構成原子由碳組成之環。碳環可係脂族或芳族、飽和或不飽和的，且可係單環或多環的。多環可係稠合多環、橋接多環、或螺多環。單環碳環可具有3至17個碳原子，具體係3至14個碳原子，更具體係3至10個碳原子，特別係3至7個碳原子。
如本文中所使用，用語「環烷基」係指其中一個氫原子從構成環的碳原子之任何位置略去的單價脂族碳環。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、3-甲基環戊基、2,3-二甲基環戊基、環己基、3-甲基環己基、4-甲基環己基、2,3-二甲基環己基、3,4,5-三甲基環己基、4-三級丁基環己基、環庚基、環辛基、及類似者，但不限於此。
如本文中所使用，用語「芳基」係指包含多不飽和、一般係芳族烴環之環，其中芳基可係單環的或多環的。在多環的情況下，包括只有芳族烴環為稠合的形式以及脂族烴環與芳族烴稠合在一起的形式。這種芳基之實例包括單環芳基，諸如苯基、聯苯基、聯三苯基、聯四苯基、及類似者；及多環芳基，諸如萘基、蒽基、菲基、芘基、苯并芘基、及類似者。
如本文中所使用，用語「雜環」係指包括非
碳原子與碳原子一起的環，亦即，包括1至5個選自O、N、P及S之雜原子作為環構成原子之環。在這種情況下，雜環可係芳族、脂族、單環或多環，並且非限制性實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、
唑基、
二唑基、吡啶基、聯吡啶基、嘧啶基、三
基、三唑基、嗒
基、吡
基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡
基、吡
并吡
基、異
唑基、噻二唑基、及類似者，但本揭露之範圍不限於此。
如本文中所使用，用語「雜環烷基」包含至少一個選自N、O及S之雜原子作為還原子且係指形成單環或稠環之部分或完全飽和的烴。較佳地，雜原子的數目可係1、1至2、或1至3個雜原子。較佳地，雜環烷基係含有1至3個N原子之C3-7雜環烷基。實例包括但不限於四氫吖唉基(azetidinyl)、吡咯啶基、哌啶基、
啉基、咪唑啉基、哌
基、及類似者。
如本文中所使用，用語「雜芳基」係指芳族雜環，並且可係單環或多環。多環包括複數個芳族環為稠合的形式，以及芳族環及脂族環稠合的形式。雜芳基之實例包括吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吖啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹
啉基、酞
基、異喹啉基、吲哚基、咔唑基、苯并
唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并咔唑基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、苯并呋喃基、啡啉基、啡噻
基、二苯并呋喃基及茀基，但本揭露之範圍不限於此。
如本文中所使用，用語「氧基」係可由「-OR氧基」表示的取代基，其中各R氧基可係但不限於經取代或未經取代的C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10碳環、C3-10環烷基、C6-30芳基、3至30員雜環、或C1-10鹵烷基，並且這些定義中之各者係如上所述。
如本文中所使用，用語「羰基」係可由「-C(=O)Rcar」表示的取代基，其中Rcar可係但不限於各自經取代或未經取代的C1-10烷基、C2-10烯基、經取代或未經取代的C3-10碳環基、C3-10環烷基、C6-30芳基、3至30員雜環、C1-10鹵烷基，這些定義中之各者係如上所述。取決於取代基及鍵結位置，「羰基」可稱為「酮」，且可稱為「烷基酮」。
如本文中所使用，用語「硫基」係可由「R硫基」表示的取代基，其中各R硫基可係但不限於經取代或未經取代的C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10碳環、C3-10環烷基、C6-30芳基、3至30員雜環、或C1-10鹵烷基，並且這些定義中之各者係如上所述。
如本文中所使用，用語「亞胺或亞胺基」意欲涵蓋單價一級酮亞胺(primary ketimine)(-C(=NH)Ri-1)、二級酮亞胺(-C(N=Ri-2)Ri-1)、一級醛亞胺(primary aldimine)(-C(=NH)H)、二級醛亞胺(-C(=NRi-1)H)。在此情況下，Ri-1及Ri-2可各自獨立地係但不限於C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10碳環、C3-10環烷基、C6-30芳基、3至30員雜環、C1-10鹵烷基，其各者可係經取代或未經取代的，並且
各定義係如上所述。
如本文中所使用，用語「磺醯基」係可由「-S(=O)2Rs1」表示的取代基，其中各Rs1可係但不限於經取代或未經取代的C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10碳環、C3-10環烷基、C6-30芳基、3至30員雜環、或C1-10鹵烷基，並且這些定義中之各者係如上所述。
如本文中所使用，用語「硫醯胺」係可由「-C(=S)NRta 2」、「-C(=S)NHRta」及「-C(=S)NH2」表示的取代基，並且Rta可彼此獨立地係但不限於經取代或未經取代的C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10碳環、C3-10環烷基、C6-30芳基、3至30員雜環、或C1-10鹵烷基，並且這些定義中之各者係如上所述。
如本文中所使用，用語「亞磺醯基」係可由「-S(=O)Rs2」表示的取代基，其中各Rs2可係但不限於經取代或未經取代的C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10碳環、C3-10環烷基、C6-30芳基、3至30員雜環、或C1-10鹵烷基，並且這些定義中之各者係如上所述。亞磺醯基亦可與「硫羰基(thiocarbonyl)」互換使用，在狹義上，當Rs2係烷基時，亦可稱為烷硫羰基。
如本文中所使用，用語「磷酸」係可由「-OP(=O)(OH)2」或「-OP(=O)(OH)(ORP)」表示的取代基，其中各RP可係但不限於經取代或未經取代的C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10碳環、C3-10環烷基、C6-30芳基、3至30員雜環、或C1-10鹵烷基，並且這些定義中之各者係如上
所述。
如本文中所使用，用語「酯」係可由「-OC(=O)R酯」表示的取代基，其中各R酯可係但不限於經取代或未經取代的C1-10烷基、C3-10碳環、C3-10環烷基、C6-30芳基、3至30員雜環、或C1-10鹵烷基，並且這些定義中之各者係如上所述。
如本文中所使用，用語「載劑」係指有助於將化合物引入細胞或組織中之化合物。例如，二甲亞碸(DMSO)係一種常見的載劑，有助於將許多有機化合物引入活生物體之細胞或組織中。
如本文中所使用，用語「稀釋劑」定義為在水中稀釋以溶解化合物以及穩定所關注化合物之生物活性形式的化合物。溶解於緩衝劑中之鹽在所屬技術領域中係用作稀釋劑。一種常用的緩衝劑係磷酸鹽緩衝鹽水，其模擬人類溶液的鹽形式。由於緩衝鹽可控制低濃度溶液的pH值，因此緩衝稀釋劑幾乎不會改變化合物的生物活性。
如本文中所使用，用語「藥學上可接受」係指不損害化合物的生物活性及物理性質之性質。
如本文中所使用，當用於表現出發病症狀的對象時，用語「治療」意指停止、延緩或減輕疾病的進展，並且當用於未表現出發病症狀但發病風險高的對象時，「預防」意指停止、延緩或減輕症狀。
在下文中，除非為了方便而另有指明，否則化學式I化合物可理解為包括其所有異構物、其藥學上可
接受之鹽、其水合物、及其溶劑合物的概念。
在一個具體實例中，環A可係選自由以下雜環基團所組成成之群組的化合物：
其中，R1可選自氫或該取代基組I。
在一個具體實例中，化學式I之化合物可係由以下式I-1或I-2所表示的化合物：
其中，環B、R2及n2係如上所定義，R1係選自氫或上述取代基群組I，R4及R5各自獨立地選自氫、C1-10鹵烷基及鹵素基團，環C係4至6員碳環基團，及
n6係0至3的整數，當n6係2或更多時，R6彼此相同或不同，且各R6可獨立地選自C1-10鹵烷基及鹵素基團。
在一個具體實例中，化學式I-1之化合物可由以下式I-1-a至I-1-c中之任一者表示：
其中，環B、R2、R4、R5及n2係如上所定義，R1a係經取代或未經取代的C1-3胺烷基，R1b及R1c係經取代或未經取代的4至6員雜環基團，及L可係經取代或未經取代的C1-3烷基酮基、或經取代
或未經取代的C3-10環烷基酮基。
具體而言，R4及R5可各自獨立地係C1-3鹵烷基或鹵素基團，且更具體係三氟甲基、氯基、或氟基。
在一個具體實例中，化學式2-1之化合物可由以下式I-2-a至I-2-c中之任一者表示：
其中，環B、環C、R2、R6、n2及n6係如上所定義，R1a係經取代或未經取代的C1-3胺烷基，R1b及R1c係經取代或未經取代的4至6員雜環基團，及
L可係經取代或未經取代的C1-3烷基酮基、或經取代或未經取代的C3-10環烷基酮基。
在一個具體實例中，R1a可係C1-3胺烷基、或經C1-3烷基取代的C1-3胺烷基，具體係胺甲基或經兩個甲基取代的胺甲基。
具體而言，R1b及R1c可係含有一個氮原子、兩個氮原子或一個氮原子和一個氧原子之經取代或未經取代的4至6員雜環基，例如選自由經取代或未經取代的哌啶基、吡咯啶基、四氫吖唉基、哌
基、吡唑啶基、咪唑啶基、二氮雜環丁烷基(diazetidinyl)、及
啉基之雜環基。
具體而言，R1b可係含有一個氮原子之4至6員雜環基，且更具體係哌啶基、吡咯啶基、及四氫吖唉基中之任一者。
具體而言，R1c可係含有一個氮原子、兩個氮原子或一個氮原子和一個氧原子之經取代或未經取代的4至6員雜環基，更具體係甲基哌
基、哌
基、吡咯啶基、四氫吖唉基、及
啉基中之任一者。
具體而言，R6可係鹵素基團，且更具體係氟基。
具體而言，L可係C1-3烷基酮基；經C1-3烷基、鹵素基團及氘中之任一者取代之C1-3烷基酮基；C3-10環烷基酮基。
更具體而言，L係甲基酮基；或經甲基、氟基、及氘中之任一者取代1或2或更多者之甲基酮基；環丙
基酮基。
在一個具體實例中，環B可由以下化學式B表示：
其中，n2可係0至4的整數，當n2可係2或更多時，R2彼此相同或不同，且R2可選自以下取代基群組I-1，其係上述取代基群組I的子群：取代基群組I-1：經取代或未經取代的C1-10烷基、經取代或未經取代的C1-10鹵烷基、鹵素基團、及羥基。
在一個具體實例中，n2可係1至3的整數，且R2可各自獨立地選自C1-3烷基、氟基、及羥基，具體係甲基、羥基、及氟基。
在一個具體實例中，化學式I之化合物可由選自以下化學基團中任一者表示：
本揭露提供化學式I之化合物、其異構物、其藥學上可接受之鹽、其水合物及其溶劑合物。
本揭露之範圍中亦包括根據其在活體內的預期目的轉化成化學式I化合物之各種類型的前藥。
根據本揭露之化學式I化合物、其異構物、其藥學上可接受之鹽、其水合物及其溶劑合物具有酮己醣激酶(KHK)抑制活性。
本揭露提供一種用於預防或治療酮己醣激酶
相關代謝性疾病之藥學組成物，其包含該化合物、其異構物、其藥學上可接受之鹽、其水合物、及其溶劑合物中之至少一者作為活性物質。
根據本揭露之藥學組成物可用於預防或治療酮己醣激酶(KHK)相關代謝性疾病。酮己醣激酶(KHK)相關代謝性疾病包括但不限於糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、非酒精性脂肪肝、脂肪性肝炎、及類似者。較佳地，它可用於預防或治療非酒精性脂肪性肝炎。
此外，本揭露提供一種製備用於預防或治療酮己醣激酶(KHK)相關代謝性疾病特別是糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、非酒精性脂肪肝、及脂肪性肝炎的藥學組成物之方法，該方法包含將作為活性成分之化學式I化合物、其異構物、其藥學上可接受之鹽、其水合物及其溶劑合物與藥學上可接受之載劑混合。
此外，藥學組成物可含有本揭露之化合物及其他化學成分，諸如稀釋劑及載劑。因此，藥學組成物可根據需要包括藥學上可接受之載劑、稀釋劑、或賦形劑、或其組合。藥學組成物有助於將化合物投予至生物體中。存在各種投予化合物的技術，包括但不限於口服、注射、氣霧劑、腸胃外、及局部投予。
本揭露之化合物可如所欲地調配成各種藥學劑型。當製備根據本揭露之藥學組成物時，將活性成分具體是化學式I、其異構物、其藥學上可接受之鹽、其水合物或其溶劑合物與各種藥學上可接受之載劑混合，該等載
劑可根據欲製備之調配物來選擇。例如，根據本揭露之藥學組成物可如所欲地調配成可注射製劑、口服製劑等。
本揭露之化合物可藉由已知方法使用已知的藥學載劑及賦形劑進行調配並將其併入單位劑型或多劑量容器中。製劑的形式可係在油性或水性介質中呈溶液、懸浮液或乳液形式，並且可含有所屬相關技術領域中習知的分散劑、懸浮劑或穩定劑。此外，例如，它可係呈乾粉形式，在使用前將其溶解於無菌熱原中使用。
本揭露之化合物亦可使用相關領域中的栓劑基劑(諸如可可脂或其他甘油酯)以栓劑的形式調配。用於口服投予的固體劑型可係膠囊劑、片劑、丸劑、散劑、及顆粒劑，並且膠囊劑及片劑係特別有用的。
片劑及丸劑較佳係用腸溶衣製備。固體劑型可藉由將本揭露之化合物與一或多種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖、澱粉、及類似者)及載劑(諸如潤滑劑、崩散劑、黏合劑、及類似者，諸如硬脂酸鎂)混合來製備。若有需要，可將本揭露之化合物或含有該化合物之藥學組成物與其他藥物(例如，其他抗糖尿病藥劑)組合投予。
此外，本揭露提供一種用於預防或治療代謝性疾病之方法，該方法包含向對象投予藥學組成物，該藥學組成物包含化學式I化合物、其異構物、其藥學上可接受之鹽、其水合物、及其溶劑合物中之至少一者。
對象可係需要治療或預防代謝性疾病的人類或非人類哺乳動物，且代謝性疾病可係酮己醣激酶(KHK)
相關代謝性疾病，其代表性實例包括但不限於代謝性疾病，諸如糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、非酒精性脂肪肝、脂肪性肝炎，並且較佳可係非酒精性脂肪肝。
本揭露之化學式I化合物、其異構物、其藥學上可接受之鹽、其水合物及其溶劑合物的劑量可由醫生根據諸如患者的體重、年齡、以及疾病的具體性質及嚴重程度等因素來判定。然而，成人治療所需的劑量通常在每天約1至500mg的範圍內，取決於投予的頻率及強度而定。當向成人進行肌肉內或靜脈內投予時，每天約1至300mg的總劑量(通常分為單次劑量)就足夠了，然而對於一些患者而言可能需要更高的每日劑量。
本揭露亦提供一種製備化學式I化合物之方法。在下文中，為便於理解本揭露，基於例示性方案說明化學式I化合物之製備，但所屬技術中具有通常知識者將能夠藉由各種方法、基於化學式I之結來構製備化學式I化合物，其等所有均被解釋為落入本發明之範圍內。亦即，應當理解，化學式I化合物可藉由本文所述或所屬相關技術領域中揭示之各種合成方法的任何組合來製備，並且不意欲在本揭露之範圍內，以及用於製備化學式I化合物之方法不僅限於以下所描述者。
在製備本揭露化合物時，可適當改變反應順序。亦即，可先進行任意的程序或可插入任意的取代基變化程序，並且若需要的話可使用所例示之試劑以外的任何其他試劑。在各程序中獲得的化合物可藉由所屬相關技術
領域中之方法分離或純化，諸如再結晶、蒸餾、及矽膠管柱法。此外，可在不單離或純化各程序中獲得之化合物的情況下進行下列程序。
在以下方案中，除非另有指示，否則所有取代基係如上所定義。試劑及起始材料係容易商購獲得的。其他的可藉由下列製備例及實例中描述的合成方法製備，包括用於合成已知結構上相似的化合物之方法。除非具體描述製備方法，否則用作為起始材料之化合物係已知化合物或可由已知化合物藉由已知合成方法或與此類似之方法合成的化合物。
在下文中，將透過製備例及實例更詳細地描述本揭露，但本揭露之範圍不限於此。
(Z)-5-氯-N'-羥基-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺肟
製備例1之化合物係根據以下步驟A、B、C、D及E之程序來製備。
(步驟A)2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶基-4-醇之製備
將4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯(4.0g,21.7mmol)、S-甲基異硫脲半硫酸鹽(6.0g,43.4mmol)及碳酸鈉(9.2g,86.9mmol)溶解於水(50ml)中，並在室溫下攪拌12小時。在0℃下向完成的反應溶液中緩慢添加1N鹽酸溶液。將所得固體過濾，用水洗滌，然後乾燥，獲得2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶基-4-醇(2.5g,11.9mmol,55%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.51(s,3H)
(步驟B)5-氯-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶基-4-醇之製備
將2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶基-4-醇(9.3g,44.2mmol)、N-氯琥珀醯亞胺(8.9g,66.4mmol)及乙酸(5.1ml,88.0mmol)溶解於乙腈(300ml)中並在80℃下攪拌12小時。當反應完成後，將反應溶液藉由在減壓下蒸餾濃縮並藉由管柱層析法純化(甲醇/二氯甲烷=1/9)，獲得5-氯-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶基-4-醇。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.51(s,3H)
(步驟C)(4,5-二氯-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶之製備
將步驟B中獲得的5-氯-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶基-4-醇、三氯化磷醯(20.6ml,221mmol)及氯化苄基三乙基銨(10.1g,44.2mmol)溶解於二氯乙烷(200ml)中，然後在80℃下攪拌3小時。反應完成後，將反應溶劑在減壓下蒸餾。將飽和碳酸氫鈉溶液添加至濃縮物中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾
燥，並過濾。將濾液在減壓下濃縮並藉由管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=1/10)，獲得(4,5-二氯-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶(8.63g,32.8mmol,74%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.54(s,3H)
(步驟D)5-氯-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲腈之製備
將(4,5-二氯-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶(8.6g,32.8mmol)、氰酸鉀(4.3g,65.6mmol)及Dabco(368mg,3.28mmol)溶解於水及二甲亞碸之混合物(1/10)(100ml)中，並在0℃下攪拌30分鐘。反應完成後，將水添加至反應溶液中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，並過濾。將濾液在減壓下濃縮並藉由管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=1/10)，獲得5-氯-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲腈(7.4g,29.2mmol,89%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.611(s,3H)
(步驟E)(Z)-5-氯-N'-羥基-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺肟
將5-氯-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲腈(7.4g,29.2mmol)及50%氫氧化銨(15M,3.9ml,58.4mmol)溶解於乙醇(100ml)中，並在室溫下攪拌8小時。反應完成後，將反應溶液在減壓下蒸餾並用己烷洗滌，獲得(Z)-5-氯-N'-羥基-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺肟(7.5g,26.2mmol,90%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 10.37(s,1H),6.03(s,
2H),2.57(s,3H)
(Z)-N'-羥基-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺肟
根據製備例1之步驟C、D、E中所述之方法，使用2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶基-4-醇獲得(Z)-N'-羥基-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺肟。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.37(s,1H),6.03(s,2H),2.57(s,3H)
(Z)-7,7-二氟-N'-羥基-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-甲醯胺肟
製備例3之化合物係透過以下步驟A、B、C、D、E、
F、G、I、J、及K來製備。
(步驟A)2,2-二氟戊二酸(5-三級丁酯)(1-乙酯)之製備
將2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(20g,99mmol)、丙烯酸三級丁酯(11.1ml,76mmol)、酮(9.6g,152mmol)、N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺(5.7ml,37.9mmol)及乙酸(4.8ml,83mmol)溶解於四氫呋喃(100ml)中，然後在50℃下攪拌4小時。反應完成後，將飽和氯化氨水溶液添加至反應溶液中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，並過濾。將濾液在減壓下濃縮獲得2,2-二氟戊二酸(5-三級丁酯)(1-乙酯)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.31(q,J=7.0Hz,2H),2.32-2.47(m,4H),1.43(s,9H),1.34(t,J=7.3Hz,3H)
(步驟B)5-乙氧基-4,4-二氟-5-側氧基戊酸之製備
將步驟B中獲得的2,2-二氟戊二酸(5-三級丁酯)(1-乙酯)溶於三氟乙酸(30ml)及二氯甲烷(70ml)中，然後在室溫下攪拌8小時。反應完成後，將其在減壓下濃縮。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，並過濾。將濾液在減壓下濃縮獲得5-乙氧基-4,4-二氟-5-側氧基戊酸(15g,76mmol,100%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.36(q,J=7.2Hz,2H),2.66(t,J=7.6Hz,2H),2.42-2.51(m,2H),1.39(t,J=7.2Hz,3H)
(步驟C)2,2-二氟-5-羥基戊酸乙酯之製備
將5-乙氧基-4,4-二氟-5-側氧基戊酸(12.0g,61mmol)及硼烷二甲硫醚四氫呋喃溶液(2M,36.6ml,73mmol)溶解於四氫呋喃(300ml)中，然後在50℃下攪拌12小時。反應完成後，將水(10ml)添加至反應溶液中並在60℃下攪拌1小時。反應完成後，將水添加至反應溶液中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，並過濾。將濾液在減壓下蒸餾獲得2,2-二氟-5-羥基戊酸乙酯(6.5g,35.7mmol,59%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.35(q,J=7.1Hz,2H),3.74(t,J=6.3Hz,2H),2.16-2.26(m,2H),1.72-1.81(m,2H),1.38(t,J=7.2Hz,3H)
(步驟D)2,2-二氟-5-((甲磺醯基)氧基)戊酸乙酯之製備
將2,2-二氟-5-羥基戊酸乙酯(9.4g,51.6mmol)、甲磺醯氯(4.42ml,56.8mmol)、二異丙基乙胺(18.0ml,103mmol)及4-二甲基胺基吡啶(315mg,2.58mmol)溶解於二氯甲烷(200ml)中，然後在室溫下攪拌3小時。反應完成後，將1N鹽酸溶液添加至反應溶液中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，並過濾。將濾液在減壓下濃縮並藉由管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=1/3)，獲得2,2-二氟-5-((甲磺醯基)氧基)戊酸乙酯(13.3g,51.1mmol,99%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.37(q,J=7.1Hz,2H),4.31(t,J=6.3Hz,2H),3.06(s,3H),2.20-2.29(m,2H),1.99-2.05(m,2H),1.38-1.40(m,3H)
(步驟E)5-氰基-2,2-二氟戊酸乙酯之製備
將2,2-二氟-5-((甲磺醯基)氧基)戊酸乙酯(13.3g,51.1mmol)及氰酸鉀(10.0g,153.3mmol)溶解於四氫呋喃(150ml)及二甲基甲醯胺(150ml)的混合溶液中，然後在70℃下攪拌18小時。反應完成後，將反應溶液在減壓下濃縮。將飽和氯化氨水溶液添加至濃縮物中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，然後以無水硫酸鎂乾燥，並過濾。將濾液在減壓下濃縮並藉由管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=1/1)，獲得5-氰基-2,2-二氟戊酸乙酯(7.1g,37.1mmol,73%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.27-4.35(m,2H),2.45(t,J=7.1Hz,2H),2.15-2.29(m,2H),1.91(t,7.1Hz,2H),1.31-1.37(m,3H)
(步驟F)2,2-二氟己二酸二乙酯之製備
將5-氰基-2,2-二氟戊酸乙酯(7.1g,37.1mmol)及乙醯氯(30ml)溶解於乙醇(60ml)中，並回流48小時。反應完成後，將其在減壓下濃縮。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，然後以無水硫酸鎂乾燥，並過濾。將濾液在減壓下濃縮獲得2,2-二氟己二酸二乙酯(6.5g,27.3mmol,74%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.35(q,J=7.1Hz,2H),4.16(q,J=7.1Hz,2H),2.40(t,J=7.3Hz,2H),2.07-2.20(m,2H),1.86(m,2H),1.38(t,J=7.2Hz,3H),1.28(t,J=7.2Hz,3H)
(步驟G)3,3-二氟-2-側氧基環戊烷-1-甲酸乙酯之製備
在將2,2-二氟己二酸二乙酯(51.57g,216mmol)溶解於四氫呋喃中之後，緩慢添加三級丁醇鉀(26.7g,238mmol)，並在室溫下攪拌4小時。在0℃下將1N鹽酸水溶液(240ml)緩慢添加至完成的反應溶液中，然後攪拌10分鐘。反應物用乙酸乙酯稀釋後，將有機層用水及氯化鈉洗滌。水層用乙酸乙酯萃取，並將合併的有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮並在減壓下充分乾燥，獲得3,3-二氟-2-側氧基環戊烷-1-甲酸乙酯(41.6g,216mmol,99%)，其無需進一步純化即使用。
(步驟H)7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-醇之製備
將2-乙氧基-3,3-二氟-2-羥基環戊烷-1-甲酸甲酯(540mg,2.41mmol)、甲基異硫脲半硫酸鹽(672mg,4.82mmol)及碳酸鈉(767mg,7.24mmol)溶解於水(50ml)中，並在室溫下攪拌12小時。將過量的水添加至完成的反應溶液中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，然後以無水硫酸鎂乾燥，並過濾。將濾液在減壓下濃縮並藉由管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=1/1)，獲得7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-醇(250mg,1.15mmol,48%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-D6)δ 1.92-1.97(m,2H),1.81(s,3H),1.71-1.79(m,2H)
(步驟I)4-氯-7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并
[d]嘧啶之製備
將7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-醇(5.2g,23.83mmol)、三氯化磷醯(22.21ml,238mmol)及氯化苄基三乙基銨(5.43g,23.83mmol)溶解於二氯乙烷(150ml)中，然後在80℃下攪拌3小時。反應完成後，將反應溶液在減壓下蒸餾。將飽和碳酸氫鈉溶液添加至濃縮物中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，然後以無水硫酸鎂乾燥，並過濾。將濾液在減壓下濃縮並藉由管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=1/10)，獲得4-氯-7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶(5.00g,23.83mmol,89%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 2.99-3.03(m,2H),2.62-2.71(m,5H)
(步驟J)7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-甲腈之製備
將4-氯-7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶(1.93g,8.17mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(92mg,0.817mmol)溶解於二甲亞碸(40ml)及水(4ml)中，並冷卻至0℃。向冷卻的溶液中添加氰化鉀(1.06g,16.34mmol)，並攪拌1小時。反應完成後，將反應溶液用乙酸乙酯稀釋，用水及氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，並過濾。將濾液在減壓下濃縮並藉由管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=1/2)，獲得7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-甲腈(1.858g,8.17mmol,99%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.12-3.17(m,2H),2.63-2.74(m,3H),2.61(s,3H)
(步驟K)(Z)-7,7-二氟-N'-羥基-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-甲醯胺肟之製備
將7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-甲腈(1.858g,8,18mmol)溶解於乙醇(30ml)中，然後添羥胺(1.0ml,16.35mmol,50wt%於水中)，並在室溫下攪拌1小時。反應完成後，將乙醇在減壓下濃縮並在真空下充分乾燥。在將充分乾燥的產物溶解於乙酸乙酯(5ml)中之後，緩慢添加核酸(15ml)，攪拌1小時，過濾並乾燥，獲得(Z)-7,7-二氟-N'-羥基-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-甲醯胺肟(1.41g,5.41mmol,66%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 10.75(s,1H),5.96(s,2H),3.10(m,2H),2.51-2.62(m,5H)
(2S,3S)-3-氟-2-甲基氮四氫吖唉三氟乙酸鹽
製備例4之化合物係根據以下步驟A、B及C之程序來製備。
(步驟A)(2S,3R)-3-羥基-2-甲基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯之製備
將(2S)-2-甲基四氫吖唉[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基降
-1-基]甲磺酸鹽(4.0g,12.5mmol)、二碳酸二(三級丁)酯(4.0g,18.8mmol)及三乙胺(1.9g,18.8mmol)溶解於二氯甲烷(100ml)中，並在室溫下攪拌8小時。反應完成後，將反應溶液用二氯甲烷稀釋，用水及氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，並過濾。將濾液在減壓下濃縮並藉由管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=1/2)，獲得(2S,3R)-3-羥基-2-甲基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯(1.34g,7.18mmol,57%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 4.08-4.00(m,3H),3.65(dd,J=12.2,7.6Hz,1H),2.40(d,J=5.5Hz,1H),1.44(s,9H),1.41-1.32(3H)
(步驟B)(2S,3S)-3-氟-2-甲基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯之製備
將(2S,3R)-3-羥基-2-甲基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯(1.34g,7.18mmol)及三氟化二乙胺基硫(1.27g,7.87mmol)溶解於二氯甲烷(50ml)中，並在室溫下攪拌3小時。反應完成後，將飽和氯化氨水溶液添加至反應溶液中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，然後以無水硫酸鎂乾燥，並過濾。將濾液在減壓下濃縮並藉由管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=1/9)，獲得(2S,3S)-3-氟-2-甲基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯(543mg,2.87mmol,40%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 4.86-4.61(m,1H),4.30(ddd,J=23.5,6.0,3.5Hz,1H),4.16-3.99(m,1H),3.89(ddd,
J=24.8,10.3,4.0Hz,1H),1.46-1.42(m,9H),1.40(d,J=6.7Hz,3H)
(步驟C)(2S,3S)-3-氟-2-甲基四氫吖唉三氟乙酸鹽之製備
將(2S,3S)-3-氟-2-甲基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯(543mg,2.87mmol)及三氟乙酸(1ml)溶解於二氯甲烷(10ml)中，並攪拌18小時。反應完成後，將反應溶液在減壓下乾燥。在添加乙酸乙酯及氨水溶液之後，進行三次萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮獲得(2S,3S)-3-氟-2-甲基四氫吖唉三氟乙酸鹽。
1H-NMR(CDCl3)δ 5.09(dq,J=55.8,5.8Hz,1H),4.68(d,J=18.6Hz,1H),4.34-4.07(m,2H),1.62(d,J=7.0Hz,3H)
(S)-3,3-二氟-2-甲基四氫吖唉((1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸鹽
製備例5之化合物係根據以下步驟A、B及C之程序來製備。
(步驟A)(S)-1-二苯甲基-2-甲基四氫吖唉-3-醇之製備
將(2S,3R)-1-二苯甲基-2-甲基四氫吖唉-3-醇(430mg,1.70mmol)及戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinate)(864mg,2.04mmol)溶解於二氯甲烷(30ml)中，然後在室溫下攪拌4小時。反應完成後，將甲醇添加至反應溶液中。過濾所得固體，並將濾液在減壓下濃縮。將飽和氯化氨水溶液添加至濃縮物中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，然後以無水硫酸鎂乾燥，並過濾。將濾液在減壓下濃縮並藉由管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=1/10)，獲得(S)-1-二苯甲基-2-甲基四氫吖唉-3-醇(350mg,1.39mmol,82%)。
1H-NMR(400MHz，氯仿-D)δ 7.47(m,4H),7.19-7.32(m,6H),4.58(s,1H),4.17(dd,J=16.2,4.3Hz,1H),3.98-4.04(m,1H),3.72(d,J=16.5Hz,1H),0.90(d,J=6.9Hz,3H)
(步驟B)(S)-1-二苯甲基-3,3-二氟-2-甲基四氫吖唉之製備
將(S)-1-二苯甲基-2-甲基四氫吖唉-3-醇(330mg,1.39mmol)及三氟化二乙胺基硫(0.5g,3.06mmol)溶解於二氯甲烷(20ml)中，然後在室溫下攪拌3小時。反應完成後，將飽和氯化氨水溶液添加至反應溶液中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，然後以無水硫酸鎂乾燥，並過濾。將濾液在減壓下濃縮並藉由管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=1/10)，獲得(S)-1-二苯甲基-3,3-二氟-2-甲基四氫吖唉(300mg,1.10mmol,79%)。
1H-NMR(500MHz，氯仿-D)δ 7.43-7.47(m,4H),7.27-7.34(m,4H),7.23(t,J=7.3Hz,2H),4.46(d,J=2.1Hz,1H),3.73-3.79(m,1H),3.54-3.60(m,1H),3.15(td,J=15.1,10.4Hz,1H),0.82(d,J=6.4Hz,3H)
(步驟C)(S)-3,3-二氟-2-甲基四氫吖唉((1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸鹽之製備
將(S)-1-二苯甲基-3,3-二氟-2-甲基四氫吖唉(2.04g,7.46mmol)溶解於甲醇(50ml)中，添加((1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸(1.65g,7.09mmol)，並在室溫下攪拌1小時。反應完成後，將反應物在減壓下濃縮並充分乾燥。將乙酸乙酯(30ml)添加至乾燥的化合物，緩慢添加己烷(30ml)同時攪拌，攪拌1小時，通過過濾器過濾，並充分乾燥獲得磺酸鹽化合物，將其溶解於甲醇中，添加氫氧化鈀(1.05g,1.49mmol,20wt%於碳上)，經氫取代，並攪拌18小時。反應完成後，將反應物通過矽藻土過濾器過濾並在減壓下濃縮。將濃縮的混合物溶解於乙酸乙酯中，並將己烷緩慢添加至其中同時攪拌，然後再攪拌1小時。過濾後，將反應物充分乾燥，獲得(S)-3,3-二氟-2-甲基四氫吖唉((1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸鹽(1.85g,5.46mmol,73%)。
1H-NMR(500MHz,D2O)δ 5.01(m,1H),4.47-4.61(m,2H),3.27(d,J=15.0Hz,1H),2.85(d,J=15.0Hz,1H),2.36-2.44(m,2H),2.14(t,J=4.6Hz,1H),1.95-2.07(m,2H),1.57-1.66(m,4H),1.42-1.47(m,1H),1.02(s,3H),0.82(s,
3H)
3-(4-(三級丁氧羰基)哌
-1-基)-3-側氧基丙酸之製備
製備例6之化合物係根據以下步驟A及B之程序來製備。
(步驟A)4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)哌
-1-甲酸三級丁酯之製備
將3-氯-3-側氧基丙酸乙酯(4.3ml,83.8mmol)、哌
-1-甲酸三級丁酯(5.2g,27.9mmol)及三乙胺(11.6ml,83.8mmol)溶解於二氯甲烷(200ml)中，並在0℃下攪拌2小時。反應完成後，將1N鹽酸溶液添加至反應溶液中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，然後以無水硫酸鎂乾燥，並過濾。將濾液在減壓下濃縮並藉由管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=1/1)，獲得4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)哌
-1-甲酸三級丁酯(6.5g,21.6mmol,77%)。
(步驟B)3-(4-(三級丁氧羰基)哌
-1-基)-3-側氧基丙酸之製備
將4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基)哌
-1-甲酸三級丁酯(6.5g,21.6mmol)和單水合氫化鋰(1.36g,32.4mmol)溶解
於四氫呋喃/甲醇/水(3/3/1,70ml)之混合溶液中，並在室溫下攪拌8小時。反應完成後，將1N鹽酸溶液添加至反應溶液中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，然後以無水硫酸鎂乾燥，並過濾。將濾液在減壓下濃縮，獲得3-(4-(三級丁氧羰基)哌
-1-基)-3-側氧基丙酸(5.1g,18.7mmol,87%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.37(m,2H),3.51(m,2H),3.47(m,6H),1.47(s,9H)
1-(4-(三級丁氧羰基)哌
-1-羰基)環丙基-1-甲酸之製備
製備例7之化合物係根據以下步驟A及B之程序來製備。
(步驟A)4-(1-甲氧羰基)環丙基-1-羰基)哌
-1-甲酸三級丁酯之製備
將1-(甲氧羰基)環丙基-1-甲酸(430mg,2.98mmol)、哌
-1-甲酸三級丁酯(556mg,2.98mmol)、N-[(二甲胺基]-1H-1,2,3-三唑并-[4-5-b]吡啶-1-基-亞甲基)-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物(1.36g,3.58mmol)溶解於N,N'-二
甲基甲醯胺(10ml)中，添加三乙胺(0.83ml,5.97mmol)，並在室溫下攪拌2小時。反應完成後，將水添加至反應溶液中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，獲得4-(1-甲氧羰基)環丙基-1-羰基)哌
-1-甲酸三級丁酯(1.08g，粗製)，將其用於下一反應中。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.71(s,3H),3.59(m,,2H),3.41-3.47(m,6H),2.79(s,2H),1.50(m,2H),1.46(s,9H),1.32(m,2H)
(步驟B)1-(4-(三級丁氧羰基)哌
-1-羰基)環丙基-1-甲酸之製備
將4-(1-(甲氧羰基)環丙基-1-羰基)哌
-1-甲酸三級丁酯(1.06g,3.46mmol)溶解於甲醇(15ml)中，然後添加1N氫氧化鈉(7ml,7.00mmol)，並在室溫下攪拌18小時。反應完成後，將反應物在減壓下濃縮，然後添加水及甲烷並萃取。水層用1N鹽酸酸化並用乙酸乙酯從水層中萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾，獲得1-(4-(三級丁氧羰基)哌
-1-羰基)環丙基-1-甲酸(718mg,70%,2.41mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.56(m,4H),3.43-3.46(m,4H),1.57(m,2H),1.46(s,9H),1.40(m,2H)
(S)-3-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-
二唑
實例1之化合物係根據以下步驟A、B、C、D及E之程序來製備。
(步驟A)(Z)-4-(((羥亞胺基)(2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備
製備例2中合成的化合物(Z)-N'-羥基-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺肟(476mg,1.887mmol)、N-[(二甲胺基]-1H-1,2,3-三唑-[4-5-b]吡啶-1-基-亞甲基)-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物(1076mg,2.830mmol)、1-(三級丁氧羰基)哌啶-4-甲酸(648mg,2.830mmol)及N,N-二異丙基乙胺(731mg,5.661mmol)溶解於二甲基甲醯胺(20ml)中，並在室溫下攪拌18小時。反應完成後，將水添加至反應溶液中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮並藉由管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=1/1)，獲得(Z)-4-(((羥亞胺基)(2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(839mg,1.810mmol,95%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.03(d,J=3.4Hz,1H),4.21-3.94(m,2H),2.96(s,1H),2.88(d,J=14.3Hz,3H),
2.81(s,1H),2.71(td,J=7.5,3.6Hz,6H),2.70(tt,J=11.1,3.8Hz,0.5H),2.64(s,2H),2.57-2.42(m,0.5H),2.10-1.56(m,4H),1.48(s,9H)
(步驟B)4-(3-(2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備
將步驟A中獲得的(Z)-4-(((羥亞胺基)(2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(119mg,0.256mmol)、氟化四正丁基銨(176mg,0.256mmol)、及1-(三級丁氧羰基)哌啶-4-甲酸(67mg,2.830mmol)溶解於四氫呋喃(10ml)中，並在室溫下攪拌18小時。反應完成後，將水添加至反應溶液中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮並藉由管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=1/1)，獲得4-(3-(2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(65mg,0.145mmol,57%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.96(s,1H),4.16(s,2H),3.25(qd,J=7.4,3.7Hz,1H),2.98(d,J=10.7Hz,2H),2.68(s,3H),2.15(d,J=11.0Hz,2H),2.01-1.83(m,2H),1.49(s,9H)
(步驟C)4-(3-(2-(甲磺醯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備
將步驟B中獲得的化合物4-(3-(2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(65mg,0.145mmol)及3-氯過苯甲酸(125mg,0.729mmol)溶解
於二氯甲烷(10ml)中，並在室溫下攪拌18小時。反應完成後，將反應溶液用二氯甲烷及偏二亞硫酸鈉(metabisulfite solution)水溶液萃取。將有機層用碳酸氫鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，並過濾。將濾液在減壓下濃縮並藉由管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=1/1)，獲得4-(3-(2-(甲磺醯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(42mg,0.087mmol,60%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.55(s,1H),4.18(s,2H),3.51(s,3H),3.34-3.21(m,1H),3.01(s,2H),2.17(d,J=10.7Hz,2H),2.01-1.85(m,2H),1.49(s,9H)
(步驟D)4-(3-(2-(甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備
將步驟C中獲得的化合物4-(3-(2-(甲磺醯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(42mg,0.089mmol)、(2S)-2-甲基四氫吖唉[(1R,4S-7,7-二甲基-2-側氧基降
-1-基)甲磺酸鹽(49mg,0.116mmol)及碳酸鈣(40mg,0.290mmol)溶解於二氯甲烷(10ml)中，並在120℃下攪拌1小時。反應完成後，將其冷卻至室溫，然後將反應溶液用乙酸乙酯及氯化鈉水溶液洗滌三次。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮並藉由管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=1/1)，獲得4-(3-(2-(甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(31mg,0.067mmol,75%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.45(s,1H),4.65(s,1H),
4.31-4.03(m,4H),3.22(tt,J=11.0,3.8Hz,1H),2.98(t,J=11.0Hz,2H),2.62-2.45(m,1H),2.13(d,J=11.3Hz,2H),2.08-1.98(m,1H),1.98-1.80(m,2H),1.65-1.51(m,3H),1.49(d,J=11.6Hz,9H)
(步驟E)(S)-3-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-
二唑之製備
將步驟D中獲得的化合物4-(3-(2-(甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(31mg,0.066mmol)及三氟乙酸(1ml)溶解於二氯甲烷(10ml)中，並攪拌18小時。反應完成後，將反應溶液在減壓下乾燥。在添加乙酸乙酯及氨水溶液之後，進行三次萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮並藉由管柱層析法純化(二氯甲烷：7N氨甲醇(ammonia methanol)=10/1)，獲得(S)-3-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-
二唑(14mg,0.038mmol,57%)。
1H-NMR(500MHz,MeOH-d4)δ 7.45(s,1H),4.63(q,J=6.4Hz,1H),4.25-4.04(m,2H),3.30-3.21(m,1H),3.13(dt,J=12.8,3.5Hz,2H),2.85-2.69(m,2H),2.64-2.47(m,1H),2.14(dd,J=13.3,2.9Hz,2H),2.10-1.98(m,1H),1.87(ddd,J=24.8,11.5,3.9Hz,2H),1.56(d,J=6.4Hz,3H)
(S)-3-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-
二唑
實例2之化合物係根據以下步驟A及B之程序來製備。
(步驟A)(S)-4-(3-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
將實例1中獲得的(S)-4-(3-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(163mg,0.347mmol)、N-氯琥珀醯亞胺(93mg,0.695mmol)、及乙酸(41mg,0.695mmol)溶解於乙腈(10ml)中，並在80℃下攪拌1小時。反應完成後，將其冷卻至室溫，然後將反應溶液用乙酸乙酯及水萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮並藉由管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=3/1)，獲得(S)-4-(3-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(88mg,0.174mmol,50%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.61(s,1H),4.17(s,2H),3.31-3.17(m,1H),3.05-2.90(m,2H),2.60-2.45(m,1H),2.14(s,2H),2.08(d,J=27.8Hz,1H),1.92(d,J=4.0Hz,2H),
1.60(s,2H),1.55-1.52(m,3H),1.47(s,9H)
(步驟B)(S)-3-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-
二唑之製備
將步驟A中獲得的化合物(S)-4-(3-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(88mg,0.174mmol)、及三氟乙酸(1ml)溶解於二氯甲烷(10ml)中，並攪拌18小時。反應完成後，將反應溶液在減壓下乾燥。在添加乙酸乙酯及氨水溶液之後，進行三次萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮並藉由管柱層析法純化(二氯甲烷：7N氨甲醇=10/1)，獲得(S)-3-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-
二唑(45mg,0.111mmol,63%)。
1H-NMR(500MHz,MeOH-d4)δ 4.67-4.51(m,1H),4.20-4.00(m,2H),3.34-3.26(m,1H),3.12(dt,J=12.9,3.5Hz,2H),2.85-2.68(m,2H),2.63-2.46(m,1H),2.22-2.10(m,2H),2.10-1.97(m,1H),1.96-1.77(m,2H),1.53(d,J=6.1Hz,3H)
(S)-3-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-
二唑
根據實例1中所述之方法，使用製備例3中獲得的(Z)-7,7-二氟-N'-羥基-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-甲醯胺肟(50mg,0.192mmol)、(2S)-2-甲基四氫吖唉[(1R,4S-7,7-二甲基-2-側氧基降
-1-基)甲磺酸鹽及1-(三級丁氧羰基)哌啶-4-甲酸，獲得(S)-3-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-
二唑(25mg,0.039mmol,20%,5步驟)。
1H-NMR(MeOH-d4)δ 4.60(dd,J=14.0,6.4Hz,1H),4.24-4.00(m,2H),3.38-3.22(m,1H),3.22-3.06(m,4H),2.85-2.69(m,2H),2.68-2.44(m,3H),2.13(dd,J=13.6,2.9Hz,2H),2.09-1.96(m,1H),1.87(ddd,J=24.7,11.6,3.8Hz,2H),1.64-1.48(m,3H)
(S)-3-(2-(3,3-二氟-2-甲基四氫吖唉-1-基)-7,7-二氟-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-
二唑
根據實例1中所述之方法，使用製備例3中獲得的(Z)-7,7-二氟-N'-羥基-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-甲醯胺肟(210mg,0.81mmol)、製備例5中獲得的(S)-3,3-二氟-2-甲基四氫吖唉((1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸鹽及1-(三級丁氧羰基)哌啶-4-甲酸，獲得(S)-3-(2-(3,3-二氟-2-甲基四氫吖唉-1-基)-7,7-二氟-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-
二唑(11mg,0.025mmol,3%,5步驟)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.66-4.72(m,1H),4.40(t,J=12.1Hz,2H),4.29(m,2H),3.37(d,J=11.6Hz,2H),3.29(d,J=11.3Hz,2H),2.77-2.80(m,2H),2.52-2.61(m,2H),1.77(s,2H),1.50-1.55(m,4H)
3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-5-((R)-吡咯啶-3-基)-1,2,4-
二唑
根據實例1中所述之方法，使用製備例3中獲得的(Z)-7,7-二氟-N'-羥基-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-甲醯胺肟(100mg,0.384mmol)、(2S)-2-甲基四氫吖唉(1R,4S-7,7-二甲基-2-側氧基降
-1-基)甲磺酸鹽及(R)-1-(三級丁氧羰基)吡咯啶-3-甲酸，獲得3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-5-((R)-吡咯啶-3-基)-1,2,4-
二唑(3.6mg,0.0099mmol,2%,5步驟)。
1H-NMR(CDCl3)δ 4.65(dt,J=20.1,6.3Hz,1H),4.31-4.05(m,2H),3.82-3.63(m,1H),3.50-3.32(m,2H),3.32-3.23(m,1H),3.23-3.16(m,2H),3.15-3.02(m,1H),2.68-2.41(m,3H),2.41-2.15(m,2H),2.11-1.93(m,1H),1.66-1.42(m,3H)
3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-5-((S)-吡咯啶-3-基)-1,2,4-
二唑
根據實例1中所述之方法，使用製備例3中獲得的(Z)-7,7-二氟-N'-羥基-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-甲醯胺肟(100mg,0.384mmol)、(2S)-2-甲基四氫吖唉(1R,4S-7,7-二甲基-2-側氧基降
-1-基)甲磺酸鹽及(S)-1-(三級丁氧羰基)吡咯啶-3-甲酸，獲得3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-5-((S)-吡咯啶-3-基)-1,2,4-
二唑(33mg,0.091mmol,23%,5步驟)。
1H-NMR(CDCl3)δ 4.65(dt,J=20.2,6.3Hz,1H),4.31-4.05(m,2H),3.76-3.58(m,1H),3.44-3.28(m,2H),3.28-3.15(m,3H),3.15-2.98(m,1H),2.68-2.42(m,3H),2.42-2.11(m,2H),2.06-1.94(m,1H),1.66-1.50(m,3H)
3-(2-((S)-3,3-二氟-2-甲基四氫吖唉-1-基)7,7-二氟-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-5-((R)-吡咯啶-3-基)-1,2,4-
二唑
根據實例1中所述之方法，使用製備例3中獲得的(Z)-7,7-二氟-N'-羥基-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-甲醯胺肟(105mg,0.43mmol)、製備例5中獲得的(S)-3,3-二氟-2-甲基四氫吖唉((1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸鹽及1-(三級丁氧羰基)哌啶-4-甲酸酯及(R)-1-(三級丁氧羰基)吡咯啶-3-甲酸，獲得3-(2-((S)-3,3-二氟-2-甲基四氫吖唉-1-基)-7,7-二氟-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-5-((R)-吡咯啶-3-基)-1,2,4-
二唑(7.3mg,0.018mmol,4.2%,5步驟)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.78-4.88(m,1H),4.44-4.53(m,2H),3.69-3.76(m,1H),3.11-3.48(m,5H),2.79-3.01(m,1H),2.56-2.69(m,2H),2.34-2.44(m,1H),2.27(m,1H),1.59(d,J=6.4Hz,3H)
3-(2-((S)-3,3-二氟-2-甲基四氫吖唉-1-基)-7,7-二氟-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-5-((S)-吡咯啶-3-基)-1,2,4-
二唑
根據實例1中所述之方法，使用製備例3中獲得的(Z)-7,7-二氟-N'-羥基-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-甲醯胺肟(107mg,0.11mmol)、製備例5中獲得的(S)-3,3-二氟-2-甲基四氫吖唉((1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸鹽及1-(三級丁氧羰基)哌啶-4-甲酸酯及(S)-1-(三級丁氧羰基)吡咯啶-3-甲酸，獲得3-(2-((S)-3,3-二氟-2-甲基四氫吖唉-1-基)-7,7-二氟-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-5-((R)-吡咯啶-3-基)-1,2,4-
二唑(11.8mg,0.03mmol,7%,5步驟)。
1H-NMR(500MHz，氯仿-D)δ 4.83-4.89(m,1H),4.49-4.57(m,2H),3.82-3.87(m,1H),3.58-3.62(m,1H),3.50-3.53(m,1H),3.36-3.41(m,1H),3.26-3.31(m,3H),2.60-2.69(m,2H),2.47-2.53(m,1H),2.34-2.39(m,1H),1.63(d,J=6.4Hz,3H)
3-(5-氯-2-((S)-3,3-二氟-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-((R)-吡咯啶-3-基)-1,2,4-
二唑
根據實例1及2中所述之方法，使用製備例2中獲得的(Z)-N'-羥基-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺肟(200mg,0.792mmol)、製備例5中獲得的(S)-3,3-二氟-2-甲基四氫吖唉三氟乙酸鹽及1-(三級丁氧羰基)哌啶-4-甲酸酯及(R)-1-(三級丁氧羰基)吡咯啶-3-甲酸，獲得3-(5-氯-2-((S)-3,3-二氟-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-((R)-吡咯啶-3-基)-1,2,4-
二唑(19mg,0.045mmol,5.7%,6步驟)。
1H-NMR(MeOH-d4)δ 4.85-4.71(m,2H),4.58-4.34(m,2H),3.83-3.66(m,1H),3.38(dd,J=11.7,8.1Hz,1H),3.20(q,J=6.0Hz,1H),3.15-2.94(m,2H),2.44-2.27(m,1H),2.18(td,J=13.6,6.4Hz,1H),1.53(d,J=6.7Hz,3H)
3-(5-氯-2-((S)-3,3-二氟-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-((S)-吡咯啶-3-基)-1,2,4-
二唑
根據實例1及2中所述之方法，使用製備例2中獲得的(Z)-N'-羥基-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺肟(200mg,0.792mmol)、製備例5中獲得的(S)-3,3-二氟-2-甲基四氫吖唉三氟乙酸鹽及1-(三級丁氧羰基)哌啶-4-甲酸酯及(S)-1-(三級丁氧羰基)吡咯啶-3-甲酸，獲得3-(5-氯-2-((S)-3,3-二氟-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-((S)-吡咯啶-3-基)-1,2,4-
二唑(22mg,0.053mmol,6.6%,6步驟)。
1H-NMR(MeOH-d4)δ 4.84-4.74(m,1H),4.58-4.35(m,2H),3.82-3.66(m,1H),3.37(dd,J=11.7,8.1Hz,1H),3.19(q,J=5.9Hz,1H),3.16-2.94(m,2H),2.44-2.26(m,1H),2.27-2.10(m,1H),1.66-1.40(m,3H)
(S)-5-(四氫吖唉-3-基-3-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑
根據實例1中所述之方法，使用製備例1中獲得的(Z)-5-氯-N'-羥基-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺肟(500mg,1.74mmol)、(2S)-2-甲基四氫吖唉[(1R,4S-7,7-二甲基-2-側氧基降
-1-基)甲磺酸鹽及1-(三級丁氧羰基)四氫吖唉-3-甲酸，獲得(S)-5-(四氫吖唉-3-基)-3-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑(51mg,0.136mmol,7.8%,5步驟)。
1H-NMR(MeOH-d4)δ 4.67-4.51(m,1H),4.47-4.30(m,1H),4.21-3.93(m,6H),2.64-2.47(m,1H),2.15-1.97(m,1H),1.53(t,J=6.4Hz,3H)
(S)-5-(四氫吖唉-3-基)-3-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑
根據實例1中所述之方法，使用製備例3中獲得的(Z)-7,7-二氟-N'-羥基-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-甲醯胺肟(100mg,0.384mmol)、(2S)-2-甲基四氫吖唉[(1R,4S-7,7-二甲基-2-側氧基降
-1-基)甲磺酸鹽及1-(三級丁氧羰基)四氫吖唉-3-甲酸，獲得(S)-5-(四氫吖唉-3-基)-3-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑(37mg,0.106mmol,27%,5步驟)。
1H-NMR(MeOH-d4)δ 4.68-4.53(m,1H),4.45-4.29(m,1H),4.24-3.94(m,6H),3.19(t,J=6.7Hz,2H),2.68-2.44(m,3H),2.13-1.96(m,1H),1.68-1.41(m,3H)
(S)-5-(四氫吖唉-3-基)-3-(2-(3,3-二氟-2-甲基四氫吖唉-1-基)-7,7-二氟-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-
1,2,4-
二唑
根據實例1中所述之方法，使用製備例3中獲得的(Z)-7,7-二氟-N'-羥基-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-甲醯胺肟(150mg,0.575mmol)、製備例5中獲得的(S)-3,3-二氟-2-甲基四氫吖唉三氟乙酸鹽及1-(三級丁氧羰基)哌啶-4-甲酸酯及1-(三級丁氧羰基)四氫吖唉-3-甲酸，獲得(S)-5-(四氫吖唉-3-基)-3-(2-(3,3-二氟-2-甲基四氫吖唉-1-基)-7,7-二氟-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑(31mg,0.08mmol,13%,5步驟)。
1H-NMR(MeOH-d4)δ 4.86-4.72(m,1H),4.56-4.42(m,2H),4.37(q,J=7.8Hz,1H),4.13-3.93(m,4H),3.25(s,2H),2.73-2.53(m,2H),1.71-1.45(m,3H)
(2S,3R)-1-(4-(5-四氫吖唉-3-基)-1,2,4-
二唑-3-基)-7，7-二氟-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基)-2-甲基四氫吖唉-3-醇
根據實例1中所述之方法，使用製備例3中獲得的(Z)-
7,7-二氟-N'-羥基-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-甲醯胺肟(75mg,0.288mmol)、(2S,3R)-2-甲基四氫吖唉-3-醇[(1R,4S-7,7-二甲基-2-側氧基降
-1-基)甲磺酸鹽及1-(三級丁氧羰基)四氫吖唉-3-甲酸，獲得(2S,3R)-1-(4-(5-(四氫吖唉-3-基)-1,2,4-
二唑-3-基)-7,7-二氟-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基)-2-甲基四氫吖唉-3-醇(30mg,0.082mmol,28%,5步驟)。
1H-NMR(MeOH-d4)δ 4.46-4.31(m,2H),4.31-4.14(m,2H),4.13-3.94(m,4H),3.83(q,J=4.9Hz,1H),3.21(t,J=6.7Hz,2H),2.70-2.50(m,2H),1.68-1.46(m,3H)
5-(四氫吖唉-3-基)-3-(7,7-二氟-2-((2S,3S)-3-氟-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑
根據實例1中所述之方法，使用製備例3中獲得的(Z)-7,7-二氟-N'-羥基-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-甲醯胺肟(75mg,0.288mmol)、製備例4中獲得的
(2S,3S)-3-氟-2-甲基四氫吖唉三氟乙酸鹽及1-(三級丁氧羰基)四氫吖唉-3-甲酸，獲得5-(四氫吖唉-3-基)-3-(7,7-二氟-2-((2S,3S)-3-氟-2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑(34mg,0.092mmol,32%,5步驟)。
1H-NMR(MeOH-d4)δ 5.17-4.92(m,1H),4.65-4.41(m,2H),4.41-4.29(m,1H),4.19-3.93(m,5H),3.22(t,J=6.7Hz,2H),2.71-2.51(m,2H),1.73-1.46(m,3H)
(S)-2-(3-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)丙-2-胺
根據實例1中所述之方法，使用製備例1中獲得的(Z)-5-氯-N'-羥基-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺肟(200mg,0.792mmol)、(2S)-2-甲基四氫吖唉[(1R,4S-7,7-二甲基-2-側氧基降
-1-基)甲磺酸鹽及2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-甲基丙酸，獲得(S)-2-(3-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)丙-2-胺(51mg,0.135mmol,17%,5步驟)。
1H-NMR(MeOH-d4)δ 4.59(q,J=6.8Hz,1H),4.19-4.02(m,2H),2.62-2.48(m,1H),2.13-1.99(m,1H),1.63(s,6H),1.53(d,J=6.1Hz,3H)
(S)-(3-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)甲胺
根據實例1中所述之方法，使用製備例1中獲得的(Z)-5-氯-N'-羥基-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺肟(200mg,0.792mmol)、(2S)-2-甲基四氫吖唉[(1R,4S-7,7-二甲基-2-側氧基降
-1-基)甲磺酸鹽及(三級丁氧羰基)甘胺酸，獲得(S)-(3-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)甲胺(7mg,0.020mmol,2.5%,5步驟)。
1H-NMR(MeOH-d4)δ 4.59(dd,J=13.9,6.3Hz,1H),4.22-3.99(m,4H),2.64-2.47(m,1H),2.18-1.98(m,1H),1.65-1.42(m,3H)
(S)-2-(3-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)-1-(哌
-1-基)乙-1-酮
根據實例1中所述之方法，使用製備例1中獲得的(Z)-5-氯-N'-羥基-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺肟(125mg,0.44mmol)、(2S)-2-甲基四氫吖唉[(1R,4S-7,7-二甲基-2-側氧基降
-1-基)甲磺酸鹽及製備例6中獲得的3-(4-(三級丁氧羰基)哌
-1-基)-3-側氧基丙酸，獲得(S)-2-(3-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)-1-(哌
-1-基)乙-1-酮(21mg,0.047mmol,11%,5步驟)。
1H-NMR(CDCl3)δ 4.61(m,1H),4.16(m,1H),4.15(s,2H),4.10(m,1H),3.66(m,2H),3.54(m,2H),2.93(m,2H),2.89(m,2H),2.54(m,1H),2.05(m,1H),1.55(d,3H)
(S)-2-(3-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)-1-(哌
-1-基)乙-1-酮-2,2-d2
將實例18中獲得的((S)-2-(3-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)-1-(哌
-1-基)乙-1-酮(10mg,0.022mmol)溶解於甲醇-d4(1ml)中，並在室溫下攪拌0.5小時。反應完成後，將其在減壓下濃縮，獲得(S)-2-(3-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)-1-(哌
-1-基)乙-1-酮-2,2-d2(10mg,100%)。
1H-NMR(MeOH-d4)δ 4.85(m,1H),4.16(m,1H),3.66(m,2H),3.54(m,2H),2.93(tm 2H),2.89(m,2H),2.54(m,1H),2.05(m,1H),1.55(d,3H)
(S)-2-(3-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)-1-(哌
-1-基)丙-1-酮
實例20之化合物係根據以下步驟A及B之程序來製備。
(步驟A)(S)-4-(2-(3-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)丙醯基)哌
-1-甲酸三級丁酯之製備
將實例18中獲得的中間物(S)-4-(2-(3-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)乙醯基)哌
-1-甲酸三級丁酯(50mg,0.09mmol)、氫化鈉(6mg,60%,0.14mmol)及碘甲烷(20mg,0.14mmol)溶解於二甲基甲醯胺(2ml)中，然後在室溫下攪拌2小時。反應完成後，將其藉由在減壓下蒸餾而濃縮。將1N鹽酸溶液添加至濃縮物中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，並過濾。將濾液在減壓下濃縮並藉由管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=3/1)，獲得(S)-4-(2-(3-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)丙醯基)哌
-1-甲酸三級丁酯。
(步驟B)(S)-2-(3-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-
(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基))-1-(哌
-1-基)丙-1-酮
將步驟A中獲得的化合物(S)-4-(2-(3-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)丙醯基)哌
-1-甲酸三級丁酯、及三氟乙酸(1ml)溶解於二氯甲烷(10ml)中，並攪拌2小時。反應完成後，將反應溶液在減壓下乾燥。在添加乙酸乙酯及氨水溶液之後，進行三次萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮並藉由管柱層析法純化(二氯甲烷：7N氨甲醇=10/1)，獲得((S)-2-(3-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基))-1-(哌
-1-基)丙-1-酮(4mg,0.008mmol,9%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 4.60(m,1H),4.45(m,1H),4.19(m,1H),4.10(m,1H),3.79(m,1H),3.64(m,1H),3.56(m,2H),2.91(m,4H),2.55(m,1H),2.07(m,1H),1.77(d,3H),1.56(d,3H).
(S)-2-(3-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)-1-(哌
-1-基)乙-1-酮
根據實例1中所述之方法，使用製備例2中獲得的化合物(Z)-N'-羥基-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺肟(75mg,0.30mmol)、(2S)-2-甲基四氫吖唉[(1R,4S-7,7-二甲基-2-側氧基降
-1-基)甲磺酸鹽及製備例6中獲得的3-(4-(三級丁氧羰基)哌
-1-基)-3-側氧基丙酸，獲得(S)-2-(3-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)-1-(哌
-1-基)乙-1-酮(25mg,0.06mmol,20%,5步驟)。
1H-NMR(CDCl3)δ 4.66(m,1H),4.25(m,1H),4.22(m,3H),3.65(m,2H),3.52(m,2H),2.93(m,2H),2.89(m,2H),2.54(m,1H),2.05(m,1H),1.59(d,3H)
(S)-2-(3-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)-1-(哌
-1-基)乙-1-酮-2,2-d2
將實例21中獲得的(S)-2-(3-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-
基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)-1-(哌
-1-基)乙-1-酮(16mg,0.039mmol)溶解於甲醇-d4(1ml)中，並在室溫下攪拌0.5小時。反應完成後，將其在減壓下濃縮，獲得(S)-2-(3-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)-1-(哌
-1-基)乙-1-酮-2,2-d2(16mg,100%)。
1H-NMR(MeOH-d4)δ 4.66(m,1H),4.20(m,1H),4.14(m,1H),3.62(m,4H),2.93(m,2H),2.85(m,2H),2.59(m,1H),2.10(m,1H),1.59(d,3H)
(S)-2-甲基-2-(3-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)-1-(哌
-1-基)丙-1-酮
實例23之化合物係根據以下步驟A及B之程序來製備。
(步驟A)(S)-4-(2-(3-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)-2-甲基丙醯基)哌
-1-甲酸三級丁酯之製備
根據製備例20中所述之方法，將實例21中獲得的中間物(S)-4-(2-(3-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)乙醯基)哌
-1-甲酸三級丁酯(83mg,0.16mmol)、氫化鈉(14mg,60%,0.36mmol)及碘甲烷(38mg,0.14mmol)溶解於二甲基甲醯胺(2ml)中，然後在室溫下攪拌2小時。反應完成後，將其藉由在減壓下蒸餾而濃縮。將1N鹽酸溶液添加至濃縮物中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，並過濾。將濾液在減壓下濃縮並藉由管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=3/1)，獲得(S)-4-(2-(3-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)-2-甲基丙醯基)哌
-1-甲酸三級丁酯(70mg,0.14mmol,88%)。
(步驟B)(S)-2-(3-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)-2-甲基-1-(哌
-1-基)丙-1-酮
將步驟A中獲得的化合物(S)-4-(2-(3-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)-2-甲基丙醯基)哌
-1-甲酸三級丁酯(70mg,0.14mmol)、及三氟乙酸(1ml)溶解於二氯甲烷(10ml)中，並攪拌2小時。反應完成後，將反應溶液在減壓下乾燥。在添加乙酸乙酯及氨水溶液之後，進行三次萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮並藉由管柱層析法純化(二氯甲烷：7N氨甲醇=10/1)，獲得(S)-2-(3-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)-2-甲基-1-(哌
-1-基)丙-1-酮(40mg,0.08mmol,57%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 7.47(s,1H),4.66(m,1H),4.23(m,1H),4.15(m,1H),3.80~3.10(br m,6H),2.73(br m,2H),2.55(m,1H),2.06(m,1H),1.74(s,6H),1.58(d,3H).
(S)-2,2-二氟-2-(3-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)-1-(哌
-1-基)乙-1-酮
實例24之化合物係根據以下步驟A及B之程序來製備。
(步驟A)(S)-4-(2,2-二氟-2-(3-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)乙醯基)哌
-1-甲酸三級丁酯之製備
將實例21中獲得的中間物(S)-4-(2-(3-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)乙醯基)哌
-1-甲酸三級丁酯(20mg,0.39mmol)、碳酸銫及Selectfluor溶解於四氫呋喃(3ml)中，並攪拌4小時。反應
完成後，將反應物通過矽藻土過濾並在減壓下濃縮。將濃縮的反應物藉由管柱層析法純化(二氯甲烷：甲醇=10：1)，獲得(S)-4-(2,2-二氟-2-(3-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)乙醯基)哌
-1-甲酸三級丁酯(6.9mg,32%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.50(s,1H),4.68(m,1H),4.14-4.25(m,2H),3.69-3.76(m,4H),3.55-3.60(m,4H),2.54-2.60(m,1H),2.04-2.10(m,1H),1.60-1.63(m,4H),1.50(s,9H)
(步驟B)(S)-2,2-二氟-2-(3-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)-1-(哌
-1-基)乙-1-酮
將步驟A中獲得的化合物(S)-4-(2,2-二氟-2-(3-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)乙醯基)哌
-1-甲酸三級丁酯(6.9mg,0.013mmol)、及三氟乙酸(1ml)溶解於二氯甲烷(10ml)中，並攪拌8小時。反應完成後，將反應溶液在減壓下乾燥。在添加乙酸乙酯及氨水溶液之後，進行三次萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮並藉由管柱層析法純化(二氯甲烷：7N氨甲醇=10/1)，獲得(S)-2,2-二氟-2-(3-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)-1-(哌
-1-基)乙-1-酮(4.4mg,78%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.47(s,1H),4.65(m,br,1H),4.10-4.22(m,2H),3.69(m,4H),2.95(m,br,4H),2.49-
2.58(m,1H),1.99-2.07(m,1H),1.57(d,J=5.9Hz,3H)
(S)-2-(3-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)-1-(哌
-1-基)乙-1-酮
根據實例1中所述之方法，使用製備例3中獲得的(Z)-7,7-二氟-N'-羥基-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-甲醯胺肟(450mg,1.73mmol)、(2S)-2-甲基四氫吖唉[(1R,4S-7,7-二甲基-2-側氧基降
-1-基)甲磺酸鹽及製備例6中獲得的3-(4-(三級丁氧羰基)哌
-1-基)-3-側氧基丙酸，獲得(S)-2-(3-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)-1-(哌
-1-基)乙-1-酮(76mg,0.181mmol,10%,5步驟)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.59-4.65(m,1H),4.21(m,1H),4.07-4.13(m,3H),3.62(t,J=5.0Hz,2H),3.52(t,J=4.8Hz,2H),3.16-3.20(m,2H),2.89(m,4H),2.45-2.62(m,3H),1.96-2.04(m,1H),1.72(d,J=5.9Hz,1H),1.56(d,
J=5.9Hz,3H)
(S)-2-(3-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)-1-(哌
-1-基)乙-1-酮-2,2-d2
將實例25中獲得的(S)-2-(3-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)-1-(哌
-1-基)乙-1-酮(10mg,0.022mmol)溶解於甲醇-d4中，並在室溫下攪拌0.5小時。反應完成後，將其在減壓下濃縮，獲得(S)-2-(3-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)-1-(哌
-1-基)乙-1-酮-2,2-d2。
1H-NMR(MeOH-d4)δ 4.66-4.51(m,1H),4.23-3.99(m,2H),3.59(dd,J=10.2,6.0Hz,4H),3.25-3.10(m,2H),2.86(dt,J=38.6,5.1Hz,4H),2.68-2.45(m,3H),2.12-1.97(m,1H),1.66-1.42(m,3H)
(S)-2-(3-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)-2-甲基-1-(哌
-1-基)丙-1-酮
根據實例23中所述之方法，使用實例25中獲得的中間物(S)-4-(2-(3-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)乙醯基)哌
-1-甲酸三級丁酯(50mg,0.10mmol)，獲得(S)-2-(3-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)-2-甲基-1-(哌
-1-基)丙-1-酮(7.9mg,0.02mmol,18%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 4.67(m,1H),4.25(m,1H),4.16(m,1H),3.80~3.10(br m,6H),3.21(m,2H),2.8(br m,2H),2.62(m,2H),2.55(m,1H),2.08(m,1H),1.76(s,6H),1.60(d,3H).
(S)-(1-(3-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)環丙基)(哌
-1-基)甲酮
根據實例1中所述之方法，使用製備例1中獲得的(Z)-5-氯-N'-羥基-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺肟(224mg,0.781mmol)、(2S)-2-甲基四氫吖唉[(1R,4S-7,7-二甲基-2-側氧基降
-1-基)甲磺酸鹽及製備例7中獲得的1-(4-(三級丁氧羰基)哌
-1-羰基)環丙基-1-甲酸，獲得(S)-(1-(3-(5-氯-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)環丙基)(哌
-1-基)甲酮(23mg,0.065mmol,9%,5步驟)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.57(td,J=13.3,6.7Hz,1H),4.02-4.16(m,2H),3.70(s,br,2H)3.51(s,br,2H),3.27(br,1H),2.91(s,4H),2.46-2.55(m,1H),1.97-2.05(m,1H),1.73-1.81(m,4H),1.51(d,J=6.4Hz,3H)
(S)-(1-(3-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)環丙基)(哌
-1-基)甲酮
根據實例1中所述之方法，使用製備例2中獲得的(Z)-N'-羥基-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺肟(221mg,0.876mmol)、(2S)-2-甲基四氫吖唉[(1R,4S-7,7-二甲基-2-側氧基降
-1-基)甲磺酸酯及製備例7中獲得的1-(4-(三級丁氧羰基)哌
-1-羰基)環丙基-1-甲酸，獲得(S)-(1-(3-(2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)環丙基)(哌
-1-基)甲酮(50mg,0.149mmol,13.2%,5步驟)。
1H-NMR(CDCl3)δ 7.38(s,1H),4.62(m,1H),4.07-4.19(m,2H),3.68(s,2H),3.42(s,2H),2.85(m,4H),2.47-2.55(m,1H),2.26(s,1H),1.97-2.06(m,1H),1.73-1.80(m,4H),1.55(d,J=6.4Hz,3H)
(S)-(1-(3-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)環丙基)(哌
-1-基)甲酮
根據實例1中所述之方法，使用製備例3中獲得的(Z)-7,7-二氟-N'-羥基-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-甲醯胺肟(100mg,0.38mmol)、(2S)-2-甲基四氫吖唉[(1R,4S-7,7-二甲基-2-側氧基降
-1-基)甲磺酸酯及製備例7中獲得的1-(4-(三級丁氧羰基)哌
-1-羰基)環丙基-1-甲酸，獲得(S)-(1-(3-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)環丙基)(哌
-1-基)甲酮(34mg,0.103mmol,27%,5步驟)。
1H-NMR(CDCl)δ 4.63-4.68(m,1H),4.22(td,J=9.0,5.2Hz,1H),4.13(dd,J=15.9,9.2Hz,1H),3.72(s,2H),3.48(s,2H),3.16-3.18(m,2H),2.91(d,J=36.0Hz,4H),2.49-2.63(m,3H),2.01-2.07(m,1H),1.76-1.84(m,4H),1.59(d,J=6.1Hz,3H)
(S)-2-(3-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)-1-(4-甲基哌
-1-基)乙-1-酮
實例31之化合物係根據以下步驟A至B之程序來製備。
(步驟A)(Z)-3-(7,7-二氟-N'-羥基-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-甲醯胺肟)-3-側氧基丙酸乙酯之製備
將製備例3中獲得(Z)-7,7-二氟-N'-羥基-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-甲醯胺肟(700mg,2.67mmol)、2-氯-3-側氧基丙酸乙酯(0.38ml,2.96mmol)及二異丙基乙胺(1.4ml,8.07mmol)溶解於二氯甲烷(30ml)中，並在0℃下攪拌3小時。反應完成後，將1N鹽酸溶液添加至反應溶液中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮並藉由管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=1/1)，獲得Z-3-(7,7-二氟-N'-羥基-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-甲醯胺肟)-3-側氧基丙酸乙酯。
(步驟B)2-(3-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)乙酸乙酯之製備
將步驟A中獲得(Z)-3-(7,7-二氟-N'-羥基-2-(甲硫基)-
6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-甲醯胺肟)-3-側氧基丙酸乙酯及氟化四正丁基銨(1M四氫呋喃溶液，0.54ml,0.54mmol)溶解於四氫呋喃(20ml)中，並在70℃下攪拌3小時。反應完成後，將水添加至反應溶液中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮並藉由管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=1/1)，獲得2-(3-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)乙酸乙酯(570mg,1.6mmol,60%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.26(m,2H),4.15(s,2H),3.36(m,2H),2.65(s,3H),2.69~2.64(m,2H),1.30(t,3H)
(步驟C)(S)-2-(3-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)乙酸乙酯之製備
將步驟B中獲得的化合物2-(3-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)乙酸乙酯(570mg,1.6mmol)溶解於二氯甲烷中，將3-氯過苯甲酸(70%wt)(868mg,3.52mmol)添加至其中，並在室溫下攪拌18小時。反應完成後，將反應溶液用二氯甲烷及偏二亞硫酸鈉水溶液萃取。將有機層用碳酸氫鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，並過濾。將濾液在減壓下濃縮，獲得2-(3-(7,7-二氟-2-(甲磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)乙酸乙酯(1.06g,2.73mmol，定量產率)。
將2-(3-(7,7-二氟-2-(甲磺醯基)-6,7-二氫-5H-環戊并
[d]嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)乙酸乙酯(1.06g,2.73mmol)、(2S)-2-甲基四氫吖唉[(1R,4S-7,7-二甲基-2-側氧基降
-1-基)甲磺酸鹽酸鹽(994mg,3.28mmol)、及碳酸鉀(754mg,5.46mmol)溶解於乙腈中，並在80℃下攪拌2小時。反應完成後，將其冷卻至室溫，然後將反應溶液用乙酸乙酯及氯化鈉水溶液洗滌三次。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮並藉由管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=1/1)，獲得(S)-2-(3-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)乙酸乙酯(1.035g,2.73mmol,81%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.64(dd,J=14.2,5.9Hz,1H),4.19-4.27(m,3H),4.09-4.15(m,3H),3.17-3.21(m,2H),2.45-2.63(m,3H),1.97-2.05(m,1H),1.53-1.59(m,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)
(步驟D)(S)-2-(3-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)乙酸之製備
將步驟C中獲得的(S)-2-(3-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)乙酸乙酯(835mg,2.20mmol)、氫氧化鋰單水合物(208mg,4.96mg)及四氫呋喃(8ml)溶解於水(4ml)及甲醇(2ml)中，然後在室溫下攪拌18小時。反應完成後，將反應物在減壓下濃縮，然後將水溶液用己烷洗滌。將5ml的1N HCl添加置水溶液中，並用乙酸乙酯萃取水溶液。將有
機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，獲得(S)-2-(3-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)乙酸(600mg,2.20mmol,78%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.59-4.66(m,1H),4.21(td,J=9.1,5.5Hz,1H),4.16(s,2H),4.08-4.14(m,1H),3.16-3.20(m,2H),2.59(td,J=14.6,7.6Hz,2H),2.45-2.52(m,1H),1.96-2.04(m,1H),1.56(d,J=6.4Hz,3H),0.83(m,1H)
(步驟E)(S)-2-(3-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)-1-(4-甲基哌
-1-基)乙-1-酮
將步驟D中獲得的(S)-2-(3-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)乙酸(150mg,0.42mmol)、1-甲基哌
(47mg,0.470mmol)及N-[(二甲胺基]-1H-1,2,3-三唑-[4-5-b]吡啶-1-基-亞甲基)-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物(195mg,0.512mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(6ml)中，將三乙胺(0.12ml,0.854mmol)添加至其中，然後在室溫下攪拌2小時。反應完成後，將反應物用乙酸乙酯稀釋並用水及氯化鈉洗滌。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮並藉由管柱層析法純化(二氯甲烷/甲醇=10/1)，獲得(S)-2-(3-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)-1-(4-甲基哌
-1-
基)乙-1-酮(162mg,0.43mmol,88%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.63(q,J=6.9Hz,1H),4.21(td,J=9.0,5.3Hz,1H),4.08(s,2H),4.13-4.10(m,2H),3.67(t,J=4.8Hz,2H),3.56(t,J=4.8Hz,2H),3.17-3.20(m,2H),2.52-2.62(m,2H),2.48-2.52(m,1H),2.45(t,J=4.3Hz,2H),2.40(t,J=5.0Hz,2H),2.31(s,3H),1.96-2.05(m,1H),1.57(d,J=5.9Hz,3H)
(S)-2-(3-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)-1-(4-甲基哌-1-基)乙-1-酮-2,2-d2
將實例31中獲得的((S)-2-(3-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)-1-(4-甲基哌
-1-基)乙-1-酮(66mg,0.15mmol)溶解於甲醇-d4中，並在室溫下攪拌0.5小時。反應完成後，將其在減壓下濃縮，獲得(S)-2-(3-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)-1-(4-甲基哌
-1-基)乙-1-酮-2,2-d2(64mg,97%)。
1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 4.58(dd,J=14.2,5.9Hz,1H),4.14(td,J=9.1,5.0Hz,1H),4.05(td,J=8.9,6.9Hz,1H),3.63(q,J=5.0Hz,4H),3.15-3.20(m,2H),2.47-2.62(m,5H),2.44(q,J=5.0Hz,2H),2.31(d,J=4.1Hz,3H),1.98-2.06(m,1H),1.54(d,J=6.4Hz,3H)
(S)-2-(3-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)-1-N-
啉基乙-1-酮
將實例31之步驟D中獲得的(S)-2-(3-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)乙酸(70mg,0.199mmol)、
啉(26mg,0.298mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(113mg,0.298mmol)及二異丙基乙胺(0.1ml,0.597mmol)溶解於DMF(10ml)中，並在
室溫下攪拌16小時。反應完成後，將反應溶液在減壓下濃縮，然後添加水，並用乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮並藉由管柱層析法純化(二氯甲烷/甲醇=10%)，獲得(S)-2-(3-(7,7-二氟-2-(2-甲基四氫吖唉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1,2,4-
二唑-5-基)-1-N-
啉基乙-1-酮(31mg,0.0737mmol,37%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 4.74-4.58(m,1H),4.24(td,J=9.1,5.4Hz,1H),4.21-4.06(m,3H),3.79(t,J=4.7Hz,2H),3.76-3.66(m,4H),3.61(t,J=4.7Hz,2H),3.22(t,J=6.7Hz,2H),2.70-2.44(m,3H),2.13-1.96(m,1H),1.60(d,J=6.1Hz,3H)
酮己醣激酶在大腸桿菌中表現並使用組胺酸標籤(His tag)純化。為了測量純化的酮己醣激酶之活性，使用BellBrook Labs之Transcreener ADP2 TR-FRET紅色檢測試劑盒。這是一種在滴定濃度下使包含酮己醣激酶的溶液與ATP及果糖反應15分鐘後，使用TR-FRET測量所產生的ADP之量的方法。為了檢查酮己醣激酶抑制劑的活性，首先使酮己醣激酶及適當濃度的抑制劑反應30分鐘，然後與包含酮己醣激酶受質的溶液反應15分鐘。此外，TR-FRET反應1小時後，使用PerkinElmer之Envision裝置測量螢光。根據BellBrook Labs公佈的TR-FRET最佳化程序，判定Envision裝置的設定值。
各個酮己醣激酶抑制劑之濃度的結果值由665nm波長與615nm波長之比判定。此時，基於ADP標準曲線將665/615比值換算為ADP濃度，並使用統計軟體(Prizm)中的Morrison方程式獲得抑制活性Ki值。
透過上述實驗獲得的實施例化合物之Ki(nM)顯示於下表1中。
Ki值表示抑制劑與酶之間的結合親和力，且值越低，抑制活性越好。因此，由上文結果可確認本揭露實例之化合物展現出優異的抑制活性。
Claims (12)
- 一種由以下化學式I所表示之化合物、其異構物、其藥學上可接受之鹽、或其水合物，
二唑基團，環B係4員雜環基團，n1係0或2的整數，當n1係2時，R1彼此相同或不同，且各R1獨立地選自以下取代基群組I；n2係1至3的整數，當n2係2或更多時，R2彼此相同或不同，且各R2獨立地選自以下取代基群組I；n3係0至3的整數，當n3係2或更多時，R3彼此相同或不同，且各R3獨立地選自以下取代基群組I；或者兩個R3與其等所附接之碳縮合在一起以形成經取代或未經取代的C4-10碳環基團，該取代基群組I由下列組成：經取代或未經取代的C1-10烷基、經取代或未經取代的C2-10烯基、經取代或未經取代的C3-20環烷基、經取代或未經取代的C6-30芳基、經取代或未經取代的3至30員雜環基、經取代或未經取代的C1-10 烷氧基、經取代或未經取代的C2-10烯氧基、經取代或未經取代的C3-10環烷氧基、經取代或未經取代的C6-30芳氧基、經取代或未經取代的3至30員雜環氧基、經取代或未經取代的C1-10烷基酮基、經取代或未經取代的C2-10烯基酮基、經取代或未經取代的C3-10環烷基酮基、經取代或未經取代的C6-30芳基酮基、經取代或未經取代的3至30員雜環酮基、經取代或未經取代的C1-10烷硫基、經取代或未經取代的C2-10烯硫基、經取代或未經取代的C3-10環烷硫基、經取代或未經取代的C6-30芳硫基、經取代或未經取代的3至30員雜環硫基、醛基、羧基、鹵素基團、經取代或未經取代的C1-10鹵烷基、羥基、經取代或未經取代的胺基、亞胺基、氰基、硝基、醯胺基、硫醇基、碸基及磷酸基，及其中，該C1-10烷基殘基可經選自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRa-(Ra係氫或經取代或未經取代的C1-10烷基)、-N=和=N-的雜原子基團中斷，並且該雜環殘基含有硫、氮及氧中之至少一者作為環構成原子。
- 如請求項1之化合物、其異構物、其藥學上可接受之鹽、或其水合物，其中，環A係選自由以下雜環基團所組成之群組：
- 如請求項1之化合物、其異構物、其藥學上可接受之鹽、或其水合物，其中該化學式I化合物係由以下化學式I-1或I-2表示：
- 如請求項3之化合物、其異構物、其藥學上可接受之鹽、或其水合物，其中該化學式I-1化合物係由以下化學式I-1-a至I-1-c中之任一者表示：
- 如請求項3之化合物、其異構物、其藥學上可接受之鹽、或其水合物，其中該化學式I-2化合物係由以下化學式I-2-a至I-2-c中之任一者表示：
- 如請求項4或5之化合物、其異構物、其藥學上可接受之鹽、或其水合物，其中 R1a係C1-3胺烷基或經C1-3烷基取代之C1-3胺烷基，R1b係含有一個氮原子之4至6員雜環基，R1c係含有一個氮原子、兩個氮原子或一個氮原子和一個氧原子之經取代或未經取代的4至6員雜環基，R4係C1-3鹵烷基，R5及R6各自獨立地係鹵素基團，及L係C1-3烷基酮基；經C1-3烷基、鹵素基團及氘中之任一者取代之C1-3烷基酮基；C3-10環烷基酮基。
- 如請求項1之化合物、其異構物、其藥學上可接受之鹽、或其水合物，其中，環B係由化學式B表示：
- 如請求項7之化合物、其異構物、其藥學上可接受之鹽、或其水合物，其中各R2獨立地選自C1-3烷基、氟基及羥基。
- 如請求項1之化合物、其異構物、其藥學上可接受之鹽、或其水合物，其中該化學式I化合物係由選自以下化學基團中之任一者表示：
- 如請求項1之化合物、其異構物、其藥學上可接受之鹽、或其水合物，其係用作為酮己醣激酶(KHK)抑制劑。
- 一種用於預防或治療酮己醣激酶相關代謝性疾病之藥學組成物，其包含如請求項1之化合物、其異構物、其藥學上可接受之鹽、或其水合物中之至少一者作為活性物質。
- 如請求項11之藥學組成物，其中該代謝性疾病係選自由糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎、及脂肪性肝炎所組成之群組。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2021-0042754 | 2021-04-01 | ||
| KR20210042754 | 2021-04-01 | ||
| KR1020220040325A KR20220136939A (ko) | 2021-04-01 | 2022-03-31 | 옥사디아졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| KR10-2022-0040325 | 2022-03-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202246244A TW202246244A (zh) | 2022-12-01 |
| TWI833193B true TWI833193B (zh) | 2024-02-21 |
Family
ID=83456556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW111112893A TWI833193B (zh) | 2021-04-01 | 2022-04-01 | 二唑化合物及含彼的藥學組成物 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| TW (1) | TWI833193B (zh) |
| WO (1) | WO2022211595A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024125482A1 (zh) * | 2022-12-13 | 2024-06-20 | 华领医药技术（上海）有限公司 | 作为己酮糖激酶抑制剂的化合物、其用途以及包含其的组合物 |
| WO2024216034A1 (en) * | 2023-04-12 | 2024-10-17 | Centennial Therapeutics, Llc | Disubstituted pyrimidine compounds for ketohexokinase inhibition |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007143823A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Merck Frosst Canada Ltd. | Azetidine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
| WO2008100412A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-21 | Merck & Co., Inc. | Piperidine derivatives |
| WO2020156445A1 (zh) * | 2019-01-29 | 2020-08-06 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 己酮糖激酶抑制剂及其用途 |
| CN111978296A (zh) * | 2019-05-22 | 2020-11-24 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 己酮糖激酶抑制剂及其用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20060123164A (ko) * | 2003-10-17 | 2006-12-01 | 아스트라제네카 아베 | 암 치료에 사용하기 위한 4-(피라졸-3-일아미노)피리미딘유도체 |
| PL3558984T3 (pl) * | 2016-12-20 | 2024-01-15 | Fmc Corporation | Oksadiazole grzybobójcze |
| TWI750685B (zh) * | 2019-06-17 | 2021-12-21 | 美商美國禮來大藥廠 | 二取代吡唑化合物 |
-
2022
- 2022-04-01 WO PCT/KR2022/004750 patent/WO2022211595A1/ko active Application Filing
- 2022-04-01 TW TW111112893A patent/TWI833193B/zh active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007143823A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Merck Frosst Canada Ltd. | Azetidine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
| WO2008100412A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-21 | Merck & Co., Inc. | Piperidine derivatives |
| WO2020156445A1 (zh) * | 2019-01-29 | 2020-08-06 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 己酮糖激酶抑制剂及其用途 |
| CN111978296A (zh) * | 2019-05-22 | 2020-11-24 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 己酮糖激酶抑制剂及其用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022211595A1 (ko) | 2022-10-06 |
| TW202246244A (zh) | 2022-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6567778B2 (ja) | Ｇｌｐ−１受容体アゴニスト作用を持つピラゾロピリジン誘導体 | |
| ES2777123T3 (es) | Pirazol para el tratamiento de trastornos autoinmunes | |
| JP6609631B2 (ja) | 縮合環ヘテロアリール化合物及びｔｒｋ抑制剤としての用途 | |
| TWI833193B (zh) | 二唑化合物及含彼的藥學組成物 | |
| ES2868175T3 (es) | Compuestos de tetrahidroquinolinona sustituida como moduladores de ror gamma | |
| CN111153901A (zh) | 一类含氮稠杂环类shp2抑制剂化合物、制备方法和用途 | |
| JP6109969B2 (ja) | 新規なピリミジン及びピリジン化合物並びにその利用 | |
| JP6321039B2 (ja) | 五員かつ六員複素環式化合物並びにその製造方法、医薬品組成物及びその使用 | |
| BR112021016751B1 (pt) | Compostos, composições farmacêuticas e usos dos compostos | |
| TW201609693A (zh) | 雜芳基取代之菸鹼醯胺化合物 | |
| BR112016011024B1 (pt) | Composto, composição farmacêutica, e, usos dos mesmos | |
| CN105209464A (zh) | P2x7调节剂 | |
| WO2022028547A1 (zh) | 靶向蛋白降解化合物及其制备方法和应用 | |
| JP2019099571A (ja) | Ｇｌｐ−１受容体アゴニスト作用を持つピラゾロピリジン誘導体を含有する医薬組成物 | |
| AU2013227024A1 (en) | Novel piperidine compound or salt thereof | |
| CN107531679A (zh) | 芳香酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| RU2669922C2 (ru) | N-(2-цианогетероциклил)пиразолопиридоны в качестве ингибиторов янус-киназы | |
| TWI826819B (zh) | 一種作為ｂｔｋ抑制劑的化合物及其製備方法與用途 | |
| AU2019360428B2 (en) | Pyrazole derivatives as H4 antagonist compounds | |
| CN107033097A (zh) | 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN114075221A (zh) | 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途 | |
| CN108069955A (zh) | 3-吡啶基-4-苯并噻唑基吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| TW202110848A (zh) | 取代的稠合雙環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| TWI848162B (zh) | 橋雜環基取代的嘧啶類化合物及其製備方法和醫藥用途 | |
| CN115835867A (zh) | 苯并咪唑类衍生物、其制备方法及医药用途 |