JP6321039B2 - 五員かつ六員複素環式化合物並びにその製造方法、医薬品組成物及びその使用 - Google Patents

五員かつ六員複素環式化合物並びにその製造方法、医薬品組成物及びその使用 Download PDF

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Description

本発明は、五員かつ六員複素環式化合物並びにその製造方法、医薬品組成物及びその使用に関するものである。
JAK-STAT (Janus kinase-signal transducer and activator of transcription)シグナル経路は、近年発見された、サイトカインにより引き起こされるシグナル伝達経路であり、細胞の増殖、分化、アポトーシス及び免疫の調節などいろいろな生物学の重要なプロセスに関係する（Aaronson，D.S. et al. Science 2002，296，1653-1655; O’Shea，J.J. et al. Nat. Rev. Drug Discovery 2004，3，555-564：非特許文献１)。他のシグナル経路と比較すると、このシグナル経路の伝達方法は比較的シンプルで、主に三つの部分からなっている：すなわちチロシンキナーゼ受容体、チロシンキナーゼJAKと転写因子STATである。
サイトカイン（例えばインターフェロンIFNやインターロイキンIL等）と成長因子（例えば上皮成長因子EGF、血小板由来成長因子PDGF等）は、細胞膜に対応する受容体がある。これらの受容体の特徴は、受容体自体はキナーゼ活性を有していないが、細胞内にはチロシンキナーゼJAKの結合部位がある。受容体はリガンドと結合した後、受容体と結合するJAKの活性化によって標的蛋白質のチロシン残基がリン酸化され、シグナルの細胞外から細胞内への伝達を実現できるようにする。JAKファミリーは非受容体型チロシンキナーゼ(PTK)であり、今までJAKファミリーキナーゼとして、JAK1、JAK2、JAK3及びTYK2
の4種類が同定されている。これらには、構造上7個のJAKドメイン（JAKホモロジードメイン，JH）があり、そのうちJH1ドメインはキナーゼ領域で、JH2は偽キナーゼ領域で、JH6とJH7は受容体領域である。
STATはシグナルの伝達と転写の活性化において重量な役割を果たす。STATはDNA結合蛋白であり、重要なJAKの基質である。STATはSTAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b及びSTAT6の7つからなる。STAT蛋白の構造は、N末端ドメイン、ヘリックスドメイン、DNA結合ドメイン、リンカー領域、SH3ドメイン、SH2ドメイン及びC末端転写活性化領域といった、いくつかの機能領域に分けることができる。上記のうち、最も保守的で最も機能的な配列上のセグメントはSH2ドメインで、それはSrcチロシンキナーゼのSH2ドメインと同じコア配列「GTFLLRFSS」を有している。
JAK-STATシグナル経路の伝達は比較的シンプルである。シグナル伝達プロセスは次の通りである。サイトカインとその受容体の結合により、受容体分子が二量体化され、その受容体に結合しているJAKキナーゼは、互いに近づいて、チロシンリン酸化の相互作用によって活性化される。JAKが活性化された後、受容体上のチロシン残基のリン酸化が触媒され、そして、これらのリン酸化されたチロシン部位と周囲のアミノ酸配列が「結合部位」を形成する。最終的に、JAKキナーゼは、レセプターに結合したSTAT蛋白質のリン酸化を触媒し、活性化されたSTAT蛋白質は二量体の形で細胞核内に入り、標的遺伝子と結合し、遺伝子の転写を調節する(Ihie，J.J. Nature 1995，377，591-594：非特許文献２)。1種類のJAKキナーゼが多種のサイトカインのシグナル伝達プロセスに関与でき、1種類のサイトカインのシグナル経路が多数のJAKキナーゼを活性化することも出来る点は、言及する価値がある。しかしサイトカインは、活性化されたSTAT分子に対して一定の選択性を有する。例えば、IL-12はSTAT4を特異的に活性化するが、IL-4はSTAT6を活性化する。
JAK-STAT経路は体内各組織細胞内の広く存在し、特にリンパ球の分化、増殖、抗感染において重要な役割を果たし、多数の炎症性サイトカインの相互作用及びシグナル伝達にも関与する(Kiesseleva T. et al. J. Gene，2002，285，1-24：非特許文献３)。その経路の異常活性化はさまざまな疾患と密接な関係があるため、JAK阻害剤を探し、選別するのは、JAK-STATの調節メカニズムの詳細な研究に貢献し、関係疾患の防止及び治療のための新しい薬物と方法を提供する。リウマチ性間節炎における滑膜組織中のインターロイキンIL-6、IL-15、インターフェロン（IFN）、顆粒球単球コロニー刺激因子（GM-CSF）及びその他の発現レベルは、著しく向上する。これらは、疾患の発生、進行において重要な役割を果たし、そのサイトカインはJAK-STATシグナル伝達経路を通じて役割を果たすのである。そのため、選択的にJAK-STAT経路を阻害すると、リウマチ性間節炎の病態生理的なプロセスを改善できる(Joel M.K. et al. Arthritis Rheum. 2009，60，1859-1905：非特許文献４)。
腫瘍の発生、成長、侵潤及び転移は、JAK-STATのシグナル伝達経路と関係がある。通常のシグナル伝達におけるSTATsの活性化は速くて一時的であり、STATsの持続的な活性化は細胞の悪性転移と密接な関係がある(Buettner R. et al. Clin. Cancer Res. 2002，8(4)，945-954：非特許文献５)。STAT3は、EGFR、IL-6/JAK、Srcなど複数の発癌性を有するチロシンキナーゼのシグナル経路において重要な要因となっており、乳腺癌、卵巣癌、頭頸部扁平上皮癌、前立腺癌、悪性メラニン腫瘍、多発性骨髄腫、リンパ腫、脳腫瘍、非小細胞性肺癌と各種の白血病等の様々な腫瘍細胞及び組織で活性化される (Niu G. et al. Oncogene 2002，21(13)，2000-2008：非特許文献６)。JAK-STAT経路阻害剤はPTK阻害剤に属する。この酵素は、発癌遺伝子蛋白質 (oncogene proteins) 及びファミリーに属し、正常な及び異常な細胞増殖において重要な役割を果たしている。腫瘍は、PTKが存在しないと発生し、成長することができない。そのため、JAK-STAT経路阻害剤はPTKを阻害することによって腫瘍の成長を抑制することができ、腫瘍抑制に対して著しく効果がある(Mora L.B. et al. J. Cancer Res. 2002，62(22)，6659-6666：非特許文献７)。
炎症性腸疾患は自己免疫と密接な関係がある。JAK-STAT経路は、多種の、重要な、病原性を有する炎症性サイトカインや抗炎症性サイトカインのシグナルの伝達及び調節プロセスに関与し、特にIFN-γ、IL-1、IL-6、IL-10、IL-4と密な関係を持っている。更に、炎症性メディエーターとサイトカインも体の複数シグナル経路を活性化させることができ、これにより直接的又は間接的に炎症性メディエーターを発現させて、腸の粘膜に損傷を与える。しかし、複雑なシグナル機構の多くはいまだ明らかにされていない。理論上では、過度に活性化されたJAK-STATシグナル伝達経路を阻害すると、多くの炎症性サイトカインの発現を上流で抑制することができるため、炎症性腸疾患を予防し、また、治療することができる(Riley，J.K. et al. J. Biol. Chem. 1999，274，16513-16521：非特許文献８)。
また、最新の研究によれば、臓器移植、乾癬、組織と器官の繊維症、気管支喘息、虚血性心筋症、うっ血性心不全、心筋梗塞、血液系疾患及び免疫系疾患は、JAK-STATシグナル伝達経路と密接な関係があり、このシグナル経路は細胞の正常な生理機能の維持にとって重要であるだけではなく、疾患の発生と進行においても重要な調節機能を果たしている。
Aaronson，D.S. et al. Science 2002，296，1653-1655; O’Shea，J.J. et al. Nat. Rev. Drug Discovery 2004，3，555-564 Ihie，J.J. Nature 1995，377，591-594 Kiesseleva T. et al. J. Gene，2002，285，1-24 Joel M.K. et al. Arthritis Rheum. 2009，60，1859-1905 Buettner R. et al. Clin. Cancer Res. 2002，8(4)，945-954 Niu G. et al. Oncogene 2002，21(13)，2000-2008 Mora L.B. et al. J. Cancer Res. 2002，62(22)，6659-6666 Riley，J.K. et al. J. Biol. Chem. 1999，274，16513-16521
本発明における技術課題は、今までの技術と全く異なる、式Iに示しているような五員かつ六員複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体又はそのプロドラッグを提供することである。式Iに示す本願発明に係る五員かつ六員複素環式化合物は、極めて有効なJanus Kinase（JAK）阻害剤であり、ガン、感染、炎症及び自己免疫疾患などの細胞増殖性疾患の治療又は予防に用いられる。
本発明は、下記式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体又はそのプロドラッグを提供する。
上記式I中、Vは、N又はCであり；
Wは、N又はCR3であり；
Xは、O、S、N又はCR4であり；
Yは、S又はCR5であり；
環Aは、アリール基であり（好ましくはC6-10のアリール基であり、より好ましくはフェニル基（例えば

又は

である））又はヘテロアリール基（好ましくは1〜3個の窒素原子を含むC2-5のヘテロアリール基；より好ましくはピラゾール(例えば

であり、a’端は上記式Iの

部分と結合し、b’端は上記式IのL1部分と結合する)、イミダゾール、ピロール、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール、ピラジン、テトラゾール、ピリダジン又はトリアジン；更に好ましくはピラゾールである（例えば

a’端は上記式Iの

部分と結合し、b’端は上記式IのL1部分と結合する)）；
L1は、化学結合、アルキル基（好ましくはC1-4のアルキル基）、アルキレン基、シクロアルキル基（好ましくはC3-6のシクロアルキル基、より好ましくはシクロプロピル基）又はヘテロシクロアルキル基（好ましくは1〜3個の窒素原子を含むC3-6のヘテロシクロアルキル基又は1〜3個の酸素原子を含むC3-6のヘテロシクロアルキル基）；
上述のアルキル基、アルキレン基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子（（例えばF、Cl、Br、又はI、好ましくはF）、シアノ基、スルホニル基（好ましくはC1-6のアルキルスルホニル基又はC3-6のシクロアルキルスルホニル基であり、該C1-6のアルキルスルホニル基は好ましくはC1-3のアルキルスルホニル基であり、より好ましくは

又は

である）、アシル基（好ましくはホルミル基又はC1-4のアルキルアシル基であり、該C1-4のアルキルアシル基は好ましくはC2のアルキルアシル基）、シクロアルキル基（好ましくはC3-6のシクロアルキル基、より好ましくはシクロペンチル基）及びヘテロシクロアルキル基；
L2は、アルキル基（好ましくはC1-4のアルキル基、より好ましくはメチル基）、アシル基（ホルミル基又はカルボニル基）、シクロアルキル基（好ましくはC3-6のシクロアルキル基、より好ましくはシクロプロピル基又はシクロペンチル基）、ヘテロシクロアルキル基（好ましくは1〜4個の酸素原子及び／又は窒素原子を含むC3-6のヘテロシクロアルキル基；より好ましくは1〜3個の酸素原子を含むC3-6のヘテロシクロアルキル基であり、更に好ましくはテトラヒドロピラニル基(例えば

である)）、アリール基（好ましくはC6-10のアリール基、より好ましくはフェニル基（例えば

又は

である））又はヘテロアリール基（好ましくは1〜4個の窒素原子を含むC3-10のヘテロアリール基；より好ましくは1〜4個の窒素原子を含むC4-8のヘテロアリール基；更に好ましくはピラゾリル基（例えば


又は

である）、イミダゾリル基、ピリジル基（例えば

又は

である）、ベンゾイミダゾリル基（例えば

である）、ベンゾピラゾリル基（例えば

である）、ピリダジニル基（例えば

又は

である）又はピリミジニル基（例えば

又は

である））；
Mは、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、アルキル基（好ましくはC1-6のアルキル基、より好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基）、アルキレン基、シクロアルキル基（好ましくはC3-6のシクロアルキル基、より好ましくはシクロプロピル基）、アルコキシ基（好ましくはヘテロシクロアルキル基で置換されたC1-4のアルコキシ基、より好ましくはヘテロシクロアルキル基で置換されたC2のアルコキシ基；このうち、「ヘテロシクロアルキル基で置換されたC1-4のアルコキシ基」のヘテロシクロアルキル基は、好ましくは1〜4個の酸素原子及び／又は窒素原子を含むC2-10のヘテロシクロアルキル基；より好ましくはモルホリニル基（例えば

である）又はピロリジニル基）、ヘテロシクロアルキル基（好ましくは1〜4個の酸素原子及び／又は窒素原子を含むC3-8のヘテロシクロアルキル基；より好ましくは1〜4個の酸素原子及び／又は窒素原子を含むC4-6のヘテロシクロアルキル基；更に好ましくはモルホリニル基（例えば

である）、テトラヒドロピラニル基（例えば

である）、アゼチジニル基（例えば

である）、ピペリジル基（例えば

である）、オキセタニル基（例えば

である）、テトラゾリル基（例えば

又は

である）、ピペラジニル基又はピロリジニル基）、アリール基（好ましくはC6-10のアリール基、より好ましくはフェニル基）、ヘテロアリール基、シアノ基、スルホニル基又はアシル基；このうち、上記M中において、アルキル基、アルキレン基、アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、スルホニル基又はアシル基は、ハロゲン原子（F、Cl、Br又はI、好ましくはF；ハロゲン原子に置換されたC1-6のアルキル基は好ましくはトリフルオロメチル基又は

である）、ヒドロキシ基（ヒドロキシ基に置換されたC1-6のアルキル基は好ましくは




又は

である）、シアノ基（シアノ基に置換されたC1-6のアルキル基は好ましくは

である）、アミノ基、アシルアミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、スルホニル基、メチルスルホニル基(メチルスルホニル基に置換されたC1-6のアルキル基は好ましくは

である)、アシル基、アルコキシ基（好ましくはC1-6のアルコキシ基、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基などのC1-3のアルコキシ基；アルコキシ基に置換されるC1-6のアルキル基は好ましくは

である）、シクロアルキル基（好ましくはC3-6のシクロアルキル基、より好ましくはシクロプロピル基）、ヘテロシクロアルキル基（好ましくは1〜4個の酸素原子及び／又は窒素原子を含むC3-8のヘテロシクロアルキル基；より好ましくは1〜4個の酸素原子及び／又は窒素原子を含むC4-6のヘテロシクロアルキル基；更に好ましくはモルホリニル基(例えば

である)、テトラヒドロピラニル基（例えば

である）、アゼチジニル基（例えば

である）、ピペリジル基（例えば

である）、オキセタニル基（例えば

である）、ピペラジニル基、ピロリジニル基又はテトラゾリル基（例えば

又は

である））、アリール基及びヘテロアリール基からなる群から選択される一又は複数の置換基によって、任意で置換されてもよい。
R1は、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子（例えばF、Cl、Br又はI、好ましくはF）、シアノ基、アルキル基（好ましくはC1-4のアルキル基）、シクロアルキル基、スルホニル基、下記のアルキル基

又は下記のアルキル基

；このうち、上記R1中のアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、スルホニル基、アシル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基からなる群から選択される置換基によって、任意で置換されてもよい。；
R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立に、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子及びアルキル基（好ましくはC1-4のアルキル基）から選択され、；
mは、0、1、2又は3であり；
nは、1、2、3又は4であり；
pは、0、1、2、3、4又は5である。
式Iに示す化合物中の各置換基は、好ましくは、下記群に示す置換基である：すなわち、式I中、
Vは、N又はCであり；
Wは、N又はCHであり；
Xは、O、S、N又はCHであり；
Yは、S又はCHであり；
R2は、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子（例えばF、Cl、Br又はI）又はアルキル基であり；
mは、0又は1であり；
nは、1又は2であり；
Pは、0又は1である。
本発明において、上記式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物は、好ましくは下記式IIに示す構造の化合物である：

このうち、各文字及び置換基の定義は前述と同じである。
本発明において、上記式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物は、より好ましくは下記式III-1、下記式III-2又は下記式III-3に示す構造の化合物である：

このうち、各文字及び置換基の定義は前述と同じである。
本発明において、上記式III-1に示す化合物は、好ましくは下記式IV-1-1又は下記式IV-1-2に示す構造の化合物である：

このうち、XがS又はOであることを除き、各文字及び置換基の定義は前述と同じである。
本発明において、上記式III-2に示す化合物は、好ましくは下記式IV-2に示す構造の化合物である：

このうち、各文字及び置換基の定義は前述と同じである。
本発明において、上記式III-3に示す化合物は、好ましくは下記式IV-3に示す構造の化合物である：

このうち、各文字及び置換基の定義は前述と同じである。
本発明において、上記式IV-1-1に示す化合物は、好ましくは下記式V-1-1に示す構造の化合物である：

このうち、各文字及び置換基の定義は前述と同じである
本発明において、上記式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物は、より好ましくは、以下からなる群から選択される：





















また、本発明は、下記方法１から下記方法３からなる群から選択される、上記式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物の製造方法も提供する：
方法１：塩基性条件下で、下記式I-Aに示す化合物と下記式I-Bに示す化合物を求核置換反応させる。

方法２：酸性条件下で、下記式I-Aに示す化合物と下記式I-Bに示す化合物を求核置換反応させる。

；又は
方法３：下記式I-Aに示す化合物と下記式I-Bに示す化合物をカップリング反応させる。


上記方法１、２及び３においては、特別な説明がある場合を除き、各文字及び置換基の定義はすべて前述と同じである。
方法１において、求核置換反応の方法及び条件は、本技術分野における従来の方法及び条件でよいが、本発明における好ましい方法及び条件は、次の通りである：すなわち、溶媒中で、上記式I-Aに示す化合物と上記式I-Bに示す化合物を、塩基性条件下で、求核置換反応させることが好ましい。上記溶媒は、好ましくはジメチルスルホキシド（DMSO）、1,4-ジオキサン及びN,N-ジメチルホルムアミド（DMF）からなる群から選択され、より好ましくはジメチルスルホキシド（DMSO）である。塩基性環境とするには、無機塩基を用いることが好ましく、上記無機塩基は好ましくはフッ化カリウム、フッ化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムからなる群から選択され、より好ましくはフッ化カリウムである。溶媒と上記式I-Aに示す化合物の体積質量比は、好ましくは10mL/g〜100mL/gである。上記式I-Aに示す化合物の上記式I-Bに示す化合物に対するモル比は、好ましくは0.1：1〜1：1であり、より好ましくは0.3：1〜0.9：1である。上記塩基の上記式I-Bに示す化合物に対するモル比は、好ましくは1：1〜10：1であり、より好ましくは1：1〜2：1である。求核置換反応は、好ましくは50℃〜150℃で行われ、より好ましくは70℃〜110℃である。求核置換反応は、反応の完了が検出されるまで行うことが好ましく、本発明においては5時間〜24時間が好ましい。
方法２において、求核置換反応の方法及び条件は、本技術分野における従来の方法及び条件でよいが、本発明における好ましい方法及び条件は、次の通りである：すなわち、溶媒中で、上記式I-Aに示す化合物と上記式I-Bに示す化合物を、酸性条件下で、求核置換反応させることが好ましい。上記溶媒は好ましくは有機溶剤であり、該有機溶剤としては好ましくはイソブタノール、n-ブタノール、ジメチルスルホキシド（DMSO）及びN,N-ジメチルホルムアミド（DMF）からなる群から選択され、より好ましくはイソブタノールである。酸性環境とするには有機酸又は無機酸を用いることが好ましく、より好ましくは有機酸である。該有機酸は、好ましくはp-トルエンスルホン酸であり、上記無機酸は、好ましくは塩酸及び／又は硫酸である。上記溶媒と上記式I-Aに示す化合物の体積質量比は、好ましくは10mL/g〜100mL/gである。上記式I-Aに示す化合物の上記式I-Bに示す化合物に対するモル比は、好ましくは0.1：1〜1：1であり、より好ましくは0.3：1〜0.9：1である。上記酸の上記式I-Bに示す化合物に対するモル比は、好ましくは0.1：1〜3：1であり、より好ましくは0.6：1〜1.2：1である。求核置換反応は、好ましくは50℃〜150℃で行われ、より好ましくは80℃〜120℃である。求核置換反応は、反応の完了が検出されるまで行うことが好ましく、本発明においては5時間〜24時間が好ましい。
方法３において、カップリング反応の方法及び条件は、本技術分野における従来の方法及び条件でよいが、本発明における好ましい方法及び条件は、次の通りである：すなわち、溶媒の中で、不活性ガス雰囲気下で、塩基とパラジウム触媒の存在下で、上記式I-Aに示す化合物と上記式I-Bに示す化合物をカップリング反応させることが好ましく、上記不活性ガスは、好ましくはアルゴン及び／又は窒素であり；上記溶媒は、好ましくは有機溶媒及び／又は水であり、上記有機溶媒は、好ましくは1,4-ジオキサン、トルエン及びグリコールジメチルエーテルからなる群から選択され、より好ましくは1,4-ジオキサンである。上記溶媒と上記式I-Aに示す化合物の体積質量比は、好ましくは20mL/g〜100mL/gである。上記塩基は、好ましくは無機塩基であり、該無機塩基は、好ましくは炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウムからなる群から選択される。上記塩基と上記式I-Aに示す化合物のモル比は、好ましくは1：1〜10：1であり、より好ましくは3：1〜5：1である。上記パラジウム触媒は本技術分野における従来のものでよいが、好ましくはPd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4及びPd(dppf)Cl2からなる群から選択される。より好ましくはPd2(dba)3である。上記パラジウム触媒の上記式I-Aに示す化合物に対するモル比は、好ましくは0.005：1〜0.5：1であり、より好ましくは0.01：1〜0.10：1である。上記式I-Aに示す化合物の上記式I-Bに示す化合物に対するモル比は、好ましくは0.5：1〜2：1であり、好ましくは0.9：1〜1.5：1である。カップリング反応は好ましくは50℃〜150℃で行われ、より好ましくは90℃〜130℃である。カップリング反応は、反応の完了が検出されるまで行うことが好ましく、本発明においては0.5時間〜3時間が好ましい。
本発明において、上記式Iに示す化合物を生成するための好ましい反応経路を以下に示す。
本技術分野における当業者であれば、本発明で開示された上記化合物に従って、様々な慣用的な方法で、周知の原料を使用して、本発明に係る化合物を製造できる。例えば、化学合成や植物から抽出するといった全ての方法が本発明に含まれる。製造方法について別段の説明や提供がない限り、本発明に係る化合物又はその中間体の製造に使われる原料は全て、本技術分野における周知の原料又は購入できるものである。
本発明における各製造方法中の好ましい条件は、より好ましい実験例を得るために自由に組み合わせることができる。
本発明は、下記式I-Aに示す五員かつ六員複素環式化合物も提供する。


上記式I-A中、Vは、N又はCであり；
Wは、N又はCR3であり；
X、Yは、それぞれ独立にO、S、N又はCR4であり；
環Aは、アリール環又はヘテロアリール環である。；
L1は、化学結合、アルキル基（好ましくはC1-4のアルキル基）、アルキレン基、シクロアルキル基（好ましくはC3-6のシクロアルキル基、より好ましくはシクロプロピル基）又はヘテロシクロアルキル基（好ましくは1〜3個の窒素原子を含むC3-6のヘテロシクロアルキル基又は1〜3個の酸素原子を含むC3-6のヘテロシクロアルキル基）であり；上記L1中のアルキル基、アルキレン基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、任意で、それぞれ独立に、ハロゲン原子（例えばF、Cl、Br又はI、好ましくはF）、シアノ基、スルホニル基（好ましくはC1-6のアルキル基で置換されたスルホニル基又はC3-6のシクロアルキル基で置換されたスルホニル基であり、これらのうちC1-6のアルキル基で置換されたスルホニル基は、好ましくはC1-3のアルキル基で置換されたスルホニル基であり、より好ましくは

又は

である）、アシル基（好ましくはホルミル基又はC1-4のアルキル基で置換されたアシル基であり、当該C1-4のアルキル基で置換されたアシル基は、好ましくはC2のアルキル基で置換されたアシル基）、シクロアルキル基（好ましくはC3-6のシクロアルキル基、より好ましくはシクロペンチル基）及びヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される置換基によって置換されてもよい。；
R1は、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子（例えばF、Cl、Br又はI、好ましくはF）、シアノ基、アルキル基（好ましくはC1-4のアルキル基）、シクロアルキル基、スルホニル基、下記のアルキル基

又は下記のアルキル基

；このうち、R1中のアルキル基は、任意で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、スルホニル基、アシル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい；
R2、R3及びR4は、それぞれ独立に、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子及びアルキル基から選択され；
mは、0、1、2又は3であり；
nは、1、2、3又は4である。
本発明において、上記式I-Aに示す五員かつ六員複素環式化合物は、好ましくは、次の通りである：
VがNの場合、XはNで、W及びYは共にCHであり；又は
VがCの場合、WはNであり；X及びYは、それぞれ独立にO、S又はCHであり；
R2は、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子（例えばF、Cl、Br又はI）又はアルキル基であり；
mは、0、1、2であり；
nは、1または2である。
本発明において、上記式I-Aに示す五員かつ六員複素環式化合物は、より好ましくは下記式III-Aに示す構造の化合物である：

このうち、各文字及び置換基の定義は前述と同じである。
本発明において、上記式III-Aに示す化合物は、より好ましくは下記式IV-Aに示す構造の化合物である：

このうち、各文字及び置換基の定義は前述と同じである。
本発明において、上記式I-Aに示す五員かつ六員複素環式化合物は、より好ましくは以下からなる群から選択される化合物である：





本発明はまた、下記式I-Cに示す化合物と下記式I-Dに示す化合物をカップリング反応させることを含む、上記式I-Aに示す化合物の製造方法も提供する；
上記式I-Aに示す化合物の製造方法において、カップリング反応の方法及び条件は、本技術分野における従来の方法及び条件でよいが、本発明における好ましい方法及び条件は、次の通りである：溶媒の中で、不活性ガス雰囲気下で、塩基とパラジウム触媒の存在下で、上記式I-Cに示す化合物と上記式I-Dに示す化合物をカップリング反応させることが好ましい。上記不活性ガスは、アルゴン及び／又は窒素であり、上記溶媒は、好ましくは有機溶媒及び／又は水であり、上記有機溶媒は、好ましくは1,4-ジオキサン、トルエン及びグリコールジメチルエーテルからなる群から選択され、より好ましくは1,4-ジオキサンである。上記溶媒と上記式I-Cに示す化合物の体積質量比は、好ましくは20mL/g〜100mL/gである。上記塩基は、好ましくは無機塩基であり、当該無機塩基は、好ましくは炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム及びリン酸カリウムからなる群から選択される。上記塩基の上記式I-Cに示す化合物に対するモル比は、好ましくは1：1〜10：1であり、より好ましくは3：1〜5：1である。上記パラジウム触媒は、本技術分野における従来のものでよいが、好ましくはPd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4及びPd(dppf)Cl2からなる群から選択され、より好ましくはPd(dppf)Cl2である。上記パラジウム触媒の上記式I-Cに示す化合物に対するモル比は、好ましくは0.005：1〜0.5：1であり、より好ましくは0.01：1〜0.10：1である。上記式I-Cに示す化合物の上記式I-Dに示す化合物に対するモル比は、好ましくは0.5：1〜2：1であり、より好ましくは0.9：1〜1.5：1である。カップリング反応は、好ましくは20℃〜120℃で行われ、より好ましくは70℃〜110℃である。カップリング反応は、反応の完了が検出されるまで行うことが好ましく、本発明においては4時間〜18時間が好ましい。
本発明は、Janusキナーゼ（JAK）阻害剤の製造における、上記式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体又はそのプロドラッグの使用も提供する。
本発明は、細胞増殖性疾患の治療及び／又は予防のための薬剤の製造における、上記式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体又はそのプロドラッグの使用も提供する。上記細胞増殖性疾患は、本技術分野において従来知られる細胞増殖に起因する疾患で、本発明においては好ましくはガン、感染、炎症及び自己免疫疾患である。
本発明は、治療上有効な量の上記式Ｉに示す五員かつ六員複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体又はそのプロドラッグと、種々の薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤と、を含む、医薬品組成物も提供する。
本発明は、Janusキナーゼ（JAK）阻害剤の製造における上記医薬品組成物の使用も提供する。
本発明は、細胞増殖性疾患の治療及び／又は予防のための薬剤の製造における上記医薬品組成物の使用も提供する。上記細胞増殖性疾患は、本技術分野において従来知られる細胞増殖に起因する疾患で、本発明においては好ましくはガン、感染、炎症及び自己免疫性の疾患である。
本発明の医薬品組成物は、経口投与に適した形態としてもよく、注射可能な無菌水溶液の形態を採用してもよい。経口投与又は注射可能な水溶液は、本技術分野における周知の医薬品組成物の製造方法に従って製造することができる。
特段の説明がない限り、本発明に係る明細書及びクレームで使用されている下記用語は、以下に示す意味を有する：
ここでいう用語「アルキル基」は、1〜20個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を含み、好ましくは1〜10個の炭素原子を含み、より好ましくは1〜8個の炭素原子を含む。例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、tert-ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、4,4-ジメチルペンチル基、2,2,4-トリメチルペンチル基、ウンデシル基、ドデシル基及びこれらのそれぞの異性体などである；上記アルキル基は、以下からなる群から選択される1〜4の置換基を有するアルキル基も含まれる：重水素原子、ハロゲン原子（好ましくはF、Br、Cl又はI）、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリール基に置換されたアリール基又はジアリール基、アリールアルキル基、アリールアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アシル基、アルデヒド基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルコキシ基、アリールヘテロアリール基、アリールアルコキシカルボニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルコキシ基、アリールオキシアルキル基、アリールオキシアリール基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、ハロアルキル基、トリハロアルキル基及び／又はアルキルチオ基。
ここでいう用語「アルキレン基」（単独で使用される場合と他の置換基に含まれている場合がある）は、1〜20個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状の亜飽和脂肪族炭化水素基を含み、好ましくは1〜10個の炭素原子を含み、より好ましくは1〜8個の炭素原子を含み、例えば、メチレン基、エチレン基、n-プロピレン基、イソプロピレン基、n-ブチレン基、tert-ブチレン基、イソブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基、ヘプチレン基、オクチレン基、ノニレン基、デシレン基、4,4-ジメチルペンチレン基、2,2,4-トリメチルペンチレン基、ウンデシレン基、ドデシレン基及びそれらの各種の異性体等；また、以下からなる群から選択される1〜4個の置換基を含むアルキレン基：重水素原子、ハロゲン原子（好ましくはF、Br、Cl又はI）、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリール基で置換されるアリール基又はジアリール基、アリールアルキル基、アリールアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アシル基、アルデヒド基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルコキシ基、アリールヘテロアリール基、アリールアルコキシカルボニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルコキシ基、アリールオキシアルキル基、アリールオキシアリール基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、ハロアルキル基、トリハロアルキル基及び／又はアルキルチオ基；上述の群から選択される置換基が、アルキレン基と繋がって環となり、縮合環又はスピロ環を形成してもよい。
ここでいう用語「脂環基」又は「シクロアルキル基」は、炭素原子のみからなる単環基又は多環基を含み、これらの各環は、一又は複数の二重結合を有してもよいが、共役π電子を有しない。好ましくは、シクロアルキル基は、全部で3〜20個の炭素原子により形成される1〜3個の環を含み、より好ましくは3〜10個の炭素原子により形成され、例えば：シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基、シクロドデシル基及びシクロヘキセニル基；シクロアルキル基は、任意で、以下からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい：重水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、シクロアルキル基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、オキソ基、アシル基、アリールカルボニルアミノ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基及び／又はアルキルチオ基及び／又は本発明において定義された任意のアルキル基。
用語「アルコキシ基」は、指定した数の炭素原子を含み、酸素原子の架橋を介した結合を有する、環状又は非環状のアルキル基をいう。このように、「アルコキシ基」の定義には、上述の用語「アルキル基」と「シクロアルキル基」の定義が含まれる。
用語「アルケニル基」は、指定した数の炭素原子と1以上の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖状、分岐鎖状又は環状非芳香族炭化水素基をいう。好ましくは、1つの炭素−炭素二重結合を有し、最大で4つの非芳香族系の炭素−炭素二重結合を有していてもよい。このように、「C2-12のアルケニル」は、炭素原子を2〜12個有するアルケニル基をいう。「C2-6のアルケニル」は、炭素原子を2〜6個有するアルケニル基であり、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、2-メチル-ブテニル基及びシクロヘキセニル基が含まれる。二重結合は、アルケニル基の直鎖、分岐鎖又は環状部分に位置すればよく、アルケニル基が置換されている場合には、アルケニル基は、以下からなる群から選択される置換基によって任意で置換されていてもよい：アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、シクロアルキル基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、アシル基、アリールカルボニルアミノ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基及び／又はアルキルチオ基及び／又は本発明において定義された任意のアルキル基。
用語「アルキニル基」は、指定した数の炭素原子と1以上の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭化水素基である。アルキニル基は、最大3つの炭素−炭素三重結合を有していてもよい。このように、「C2-12のアルキニル基」は、炭素原子を2〜12個有するアルキニル基をいう。「C2-6のアルキニル基」は、炭素原子を2〜6個有するアルキニル基であり、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基及び3-メチル-1-ブチニル基等を含む。
ここでいう用語「アリール基」は、各環に最大7個の原子を有する安定的な単環式又は二環式の炭素環であり、このうち少なくとも一つは芳香環である。上述のアリール基の例としては、フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、2,3-インダニル基、ビフェニル基、フェナンスリル基、アンスリル基又はアセナフチル基が含まれる。アリール基の置換基が非芳香環を1つ有する二環式環である場合、結合は、芳香環を介していることが知られている。アリール基には、以下からなる群から選択される1〜4個の置換基で任意に置換されたアリール基も含まれる：重水素原子、ハロゲン原子（好ましくはF、Br、Cl又はI）、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリール基で置換されたアリール基又はジアリール基、アリールアルキル基、アリールアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルコキシ基、任意で置換されたアミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アシル基、アルデヒド基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、アリールヘテロアリール基、アリールアルコキシカルボニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルコキシ基、アリールオキシアルキル基、アリールオキシアリール基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、ハロアルキル基、トリハロアルキル基及び／又はアルキルチオ基。
用語「芳香環」は、各環に最大7個の原子を有する安定的な単環式又は二環式の炭素環であり、このうち少なくとも1つは芳香環をいう。上述の芳香環の例としては、フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、2,3-インダニル基、ビフェニル基、フェナンスリル基、アンスリル基又はアセナフチル基が含まれる。アリール基の置換基が非芳香環を1つ有する二環式環である場合、結合は芳香環を介していることが知られている。芳香環には、以下からなる群から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された芳香環も含まれる：重水素原子、ハロゲン原子（好ましくはF、Br、Cl又はI）、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリール基で置換されたアリール基又はジアリール基、アリールアルキル基、アリールアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アシル基、アルデヒド基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、アリールヘテロアリール基、アリールアルコキシカルボニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルコキシ基、アリールオキシアルキル基、アリールオキシアリール基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、ハロアルキル基、トリハロアルキル基及び／又はアルキルチオ基。
ここでいう用語「アリールへテロシクロ基」又は「ヘテロアリールシクロ基」は、各環に最大7個の原子を有する安定的な単環式又は二環式の環であり、このうち少なくとも1つは、O、N及びSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む芳香環をいう。この定義の範囲に含まれる「アリールへテロシクロ基」又は「ヘテロアリールシクロ基」には、限定はされないが、アクリジニル基、カルバゾリル基、シンノリニル基、カルボリニル基、キノキサリニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリル基、インドリル基、インドリニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、フリル基、チエニル基、イソチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾフロキサニル基、ベンゾピラゾリル基、キノリニル基、イソインドリル基、イソキノリニル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イソキサゾリル基、インドリル基、ピラジニル基、ピリジノピリジニル基、ピリジノテトラゾリル基、ピリダジニル基、ピリジニル基、ナフタレンピリミジニル基、ピリミジニル基、ピロリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、チアゾリル基、チオフェニル基、トリアゾリル基、キナゾリニル基、テトラヒドロキノリニル基、ジヒドロベンゾイミダゾリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾキサゾリル基、ジヒドロキノリニル基が含まれる。下記にて定義するヘテロ環と同じように、用語「ヘテロアリールシクロ基」は、窒素原子を含有するヘテロ芳香族のN-オキサイド誘導体を含むものと解されるべきである。ヘテロアリール基の置換基が、1つの非芳香環、又は、へテロ原子を含まない1つの環を有する二環式環の場合、結合は、芳香環、又は環が有するヘテロ原子を介していることが知られている。用語「ヘテロアリールシクロ基」又は「アリールへテロシクロ基」は、任意で、重水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、シクロアルキル基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、アシル基、アリールカルボニルアミノ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基及び／又はアルキルチオ基及び／又は本発明において定義された任意のアルキル基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい。
用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素又はアスタチンをいう。
用語「ヒドロキシ基」は、

をいう。
用語「アミノ基」は、

をいう。
用語「シアノ基」は、

をいう。
用語「カルボキシ基」は、

をいう。
用語「スルホニル基」は、

をいう。
用語「アシル基」は、カルボニル基又はホルミル基をいい、用語「カルボニル基」は、アシル基の両側に置換基があるものをいい、用語「ホルミル基」は、片側だけに置換基があるものをいう。
用語「アシルアミノ基」は、カルボニルアミド基又はホルミルアミド基をいい、用語「カルボニルアミド基」は、アシルアミノ基の両側に置換基があるものをいい、用語「ホルミルアミド基」は、片側だけに置換基があるものをいう。
用語「ハロアルキル基」は、任意でハロゲン原子によって置換されたアルキル基をいう。よって、「ハロアルキル基」には、上記用語「ハロゲン原子」と「アルキル基」に定義されるものが含まれる。
用語「ハロアルコキシ基」は、任意でハロゲン原子によって置換されたアルコキシ基をいう。よって、「ハロアルコキシ基」には、上記用語「ハロゲン原子」と「アルキル基」に定義されるものが含まれる。
用語「アリールオキシ基」は、指定した数の炭素原子を含み、酸素原子による架橋を介した結合を有するアリール基をいう。よって、「アリールオキシ基」には、上記用語「アリール基」に定義されるものが含まれる。
ここでいう用語「アリールへテロ基」又は「ヘテロアリール基」は、各環に最大7個の原子を有する安定的な単環式又は二環式の環であり、このうち少なくとも1つは、O、N及びSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む芳香環である。この定義の範囲に含まれる「ヘテロアリール基」又は「アリールへテロ基」には、限定はされないが、アクリジニル基、カルバゾリル基、シンノリニル基、カルボリニル基、キノキサリニル基、イミダゾリル、ピラゾリル基、ピロリル基、インドリル基、インドリニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、フリル基、チエニル基、イソチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾフロキサニル基、ベンゾピラゾリル基、キノリニル基、イソインドリル基、イソキノリニル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イソキサゾリル基、インドリル基、ピラジニル基、ピリジノピリジニル基、ピリジノテトラゾリル基、ピリダジニル基、ピリジニル基、ナフタレンピリミジニル基、ピリミジニル基、ピロリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、チアゾリル基、チアゾリル基、チオフェニル基、トリアゾリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、テトラヒドロキノリニル基、ジヒドロベンゾイミダゾリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾキサゾリル基、ジヒドロキノリニル基、メチレンジオキシベンゾイル基が含まれる。下記にて定義するヘテロ環と同じように、「ヘテロアリール基」は、窒素原子を含有するヘテロ芳香族のN-オキサイド誘導体を含むものと解されるべきである。ヘテロアリール基の置換基が、1つの非芳香環、又は、ヘテロ原子を含まない1つの環を有する二環式環の場合、結合は芳香環を介していることが知られている。「ヘテロアリール基」又は「アリールへテロ基」は、任意で、重水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、シクロアルキル基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、アシル基、アリールカルボニルアミノ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基及び／又はアルキルチオ基及び／又は本発明において定義された任意のアルキル基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい。
ここで単独で又は他の基の一部として使用される用語「ヘテロアリールシクロ基」又は「ヘテロシクロアルキル基」は、1〜4個のヘテロ原子（例えば窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子）を含む環員数が4〜12の単環基又は多環基で、これらの各環は一又は複数の二重結合を有してもよいが、共役π電子を有しない。用語「ヘテロシクロアルキル基」は、例えばアルキル基、ハロゲン原子、オキソ基及び／又は上述したいずれかのアルキル基等の1〜4の置換基を含んでいてもよい。更に、いずれのヘテロシクロアルキル環もシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル環と融合することができ、縮合環を形成してもよい。用語「ヘテロシクロアルキル基」の定義の範囲には、特に限定されないが、オキサゾリニル基、オキセタニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、アゼチジニル基、1,4-ジオキサニル基、ヘキサヒドロアゼパニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ジヒドロフラニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロイソキサゾリル基、ジヒドロイソチアゾリル基、ジヒドロキサジアゾリル基、ジヒドロキサゾリル基、ジヒドロピラジニル基、ジヒドロピラゾリル基、ジヒドロピリジル基、ジヒドロピリミジニル基、ジヒドロピロリル基、ジヒドロテトラゾリル基、ジヒドロチアジアゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、ジヒドロチエニル基、ジヒドロチアゾリル基、ジヒドロアゼチジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基及びそれらの窒素酸化物が含まれる。ヘテロシクロアルキル基の置換基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して他の基と結合してもよい。
本発明において、「Cx1-y1」（x1とy1は整数）のように指定数の炭素原子を有するアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基、例えば「C1-12のアルキル基」は、これらの基が更に置換基によって置換されていないことを示しており、例えば「C1-12のアルキル基」は置換されていない1〜12個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
本分野の常識に反しない限り、上述の好ましい条件は、本発明に係る好ましい実施形態を提供するために任意で組み合わせられてもよい。
本発明において使用されている材料や試薬は、市販品でよい。
本発明の効能は次の通りである：本発明に係る式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、代謝産物、代謝前駆体又はそのプロドラッグは、有効なJanus Kinase（JAK）阻害剤の一種であり、ガン、感染、炎症及び自己免疫疾患などの細胞増殖性疾患の治療又は予防に用いることができる。
以下、具体的な実施例と併せて本発明を詳細に説明する。しかし、本発明は下記の実施例の範囲内に限られない。下記実施例における試験の具体的な条件が記載されていない場合は、通常の方法及び条件、又は製品マニュアルに従う。
化合物の構造は核磁気共鳴（NMR）又はマススペクトル(MS)によって同定される。NMRスペクトルは、重水素化ジメチルスルホキシド、重水素化クロロホルム及び重水素化メタノール等を溶媒とし、テトラメチルシラン(TMS）を内部標準として使用して、Bruker Avance-500により測定される。LC-MSスペクトルは、液体クロマトグラフィー質量分析法(LC-MS)のスペクトロメトリー Agilent Technologies 6110により測定し、ESIイオン源を使用した。マイクロ波反応は、CEM社製のExplorer full automatic microwave synthesizerを用い、磁電管の周波数は2450MHz、マイクロ波の連続出力は300Wであった。分取HPLCではGilson 281を使用し、カラムはShimadazu Shim-Pack、PRC-ODS、20x250mm、15μmであった。
3-(4-(2-(ベンジルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブチロニトリル T-01
合成経路：
化合物1-aの合成
炭酸セシウム（13.3g，41.2mmol）を、3-ブロモベンゾニトリル（2.0g，10.3mmol）と4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(2.3g，15.5mmol)のアセトニトリル溶液（100mL）に加えた。その混合物を90℃に温めて、3時間撹拌した。室温にまで冷却した後、水(100mL）で反応を停止した。混合物の抽出には酢酸エチル(100mL×3)を使用し、有機相を一緒にして水(60mL×3)と飽和塩水(60mL)で順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、有機相を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、無色の油状物1-a(2.3g)を得た。この未精製品を直接次の反応に使用した。LC-MS (ESI)：m/z = 262 [M+H]+。
化合物1の合成
窒素雰囲気下で、炭酸ナトリウム（318mg，3.0mmol）を、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(265mg，1.29mmol)、化合物1-a(261mg，1.0mmol)及びPd(dppf)Cl2(80mg，0.1mmol）の1,4-ジオキサン溶液（10mL）に入れて、65℃に温めて18時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝2：1）により精製して、化合物1（250mg，収率：82％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 304 [M+H]+。
化合物T-01の合成
化合物1(30mg，0.1mmol)、ベンジルアミン（32mg，0.3mmol）、フッ化カリウム（17mg，0.3mmol）、1,4-ジオキサン(5mL)及びジメチルスルホキシド(DMSO)(1mL)の混合物を、110℃に加熱して、20時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣を水（50mL）で希釈し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機相を水（20mL×2）と飽和塩水（20mL）で順に洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝100：1）により精製して、化合物T-01（20mg，収率：53％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 375 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：8.29 (s，1H)，8.24 (s，1H)，7.80 (d，J=5.6Hz，1H)，7.41〜7.42 (m，2H)，7.31〜7.35 (m，2H)，7.24〜7.28 (m，2H)，5.63 (br，1H)，4.75 (d，J=6.0Hz，2H)，4.73 (m，1H)，2.93〜3.06 (m，2H)，1.76 (d，J=6.8Hz，3H) ppm
3-(4-(2-(フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブチロニトリル T-02
合成経路：
化合物1(30mg，0.1mmol)、アニリン（55mg，0.6mmol）及びp-トルエンスルホン酸一水和物(76mg，0.4mmol)をイソブタノール（8mL）に溶解させ、110℃に加熱して、16時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をエタノール（30mL）で希釈した後、ジカーボネート塩飽和水溶液（30mL）、水（30mL）及び飽和塩水（30mL）で順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=1：1）により精製して、化合物T-02（20mg，収率：55％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 361 [M+H]+。
1HNMR (400MHz，CDCl3) δ：8.35 (s，1H)，8.32 (s，1H)，7.88 (d，J=5.6Hz，1H)，7.75 (d，J=8.0Hz，1H)，7.33〜7.39 (m，4H)，7.03〜7.06 (m，1H)，4.75〜4.80 (m，1H)，2.96〜3.09 (m，2H)，1.76 (d，J=6.8Hz，3H) ppm
3-シクロペンチル-3-(4-(2-(フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンニトリル T-03
合成経路：
化合物3-bの合成
窒素雰囲気下で、シアノメチルトリフェニルフォスファニウムブロマイド（12g，31.49mmol）を無水テトラヒドロフラン（100mL）に懸濁した懸濁液を0℃まで冷却し、2.5Mのn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液（13mL，34.64mmol）を液滴して添加した。その混合物を0℃で更に30分間撹拌した後、シクロペンタンカルボアルデヒド（3.1g，31.49mmol）を加えて、室温まで温め、更に1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（50mL）を入れて反応を停止させ、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(60mL×3)と飽和塩水(60mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=10:1）により精製して、無色の油状物3-b(1.0g，収率：26.2％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 122 [M+H]+。
化合物3-aの合成
化合物3-b（1g，8.26mmol）と4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（2.4g，12.39mmol）のアセト二トリル溶液（10mL）に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（2.5g，16.52mmol）を添加した。この混合液を60℃で18時間撹拌し、反応液を真空中で濃縮した。残渣に水（50mL）を加え、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(60mL×3)と飽和塩水(60mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=3:1）により精製して、黄色の油状物3-a(715mg，収率：27.5％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 316 [M+H]+。
化合物3の合成
窒素雰囲気下で、化合物3-a（715mg，2.27mmol）、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン（465mg，2.27mmol）と炭酸ナトリウム（72mg，6.80mmol）を、1,4-ジオキサン（4mL）と水（4mL）に溶解した溶液に、Pd(dppf)Cl2（233mg，0.28mmol）を加えた。この混合液を80℃で16時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水（20mL）を添加した。その後、塩化メチレン（20mL×3）で洗浄し、有機相を一緒にして、水(60mL×3)と飽和塩水(60mL)で順に洗浄し、そして、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=2:1）により精製して、薄黄色の固形物3(330mg，収率：40.7％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 358 [M+H]+。
化合物T-03の合成
化合物3（50mg，0.14mmol）とアニリン（39mg，0.42mmol）のイソブタノール溶液（0.5mL）に、p-トルエンスルホン酸一水和物（54mg，0.28mmol）を添加した。この混合物を110℃に加熱して、16時間撹拌した。室温まで冷却し、更に2時間撹拌した。この混合物を濾過し、分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：40％-70％-10％）により精製して、化合物T-03（23mg，収率：39.7％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 415 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：8.37 (d，J=6Hz，2H)，7.90 (d，J=6Hz，1H)，7.76 (d，J=8Hz，2H)，7.37 (m，3H)，7.05 (t，J=7Hz，1H)，4.28 (m，1H)，3.17 (m，1H)，2.97 (m，1H)，2.61 (m，1H)，1.99 (m，1H)，1.71 (m，7H) ppm
3-シクロペンチル-3-(4-(2-(ピリミジン-5-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンニトリル T-04
合成経路：

化合物T-04の合成
化合物3（50mg，0.14mmol）と5-アミノピリミジン（40mg，0.42mmol）をイソブタノール（0.5mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（53mg，0.28mmol）を添加した。この混合液を110℃に加熱して、16時間撹拌した。その後、真空中で濃縮し、残渣を分取HPLC（移動相：アセト二トリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：60％-90％-10％）により精製して、化合物T-04（7mg，収率：12％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 417 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CD3OD) δ：9.37 (s，2H)，8.76 (s，1H)，8.65 (s，1H)，8.41 (s，1H)，8.21 (d，J=6Hz，1H)，7.43 (d，J=6Hz，1H)，4.53 (m，1H)，3.12~3.28 (m，2H)，2.56 (m，1H)，1.97 (m，1H)，1.41〜1.72 (m，7H) ppm
2-(1-(エチルスルホニル)-3-(4-(2-(フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-05
合成経路：
化合物5-cの合成
窒素雰囲気下で、シアノメチルトリフェニルフォスファニウムブロマイド（13.4g，35.09mmol）の無水テトラヒドロフラン溶液（100mL）を、0℃まで冷却し、2.5Mのn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液（15.5mL，38.59mmol）を液滴して添加した。この混合液を0℃更に30分間撹拌した後、1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アゼチジノン（6.0g，35.09mmol）を加え、室温まで温め、更に1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（50mL）を入れて反応を停止させ、酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水（100mL×3）及び飽和塩水（100mL）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=5：1）により精製して、白色の固形物5-c(2.5g，収率：37％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 217 [M+Na]+。
化合物5-bの合成
化合物5-c（6.0g，30.93mmol）と4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（9.2g，47.42mmol）のアセトニトリル溶液（60mL）に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（10.0g，65.79mmol）を添加した。この混合液を60℃で18時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣に1N塩酸水溶液（100mL）を加え、その後、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(60mL×3)と飽和塩水(60mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=3：1）により精製して、白色の固形物5-b(7.1g，収率：59.2％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z=389 [M+H]+。
化合物5-aの合成
窒素雰囲気下で、化合物5-b（4.0g，10.3mmol）、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン（2.52g，12.4mmol）及び炭酸ナトリウム（3.3g，31.2mmol）を、1,4-ジオキサン（25mL）と水（25mL）に溶解した溶液に、Pd(dppf)Cl2（1.1g，1.5mmol）を加えた。この混合液を80℃で16時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残渣に水（200mL）を加え、塩化メチレン（200mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、水(100mL×3)と飽和塩水(100mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=2：1）により精製して、薄黄色の固形物5-a(3.2g，収率：63％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 431 [M+H]+。
化合物5の合成
化合物5-a（310mg，0.72mmol）のジクロロメタン溶液（2mL）に、塩酸の1,4-ジオキサン溶液（4N、1mL)を添加し、室温で16時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣にジクロロメタン（10mL）とトリエチルアミン（2mL）を加えた。混合物を0℃まで冷却し、エタンスルホニルクロリド（154mg，1.37mmol）を液滴して加え、液滴完了後、0℃で更に30分間撹拌した。反応液に水（5mL）を加え、ジクロロメタン（10mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=2：1）により精製して、化合物5(108mg，収率：34％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 423 [M+H]+。
化合物T-05の合成
化合物5（50mg，0.12mmol）とアニリン（33mg，0.36mmol）のイソブタノール溶液（1mL）に、p-トルエンスルホン酸一水和物（45mg，0.24mmol）を加えた。この混合液を110℃に加熱して、16時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLC（移動相：アセト二トリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：60％-90％-10％）により精製して、黄色の固形物T-05（21mg，収率：37％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 480 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：8.47 (s，1H)，8.39 (s，1H)，7.92 (d，J=5Hz，1H)，7.75 (d，J=8Hz，2H)，7.38 (m，3H)，7.06 (t，J=7Hz，1H)，4.64 (d，J=9Hz，2H)，4.26 (d，J= 9Hz，2H)，3.39 (s，2H)，3.10 (q，J= 7Hz，2H)，1.43 (t，J= 7Hz，3H) ppm
2-(1-(エチルスルホニル)-3-(4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-06
合成経路：
化合物5（150mg，0.36mmol），4-アミノテトラヒドロピラン（90mg，0.89mmol）及び無水フッ化カリウム（31mg，0.54mmol）を、ジメチルスルホキシド(DMSO)（2mL）に懸濁し、80℃で16時間撹拌した。混合液を室温まで冷却して、ジクロロメタン（50mL）で希釈し、水（20mL×2）で洗浄した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、残渣を分取TLC（石油エーテル：酢酸エチル=2：1）により精製して、化合物T-06（18mg，収率：11％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 488 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：8.41 (s，1H)，8.34 (s，1H)，7.83 (d，J=5Hz，1H)，7.25 (d，J=5Hz，1H)，5.10 (br，1H)，4.63 (d，J= 9Hz，2H)，4.24 (d，J= 9Hz，2H)， 4.19 (m，1H)，4.05 (m，2H)，3.55 (m，2H)，3.41 (s，2H)，3.11 (q，J= 7Hz，2H)，2.10 (m，2H)，1.61 (m，2H)，1.42 (t，J= 7Hz，3H) ppm
2-(1-(エチルスルホニル)-3-(4-(2-((4-モルホリノフェニル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-07
合成経路：
化合物7-bの合成
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（2.9g，20.56mmol）とモルホリン（3.6g，41.13mmol）をジメチルスルホキシド(DMSO)（15mL）に溶解し、炭酸カリウム（4.26g，30.84mmol）を添加して、80℃で18時間撹拌した。室温にまで冷却した後、混合液を水（100mL）に注ぎ入れ、黄色い固形物を沈殿させた。濾過後、フィルターケーキを水で洗浄した。このフィルターケーキを24時間真空乾燥して、化合物7-b（3.5g，収率：82％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。
化合物7-aの合成
化合物7-b（1.5g，7.21mmol）と塩化アンモニウム（1.0g，18.03mmol）を、50％エタノール水（20mL）に溶解し、亜鉛粉（1.2g、18.03mmol）を加えた。この混合物を30分間還流させた。室温までに冷却した後、濾過した。フィルターケーキはエタノール（10mL）で洗浄し、濾液は減圧下で濃縮した。残渣を水（50mL）で希釈し、酢酸エチル（50mL×3）で抽出して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮することにより、薄い茶褐色の固形物7-a（1.1g，収率：86％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z = 179 [M+H]+。
化合物T-07の合成
化合物5（150mg，0.36mmol）と化合物7-a（190mg，1.07mmol）をイソブタノール（2mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（135mg，0.71mmol）を添加した。この混合物を110℃にまで加熱して、16時間撹拌した。室温まで冷却した後、更に30分間撹拌した。沈殿した固形物を濾過し、分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：50％-80％-10％）により精製して、黄色の固形物T-07（21mg，収率：26％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =565 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：8.44 (s，1H)，8.35 (s，1H)，7.89 (d，J=5Hz，1H)，7.61 (d，J=9Hz，2H)，7.32 (d，J=5Hz，1H)，6.96 (d，J=9Hz，2H)，4.64 (d，J=9Hz，2H)，4.24 (d，J= 9Hz，2H)，3.89 (m，4H)，3.41 (s，2H)，3.08〜3.16 (m，6H)，1.43 (t，J= 7Hz，3H) ppm
2-(1-(エチルスルホニル)-3-(4-(2-((4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-08
合成経路：
化合物8-cの合成
p-ニトロフェノール（6.0g，43.16mmol）と1,2-ジブロモエタン（16.0g，86.02mmol）をアセトン（60mL）に溶解し、炭酸カリウム（9.0g，65.22mmol）を加えた。この混合物を加熱し、3時間還流させ、その後室温まで冷却した。混合物を濾過し、フィルターケーキをアセトン（30mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濾過し、残渣を水（50mL）で希釈して、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。有機相を一緒にし、水(50mL×3)と飽和塩水(50mL)で順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、混合物を濾過して、濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=5:1）により精製して、薄黄色の固形物8-c（2.1g，収率：19％）を得た。
化合物8-bの合成
化合物8-c（1.0g、4.08mmol）とモルホリン（702mg、8.16mmol）をアセトニトリル（5mL）に溶解し、炭酸カリウム（1.2g，8.16mmol）を加えた。この混合物を加熱し、3時間還流させ、その後室温まで冷却し、濾過後にフィルターケーキをを酢酸エチル（30mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を水（50mL）で希釈して、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。有機相を一緒にし、水(50mL×3)と飽和塩水(50mL)で順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、薄黄色の固形物8-b（900mg）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。
化合物8-aの合成
水素雰囲気下（1atm）で、10％のパラジウム炭素（0.5g）を、化合物8-b（900mg，3.57mmol）のエタノール溶液（50mL）に加えた。この混合物を25℃で18時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、薄黄色の油状物8-a（760mg，収率：96％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。
化合物T-08の合成
化合物8-a（105mg，0.47mmol）と化合物5（100mg，0.24mmol）をn-ブタノール（2mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（68mg，0.36mmol）を加えた。この混合物を110℃に加熱して、16時間撹拌し、室温まで冷却した後、更に30分間撹拌した。混合物を濾過し、固形物を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：40％-70％-10％）により精製して、黄色の固形物T-08（51mg，収率：35％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =609 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：8.43 (s，1H)，8.35 (s，1H)，7.86 (d，J=5Hz，1H)，7.61 (d，J=9Hz，2H)，7.31 (d，J=5Hz，1H)，7.19 (s，1H)，6.93 (d，J=9Hz，2H)，4.63 (d，J=9Hz，2H)，4.16 (t，J=5Hz，2H)，3.78 (t，J=4Hz，4H)，3.39 (s，2H)，3.09 (q，J=6Hz，2H)，2.89 (t，J=4Hz，2H)，2.69 (s，4H)，1.43 (t，J= 6Hz，3H) ppm
2-(1-(エチルスルホニル)-3-(4-(2-((4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-09
合成経路：

化合物9-bの合成
化合物8-c（1.0g，4.08mmol）とピロリジン（580mg，8.16mmol）をアセトニトリル（50mL）に溶解し、炭酸カリウム（1.2g，8.16mmol）を加えた。この混合物を加熱し、3時間還流し、室温まで冷却した。濾過後、フィルターケーキを酢酸エチル（30mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣を水（50mL）で希釈し、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、水(50mL×3)と飽和塩水(50mL)で順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、混合物を濾過して、濾液を真空中で濃縮することで黄色の油状物9-b（1.0g）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。
化合物9-aの合成
水素雰囲気下（1atm）で、10％のパラジウム炭素（0.5g）を化合物9-b（1.0g，4.24mmol）のエタノール（50mL）溶液に加えた。この混合物を25℃で18時間撹拌した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して浅い黄色の油状物9-a（780mg，収率：90％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。
化合物T-09の合成
化合物9-a（73mg，0.35mmol）と化合物5（50mg，0.12mmol）をn-ブタノール（2mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（45mg，0.24mmol）を加えた。この混合物を110℃に加熱して、16時間撹拌した。室温まで冷却した後、更に30分間撹拌した。混合物を濾過し、固形物を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：50％-80％-10％）により精製して、黄色い固形物T-09（51mg，収率：36％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =593 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，MeOD) δ：8.60 (m，1H)，8.20 (m，2H)，7.55 (m，1H)，7.22 (m，1H)，7.02 (m，2H)，4.61 (d，J=9Hz，2H)，4.34 (m，2H)，4.26 (d，J=9Hz，2H)，3.77 (m，2H)，3.68 (m，2H)，3.60 (s，2H)，3.17~3.24 (m，4H)，2.04〜2.20 (m，4H)，1.38 (t，J= 6Hz，3H) ppm
2-(3-(4-(2-((4-(1H-1,2,4-チラゾール-1-イル)フェニル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-10
合成経路：
化合物10-bの合成
0℃で、水素化ナトリウム（1.6g，39.01mmol）を、1,2,4-トリゾール（2.7g，39.01mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（50mL）に加えた。30分間撹拌し、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（5.0g，35.46mmol）を加えて、更に2時間撹拌した。その混合物に水（150mL）を徐々に加え、固形物を沈殿させた。濾過後、フィルターケーキを水（50mL×3）で洗浄し、固形物を真空中で8時間乾燥させることにより、黄色の固形物10-b（6.2g，収率：91％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に使用された。LC-MS (ESI)：m/z =191 [M+H]+。
化合物10-aの合成
化合物10-b（3.0g，15.78mmol）と塩化アンモニウム（2.1g，39.62mmol）を、50％エタノール水（60mL）に溶解し、亜鉛粉（2.6g，40mmol）を加えた。この混合物を加熱し、30分間還流した。室温まで冷却した後、濾過し、フィルターケーキをエタノール（10mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を水（100mL）で希釈して、酢酸エチル（100mL×3）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固形物10-a（1.1g，収率：81％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に使用された。LC-MS (ESI)：m/z = 161 [M+H]+。
化合物T-10の合成
化合物10-a（114mg，0.71mmol）と化合物5（100mg，0.24mmol）をn-ブタノール（2mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（180mg，0.95mmol）を加えた。この混合物を110℃に加熱して、16時間撹拌した。室温まで冷却した後、更に30分間撹拌し、固形物を沈殿させた。濾過した後、固形物を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：60％-90％-10％）により精製して、黄色の固形物T-10（25mg，収率：19％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =547 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：8.58 (d，J=4Hz，2H)，8.41 (s，1H)，8.13 (s，1H)，8.09 (d，J=6Hz，1H)，7.92 (d，J=9Hz，2H)，7.71 (d，J=9Hz，2H)，7.49 (d，J=6Hz，1H)，4.66 (d，J=9Hz，2H)，4.25 (d，J=9Hz，2H)，3.45 (s，2H)，3.10 (q，J=6Hz，2H)，1.43 (t，J= 6Hz，3H) ppm
2-(3-(4-(2-((4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-11
合成経路：
化合物11-bの合成
0℃で、水素化ナトリウム（1.6g，39.01mmol）をピラゾール（2.7g，39.01mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（50mL）に加え、30分間撹拌した。その後、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（5.0g，35.46mmol）を加えて、更に2時間撹拌した。水（250mL）を徐々に加え、固形物を沈殿させた。濾過した後、フィルターケーキを水（50mL×3）で洗浄し、真空中で8時間乾燥させることにより、黄色の固形物11-b（6g，収率：90％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に使用された。
化合物11-aの合成
化合物11-b（1.0g，5.29mmol）と塩化アンモニウム（0.7g，13.23mmol）を50％エタノール水（20mL）に溶解し、亜鉛粉（0.9g，13.23mmol）を加えた。この混合物を加熱し、30分間還流した。室温まで冷却した後、濾過し、フィルターケーキをエタノール（10mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を水（50mL）で希釈して、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮することにより、黄色の固形物11-a（670mg，収率：80％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z = 160 [M+H]+。
化合物T-11の合成
化合物11-a（79mg，0.50mmol）と化合物5（70mg，0.17mmol）をn-ブタノール（2mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（95mg、0.50mmol）を加えた。この混合物を110℃に加熱して、16時間撹拌した。室温まで冷却した後、更に30分間撹拌し、固形物を沈殿させた。濾過した後、固形物を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：60％-90％-10％）により精製して、黄色の固形物T-11（31mg，収率：34％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =546 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：8.49 (s，1H)，8.40 (s，1H)，7.94 (d，J=6Hz，1H)，7.91 (d，J=2Hz，1H)，7.84 (d，J=9Hz，2H)，7.68〜7.73 (m，3H)，7.40 (d，J=6Hz，2H)，6.47 (t，J=2Hz，1H)，4.65 (d，J=9Hz，2H)，4.26 (d，J=9Hz，2H)，3.43 (s，2H)，3.10 (q，J=6Hz，2H)，1.43 (t，J= 6Hz，3H) ppm
2-(1-(エチルスルホニル)-3-(4-(2-((4-メチルスルホニル)フェニル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-12
合成経路：
4-メチルスルホニルアニリン（98mg，0.57mmol）と化合物5（80mg，0.19mmol）をn-ブタノール（2mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（72mg，0.38mmol）を加えた。この混合物を110℃に加熱して、16時間撹拌した。室温まで冷却した後、更に30分間撹拌して、固形物を沈殿させた。濾過した後、固形物を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：65％-95％-10％）により精製して、白色の固形物T-12（30mg，収率：28％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =558 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：8.51 (s，1H)，8.40 (s，1H)，7.92〜8.00 (m，6H)，7.44 (d，J=6Hz，1H)，4.66 (d，J=9Hz，2H)，4.26 (d，J=9Hz，2H)，3.44 (s，2H)，3.13 (q，J=6Hz，2H)，3.07 (m，3H)，1.44 (t，J= 6Hz，3H) ppm
2-(1-(エチルスルホニル)-3-(4-(2-((3-(モルホリノフェニル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-13
合成経路：
3-(4-モルホリニル)アニリン（102mg，0.57mmol）と化合物5（80mg，0.19mmol）をn-ブタノール（2mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（180mg，0.95mmol）を加えた。この混合物を110℃に加熱して、16時間撹拌した。室温まで冷却した後、更に30分間撹拌して、固形物を沈殿させた。濾過した後、固形物を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：60％-90％-10％）により精製して、白色の固形物T-13（15mg，収率：14％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =565 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：10.2 (br，1H)，8.56 (s，1H)，8.36 (s，1H)，8.04 (d，J=6Hz，1H)，7.61 (d，J=6Hz，2H)，7.28〜7.36 (m，3H)，6.75 (m，1H)，4.63 (d，J=9Hz，2H)，4.25 (d，J= 9Hz，2H)，3.90 (m，4H)，3.41 (s，2H)，3.24 (m，2H)，3.08 (q，J=6Hz，2H)，1.43 (t，J= 7Hz，3H) ppm
2-(1-(エチルスルホニル)-3-(4-(2-(ピリミジン-5-イルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-14
合成経路：
窒素雰囲気下で、Pd2(dba)3（47mg，0.05mmol）及び2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（BINAP）（34mg，0.05mmol）を、化合物5（130mg，0.31mmol）、5-アミノピリミジン（89mg，0.94mmol）及び炭酸セシウム（102mg，0.32mmol）の1,4-ジオキサン溶液（4mL）に加えた。マイクロ波によって120℃に加熱し、60分間撹拌した。室温まで冷却した後、ジクロロメタン（20mL）で希釈して、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（5mL）で希釈し、固形物を沈殿させた。濾過した後、固形物を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：40％-70％-10％）により精製して、薄黄色の固形物T-14（16mg，収率：10％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 482 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：9.29 (s，2H)，8.94 (s，1H)，8.55 (s，1H)，8.40 (br，1H)，8.39 (s，1H)，8.02 (d，J=6Hz，1H)，7.42 (d，J=6Hz，1H)，4.67 (d，J=9Hz，2H)，4.27 (d，J= 9Hz，2H)，3.44 (s，2H)，3.11 (q，J= 7Hz，2H)，1.43 (t，J= 7Hz，3H) ppm
2-(1-(エチルスルホニル)-3-(4-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-15
合成経路：
化合物15-bの合成
0℃で、水素化ナトリウム（1.3g，32.1mmol）を4-ニトロピラゾール（3.3g，29.2mmol）の無水テトラヒドロフラン溶液（30mL）に加えた。1時間撹拌した後、ヨードメタン（2mL）を徐々に添加し、更に2時間撹拌した。その後、この混合物を氷水（100mL）に注ぎ入れて、酢酸エチル（50mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチル(20:1)の混合溶媒（20mL)に入れて撹拌し、固形物を沈殿させた。濾過した後、固形物を真空中で8時間乾燥させて、白色の固形物15-b（2.6g，収率：70％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z =128 [M+H]+。
化合物15-aの合成
水素雰囲気下（1atm）で、10％のパラジウム炭素（0.2g）を化合物15-b（1.0g，7.87mmol）のエタノール溶液（15mL）に加えた。この混合物を25℃で18時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=1:1）で精製することにより、赤褐色の油状物15-a（700mg，収率：92％）を得た。
化合物T-15の合成
窒素雰囲気下で、Pd2(dba)3（55mg、0.06mmol）及び2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（BINAP）（40mg，0.06mmol）を、化合物5（200mg，0.47mmol）、化合物15-a（138mg，1.42mmol）及び炭酸セシウム（309mg，0.95mmol）の1,4-ジオキサン溶液（4mL）に加えた。マイクロ波によって120℃に加熱して、60分間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をジクロロメタン（20mL）で希釈して、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：60％-90％-10％）により精製して、薄黄色の固形物T-15（23mg，収率：14％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 484 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：8.44 (s，1H)，8.34 (s，1H)，8.55 (s，1H)，7.97 (s，1H)，7.86 (d，J=6Hz，1H)，7.53 (s，1H)，7.31 (d，J=6Hz，1H)，7.19 (s，1H)，4.63 (d，J=9Hz，2H)，4.24 (d，J= 9Hz，2H)，3.93 (s，3H)，3.39 (s，2H)，3.09 (q，J= 7Hz，2H)，1.41 (t，J= 7Hz，3H) ppm
N-(シアノメチル)-4-(2-(フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド T-16
合成経路は以下のとおりである：
化合物16-bの合成
窒素雰囲気下で、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン（1.0g，4.9mmol）、4-ボロノ安息香酸（542mg，3.3mmol）及び炭酸ナトリウム（2.1g，19.6mmol）を1,4-ジオキサン（10mL）と水（10mL）に溶解した混合溶液に、Pd(dppf)Cl2（400mg，0.5mmol）を加えた。この混合物を80℃で16時間撹拌して、その後室温まで冷却した。塩酸（1.0N）を徐々に添加して、pHを3とした。その後、酢酸エチル（20mL×3）で抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)と飽和塩水(50mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固形物16-b(160mg，収率：20％)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z = 291 [M+H]+。
化合物16-aの合成
塩化オキサリル（4mL）とN,N-ジメチルホルムアミド（0.1mL）をそれぞれ、化合物16-bのジクロロメタン溶液に入れて、室温にて3時間撹拌した。減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（50mL）で希釈して、0℃に冷却した。アミノアセトニトリル塩酸塩（75mg，0.81mmol）とトリエチルアミン（0.6mL）を順に、徐々に混合物へ添加した。混合物を徐々に室温まで上げ、更に2時間撹拌し、ジクロロメタン（50mL）と水（20mL）を加えた。有機相を塩酸（1N，10mL）と水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：40％-70％-10％）により精製して、16-a（125mg，収率：68％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 329 [M+H]+。
化合物T-16の合成
アニリン（108mg，1.16mmol）と化合物16-a（125mg，0.38mmol）をn-ブタノール（0.5mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（133mg，0.7mmol）を加えた。この混合物を110℃に加熱して、16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：60％-90％-10％）により精製して、黄色の固形物T-16（33mg，収率：23％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =386 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，MeOD) δ：8.31〜8.34 (m，2H)，8.19 (d，J=5Hz，1H)，8.08 (dd，J=2Hz J=6Hz，2H)，7.82 (dd，J=2Hz J=8Hz，3H)，7.40 (d，J=6Hz，1H)，7.33 (t，J=8Hz，2H)，7.01 (t，J=8Hz，1H)，4.39 (s，2H) ppm
N-(Tert-ブチル)-4-(2-((4-モルホリノフェニル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド T-17
合成経路：
化合物17-cの合成
0℃で、4-ブロモベンゼンスルホニルクロリド（3.0g，11.8mml）をt-ブチルアミン（2.0g，29.6mmol）のジクロロメタン溶液（30mL）に加え、30分間撹拌した。反応後の混合物を、塩酸水溶液（1N，20mL）と水（30mL×3）で順に洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮して、白色の固形物17-c（3.6g，収率：100％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。
化合物17-bの合成
窒素雰囲気下で、化合物17-c（500mg，1.72mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン（524mg，2.06mmol）及び酢酸カリウム（505mg，5.15mmol）の1,4-ジオキサン溶液（5mL）に、Pd(dppf)Cl2（130mg，0.17mmol）を加えた。この混合物を80℃で16時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣を水（50mL）で希釈し、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、水(50mL×3)と飽和塩水(50mL)で順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=5:1）により精製して、白色の固形物17-b(350mg，収率：60％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 340 [M+H]+。
化合物17-aの合成
窒素雰囲気下で、化合物17-b（300mg，0.89mmol）、化合物5（181mg，0.89mmol）及び炭酸ナトリウム（281mg，2.67mmol）を、エタノール（2mL）及び水（2mL）に溶解した混合溶液に、Pd(dppf)Cl2（74mg，0.1mmol）を加えた。この混合物を80℃で16時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣を水（50mL）で希釈し、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、水(50mL×3)と飽和塩水(50mL)で順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=5:1）により精製して、薄黄色の固形物17-a(105mg，収率：32％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 382 [M+H]+。
化合物T-17の合成
化合物17-a（100mg，0.26mmol）と4-(4-モルホリニル)アニリン（140mg，0.79mmol）をn-ブタノール（2mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（180mg，0.95mmol）を加えた。この混合物を110℃に加熱して、16時間撹拌した。室温まで冷却した後、更に30分間撹拌して固形物を沈殿させた。濾過した後、固形物を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：60％-90％-10％）により精製して、黄色の固形物T-17（15mg，収率：25％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =524 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：8.26 (d，J=9Hz，2H)，8.08 (d，J=9Hz，1H)，7.89 (d，J=5Hz，1H)，7.94 (d，J=5Hz，1H)，7.70 (br，2H)，7.3,8 (d，J=5Hz，1H)，7.04 (br，2H)，4.82 (s，1H)，3.90 (m，4H)，3.20 (br，4H)，1.27 (s，9H) ppm
2-(1-(エチルスルホニル)-3-(4-(2-((4-メチルスルホニル)フェニル)アミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-18
合成経路：

化合物18-aの合成
窒素雰囲気下で、2,4-ジクロロチエノ[2,3-d]ピリミジン（500mg，2.45mmol）、化合物5-a（633mg，1.63mmol）及び炭酸ナトリウム（779mg、7.35mmol）の1,4-ジオキサン溶液（5mL）に、Pd(dppf)Cl2（250mg，0.3mmol）を加えた。この混合物を80℃で4時間撹拌し、室温まで冷却した。ジクロロメチレン（50mL）を加えて、反応後の混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=1:1からジクロロメタン：メタノール=10:1）により精製して、灰色の固形物18-a(360mg，収率：52％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 431 [M+H]+。
化合物18の合成
化合物18-a（360mg，0.84mmol）をジクロロメタン（2mL）に溶解し、4Nの塩酸の1,4-ジオキサン溶液（4mL）を加えた。この混合物を室温で16時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（10mL）とトリエチルアミン（2mL）で希釈した。この混合物を0℃まで冷却し、エチルスルホニルクロリド（141mg，1.26mmol）を液滴により添加した。液滴完了後、混合物を0℃で更に30分間撹拌した。水（5mL）を加えて、ジクロロメタン（10mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=2:1）により精製して、化合物18(90mg，収率：26％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 423 [M+H]+。
化合物T-18の合成
化合物18（80mg，0.19mmol）と4-メチルスルホニルアニリン（98mg，0.57mmol）をn-ブタノール（2mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（72mg，0.38mmol）を加え、110℃に加熱して、16時間撹拌した。減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：50％-80％-10％）により精製して、薄黄色の固形物T-18（13mg，収率：13％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =558 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：9.70 (br，1H)，8.75 (s，1H)，8.29 (s，1H)，8.99 (d，J=9Hz，2H)，7.93 (d，J=9Hz，2H)，7.51 (d，J=6Hz，1H)，7.43 (d，J=6Hz，1H)，4.66 (d，J=9Hz，2H)，4.28 (d，J= 9Hz，2H)，3.44 (s，2H)，3.10 (q，J= 7Hz，2H)，3.06 (s，3H)，1.43 (t，J= 7Hz，3H) ppm
4-((4-(1-(3-(シアノメチル)-1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)ベンゾニトリル T-19
合成経路：
化合物5（50mg，0.12mmol）と4-アミノベンゾニトリル（42mg，0.36mmol）をn-ブタノール（2mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（45mg，0.24mmol）を加えた。110℃に加熱して、16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：65％-95％-10％）により精製して、薄黄色の固形物T-19（13mg，生産率：13％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =505 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：8.49 (s，1H)，8.39 (s，1H)，7.98 (d，J=6Hz，1H)，7.90 (d，J=9Hz，2H)，7.65 (d，J=9Hz，2H)，7.43 (d，J=6Hz，1H)，4.66 (d，J=9Hz，2H)，4.26 (d，J= 9Hz，2H)，3.44 (s，2H)，3.11 (q，J= 7Hz，2H)，1.43 (t，J= 7Hz，3H) ppm
2-(3-(4-(2-(フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)オキセタン-3-イル)アセトニトリル T-20
合成経路：
化合物20-bの合成
室温で、(シアノメチル)トリフェニルホスホニウムブロマイド（10.0g，33.2mmol）と3-オキセタノン（1.2g，16.7mmol）をジクロロメタン（100mL）に溶解し、16時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を 石油エーテルと酢酸エチル（10:1）の混合溶媒（50mL）に加えて、白い固形物を沈殿させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=5:1）により精製して、化合物20-b(1.0g，収率：63％)を得た。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：5.39 (m，2H)，5.30 (m，2H)，5.25 (m,1H) ppm
化合物20-aの合成
化合物20-b（500mg，5.26mmol）と4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（1.3g，6.7mmol）のアセトニトリル溶液（10mL）に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（1.6g、10.53mmol）を加えた。60℃で18時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣に1N塩酸水を添加して、pHを3〜4に調整した後、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を一緒にし、水(20mL×3)と飽和塩水(20mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより、黄色の油状物20-a(900mg，収率：59％)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z = 290 [M+H]+。
化合物20の合成
窒素雰囲気下で、化合物20-a（300mg，1.04mmol）、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン（317mg，1.56mmol）及び炭酸ナトリウム（331mg，3.12mmol）を、1,4-ジオキサン（0.5mL）及び水（0.5mL）に溶解した混合溶液に、Pd(dppf)Cl2（82mg，0.1mmol）を加えた。この混合物を80℃で4時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣に水（20mL）を加え、ジクロロメタン（20mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=2:1）により精製して、薄黄色の固形物20(102mg，収率：30％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 332 [M+H]+。
化合物T-20の合成
化合物20（50mg，0.15mmol）とアニリン（42mg，0.45mmol）をn-ブタノール（2mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（58mg，0.3mmol）を加えた。110℃に加熱して、16時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：60％-90％-10％）により精製して、薄黄色の固形物T-20（23mg，収率：40％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =389 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：8.45 (s，1H)，8.40 (s，1H)，7.89 (d，J=5Hz，1H)，7.75 (d，J=8Hz，2H)，7.37 (m，3H)，7.20 (s，1H)，7.05 (t，J=7Hz，1H)，5.20 (d，J=8Hz，2H)，4.89 (d，J= 8Hz，2H)，3.46 (s，2H) ppm
2-(1-(エチルスルホニル)-3-(4-(2-(ピリジン-4-イルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-21
合成経路：
化合物21-aの合成
4‐ニトロピリジン1‐オキシド（600mg，6.46mmol）とギ酸アンモニウム（622mg，10.92mmol）のエタノール溶液（10mL）に、10%のパラジウム炭素（0.6g）を徐々に添加した。この混合物を室温で16時間撹拌した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に水（20mL）を加えて、酢酸エチル（20mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、薄黄色の固形物21-a(380mg，収率：94％)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。
化合物T-21の合成
窒素雰囲気下で、Pd2(dba)3（22mg，0.03mmol）と2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（BINAP）（20mg，0.03mmol）を、化合物5（100mg，0.24mmol）、化合物21-a（45mg，0.48mmol）及び炭酸セシウム（155mg，0.48mmol）の1,4-ジオキサン溶液（2mL）に加えた。マイクロ波によって120℃にまで加熱して、60分間撹拌した。室温まで冷却した後、ジクロロメタン（20mL）で希釈し、その後濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：40％-70％-10％）により精製して、黄色の固形物T-21（8mg，収率：7％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 481 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：8.72 (s，1H)，8.37 (m，4H)，8.30 (br，1H)，8.23 (d，J=6Hz，1H)，7.42 (d，J=6Hz，1H)，4.57 (d，J=9Hz，2H)，4.22 (d，J= 9Hz，2H)，3.55 (s，2H)，3.10 (q，J= 7Hz，2H)，1.31 (t，J= 7Hz，3H) ppm
5-((4-(1-(3-(シアノメチル)-1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-ピコリノニトリル T-22
合成経路：
窒素雰囲気下で、Pd2(dba)3（22mg，0.03mmol）と2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（BINAP）（20mg，0.03mmol）を、化合物5（100mg，0.24mmol）、2-シアノ-5-アミノピリジン（56mg，0.48mmol）及び炭酸セシウム（155mg，0.48mmol）のジオキサン溶液（2mL）に加えた。この混合物をマイクロ波によって120℃にまで加熱して、60分間撹拌した。室温まで冷却した後、ジクロロメタン（20mL）で希釈し、その後濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：50％-80％-10％）により精製して、黄色の固形物T-22（33mg，収率：28％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 506 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：10.49 (s，1H)，9.10 (d，J=2Hz，1H)，8.89 (s，1H)，8.66 (dd，J=9Hz J=2Hz，1H)，7.97 (s，1H)，8.49 (d，J=6Hz，1H)，8.45 (s，1H)，7.96 (d，J=9Hz，1H)，7.54 (d，J=5Hz，1H)，4.58 (d，J=9Hz，2H)，4.29 (d，J= 9Hz，2H)，3.73 (s，2H)，3.25 (q，J= 7Hz，2H)，1.26 (t，J= 7Hz，3H) ppm
2-(1-(エチルスルホニル)-3-(4-(6-メチル-2-(フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-23
合成経路：
化合物23-aの合成
窒素雰囲気下で、化合物5-a（194mg，0.5mmol）、2,4-ジクロロ-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン（149mg，0.5mmol）及び炭酸ナトリウム水溶液（2.0N，0.75mL）の1,4-ジオキサン溶液（7.5mL）に、Pd(dppf)Cl2（18mg，0.025mmol）を加えた。この混合物を80℃で4時間撹拌して、その後濃縮し、残渣を酢酸エチル（50mL）で希釈して、珪藻土によって濾過した。その後、有機相を水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を分取TLC（ジクロロメタン：メタノール=30:1）により精製して、化合物23-a(165mg，収率：74％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 445 [M+H]+。
化合物23の合成
化合物23-a（165mg，0.37mmol）の1,4-ジオキサン溶液（4mL）に、塩酸のジオキサン溶液（4N，0.93mL）を加えた。この混合物を室温で16時間撹拌し、その後濃縮した。残渣にジクロロメタン（10mL）とトリエチルアミン（0.16mL，1.12mmol）を加えてた。混合物を0℃にまで冷却し、エチルスルホニルクロリド（62mg，0.56mmol）を液滴により添加した。液滴完了後、混合物を0℃で更に30分間撹拌した。水（5mL）を加え、ジクロロメタン（10mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC（石油エーテル：酢酸エチル=1:1）により精製して、化合物23(60mg，収率：37％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 437 [M+H]+。
化合物T-23の合成
化合物23（60mg，0.14mmol）とアニリン（39mg，0.42mmol）をイソブタノール（10mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（53mg，0.28mmol）を加えた。110℃に加熱して、16時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮して、残渣を分取TLC（石油エーテル：酢酸エチル=1:1）により精製して、化合物T-23（20mg，収率：29％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =494 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，DMSO) δ：9.56(s，1H)，8.78 (s，1H)，8.35 (s，1H)，7.88 (d，J=8.4Hz，2H)，7.31 (t，J=7.8Hz，2H)，7.18 (s，1H)，6.94 (t，J=7.4Hz，1H)，4.57 (d，J=9.2Hz，2H)，4.27 (d，J= 9.2Hz，2H)，3.72 (s，2H)，3.22-3.28 (m，2H)，2.67 (s，3H)，1.25 (t，J= 7.4Hz，3H) ppm
2-(1-(エチルスルホニル)-3-(4-(2-((4-フルオロフェニル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-24
合成経路：
化合物5（208mg，0.49mmol）と4-フルオロアニリン（164mg，1.48mmol）をイソブタノール（12mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（188mg，0.98mmol）を加えた。110℃に加熱して、16時間撹拌し、減圧下で濃縮した後、残渣をジクロロメタン（100mL）で溶解して、水(20mL×3)と飽和塩水(20mL)順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した後、濾液を減圧下で濃縮して、固形物を生成した。固形物をジクロロメタン（5mL）と酢酸エチル（25mL）で洗浄して、化合物T-24（30mg，収率：12％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =498 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，DMSO) δ：9.66 (s，1H)，8.83 (s，1H)，8.39-8.40 (m，2H)，7.89-7.92 (m，2H)，7.42 (d，J=5.5Hz，1H)，7.16 (t，J=9.0Hz，2H)，4.58 (d，J=9.0Hz，2H)， 4.28 (d，J=9.5Hz，2H)，3.73 (s，2H)，3.23-3.27 (m，2H)，1.26 (t，J= 7.5Hz，3H) ppm
2-(1-(エチルスルホニル)-3-(4-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-25
合成経路：
窒素雰囲気下で、Pd2(dba)3（32mg，0.035mmol）と2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（BINAP）（22mg，0.035mmol）を、化合物5（150mg，0.35mmol）、3-アミノ-1-メチルピラゾール（104mg，1.48mmol）及び炭酸セシウム（228mg，0.7mmol）の1,4-ジオキサン溶液（4mL）に加えた。この混合物をマイクロ波によって120℃に加熱して、60分間撹拌した。室温まで冷却した後、ジクロロメタン（100mL）で希釈し、水(20mL×3)と飽和塩水(20mL)で順に洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。固形物が生成され、この固形物をテトラヒドロフラン（20mL）とメタノール（10mL）で洗浄して、化合物T-25（80mg，収率：46％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =484 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，DMSO) δ：9.58(s，1H)，8.80 (s，1H)，8.36-8.37 (m，2H)，7.57(d，J=1.5Hz，1H)，7.38 (d，J=5.0Hz，1H)，6.77 (d，J=2.0Hz，1H)，4.57 (d，J=9.0Hz，2H)，4.27 (d，J=9.5Hz，2H)，3.76 (s，3H)，3.72 (s，2H)，3.23-3.27 (m,2H)，1.25 (t，J= 7.5Hz，3H) ppm
2-(1-(エチルスルホニル)-3-(4-(2-(ピリジン-3-イルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-26
合成経路：
窒素雰囲気下で、Pd2(dba)3（22mg，0.023mmol）と2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（BINAP）（15mg，0.023mmol）を、化合物5（100mg，0.23mmol）、3-アミノピリジン（22mg，0.23mmol）及び炭酸セシウム（154mg，0.47mmol）の1,4-ジオキサン溶液（4mL）に加えた。この混合物をマイクロ波によって125℃に加熱して、30分間撹拌した。室温まで冷却した後、ジクロロメタン（100mL）で希釈し、水(20mL×3)と飽和塩水(20mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：40％-70％-10％）により精製して、化合物T-26（18mg，収率：16％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =481 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：8.91 (d，J=2.4Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.33 (s，1H)，8.27-8.31 (m，2H)，7.90 (d，J=7.0Hz，1H)，7.51 (s， 1H)，7.29-7.34 (m，2H)，4.66 (d，J=9.2Hz，2H)，4.25 (d，J=9.6Hz，2H)，3.42 (s，2H)，3.08-3.14 (m，2H)，1.42 (t，J= 7.2Hz，3H) ppm
2-(3-(4-(2-(シクロヘキシルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-27
合成経路：
窒素雰囲気下で、Pd2(dba)3（43mg，0.047mmol）と2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（BINAP）（30mg，0.047mmol））を、化合物5（200mg，0.47mmol）、シクロヘキシルアミン（141mg，1.42mmol）及び炭酸セシウム（463mg，1.42mmol）の1,4-ジオキサン溶液（4mL）に加えた。この混合物をマイクロ波によって125℃に加熱して、60分間撹拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル（100mL）で希釈し、水(20mL×3)と飽和塩水(20mL)で順に洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：40％-70％-10％）により精製して、化合物T-27（25mg，収率：11％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =486 [M+H]+。
1H-NMR (500MHz，CDCl3) δ：8.38 (s，1H)，8.34 (s，1H)，7.79 (d，J=5.5Hz，1H)，7.24 (d，J=5.0Hz，1H)，5.05 (d，J=8.5Hz，1H)，4.62 (d，J=9.5Hz,2H)，4.25 (d，J=9.5Hz，2H)，3.95-3.97 (m，1H)，3.40 (s，2H)，3.06-3.11 (m，2H)，2.09-2.12 (m，2H)，1.76-1.80 (m，3H)，1.65-1.67 (m，1H)，1.45-1.48 (m，1H)，1.42 (t，J=7.0Hz，3H)，1.25-1.31 (m,3H) ppm
2-(3-(4-(2-(シクロプロピルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-28
合成経路：
窒素雰囲気下で、Pd2(dba)3（18mg，0.02mmol）と2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（BINAP）（12mg，0.02mmol）を、化合物5（85mg，0.20mmol）、シクロプロピルアミン（33mg，0.6mmol）及び炭酸セシウム（196mg，0.6mmol）の1,4-ジオキサン溶液（4mL）に加えた。マイクロ波によって125℃に加熱して、40分間撹拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル（100mL）で希釈し、水(20mL×3)と飽和塩水(20mL)で順に洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC（ジクロロメチレン：酢酸エチル=1:1）により精製して、化合物T-28（8mg，収率：9％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =444 [M+H]+。
1H-NMR (500MHz，CDCl3) δ：8.33 (s，1H)，8.28 (s，1H)，7.76 (d，J=5.5Hz，1H)，7.26 (d，J=5.5Hz，1H)，5.33 (s，1H)，4.55 (d，J=9.0Hz，2H)，4.18 (d，J=9.5Hz,2H)，3.33 (s，2H)，3.00-3.04 (m，2H)，2.80-2.84 (m，1H)，1.34 (t，J=7.5Hz，3H)，0.78-0.82 (m，2H)，0.52-0.55 (m，2H) ppm
N-(4-(1-(3-(シアノメチル)-1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド T-29
合成経路：
窒素雰囲気下で、Pd2(dba)3（11mg，0.012mmol）とキサントホス（Xantphos）（7mg，0.012mmol）を、化合物5（50mg，0.12mmol）、シクロプロパンカルボキサミド（30mg，0.36mmol）及び炭酸セシウム（55mg，0.16mmol）の1,4-ジオキサン溶液（4mL）に加えた。この混合物をマイクロ波によって125℃に加熱して、30分間撹拌した。室温まで冷却した後、ジクロロメタン（100mL）で希釈して、水(20mL×3)と飽和塩水(20mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：50％-80％-10％）により精製して、化合物T-29（22mg，収率：39％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =472 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：10.88 (s，1H)，8.87 (s，1H)，8.53 (d，J=5.2Hz，1H)，8.41 (s，1H)，7.54 (d，J=5.2Hz，1H)，4.57 (d，J=8.8Hz，2H)，4.27 (d，J=9.2Hz，2H)，3.72 (s，2H)，3.22-3.28 (m，2H)，2.17-2.23 (m，1H)，1.24 (t，J=7.2Hz，3H)，0.81-0.85 (m，4H) ppm
2-(1-(エチルスルホニル)-3-(4-(2-(フェニルアミノ)フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-30
合成経路：



化合物30-hの合成
3-フランカルボン酸（2.8g，25mmoL）、 ジフェニルアジドフォスフェート(6ml，27.5mmoL)及びトリエチルアミン（5mL，35mmoL）を、tert-ブタノール（50mL）に加えた。この混合物を90℃に加熱し、12時間撹拌した。室温まで冷却した後、炭酸水素ナトリウム水溶液(2N,100mL)を加えた。濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（100mL）で溶解し、水(50mL×3)と飽和塩水(50mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=10:1）により精製して、白色の固形物30-h(3.2g，収率：70％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 184 [M+H]+。
化合物30-gの合成
-40℃で、N,N-テトラメチルエチレンジアミン(1.8mL，12.1mmoL)を化合物30-h（1.7g，9.3mmoL）の無水テトラヒドロフラン溶液（50mL）に加え、20分間撹拌した後、n−ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液（2.5N，8.4mL，21mmoL）を液滴により添加し、反応温度を-40℃に維持した。液滴完了後、更に30分間撹拌した。0℃までゆっくりと加熱して、更に1時間撹拌し、その後再度-40℃に冷却して10分間撹拌し、それから炭酸ジメチル（2.4mL，28mmoL）を素早く反応液に添加した。反応液を室温までゆっくりと温め、更に1時間撹拌した。塩酸水溶液（2N,11mL）と水（100mL）を加えて反応を停止し、酢酸エチル（100mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=100:1）により精製して、白色の固形物30-g(0.56g，収率：25％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 142 [M+H]+。
化合物30-fの合成
トリフルオロ酢酸（2.5mL）を化合物30-g（0.56g，2.3mmoL）のジクロロメタン溶液（4mL）に加え、室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した後、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液(2N，6mL)で処理し、酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(20mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の液体30-f(0.35g，収率：100％)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z = 142 [M+H]+。
化合物30-eの合成
-78℃で、イソシアン酸クロロスルホニル（0.49g，3.5mmoL）を化合物30-f（0.35g，2.5mmoL）のジクロロメタン溶液（5mL）に液適した。液滴完了後、混合物を室温まで加熱して、40分間撹拌した。減圧下で濃縮し、残渣を塩酸（6N，3mL，18mmoL）で処理して、その後100℃まで温め、30分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、その後減圧下で濃縮して、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液(2N，6mL)で処理し、酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(20mL)で順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、混合物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固形物30-e(176mg，収率：38％)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z = 185 [M+H]+。
化合物30-dの合成
水酸化ナトリウム水溶液(2N，2mmoL)を化合物30-e（0.176g，0.96mmoL）のメタノール溶液（4mL）に加え、混合物を2時間加熱し、逆流させた。室温まで冷却した後、塩酸水溶液（6N，0.5mL）を添加してpHが3になるよう調整した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣にメタノール(5mL)を加えて、灰色の固形物を沈殿させた。濾過後、フィルターケーキを真空中で乾燥して、灰色の固形物30-d(110mg，収率：75％)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z = 153 [M+H]+。
化合物30-cの合成
-40℃で、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（2mL）を、化合物30-d（0.86g，5.6mmoL）のオキシ塩化りん溶液(8mL)に加えて、10分間撹拌した後、24時間加熱して、還流した。室温まで冷却した後、氷水に注ぎ入れて反応を停止させ、その後、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、水(20mL×3)と飽和塩水(20mL)で順に洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=100:1）により精製して、白色の固形物30-c(430mg，収率：41％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 189 [M+H]+。
化合物30-bの合成
窒素雰囲気下で、化合物5-a（640mg，1.65mmol）、化合物30-c（280mg，1.49mmol）及び炭酸カリウム（720mg，5.2mmol）を、1,4-ジオキサン（2mL）及び水（6mL）に溶解した溶液に、Pd(PPh3)4（57mg，0.05mmol）を加え、80℃に加熱して、16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（20mL）で希釈し、ジクロロメタン（20mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=3:1）により精製して、薄黄色の固形物30-b(620mg，収率：70％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 415 [M+H]+。
化合物30-aの合成
トリフルオロ酢酸（1mL）を、化合物30-b（500mg，1.2mmoL）のジクロロメタン溶液（4mL）に加え、室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した後、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液(2N，6mL)で処理し、酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(20mL×3)と飽和塩水(20mL)で順に洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮して、薄黄色の液体30-a(370mg，収率：97％)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z = 315 [M+H]+。
化合物30の合成
0℃で、エチルスルホニルクロリド（154mg，1.2mmoL）を、化合物30-a（314mg，1.0mmoL）とトリエチルアミン（1mL）のジクロロメタン溶液（4mL）に、液滴により添加した。30分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液(2N，6mL)で処理し、酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(20mL)で順に洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固形物30(280mg，収率：70％)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z = 407 [M+H]+。
化合物T-30の合成
窒素雰囲気下で、Pd2(dba)3（15mg，0.017mmol）と2-ジシクロへキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシビフェニル(RuPhos)（10mg，0.07mmol）を、化合物30（70mg，0.17mmol）、アニリン（25mg，0.26mmol）及び炭酸カリウム（138mg，1.0mmol）の1,4-ジオキサン溶液（4mL）に加え、マイクロ波によって130℃にまで加熱して、3時間撹拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル（10mL）で希釈して、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：50％-80％-10％）により精製して、化合物T-30（16mg，収率：20％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =464 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：9.48 (s，1H)，8.86 (s，1H)，8.42 (d，J=1.6Hz，1H)，8.40 (s，1H)，7.88 (d，J=6.4Hz，2H)，7.30 (t，J=6.4Hz，1H)，7.04 (d，J=1.6Hz，1H)，6.93 (t，J=6.4Hz，1H)，4.56 (d，J=7.2Hz，2H)，4.27 (d，J= 7.2Hz，2H)，3.72 (s，2H)，3.25 (q，J= 6Hz，2H)，1.25 (t，J= 6Hz，3H) ppm
2-(3-(4-(2-((1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-31
合成経路：
化合物31-aの合成
水素雰囲気下（1atm）で、10％のパラジウム炭素（0.1g）を、4-ニトロピラゾール（1.13g，10mmol）のメタノール溶液（10mL）に加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌し、その後濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、化合物31-a（860mg，収率：100％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。
化合物T-31の合成
化合物31-a（130mg，1.5mmol）と化合物5（222mg，0.5mmol）をn-ブタノール（10mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（344mg，2.0mmol）を加えた。この混合物を120℃に加熱して、3時間撹拌した。室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）で処理して、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過した。残渣を分取HPLC（移動相：水（0.04％トリフルオロ酢酸），アセトニトリル；勾配：32％-62％）により精製して、化合物T-31（143mg，収率：61％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =470 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，DMSO-d6) δ：9.43 (s，1H)，8.81 (s，1H)，8.37 (s，1H)，8.34 (d，J=4.0Hz，1H)，7.87 (s，2H)，7.39 (d，J=4.0Hz，1H)，4.57 (d，J=8Hz，2H)， 4.27 (d，J = 8Hz，2H)，3.91 (s，4H)，3.24 (q，J= 6Hz，2H)，1.25 (t，J= 6Hz，3H) ppm
2-(1-(エチルスルホニル)-3-(4-(2-((1-(2-メトキシアセチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-32
合成経路:
0℃で、メトキシアセチルクロリド（11mg，0.2mmol）を、化合物T-31（47mg，0.1mmoL）とトリエチルアミン(100mg，1.0moL)のジクロロメタン溶液（10mL）に徐々に加え、1時間撹拌した。減圧下で濃縮して、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5mL）で処理し、ジクロロメタン（5mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=3:1）により精製して、化合物T-32(32mg，収率：59％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 542 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，DMSO-d6) δ：9.94 (s，1H)，8.85 (s，1H)，8.66 (s，1H)，8.43 (d，J=5.2Hz，1H)，8.39 (s，1H)，8.06 (s，1H)，7.51 (d，J=5.2Hz，1H)，4.87 (s，2H)，4.57 (d，J=9.2Hz，2H)，4.28 (d，J=9.2Hz，2H)，3.73 (s，2H)，3.43 (s，3H)，3.25 (q，J= 7.2Hz，2H)，1.25 (t，J= 7.2Hz，3H) ppm
2-(4-((4-(1-(3-(シアノメチル)-1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸 T-33
合成経路：

化合物33-bの合成
ブロモ酢酸エチル（1.67g，10mmol）と炭酸カリウム（2.76g，20mmol）を、4-ニトロピラゾール（1.13g，10mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（15mL）に加え、この混合物を90℃に加熱して、12時間撹拌した。室温まで冷却した後、水（60mL）を加え、酢酸エチル（20mL×3）で抽出た。有機相を一緒にして、水(10mL)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=5:1）により精製して、化合物33-b(1.68g，収率：84％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 200 [M+H]+。
化合物33-aの合成
水素雰囲気下（1atm）で、10％のパラジウム炭素（0.1g）を、化合物33-b（1.0g，5mmol）のメタノール溶液（10mL）に加えた。この混合物を25℃に加熱して、12時間撹拌し、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物33-a（760mg，収率：90％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z = 170 [M+H]+。
化合物33の合成
化合物33-a（170mg，1.0mmol）と化合物5（211mg，0.5mmol）をn-ブタノール（10mL）に溶解し、トルエンスルホン酸一水和物（344mg，2.0mmol）を加えた。120℃に加熱して、3時間撹拌し、その後室温まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=3:1）により精製して、化合物33(116mg，収率：21％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 584 [M+H]+。
化合物T-33の合成
化合物33（83mg，0.15mmol）をメタノール（2mL）とテトラヒドロフラン（6mL）に溶解した溶液に、水酸化リチウム水溶液（2N，0.5mL）を加え、25℃で１時間撹拌した。塩酸水溶液（2N，0.5mL）を加え、減圧下で濃縮して、有機溶剤を除去した。残渣を水（2mL）で処理し、酢酸エチル（2mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物T-33(36mg，収率：47％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 528 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，DMSO-d6) δ：8.65 (s，1H)，8.31 (s，1H)，8.09 (s，1H)，8.07 (d，J=4.4Hz，1H)，7.56 (s，1H)，7.23 (d，J=4.4Hz，1H)，4.90 (s，2H)，4.56 (d，J=7.2Hz，2H)，4.22 (d，J=7.2Hz，2H)，3.51 (s，2H)，3.07 (q，J= 5.6Hz，2H)，1.27 (t，J= 5.6Hz，3H) ppm
3-(4-((4-(1-(3-(シアノメチル)-1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピオン酸ブチル T-34
合成経路：

化合物34-bの合成
4-ニトロピラゾール（1.13g，10mmol）とアクリル酸エチル（1.72g，20mmol）をアセトニトリル（30mL）に溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（DBU）(2mL）を加えた。この混合物を90℃で12時間撹拌した。減圧下で濃縮し、残渣を水（50mL）で処理し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(50mL×3)と飽和塩水(50mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=3:1）により精製して、化合物34-b(1.37g，収率：69％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 214 [M+H]+。
化合物34-aの合成
水素雰囲気下（1atm）で、10％のパラジウム炭素（0.1g）を、化合物34-b（1.0g，5mmol）のメタノール溶液（10mL）に加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌し、その後濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、化合物34-a（780mg，収率：92％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z = 184 [M+H]+
化合物T-34の合成
化合物34-a（184mg，1.0mmol）と化合物5（211mg，0.5mmol）をn-ブタノール（10mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（258mg，1.5mmol）を加えた。この混合物を120℃に加熱して3時間撹拌し、その後室温まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=3:1）により精製して、化合物T-34(138mg，収率：24.8％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 598 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：8.45 (s，1H)，8.23 (s，1H)，8.01 (s，1H)，7.80 (d，J=5.6Hz，1H)，7.46 (s，1H)，7.23 (d，J=5.6Hz，1H)，7.05(s,1H)，4.62 (d，J=9.6Hz，2H)，4.38 (t，J=6.4Hz，2H)，4.19 (d，J=9.6Hz，2H)，4.00 (t，J=6.4Hz，2H)，3.35 (s，2H)，3.02 (q，J= 7.2Hz，2H)，2.85 (t，J=6.4Hz，2H)，1.49 (q，J=7.2Hz，2H)，1.34 (t，J=7.2Hz，3H)， 1.24 (m，4H)，0.79 (t，J= 7.2Hz，3H) ppm
3-(4-((4-(1-(3-(シアノメチル)-1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピオン酸 T-35
合成経路：
化合物T-34（138mg，0.25mmol）をメタノール（2mL）とテトラヒドロフラン（6mL）に溶解した溶液に、水酸化リチウム水溶液(2N，0.5mL）を加え、25℃で１時間撹拌した。塩酸水溶液（2N，0.5mL）を加え、この混合物を減圧下で濃縮して、有機溶剤を除去した。残渣を水（2mL）で処理し、酢酸エチル（2mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC（移動相：水（0.04％トリフルオロ酢酸），アセトニトリル；勾配：32％-62％）により精製して、化合物T-35(98mg，収率：71％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 542 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，DMSO-d6) δ：9.44(s，1H)，8.81 (s，1H)，8.41 (s，1H)，8.34 (d，J=5.2Hz，1H)，8.09 (s，1H)，7.57 (s,1H)，7.37 (d，J=5.2Hz，1H)，4.59 (d，J=8.8Hz，2H)，4.32 (t，J=6.4Hz，2H)，4.27 (d，J=8.8Hz，2H)，3.73 (s，2H)，3.25 (q，J=7.6Hz，2H)，2.79 (t，J=6.4Hz,2H)，1.25 (t，J=7.6Hz，3H) ppm
3-(4-((4-(1-(3-(シアノメチル)-1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド T-36
合成経路：
TBTU（200mg，0.62mmol）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（65mg，0.5mmol）を、化合物T-35（70mg，0.13mmol）とジメチルアミン塩酸塩（12mg，0.26mmol）のジクロロメタン溶液（5mL）に加えた。25℃で１時間撹拌した後、この混合物を塩酸水溶液（1N，4mL）で処理し、ジクロロメタン（3mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC（移動相：水（0.04％トリフルオロ酢酸），アセトニトリル；勾配：30％-60％）により精製して、化合物T-36(31mg，収率：42％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 569 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CD3OD) δ：8.86 (s，1H)，8.47 (s，1H)，8.26 (d，J=5.2Hz，1H)，8.18 (s，1H)，7.65 (s，1H)，7.37 (d，J=5.2Hz，1H)，4.71 (d，J=8.8Hz，2H)，4.49 (t，J=6.0Hz，2H)，4.32 (d，J=8.8Hz，2H)，3.65 (s，2H)，3.32 (q，J= 7.2Hz，2H)，2.97 (m，8H)，1.38 (t，J=7.2Hz，3H) ppm
3-(4-((4-(1-(3-(シアノメチル)-1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルブタンアミド T-37
合成経路：



化合物37-fの合成
4-ニトロピラゾール（1.13g，10mmol）と4-ブロモ酪酸メチル（1.81g，10mmol）を、N,N-ジメチルホルムアミド（15mL）に溶解し、炭酸カリウム(2.76g，2mmol）を加えた。この混合物を90℃で12時間撹拌し、その後、水（60mL）で処理して、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(20mL×3)と飽和塩水(20mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=5:1）により精製して、化合物37-f(1.42g，収率：67％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 214 [M+H]+。
化合物37-eの合成
化合物37-f（426mg，2.0mmol）をメタノール溶液（2mL）とテトラヒドロフラン（6mL）に溶解した溶液に、水酸化リチウム水溶液（2N，1.0mL）を加え、25℃で１時間撹拌した。塩酸水溶液（2N，1.0mL）を加え、この混合物を減圧下で濃縮して、有機溶剤を除去した。残渣を水（2mL）で処理し、酢酸エチル（2mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾液を減圧下で濃縮して、化合物37-e(368mg，収率：92％)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z = 200 [M+H]+。
化合物37-dの合成
TBTU（800mg，2.4mmol）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（650mg，5mmol）を、化合物37-e（368mg，1.85mmol）とジメチルアミン塩酸塩（110mg，2.4mmol）のジクロロメタン溶液（20mL）に加えた。25℃で１時間撹拌した後、塩酸水溶液（1N，4mL）で処理し、ジクロロメタン（20mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾液を減圧下で濃縮して、化合物37-d(320mg，収率：76％)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z = 227 [M+H]+。
化合物37-cの合成
水素雰囲気下（1atm）で、10％のパラジウム炭素（0.1g）を化合物37-d（320mg，1.4mmol）のメタノール溶液（10mL）に加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌し、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物37-c（280mg，収率：74％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z = 197 [M+H]+。
化合物37-bの合成
化合物37-c（200mg，1.0mmol）と化合物5（221mg，0.5mmol）をn-ブタノール（10mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（258mg，1.5mmol）を加えた。この混合物を120℃に加熱して、3時間撹拌し、その後室温まで冷却した。、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=3:1）により精製して、化合物37-b(118mg，収率：41％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 612 [M+H]+。
化合物37-aの合成
化合物37-b（114mg，0.2mmol）をメタノール（2mL）とテトラヒドロフラン（6mL）に溶解した溶液に、水酸化リチウム水溶液（2N，0.5mL）を加え、25℃で１時間撹拌した。塩酸水溶液（2N，0.5mL）を加え、この混合物を減圧下で濃縮して、有機溶剤を除去した。残渣を水（2mL）で処理し、酢酸エチル（2mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物37-a(68mg，収率：61％)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z = 556 [M+H]+。
化合物T-37の合成
TBTU（200mg，0.62mmol）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（65mg，0.5mmol）を、化合物37-a（68mg，0.12mmol）とジメチルアミン塩酸塩（11mg，0.24mmol）のジクロロメタン溶液（5mL）に加えた。この混合物を25℃で１時間撹拌した後、塩酸水溶液（1N，4mL）で処理し、ジクロロメタン（3mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC（移動相：水（0.04％トリフルオロ酢酸）、アセトニトリル；勾配：30％-60％）により精製して、化合物T-37(21mg，収率：30％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 583 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CD3OD) δ：8.79 (s，1H)，8.44 (s，1H)，8.23 (d，J=5.2Hz，1H)，8.12 (s，1H)，7.66 (s,1H)，7.36 (d，J=5.2Hz，1H)，4.67 (d，J=8.8Hz，2H)，4.32 (d，J=8.8Hz，2H)，4.25 (t，J=6.8Hz，2H)，3.64(s，2H)，3.20 (q，J= 7.2Hz，2H)，2.97 (d，J= 35.6Hz，6H)，2.42 (t，J= 6.4Hz，2H)，2.19 (m，2H)，1.38 (t，J=7.2Hz，3H) ppm
2-(1-(エチルスルホニル)-3-(4-(2-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-38
合成経路：
化合物38-bの合成
25℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（DIAD）（3.06g，15mmol）を、4-ニトロピラゾール（1.13g，10mmol）、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール（1.12g，11mmol）及びPPh3（3.93g，15mmol）のテトラヒドロフラン溶液（50mL）に徐々に加えた。3時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=3:1）により精製して、化合物38-b(990mg，収率：49％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 198 [M+H]+。
化合物38-aの合成
水素雰囲気下（1atm）で、10％のパラジウム炭素（0.1g）を化合物38-b（990mg，49mmol）のメタノール溶液（10mL）に加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌し、その後濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、化合物38-a（620mg，収率：75％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。
化合物T-38の合成
化合物38-a（170mg，1.0mmol）と化合物5（221mg，0.5mmol）をn-ブタノール（10mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（258mg，1.5mmol）を加えた。120℃に加熱して、3時間撹拌し、その後室温まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過した。残渣を分取HPLC（移動相：水（0.04％トリフルオロ酢酸），アセトニトリル；勾配：30％-60％）により精製して、化合物T-38(38mg，収率：13.6％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 554 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CD3OD) δ：8.76 (s，1H)，8.44 (s，1H)，8.22 (d，J=5.2Hz，1H)，8.14 (s，1H)，7.69 (s，1H)，7.35 (d，J=5.2Hz，1H)，4.66 (d，J=9.6Hz，2H)，4.51 (m，1H)，4.31 (d，J=9.6Hz，2H)，4.10 (d，J=3.6Hz，2H)，3.64 (s，2H)，3.62 (d，J=3.6Hz，2H)，3.20 (q，J= 7.6Hz，2H)，2.11 (m，3H)，1.38 (t，J=7.6Hz，3H) ppm
2-(1-(エチルスルホニル)-3-(4-(2-((1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-39
合成経路：

化合物39-cの合成
0℃で、3-オキセタノール（1.48g，20mmol）とp-トルエンスルホニルクロリド（4.18g，22mmol）を水（50mL）に溶解した溶液に、水素化ナトリウム水溶液（2N，15mL）を液滴により添加した。3時間撹拌した後、水（100mL）で処理し、ジクロロメタン（100mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=10:1）により精製して、化合物39-c(3.9g，収率：85％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 229 [M+H]+。
化合物39-bの合成
化合物39-c（3.9g，17mmol）を、4-ニトロピラゾール（1.13g，10mmol）と炭酸セシウム（6.5g，20mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（15mL）に加え、その後120℃まで加熱して、12時間撹拌した。室温まで冷却した後、水（60mL）で処理し、酢酸エチル（20mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=5:1）により精製して、化合物39-b(1.3g，収率：77％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 170 [M+H]+。
化合物39-aの合成
水素雰囲気下（1atm）で、10％のパラジウム炭素（0.1g）を化合物39-b（1.3g，7.7mmol）のメタノール溶液（10mL）に加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌し、その後濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、化合物39-a（820mg，収率：76％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z = 140 [M+H]+。
化合物T-39の合成
窒素雰囲気下で、Pd2(dba)3（15mg，0.017mmol）と2-ジシクロへキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシビフェニル（RuPhos）（10mg，0.07mmol）を、化合物39-a（24mg，0.17mmol）、化合物5（71mg，0.17mmol）及び炭酸カリウム（138mg，1.0mmol）の1,4-ジオキサン溶液（4mL）に加え、マイクロ波によって130℃に加熱して、3時間撹拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル（10mL）を入れて希釈し、その後濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：50％-80％-10％）により精製して、化合物T-39（13mg，収率：14.5％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =526 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：8.74 (s，1H)，8.43 (s，1H)，8.31 (s，1H)，8.13 (d，J=4.4Hz，1H)，7.77 (s，1H)，7.34 (d，J=4.4Hz，2H)，5.60 (m，1H)，5.10 (m，4H)，4.77 (d，J=7.2Hz，2H)，4.33(d，J=7.2Hz，2H)，3.64 (s，2H)，3.21 (q，J=6.0Hz，2H)，2.51 (s，3H)，1.40 (t，J=6.0Hz，3H) ppm
2-(3-(4-(2-((1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-40
合成経路：

化合物40-bの合成
ブロモエタン（1.1g，10mmol）と炭酸カリウム（2.76g，20mmol）をそれぞれ、4-ニトロピラゾール（1.13g，10mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（15mL）に加え、90℃まで加熱して、12時間撹拌した。室温まで冷却した後、水（60mL）で処理し、酢酸エチル（20mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=5:1）により精製して、化合物40-b(1.2g，収率：85％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 142 [M+H]+。
化合物40-aの合成
窒素雰囲気下（1atm）で、10％のパラジウム炭素（0.1g）を化合物40-b（1.0g，7.1mmol）のメタノール溶液（10mL）に加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌し、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物40-a（760mg，収率：96％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z = 112 [M+H]+。
化合物T-40の合成
化合物40-a（111mg，1.0mmol）と化合物5（221mg，0.5mmol）をn-ブタノール（10mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（258mg，1.5mmol）を加えた。120℃に加熱して、3時間撹拌し、その後室温まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過した。残渣を分取HPLC（移動相：水（0.04％トリフルオロ酢酸）、アセトニトリル；勾配：40％-70％）により精製して、化合物T-40(23mg，収率：9.2％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 498 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，DMSO-d6) δ：9.44 (s，1H)，8.82 (s，1H)，8.39 (s，1H)，8.34 (d，J=5.2，1H)，8.06 (s，1H)，7.58 (s，1H)，7.38 (d，J=5.2Hz，1H)，4.58 (d，J=9.2Hz，2H)，4.27 (d，J=9.2Hz，2H)，4.14 (q，J= 7.2Hz，2H)，3.24 (q，J=7.2Hz，2H)，1.39 (t，J= 7.2Hz，3H)，1.25 (t，J=7.2Hz，3H) ppm
2-(1-(エチルスルホニル)-3-(4-(2-((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-41
化合物T-41の合成
合成経路：

化合物41-bの合成
2-ヨードプロパン（2.3g，13.27mmol）と炭酸カリウム（1.81g，13.27mmol）を、4-ニトロピラゾール（1.0g，8.85mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（10mL）に順に加え、60℃に加熱して、3時間撹拌した。この混合物を氷水（100mL）に注ぎ入れて、酢酸エチル（100mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物41-b(1.1g，収率：81％)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。
化合物41-aの合成
水素雰囲気下（1atm）で、10％のパラジウム炭素（0.2g）を化合物41-b（1.1g，8.8mmol）のエタノール溶液（20mL）に加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌して、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物41-a（830mg，収率：94％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z = 126 [M+H]+。
化合物T-41の合成
化合物41-a（71mg，0.57mmol）と化合物5（80mg，0.19mmol）をn-ブタノール（2mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（71mg，0.38mmol））を加えた。115℃に加熱して、18時間撹拌し、その後室温まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過した。残渣を分取HPLC（移動相：アセトニトリル/メチルアルコール（1:1），水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：75％-95％-10％）により精製して、化合物T-41(48mg，収率：49％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 512 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：8.65 (s，1H)，8.30 (d，J=3Hz，1H)，8.15 (d，J=5Hz，1H)，8.00 (d，J=3Hz，1H)，7.67 (d，J=3Hz，1H)，7.36 (d，J=6Hz，1H)，4.63 (t，J=6Hz，2H)，4.53(m，1H)，4.28 (d，J=9Hz，1H)，3.60 (s，3H)，3.18 (q，J= 7Hz，2H)，1.39 (t，J= 7Hz，3H) ppm
2-(3-(4-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)オキセタン-3-イル)アセトニトリル T-42
合成経路：
化合物42の合成
窒素雰囲気下で、2,4-ジクロロチエノ[2,3-d]ピリミジン（317mg，1.56mmol）、化合物20-a（300mg，1.04mmol）及び炭素ナトリウム（331mg，3.12mmol）の1,4-ジオキサン溶液（5mL）に、Pd(dppf)Cl2（82mg，0.1mmol）を加えた。この混合物を80℃に加熱して、18時間撹拌した。室温まで冷却した後、ジクロロメタン（50mL）で希釈して、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=1:1からジクロロメタン：メタノール=10:1）により精製して、灰色の固形物42(120mg，収率：35％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 332 [M+H]+。
化合物T-42の合成
化合物42（50mg，0.15mmol）と1-メチル-4-アミノピラゾール（44mg，0.45mmol）をn-ブタノール（2mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（58mg，0.31mmol）を加えた。110℃に加熱して、16時間撹拌し、その後室温まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過した。残渣を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：50％-80％-10％）により精製して、化合物T-42(14mg，収率：24％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 393 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：8.59 (br，1H)，8.25 (s，1H)，7.92 (s，1H)，7.66 (s，1H)，7.42 (d，J=6Hz，1H)，7.24 (d，J=6Hz，1H)，5.21 (d，J=9Hz，2H)，4.87 (d，J= 9Hz，2H)，3.93 (s，3H)，3.45 (s，2H) ppm
2-(3-(4-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)オキセタン-3-イル)アセトニトリル T-43
合成経路：
化合物20（108mg，0.33mmol）と1-メチル-4-アミノピラゾール（95mg，0.98mmol）をn-ブタノール（3mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（124mg，0.66mmol）を加えた。110℃に加熱して、16時間撹拌し、その後室温まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）で処理して、ジクロロメタンチレン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過した。残渣を分取TLC（展開溶媒：酢酸エチル）により精製して、化合物T-43(75mg，収率：59％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 393 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：8.42 (s，1H)，8.36 (s，1H)，7.96 (s，1H)，7.87 (d，J=6Hz，1H)，7.54 (s，1H)，7.33 (d，J=6Hz，1H)，7.14 (s，1H)，5.18 (d，J=9Hz，2H)，4.87 (d，J= 9Hz，2H)，3.92 (s，3H)，3.43 (s，2H) ppm
2-(4-(4-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトニトリル T-44
合成経路：

化合物44-bの合成
室温で、(シアノメチレン)トリフェニルホスホラン（8.0g，20mmol）と4-オキソテトラヒドロピラン（2.0g，20mmol）をジクロロメタン（20mL）に溶解し、16時間撹拌した。減圧下で濃縮し、残渣に石油エーテルと酢酸エチル（10:1）の混合溶媒（50mL）を加えた。白色の固形状の沈殿物が生成され、減圧下で濾過した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=5:1）により精製して、化合物44-b(2.0g，収率：81％)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。
化合物44-aの合成
化合物44-b（500mg，4.06mmol）と4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（1.2g，6.09mmol）をアセトニトリル（10mL）に溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（1.23g，8.12mmol）を加えた。この混合物を60℃で18時間撹拌した。減圧下で濃縮し、残渣を1N塩酸水溶液で処理して、pHを3〜4に調整し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出た。有機相を一緒にして、水(20mL×3)と飽和塩水(20mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物44-a(700mg，収率：54％)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z = 318 [M+H]+。
化合物44の合成
窒素雰囲気下で、化合物44-a（500mg，3.65mmol）、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン（745mg，3.65mmol）及び炭酸ナトリウム（1.2g，10.95mmol）を、1,4-ジオキサン（0.5mL）と水（0.5mL）に溶解した混合溶液に、Pd(dppf)Cl2（330mg，0.4mmol）を加えた。この混合物を80℃に加熱して、4時間撹拌した。減圧下で濃縮して、残渣を水（20mL）で処理し、ジクロロメタン（20mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより、薄黄色の固形物44(210g，収率：38％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 360 [M+H]+。
化合物T-44の合成
化合物44（120mg，0.34mmol）と1-メチル-4-アミノピラゾール（97mg，10.03mmol）をn-ブタノール（5mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（127mg，0.67mmol）を加えた。110℃に加熱して、16時間撹拌して、その後減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC（展開溶媒：酢酸エチル）により精製して、薄黄色の固形物T-44（121mg，収率：86％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =421 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：8.43 (s，1H)，8.38 (s，1H)，7.98 (s，1H)，7.87 (d，J=6Hz，1H)，7.54 (s，1H)，7.33 (d，J=6Hz，1H)，7.03 (s，1H)，3.93 (s，3H)，3.89 (m，2H)，3.61 (m，2H)，2.95 (s，2H)，2.67 (m，2H)，2.24 (m，2H) ppm
2-(3-(4-(2-((4-(2H-テラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-45
合成経路：
化合物5（422mg，1.0mmol）と4-(2H-テトラゾール-5-イル)アニリン（242mg，1.5mmol）をn-ブタノール（5mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（285mg，1.5mmol）を加えた。110℃に加熱して、16時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：60％-90％-10％）により精製して、薄黄色の固形物T-45（52mg，収率：10％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =548 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，DMSO-d6) δ：10.08 (s，1H)，8.88 (s，1H)，8.45 (m，2H)，8.13 (d，J=9Hz，1H)，7.99 (d，J=9Hz，1H)，7.50 (d，J=9Hz，1H)，4.59 (d，J=9Hz，2H)，4.29 (d，J= 9Hz，2H)，3.74 (s，2H)，3.24 (q，J= 7Hz，2H)，1.25 (t，J= 7Hz，3H) ppm
2-(3-(4-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピオニルアゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-46
合成経路：
化合物46の合成
化合物5-a（250mg，0.58mmol）のジクロロメタン溶液（2mL）に、塩酸の1,4-ジオキサン溶液（4N，4mL）を加えて、室温で16時間撹拌し、その後減圧下で濃縮して、残渣をジクロロメタン（5mL）とトリエチルアミン（0.4mL）で処理した。0℃まで冷却した後、プリピオニルクロリド（100mg，1.09mmol）を液滴により添加し、液滴完了後、0℃で更に30分間撹拌した。水（15mL）を加え、ジクロロメタン（10mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：エチル酢酸エチル=2:1）により精製して、化合物46(140mg，収率：63％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 387 [M+H]+。
化合物T-46の合成
化合物46（140mg，0.36mmol）と1-メチル-4-アミノピラゾール（105mg，1.09mmol）をn-ブタノール（3mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（137mg，0.73mmol）を加えた。110℃に加熱して、16時間撹拌し、その後減圧下で濃縮して、残渣を分取TLC（ジクロロメタン：メタノール=10:1）により精製して、黄色の固形物T-46（65mg，収率：40％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =448 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，DMSO-d6) δ：9.46 (s，1H)，8.79 (s，1H)，8.37 (s，1H)，8.34 (d，J=5Hz，1H)，8.05 (s，1H)，7.56 (s，1H)，7.37 (d，J=5Hz，1H)，4.78 (d，J=9Hz，1H)，4.78 (m，2H)，4.24 (d，J=9Hz，1H)，3.84 (s，3H)，3.72 (s，2H)，2.15 (q，J= 7Hz，2H)，0.99 (t，J= 7Hz，3H) ppm
2-(1-(エチルスルホニル)-3-(4-(2-(ピリダジン-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-47
合成経路：
化合物5（50mg，0.12mmol）と4-アミノピリダジン（34mg，0.36mmol）をn-ブタノール（3mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（45mg，0.24mmol）を加えた。110℃に加熱して、16時間撹拌し、その後減圧下で濃縮して、残渣を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：60％-90％-10％）により精製して、黄色の固形物T-47（6mg，収率：11％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =482 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：8.79 (d，J=9Hz，1H)，8.54 (s，1H)，8.45 (s，1H)，8.08 (d，J=6Hz，1H)，7.92 (d，J=3Hz，1H)，7.66 (d，J=6Hz，1H)，6.32 (m，1H)，4.66 (d，J=9Hz，2H)，4.26 (d，J= 9Hz，2H)，3.44 (s，2H)，3.12 (q，J= 7Hz，2H)，1.43 (t，J= 7Hz，3H) ppm
2-(1-(エチルスルホニル)-3-(4-(2-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-48
合成経路：
化合物48-aの合成
水素雰囲気下（1atm）で、10％のパラジウム炭素（0.1g）を1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール（500mg，3.94mmol）のエタノール溶液（20mL）に加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌し、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物48-a（310mg，収率：82％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。
化合物T-48の合成
化合物5（70mg，0.17mmol）と化合物48-a（48mg，0.5mmol）をn-ブタノール（3mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（60mg，0.33mmol）を加えた。110℃に加熱して、16時間撹拌し、その後減圧下で濃縮して、残渣を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：60％-90％-10％）により精製して、黄色の固形物T-48（5mg，収率：6％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =484 [M+H]+。
1H-NMR (500MHz，CD3OD) δ：8.80 (s，1H)，8.64 (s，1H)，8.47 (s，1H)，8.28 (d，J=5Hz，1H)，7.49 (d，J=5Hz，1H)，7.45 (s，1H)，4.67 (d，J=9Hz，2H)，4.32 (d，J= 9Hz，2H)，3.99 (s，2H)，3.65 (s，2H)，3.20 (q，J= 7Hz，2H)，1.39 (t，J= 7Hz，3H) ppm
2-(1-(2-ヒドロキシアセチル)-3-(4-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-49
合成経路：
化合物49の合成
化合物5-a（70mg，0.16mmol）のジクロロメタン溶液（1mL）に、塩酸の1,4-ジオキサン溶液（4N，1mL）を加えて、室温で16時間撹拌し、その後減圧下で濃縮して、残渣をジクロロメタン（5mL）とトリエチルアミン（0.1mL）で処理した。15分間撹拌し、その後グリコール酸（16mg，0.21mmol）、EDCI（40mg，0.21mmol）及びHOBT（3mg，0.02mmol）で順に処理した。この混合物を室温で更に16時間撹拌し、その後、水（15mL）を加えて、ジクロロメタン（10mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、塩酸水溶液(1N，50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC（ジクロロメタン：メタノール=10:1）により精製して、化合物49（20mg，収率：44％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 389 [M+H]+。
化合物T-49の合成
化合物49（20mg，0.05mmol）と1-メチル-4-アミノピラゾール（15mg，0.16mmol）をn-ブタノール（2mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（20mg，0.1mmol）を加えた。120℃で3時間撹拌し、その後減圧下で濃縮して、残渣を分取TLC（ジクロロメタン：メタノール=10:1）により精製して、黄色の固形物T-49（5mg，収率：22％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =450 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CD3OD) δ：8.77 (s，1H)，8.43 (s，1H)，8.25 (d，J=5Hz，1H)，8.02 (s，1H)，7.65 (s，1H)，7.35 (d，J=5Hz，1H)，4.99 (d，J=10Hz，1H)，4.76 (d，J=10Hz，1H)，4.69 (d，J=11Hz，1H)，4.46 (d，J=11Hz，1H)，4.21 (s，2H)，3.93 (s，3H)，3.62 (s，2H) ppm
2-(4-(4-(2-((1-(2-(モルホリノエチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトニトリル T-50
合成経路：

化合物50-bの合成
N-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩（2.1g，11.06mmol）と水酸化カリウム（1.24g，22.12mmol）を順番に、4-ニトロピラゾール（1.0g，8.85mmol）のエタノール溶液（20mL）に加えて、80℃に加熱して、3時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残渣を水（50mL）で処理し、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=1:1）により精製して、化合物50-b(600mg，収率：30％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z =227 [M+H]+。
化合物50-aの合成
水素雰囲気下（1atm）で、10％のパラジウム炭素（0.1g）を化合物50-b（600mg，2.66mmol）のエタノール溶液（20mL）に加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌し、その後濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、化合物50-a（450mg，収率：87％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z =197 [M+H]+。
化合物T-50の合成
化合物50-a（80mg，0.41mmol）と化合物44（60mg，0.17mmol）をn-ブタノール（6mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（210mg，1.11mmol）を加えた。この混合物を130℃に加熱して、3時間撹拌し、その後減圧下で濃縮して、残渣を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：60％-90％-10％）により精製して、黄色の固形物T-50（10mg，収率：12％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =520 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CD3OD) δ：8.71 (s，1H)，8.44 (s，1H)，8.25 (s，1H)，8.21 (d，J=6Hz，1H)，7.75 (s，1H)，7.36 (d，J=6Hz，1H)，4.65 (t，J=6Hz，2H)，3.91 (m，6H)，3.57 (m，2H)，3.32 (br，4H)，3.18 (s，2H)，2.70 (m，2H)，2.25 (m，2H) ppm
2-(1-(エチルスルホニル)-3-(4-(2-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-51
合成経路：
化合物51-bの合成
2-ブロモエタノール（1.9g，15.57mmol）と炭酸カリウム（2.9g，21.12mmol）を順番に、4-ニトロピラゾール（1.6g，14.16mmol）のアセトニトリル溶液（20mL）に加え、60℃に加熱して、16時間撹拌した。室温まで冷却した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物51-b(1.1g，収率：49.5％)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。
化合物51-aの合成
水素雰囲気下（1atm）で、10％のパラジウム炭素（0.2g）を化合物51-b（1.1g，7mmol）のエタノール溶液（20mL）に加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌し、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物51-a（740mg，収率：83％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z =128 [M+H]+。
化合物T-51の合成
化合物51-a（72mg，0.57mmol）と化合物5（80mg，0.19mmol）をn-ブタノール（2mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（72mg，0.38mmol）を加えた。115℃に加熱して、18時間撹拌し、その後減圧下で濃縮して、残渣を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：40％-70％-10％）により精製して、黄色の固形物T-51（45mg，収率：46％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =514 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：11.80 (s，1H)，8.52 (s，1H)，8.15 (s，1H)，8.01 (d，J=6Hz，1H)，7.77 (s，1H)，7.68 (s，1H)，7.28 (s，1H)，7.18 (d，J=6Hz,1H)，4.69 (d，J=9Hz，2H)，4.24 (d，J=9Hz，4H)，4.03 (s，2H)，3.49 (s，2H)，3.12 (q，J=7Hz，2H)，1.43 (t，J=7Hz，3H) ppm
2-(3-(4-(2-((1-アセチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-52
合成経路：
0℃で、アセチルクロリド（7mg，0.089mmol）を、化合物T-31（35mg，0.075mmoL）とトリエチルアミン(0.1mL)のジクロロメタン溶液（5mL）に徐々に加え、30分間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5mL）で処理し、ジクロロメタン（5mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：70％-95％-10％）により精製して、化合物T-52(25mg，収率：66％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 512 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：8.78 (s，1H)，8.56 (s，1H)，8.41 (s，1H)，8.01 (d，J=5Hz，1H)，7.92 (s，1H)，7.46 (d，J=5Hz，1H)，4.65 (d，J=9Hz，2H)，4.28 (d，J=9Hz，4H)，3.42 (s，2H)，3.11 (q，J= 7Hz，2H)，2.72 (s，3H)，1.43 (t，J= 7Hz，3H) ppm
2-(1-(エチルスルホニル)-3-(4-(2-((1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-53
合成経路：
化合物50-a（97mg，0.5mmol）と化合物5（70mg，0.17mmol）をn-ブタノール（2mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（126mg，0.67mmol）を加えた。115℃に加熱して、18時間撹拌し、その後減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：40％-70％-10％）により精製して、黄色の固形物T-53（41mg，収率：43％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =583 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：12.09 (s，1H)，8.94 (s，1H)，8.39 (s，1H)，8.21 (s，1H)，8.14 (d，J=5Hz，1H)，7.72 (s，1H)，7.47 (d，J=5Hz，1H)，4.74 (m，4H)，4.26 (d，J=9Hz，4H)，3.93 (m，4H)，3.71 (t，J=5Hz，2H)，3.51 (s，2H)，3.11 (m，4H)，3.09 (q，J= 7Hz，2H)，1.43 (t，J= 7Hz，3H) ppm
2-(1-(エチルスルホニル)-3-(4-(2-((1-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-54
合成経路：

化合物54-dの合成
水素化ホウ素ナトリウム（1.01g，26.7mmol）を1-BOC-3-アゼチノン（2.28g，13.3mmol）のエタノール溶液（30mL）に徐々に加え、2時間撹拌して、減圧下で濃縮した。残渣を水（50mL）で処理し、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物54-d(2.28g，収率：99％)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z =175 [M+H]+。
化合物54-cの合成
0℃で、p-トルエンスルホニルクロリド（2.12g，11.1mmol）を、化合物54-d（1.28g，7.4mmoL）とDABCO(1.66g，14.8mmoL)のジクロロメタン溶液（30mL）に徐々に加えた。温度を室温まで上昇させた後、更に40分間撹拌した。ジクロロメタン（30mL）でこの混合物を希釈し、塩酸水溶液（1N，50mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50mL）及び水（50mL）で順に洗浄した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物54-c(1.96g，収率：81％)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z = 350 [M+Na]+。
化合物54-bの合成
化合物54-c（4.9g，15mmol）と炭酸セシウム（6.5g，2mmol）を順番に、4-ニトロピラゾール（1.13g，10mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（15mL）に加え、その後120℃に加熱して、16時間撹拌した。室温まで冷却した後、水（60mL）で処理し、酢酸エチル（30mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=5:1）により精製して、化合物54-b(1.1g，収率：41％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 291 [M+Na]+。
化合物54-aの合成
化合物54-b（1.1g，4.1mmol）の無水テトラヒドロフラン溶液（10mL）を、水素化リチウムアルミニウム（360mg，10mmol）の無水テトラヒドロフラン溶液（10mL）に徐々に加えた。加熱して3時間還流させ、その後室温まで冷却し、酢酸エチル（2mL）を液滴により徐々に添加した。濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、化合物54-a(430mg，収率：69％)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z = 153 [M+H]+。
化合物T-54の合成
化合物54-a（152mg，1mmol）と化合物5（221mg，0.5mmol）をn-ブタノール（10mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（258mg，1.5mmol）を加えた。120℃に加熱して、3時間撹拌し、その後室温まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥させて、その後濾過した。残渣を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：40％-70％-10％）により精製して、黄色の固形物T-54（28mg，収率：10.4％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =554 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CD3OD) δ：8.74 (s，1H)，8.43 (s，1H)，8.25 (s，1H)，8.13 (d，J=4.0Hz，1H)，7.74 (s,1H)，7.35 (d，J=4.0Hz，1H)，5.05 (m，1H)，4.67 (d，J=7.2Hz，2H)，4.33 (d，J=7.2Hz，2H)，3.90 (t，J=5.6Hz，2H)，3.66 (t，J=5.6Hz，2H)，3.64 (s，2H)，3.21 (q，J=6.0Hz，2H)，2.51 (s，3H)，1.38 (t，J=6.0Hz，3H) ppm
2-(1-(エチルスルホニル)-3-(4-(5-(フェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-55
合成経路：

化合物55-aの合成
窒素雰囲気下で、化合物5-a（400mg，1.04mmol）、5,7-ジクロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン（200mg，1.04mmol）及び炭酸ナトリウム（331mg，3.12mmol）を、1,4-ジオキサン（2mL）と水（2mL）に溶解させた溶液に、Pd(dppf)Cl2（100mg，0.1mmol）を加えた。混合物を80℃に加熱して、16時間撹拌した。減圧下で濃縮して、残渣をジクロロメタン（20mL）で処理し、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を分取TLC（ジクロロメタン：酢酸エチル=30:1）により精製して、化合物55-a(230mg，収率：54％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 414 [M+H]+。
化合物55の合成
化合物55-a（230mg，0.56mmol）のテトラヒドロフラン溶液（2mL）に、塩酸の1,4-ジオキサン溶液（4N，1.5mL）を加え、室温で16時間撹拌して、その後減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（5mL）とトリエチルアミン（0.3mL，2.2mmol）で処理した。この混合物を0℃まで冷却し、エチルスルホニルクロリド（0.15mL，0.84mmol）を液滴により添加し、液滴完了後、0℃で更に30分間撹拌した。水（5mL）を加えて、ジクロロメタン（10mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=1:1）により精製して、化合物55(102mg，収率：45％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 406 [M+H]+。
化合物T-55の合成
窒素雰囲気下で、PD(OAc)2（15mg，0.07mmol）と2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（BINAP）（40mg，0.07mmol）を、化合物55（70mg，0.17mmol）、アニリン（25mg，0.26mmol）及び炭酸セシウム（102mg，0.32mmol）の1,4-ジオキサン溶液（4mL）に加えた。この混合物をマイクロ波によって125℃に加熱して、40分間撹拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル（10mL）で希釈し、水(5mL×3)と飽和塩水(5mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：40％-70％-10％）により精製して、化合物T-55（10mg，収率：13％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =463 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：9.12 (s，1H)，8.15 (s，1H)，8.01 (d，J=2Hz，1H)，7.46 (m，4H)，7.26 (m，1H)，6.61 (s，1H)，6.39 (d，J=2Hz，1H)，4.63 (d，J=9Hz，2H)，4.24 (d，J= 9Hz，2H)，3.42 (s，2H)，3.09 (q，J= 7Hz，2H)，1.42 (t，J= 7Hz，3H) ppm
2-フルオロ-4-(2-(フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アセトニトリル T-56
合成経路：

化合物56-aの合成
窒素雰囲気下で、4-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル（4.0g，20mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン（3.8g，30mmol）及び酢酸カリウム（6.1g，60mmol）のDMSO溶液（50mL）に、Pd(dppf)Cl2（1.5g，0.2mmol）を加えた。この混合物を80℃で4時間撹拌した。水（100mL）で希釈し、酢酸エチル（100mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、水(50mL×3)と飽和塩水(50mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=50:1から10:1まで）により精製して、白色の固形物56-a(3.6g，収率：73％)を得た。
1H-NMR (400MHz，CD3OD) δ：7.62 (m，3H)，1.35 (s，12H) ppm
化合物56の合成
窒素雰囲気下で、化合物56-a（1.0g，4mmol）、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン（1.0g，4.9mmol）及び炭酸カリウム（1.38g，10mmol）を、1,4-ジオキサン（20mL）と水（4mL）に溶解した溶液に、Pd(PPh3)4（490mg，0.6mmol）を加えた。この混合物を100℃に加熱して、2時間撹拌した。減圧下で濃縮し、残渣を水（20mL）で処理し、ジクロロメタン（20mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=3:1）により精製して、黄色の固形物56(1.0g，収率：87.5％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 290 [M+H]+
化合物T-56の合成
化合物56（290mg，1.0mmol）とアニリン（140mg，1.5mmol）をn-ブタノール（10mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（260mg，1.5mmol）を加えた。120℃に加熱して、6時間撹拌し、その後室温まで冷却した。飽和炭酸水素ナリウム水溶液（10mL）で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=3:1から1:1）により精製して、化合物T-56（120mg，収率：35％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =347 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，DMSO-d6) δ：9.89 (s，1H)，8.48 (d，J=5.2，1H)，8.29 (m，3H)，7.87 (d，J=7.6，1H)，7.51 (d，J=5.2Hz，1H)，7.33 (t，J=7.2Hz，2H)，6.98 (t，J=7.2Hz，1H) ppm
2-(3-(4-(2-((1H-インダゾール-5-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-57
合成経路：
5-アミノインダゾール（47mg，0.36mmol）と化合物5（50mg，0.12mmol））をn-ブタノール（0.5mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（43mg，0.24mmol）を加えた。110℃に加熱して、18時間撹拌し、その後室温まで冷却した。飽和炭酸水素ナリウム水溶液（10mL）で処理し、ジクロロメタン(5mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、水(5mL×3)と飽和塩水(5mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過した。残渣を分取HPLC（移動相：メタノール，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：70％-95％-10％）により精製して、黄色の固形物T-57（20mg，収率：33％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =520 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：11.1 (br，1H)，8.53 (s，1H)，8.36 (s，1H)，8.15 (d，J=1.2Hz，1H)，8.09 (d，J=9Hz，2H)，7.52 (d，J=1.2Hz，1H)，7.48 (d，J=9Hz，1H)，4.62 (d，J=9Hz，2H)，4.23 (d，J=9Hz，2H)，3.41 (s，2H)，3.09 (q，J= 7Hz，2H)，1.42 (t，J= 7Hz，3H) ppm
2-(3-(4-(2-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-58
合成経路：
5-アミノベンズイミダゾール（47mg，0.36mmol）と化合物5（50mg，0.12mmol）をn-ブタノール（0.5mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（43mg，0.24mmol）を加えた。110℃に加熱して、18時間撹拌し、その後室温まで冷却した。飽和炭酸水素ナリウム水溶液（10mL）で処理し、ジクロロメタン(5mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、水(5mL×3)と飽和塩水(5mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過した。残渣を分取HPLC（移動相：メタノール，水（0.05％トリフルオロ酢酸））；勾配：50％-80％-10％）により精製して、黄色の固形物T-58（20mg，収率：33％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =520 [M+H]+。
1H-NMR (500MHz，DMSO-d6) δ：10.11 (s，1H)，9.45 (s，1H)，8.88 (s，1H)，8.76 (d，J=1.5Hz，1H)，8.52 (s，2H)，8.47 (d，J=1.5Hz，1H)，7.85 (dd，J=10Hz，J=1.5Hz，1H)，7.44 (d，J=5.5Hz，1H)，4.59 (d，J=9Hz，2H)，4.29 (d，J=9Hz，2H)，3.75 (s，2H)，3.25 (q，J= 7Hz，2H)，1.26 (t，J= 7Hz，3H) ppm
2-(3-(4-(2-((4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-59
合成経路：
4-(1H-テトラゾール-1-イル)アニリン（77mg，0.47mmol）と化合物5（100mg，0.26mmol）をn-ブタノール（2mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（68mg，0.36mmol）を加えた。110℃に加熱して、18時間撹拌し、その後室温まで冷却した。飽和炭酸水素ナリウム水溶液（10mL）で処理し、ジクロロメタン(10mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過した。残渣を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：50％-80％-10％）により精製して、黄色の固形物T-59（44mg，収率：34％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =548 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，DMSO-d6) δ：10.07 (s，1H)，10.00 (s，1H)，8.88 (s，1H)，8.45 (d，J=9Hz，1H)，8.16 (d，J=9Hz，2H)，7.84 (d，J=1.2Hz，1H)，7.49 (d，J=10Hz，J=1.6Hz，1H)，4.58 (d，J=9Hz，2H)，4.28 (d，J=9Hz，2H)，3.74 (s，2H)，3.25 (q，J= 7Hz，2H)，1.26 (t，J= 7Hz，3H) ppm
2-(1-(エチルスルホニル)-3-(4-(2-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-60
合成経路：

化合物60-bの合成
0℃で、60％の水素化ナトリウムの鉱油分散物（530mg，13.27mmol）を、4-ニトロピラゾール（1.0g，8.85mmol）のテトラヒドロフラン溶液（10mL）に加え、30分間撹拌し、N-(3-クロロプロピル)モルホリン（1.73g，10.62mmol）を加えた。この混合物を室温まで温めて、更に16時間撹拌した。水（25mL）で希釈し、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=1:1）により精製して、黄色の油状物60-b(1.2g，収率：56.6％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z =241 [M+H]+。
化合物60-aの合成
水素雰囲気下（1atm）で、10％のパラジウム炭素（0.1g）を化合物60-b（300mg，1.25mmol）のエタノール溶液（5mL）に加えた。この混合物を25℃で16時間撹拌し、その後濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、赤褐色の油状物60-a（180mg，収率：69％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z =211 [M+H]+。
化合物T-60の合成
化合物60-a（100mg，0.48mmol）と化合物5（100mg，0.24mmol）をn-ブタノール（2mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（68mg，0.36mmol）を加えた。この混合物を110℃に加熱して、18時間撹拌し、その後室温まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過した。残渣を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：25％-55％-10％）により精製して、黄色の固形物T-60（60mg，収率：43％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =597 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CD3OD) δ：8.78 (s，1H)，8.44 (s，1H)，8.25 (s，1H)，8.21 (d，J=5.2Hz，1H)，8.18 (s，1H)，7.72 (s，1H)，7.35 (d，J=5.6Hz，1H)，4.66 (d，J=9Hz，2H)，4.33 (m，4H)，4.06 (m，2H)，3.77 (m，2H)，3.65 (s，2H)，3.50 (m，2H)，3.20 (m，6H)，2.36 (m，2H)，1.38 (d，J=7Hz，2H) ppm
2-(3-(4-(2-((1-(3-(2H-テトラゾール-5-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-61
合成経路：

化合物61-cの合成
4-ブロモブチロニトリル（4.27g，26.55mmol）を、4-ニトロピラゾール（2.0g，17.69mmol）と炭酸カリウム（5.0g，35.39mmol）のアセトニトリル溶液（20mL）に加え、加熱して、16時間還流させた。室温まで冷却した後、水（60mL）で処理して、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=5:1）により精製して、化合物61-c(2.5g，収率：79％)を得た。
化合物61-bの合成
1.0Mのテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（12mL，12mmol）を、化合物61-c（2.0g，11.1mmol）とアジドトリメチルシラン（2.0g，17.39mmol）のトルエン溶液（20mL）に加え、16時間還流させた。追加でアジドトリメチルシラン（2.0g，17.39mmol）を添加し、16時間還流させた。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=10:1）により精製して、化合物61-b(2.1g，収率：85％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z =224 [M+H]+。
化合物61-aの合成
水素雰囲気下（1atm）で、10％のパラジウム炭素（0.1g）を化合物61-b（1.0g，4.48mmol）のエタノール溶液（20mL）に加えた。25℃で16時間撹拌して、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、赤褐色の油状物61-a（750mg，収率：86％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z =194 [M+H]+。
化合物T-61の合成
化合物61-a（137mg，0.71mmol）と化合物5（100mg，0.24mmol）をn-ブタノール（2mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（91mg，0.47mmol）を加えた。110℃に加熱して、18時間撹拌し、その後室温まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過した。残渣を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：25％-55％-10％）により精製して、黄色の固形物T-61（19mg，収率：13.6％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =580 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：8.49 (s，1H)，8.37 (s，1H)，8.03 (s，1H)，7.91 (d，J=5.6Hz，1H)，7.69 (s，1H)，7.35 (d，J=5.6Hz，1H)，6.97 (s，1H)，4.66 (d，J=9Hz，2H)，4.25 (d，J=9Hz，4H)，4.17 (t，J=6Hz，4H)，3.44 (s，2H)，3.11 (q，J=7Hz，2H)，2.91 (m，2H)，2.28 (m，2H)，1.42 (t，J=7Hz，3H) ppm
2-(1-(エチルスルホニル)-3-(4-(2-((6-モルホリノピリジン-3-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-62
合成経路：

化合物62-bの合成
モルホリン（2.0g，31.7mmol）を2-クロロ-5-ニトロピリジン（2.0g，12.7mmol）のアセトニトリル溶液（20mL）に加え、室温で16時間撹拌した。水（50mL）を加えた後、固形物が沈殿した。濾過後、固形物を真空中で6時間乾燥させて、化合物62-b（2g，収率：75.6％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。
化合物62-aの合成
水素雰囲気下（1atm）で、10％のパラジウム炭素（0.2g）を化合物62-b（2.0g，9.62mmol）のエタノール溶液（20mL）に加えた。25℃で16時間撹拌し、その後濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、茶褐色の固形物62-a（1.5g，収率：87％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z =180 [M+H]+。
化合物T-62の合成
窒素雰囲気下で、Pd2(dba)3（28mg，0.03mmol）と2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（BINAP）（20mg，0.03mmol）を、化合物5（100mg，0.24mmol）、化合物62-a（85mg，0.47mmol）及び炭酸セシウム（155mg，0.48mmol）の1,4-ジオキサン溶液（2mL）に加え、マイクロ波によって110℃に加熱して、30分間撹拌した。室温まで冷却した後、ジクロロメタン（15mL）で希釈し、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残渣を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：35％-65％-10％）により精製して、化合物T-62（10mg，収率：8％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =566 [M+H]+。
1H-NMR (500MHz，CDCl3) δ：12.45 (br，1H)，9.22 (br，2H)，8.43 (s，1H)，8.23 (d，J=5.2Hz，1H)，8.04 (dd，J=9.6Hz，J=2.8Hz，1H)，7.55 (d，J=9.6Hz，1H)，7.03 (d，J=9.6Hz，1H)，4.77 (d，J=9Hz，2H)，4.30 (d，J= 9Hz，2H)，3.93 (m，4H)，3.73 (m，4H)，3.59 (s，2H)，3.15 (q，J= 7Hz，2H)，1.42 (t，J= 7Hz，3H) ppm
2-(1-エチルスルホニル)-3-(4-(2-((2-(モルホリノピリミジン-5-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-63
合成経路：

化合物63-bの合成
モルホリン（492mg，6.07mmol）を2-クロロ-5-ニトロピリジン（440mg，2.76mmol）のアセトニトリル溶液（5mL）に加え、室温にて3時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（50mL）と1N塩酸水溶液（20mL）で希釈した。有機相を水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて、化合物63-b（350 mg，収率：61％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z =211 [M+H]+。
化合物63-aの合成
水素雰囲気下（1atm）で、10％のパラジウム炭素（0.1g）を化合物63-b（350mg，1.67mmol）のエタノール溶液（10mL）に加えた。25℃で16時間撹拌し、その後濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、茶褐色の固形物63-a（230mg，収率：77％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z =181 [M+H]+。
化合物T-63の合成
化合物63-a（52mg，0.28mmol）と化合物5（80mg，0.19mmol）をn-ブタノール（2mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（44mg，0.23mmol）を加えた。110℃に加熱して、18時間撹拌し、その後室温まで冷却した。この混合物を減圧下で濃縮して、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5mL）で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過した。残渣を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：40％-70％-10％）により精製して、茶褐色の固形物T-63（12mg，収率：12％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =567 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：8.70 (d，J=2.4Hz，1H)，8.48 (s，1H)，8.37 (s，1H)，7.97 (d，J=5.6Hz，1H)，7.36 (d，J=5.2Hz，1H)，4.63 (d，J=9.2Hz，2H)，4.25 (d，J= 9.2Hz，2H)，3.81 (s，8H)，3.43 (s，2H)，3.15 (q，J= 7Hz，2H)，1.42 (t，J= 7Hz，3H) ppm
2-(1-(エチルスルホニル)-3-(4-(2-((1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-64
合成経路：

化合物64-bの合成
0℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（DIAD）（5.4g，26.54mmol）を、4-ニトロピラゾール（2.0g，17.69mmol）、トリフェニルホスフィン（PPh3）（6.95g，26.54mmol）及びN-メチル-4-ヒドロキシピペリジン（2.4g，21.23mmol）の無水テトラヒドロフラン溶液（50mL）に徐々に添加した。この混合物を室温まで温めて、16時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチル（50mL）と3N塩酸水溶液（50mL）で順に希釈した。水相を飽和炭酸カリウム水溶液で処理してpHを9に調整し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。 有機相を一緒にして、水(50mL×3)と飽和塩水(50mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物64-b（2.1g，収率：57％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。
化合物64-aの合成
水素雰囲気下（1atm）で、10％のパラジウム炭素（0.1g）を化合物64-b（500mg，2.38mmol）のエタノール溶液（10mL）に加えた。25℃で16時間撹拌し、その後濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、赤褐色の油状物64-a（420mg，収率：98％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z =181 [M+H]+。
化合物T-64の合成
化合物64-a（128mg，0.71mmol）と化合物5（100mg，0.24mmol）をn-ブタノール（2mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（135mg，0.71mmol）を加えた。110℃に加熱して、18時間撹拌し、その後室温まで冷却した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5mL）で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過した。残渣を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：25％-55％-10％）により精製して、茶褐色の固形物T-64（62 mg，収率：47％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =567 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：8.43 (s，1H)，8.35 (s，1H)，8.03 (s，1H)，7.87 (d，J=5.6Hz，1H)，7.58 (s，1H)，7.31 (d，J=5.2Hz，1H)，7.18 (s，1H)，4.63 (d，J=9.2Hz，2H)，4.25 (d，J= 9.2Hz，2H)，4.18 (m，1H)，3.40 (s，2H)，3.09 (q，J= 7Hz，2H)，3.01 (m，2H)，2.35 (s，3H)，2.15 (m，6H)，1.41 (t，J= 7Hz，3H) ppm
2-(3-(4-(2-((1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-65
合成経路：

化合物65-bの合成
水素雰囲気下（1atm）で、10％のパラジウム炭素（0.1g）を化合物54-b（1.33g，5mmol）のメタノール溶液（10mL）に加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌し、その後濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、化合物65-b（940mg，収率：79％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z =261 [M+Na]+。
化合物65-aの合成
窒素雰囲気下で、Pd2(dba)3（15mg，0.017mmol）と2-ジシクロへキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシビフェニル(RuPhos)（10mg，0.07mmol）を、化合物5（422mg，1.0mmol）、化合物65-b（357mg，1.5mmol）及び炭酸カリウム（276mg，2.0mmol）の1,4-ジオキサン溶液（10mL）に加え、マイクロ波によって120℃に加熱して、40分間撹拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル（10mL）で希釈し、その後濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル；酢酸エチル=2:1から1:1）により精製して、化合物65-a（374mg，収率：60％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =625 [M+H]+。
化合物T-65の合成
トリフルオロ酢酸（2mL）を化合物65-a（370mg，0.6mmol）のジクロロメタン溶液（6mL）に加えて、3時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=1:1から1:3）により精製して、化合物T-65（160mg，収率：50％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =525 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，DMSO-d6) δ：9.56 (s，1H) ，8.84 (s，1H) ，8.41 (s，1H)，8.37 (d，J=5.6，1H)，8.22 (s，1H)，7.74 (s，1H)，7.81 (d，J=5.6Hz，1H)，5.35 (m，1H)，4.59 (d，J=9.6Hz，2H)，4.27 (d，J=9.6Hz，2H)，4.18 (m，4H)，3.73 (s，2H)，3.27 (q，J= 7.2Hz，2H)，1.25 (t，J= 7.2Hz，3H) ppm
2-(3-(4-(2-((1-(1-(シクロプロピルメチル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-66
合成経路：
0℃で、NaBH(AcO)3（212mg，1.0mmol）を、メタノール（6mL）を溶媒成分として化合物T-65（120mg，0.23mmol）及びシクロプロパンカルバルデヒド（70mg，1.0mmol）を溶解した溶液と、ジクロロメタン（6mL）と、の混合溶液に加えて、2時間撹拌し、その後室温まで温めて、更に16時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=1:1から1:3）により精製して、化合物T-66（60mg，収率：43％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =579 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，DMSO-d6) δ：9.49 (s，1H)，8.83 (s，1H)，8.40 (s，1H)，8.36 (d，J=5.2Hz，1H)，8.20 (s，1H)，7.65 (s，1H)，7.38 (d，J=5.2Hz,1H)，4.98 (m，1H)，4.59 (d，J=9.2Hz，2H)，4.27 (d，J=9.2Hz，2H)，3.72 (m，4H)，3.37 (t，J= 7.2Hz，2H)，3.25 (q，J= 7.2Hz，2H)，2.36 (d，J=7.2Hz，2H)，1.25 (t，J= 7.2Hz，3H)，0.79 (m，1H)，0.41 (m，2H)，0.11 (m，2H) ppm
2-(1-(エチルスルホニル)-3-(4-(2-((1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロビル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-67
合成経路：


化合物67-eの合成
1,3-ジブロモプロパン（4.0g，20mmol）を、1-Boc-ピペラジン（1.86g，10mmol）とトリエチルアミン（4.0g，40mmol）のジクロロメタン溶液（200mL）に徐々に添加した。16時間撹拌し、減圧下で濃縮して、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100mL）で処理し、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=1:1から1:3）により精製して、化合物67-e（1.25g，収率：41％）を得た。
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：3.60 (t，J=6.6Hz，2H)，3.43(t，J=5.0Hz，4H)，2.49(t，J=7.0Hz，2H)，2.38 (t，J=5.0Hz，4H)， 1.94 (m，2H)，1.46 (s，9H) ppm
化合物67-dの合成
化合物67-e（1.23g，4.1mmol）を、4-ニトロピラゾール（650mg，5.0mmol）と炭酸セシウム（3.25g，10.0mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（15mL）に加えて、90℃に加熱して、6時間撹拌した。室温まで冷却した後、水（60mL）で処理し、酢酸エチル（20mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=1:1）により精製して、化合物67-d(910mg，収率：66％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z =340 [M+H]+。
化合物67-cの合成
トリフルオロ酢酸（2mL）を化合物67-d（560mg，1.66mmol）のジクロロメタン溶液（6mL）に加えて、3時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物67-c（360mg，収率：90％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z =240 [M+H]+。
化合物67-bの合成
p-トルエンスルホン酸メチル（190mg，1.0mmol）を、化合物67-c（239mg，1.0mmol）と炭酸カリウム（1.38g，10.0mmol）のテトラヒドロフラン溶液に徐々に加えた。2時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）で処理し、ジクロロメタン(15mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物67-b（255mg，収率：100％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z =254 [M+H]+。
化合物67-aの合成
水素雰囲気下（1atm）で、10％のパラジウム炭素（0.1g）を化合物67-b（255mg，1.0mmol）のメタノール溶液（10mL）に加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌し、その後濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、化合物67-a（180mg，収率：80％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z =224 [M+Na]+。
化合物T-67の合成
化合物67-a（180mg，0.8mmol）と化合物5（221mg，0.5mmol）をn-ブタノール（10mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（258mg，1.5mmol）を加えた。この混合物を120℃に加熱して、3時間撹拌し、その後室温まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過した。残渣を分取HPLC（移動相：アセトニトリル，水（0.05％トリフルオロ酢酸）；勾配：20％-50％-10％）により精製して、化合物T-67（15mg，収率：4.9％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z =610 [M+H]+。
1H-NMR (400MHz，DMSO-d6) δ：8.75 (s，1H)，8.38 (s，1H)，8.25 (d，J=5.2Hz，1H) ，8.09 (s，1H)，7.89 (s,1H)，7.32 (d，J=5.2Hz，1H)，4.67 (d，J=9.2Hz，2H)，4.33 (s,2H)，4.30 (d，J=9.2Hz，2H)，3.65 (s，2H)，3.53 (s，4H)，3.37 (s，2H)，3.20 (q，J= 7.6Hz，2H)，3.06 (m，2H)，2.95 (s，3H)，2.29 (m，2H)，1.39 (t，J=7.6Hz，3H) ppm
2-(3-(4-(6-クロロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-68
合成経路：


化合物68-dの合成
0℃で、1,3-ジヒドロチオフェノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン（1.68g，10mmol）を、濃硝酸（15mL）と濃硫酸（15mL）の溶液に徐々に加えて、1時間撹拌し、氷水（30mL）を加えて、更に3時間撹拌した。この混合物を濾過し、フィルターケーキを氷水（5mL×3）で洗浄し、真空中で8時間乾燥して、黄色の固形物68-d（1.36g，収率：63.8%）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS(ESI)： m/z = 214 [M+H]+.
化合物68-cの合成
化合物68-d（1.36g，6.4mmol）とフェニルホスホン酸ジクロリド（15mL）を180℃に加熱して、4時間撹拌し、90℃まで冷却した。水（200mL）を徐々に添加した。ゆっくりと25℃まで冷却し、更に16時間撹拌した。濾過して、フィルターケーキを水（15mL×3）で洗浄し、真空中で8時間乾燥して、白色の固形物68-c（1.1g，収率：72%）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS(ESI)： m/z = 239 [M+H]+.
化合物68-bの合成
窒素雰囲気下で、化合物5-b（390mg，1.0mmol）、化合物68-c（240mg，1.0mmol）及び炭酸カリウム（280mg，2.0mmol）を、1,4-ジオキサン（8mL）と水（2mL）に溶解した溶液に、Pd(PPh3)4（48mg，0.04mmol）を加えて、80℃で4時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（10mL）で希釈して、酢酸エチル（10mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=3:1）により精製して、化合物68-b(230mg，収率：49.6％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 465 [M+H]+.
化合物68-aの合成
トリフルオロ酢酸（3mL）を化合物68-b（230mg，0.5mmoL）のジクロロメタン溶液（6mL）に加えて、室温で3時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、化合物68-a(160mg，収率：88％)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z = 365 [M+H]+.
化合物68の合成
室温で、エチルスルホニルクロリド（65mg，0.5mmoL）を、化合物68-a（160mg，0.44mmoL）とトリエチルアミン（90mg，0.88mmol）のジクロロメタン溶液（6mL）に液滴により徐々に添加した。3時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で処理し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(20mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて、化合物68(150mg，収率：74.5％)を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z = 459 [M+H]+
化合物T-68の合成
化合物68（150mg，0.33mmol）と1-メチル-4-アミノピラゾール（97mg，1.0mmol）をn-ブタノール（10mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（190mg，1.0mmol）を加えた。108℃に加熱して、3時間撹拌し、その後室温まで冷却した。減圧下で濃縮して溶剤を取り除き、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）で処理して、ジクロロメタン（10mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=3:1から1:1）により精製して、化合物T-68（36mg，収率：21%）を得た。LC-MS(ESI)：m/z = 518 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ：8.57 (s，1H)，8.22 (s，1H)， 7.95 (s，1H)，7.49 (s，1H)，7.19 (s，1H)，4.50 (d，J=9.2Hz，2H)，4.20 (d，J=9.2Hz，2H)，3.80 (s，3H)，3.51 (s，2H)，3.08 (q，J= 7.6Hz，2H)，1.27 (t，J= 7.6Hz，3H) ppm
2-(1-(エチルスルホニル)-3-(4-(2-((1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-69
合成経路：

化合物69-bの合成
4-ニトロピラゾール（1.13g，10mmol）を、メタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル（3.48g，15mmol）と炭酸カリウム（2.76g，20mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（10mL）に加えて、40℃に温めて、6時間撹拌した。室温まで冷却した後、水（100mL）で処理し、酢酸エチル（50mL×2）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残渣を石油エーテル（20mL）で洗浄して、白色の固形物69-b（1.6g，収率：82%）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS(ESI)： m/z = 196 [M+H]+.
化合物69-aの合成
水素雰囲気下（1atm）で、10％のパラジウム炭素（0.15g）を化合物69-b（1.5g，7.69mmol）のエタノール溶液（5mL）に加えた。この混合物を25℃で16時間撹拌し、その後濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、赤褐色の油状物69-a（1.2g，収率：95%）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS(ESI)： m/z = 166 [M+H]+.
化合物T-69の合成
化合物69-a（176mg，1.07mmol）と化合物5（150mg，0.36 mmol）をn-ブタノール（0.5mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（170mg，0.89mmol）を加えた。110℃で18時間撹拌し、その後室温まで冷却した。減圧下で濃縮して溶剤を取り除き、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50mL）で処理して、ジクロロメタン（50mL×2）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC（展開溶媒：酢酸エチル）により精製して、黄色の固形物T-69（73mg，収率：38%）を得た。LC-MS(ESI)： m/z = 552 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ：8.47 (s，1H)，8.35 (s，1H)， 8.18 (s，1H)，7.91 (d，J = 5.2Hz，1H)，7.63 (s，1H)，7.34 (d，J = 5.2Hz，1H)，7.22 (s，1H)，4.74 (dd，J = 16.8Hz，J = 8.4Hz，2H)，4.64 (d，J=9Hz，2H)，4.24 (d，J=9Hz，2H)，3.41 (s，2H)，3.10 (q，J= 7Hz，2H)，1.42 (t，J= 7Hz，3H) ppm
2-(1-(エチルスルホニル)-3-(4-(2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-70
合成経路：

化合物70-bの合成
0℃で、アゾジカルボン酸ジエチル（DEAD）（4.1g，19.91mmol）を、4-ニトロピラゾール（1.5g，13.27mmol）、2-メトキシエタノール（1.5g，19.91mmol）及びトリフェニルホスフィン（PPh3）（5.2g，19.91mmol）の無水テトラヒドロフラン溶液（25mL）溶液に徐々に添加した。室温まで温めて3時間撹拌し、その後減圧下で濃縮して、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=5:1）により精製して、白色の固形物70-b（1.72g，収率：76.1%）を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 198 [M+H]+.
化合物70-aの合成
水素雰囲気下（1atm）で、10％のパラジウム炭素（0.2g）を化合物70-b（1.7g，10mmol）のエタノール溶液（20mL）に加えた。この混合物を25℃で16時間撹拌して、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、赤褐色の油状物70-a（1.3g，収率：93%）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS(ESI)： m/z = 142 [M+H]+.
化合物T-70の合成
化合物70-a（151mg，1.07mmol）と化合物5（150mg，0.36 mmol）をn-ブタノール（3mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（170mg，0.89mmol）を加えた。110℃で18時間撹拌し、その後室温まで冷却した。減圧下で濃縮して溶剤を取り除き、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50mL）で処理して、ジクロロメタン（50mL×2）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC（展開溶媒：酢酸エチル）により精製して、黄色の固形物T-70（55mg，収率：30%）を得た。LC-MS(ESI)： m/z = 528 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ：8.41 (s，1H)，8.32 (s，1H)，8.03 (s，1H)，7.84 (d，J=5.2Hz，1H)，7.58 (s，1H)，7.45 (s，1H)，7.27 (d，J=5.2Hz，1H)，4.62 (d，J=9Hz，2H)，4.30 (t，J=5.2Hz，2H)，4.24 (d，J=9Hz，2H)，3.79 (t，J=5.2Hz，2H)，3.39 (s, 2H)，3.37 (s，3H)，3.09 (q，J=7Hz，2H)，1.41 (t，J=7Hz，3H)ppm
3-(4-((4-(1-(3-(シアノメチル)-1-(エチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンニトリル T-71
合成経路：
化合物T-71の合成
室温で、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（DBU）（0.1mL）を化合物T-31（235mg，0.5mmol）とアクリロニトリル（50mg，1mmol）のアセトニトリル溶液（8mL）に加えた。3時間撹拌した後、混合液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=5:1）により精製して、薄黄色の固形物T-71（38mg，収率：14.6%）を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 523 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ：9.54 (s，1H)，8.83 (s，1H)，8.38 (s,1H)， 8.36 (s, 1H)，8.20 (s,1H)，7.65 (s,1H)，4.58 (d，J=9.2Hz，2H)，4.40 (t，J=6.0Hz，2H)，4.27 (d，J=9.2Hz，2H)，3.73 (s，2H)，3.25 (q，J=7.6Hz，2H)，3.07 (t，J=6.4Hz，2H)，1.25 (t，J=7.6Hz，3H) ppm
2-(1-(エチルスルホニル)-3-(4-(2-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-72
合成経路：
化合物T-72の合成
5-メチル-3-アミノピラゾール（69mg，0.72mmol）と化合物5（100mg，0.24mmol）をn-ブタノール（2mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（91mg，0.48mmol）を加えた。110℃に加熱して、48時間撹拌し、その後室温まで冷却した。減圧下で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50mL）で処理し、ジクロロメタン（50mL×2）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC（移動相：水（10mmol/mL炭酸水素アンモニウム），アセトニトリル；勾配：22％-55％）により精製して、黄色の固形物T-72（10mg，収率：9％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 484 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ：8.71-8.45 (2×s，1H)，8.37-8.33 (2×s，1H)，8.04-7.90 (2×d, J=5.6Hz, 1H)，7.90-7.57(2×d，J=5.6Hz, 1H)，7.34 (d，J=5.6Hz, 1H)，6.21-5.93 (2×br，1H)，5.44 (s，1H)，4.64 (dd，J=3.6H，J=9.2Hz, 2H)，4.26 (dd，J=9Hz，J=3.6Hz, 2H)，3.41 (s, 2H)，3.10 (m，2H)，2.31 (s，3H)，1.42 (m，3H) ppm
2-(1-(4-(2-((1-(3-メチルスルホニル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)アセトニトリル T-73
合成経路：



化合物73-fの合成
0℃で、p-ニトロベンゼンスルホニルクロリド（2.43g，11mmol）のトルエン溶液（20mL）を、3-メチルチオ-1-プロパノール（1.06g，10mmol）と4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）（1.46g，12 mmol）のトルエン溶液（20mL）に加えた。この混合物を25℃に温めて、16時間撹拌した。水（100mL）で処理し、酢酸エチル（100mL×2）で抽出した。有機相を一緒にし、飽和塩水（100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=3:1）により精製して、白色の固形物73-f（2g，収率：69%）を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 292 [M+H]+.
化合物73-eの合成
0℃で、ペルオキシ一硫酸カリウム（oxone）（9.3g，15.12mmol）の水溶液（50mL）を、化合物73-f（2g，6.87mmol）のメタノール溶液（50mL）に加えた。この混合物を室温に温めて、2時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶剤を取り除き、残渣を水（50mL）で処理して、酢酸エチル（100mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして，飽和塩水（100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物73-e（1.7g，収率：77%）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z = 346 [M+Na]+.
化合物73-dの合成
4-ニトロピラゾール（250mg，2.21mmol）を、化合物73-e（790mg，2.45mmol）と無水炭酸カリウム（765mg，5.54mmol）のアセトニトリル溶液（10mL）に加え、加熱して18時間還流させた。室温まで冷却した後、減圧下で濃縮し、残渣を水（20mL）で処理して、酢酸エチル（50mL×2）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固形物73-d（485mg，収率：94%）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。 LC-MS(ESI)： m/z = 234 [M+H]+.
化合物73-cの合成
水素雰囲気下（1atm）で、10％のパラジウム炭素（0.2g）を化合物73-d（210mg，0.91mmol）のエタノール溶液（5mL）に加えた。この混合物を25℃で16時間撹拌し、その後濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、赤褐色の油状物73-c（171mg，収率：93%）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。 LC-MS(ESI)： m/z = 204 [M+H]+.
化合物73-bの合成
室温で、シクロブタノン（2.5g，35.7mmol）を、(シアノメチレン)トリフェニルホスホラン（16.2g，53.57mmol）のジクロロメタン溶液（30mL）に加え、3時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶剤を取り除き、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=10:1）により精製して、黄色の油状物73-b（3g，収率：90.3%）を得た。
化合物73-aの合成
化合物73-b（1.5g，15.79mmol）と4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（4.6g，23.68mmol）を無水アセトニトリル（50mL）に溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（6.1g，40mmol）を加えた。80℃で18時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣を水（50mL）で処理し、酢酸エチル（50mL×2）で抽出した。水相を塩酸水溶液（3N）でpH3に調整し、その後酢酸エチル（50mL×2）で抽出した。有機相を一緒にして、水（60mL×3）と飽和食水（60mL）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、無色の油状物73-a（2.6g，収率：58％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z = 288 [M+H]+.
化合物73の合成
窒素雰囲気下で、化合物73-a（2.6g，9.06mmol）、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン（1.85g，9.06mmol）及び炭酸ナトリウム（2.9g，27.18mmol）を1,4-ジオキサン（15mL）と水（15mL）に溶解した溶液に、Pd(dppf)Cl2（733mg，0.9mmol）を加えた。この混合物を80℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で濃縮して、残渣を水（20mL）で処理し、ジクロロメタン（20mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、水（60mL×3）と飽和塩水（60mL）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=100:1）により精製して、黄色の固形物73（1.6g，収率：53.6％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 330 [M+H]+.
化合物T-73の合成
化合物73-c（46mg，0.227mmol）と化合物73（50mg，0.152 mmol）をn-ブタノール（5mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（43mg，0.227mmol）を加えた。110℃に加熱して、48時間撹拌し、その後室温まで冷却した。減圧下で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50mL）で処理し、ジクロロメタン（50mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を分取TLC（展開溶媒：酢酸エチル）により精製して、黄色の固形物T-73（27mg，収率：36%）を得た。LC-MS(ESI)： m/z = 497 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ：8.39 (s，1H)，8.34 (s，1H)，8.09 (s,1H)，7.88 (d，J=5.2Hz，1H)，7.56 (s，1H)，7.32 (d，J=5.2Hz，1H)，7.14 (s，1H)，4.32 (t，J=6.4Hz，2H)，3.16 (s，2H)，3.05 (t，J=6.4Hz，2H)，2.91 (s，3H)，2.86 (m，2H)，2.58 (m，2H)，2.47 (m，2H)，2.12 (m, 2H) ppm
2-(3-(4-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-74
合成経路：
化合物74の合成
室温で、トリフルオロ酢酸（3mL）を化合物5-a（250mg，0.58mmol）のジクロロメタン溶液（3mL）に加え、3時間撹拌し、その後減圧下で濃縮して、残渣をジクロロメタン（10mL）とトリエチルアミン（2mL）で処理した。この混合物を0℃まで冷却した後、メチルスルホニルクロリド（100mg，0.87mmol）を液滴により添加して、更に30分間撹拌し、その後、水（5mL）で処理して、ジクロロメタン（5mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=3:1）により精製して、化合物74（135mg，収率：57%）を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 409 [M+H]+.
化合物T-74の合成
化合物74（100mg，0.25mmol）と1-メチル-4-アミノピラゾール（71mg，0.74mmol）をn-ブタノール（2mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（117mg，0.62mmol）を加えた。110℃に加熱して、18時間撹拌し、その後室温まで冷却して、減圧下で濃縮して溶剤を取り除き、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50mL）で処理して、ジクロロメタン（50mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、水(10mL×3)と飽和塩水(10mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC（展開溶媒：酢酸エチル）により精製して、黄色の固形物T-74（25mg，収率：22%）を得た。LC-MS(ESI)： m/z = 470 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ：8.45 (s，1H)，8.36 (s，1H)，7.96 (s，1H)，7.88 (d, J=5.2Hz, 1H)，7.55 (s，1H)，7.32 (d，J=5.2Hz，1H)，7.12 (s，1H)，4.60 (d，J=9.2Hz，2H)，4.26 (d，J=9.6Hz，2H)，3.93 (s, 3H)，3.42 (s，2H)，3.01 (s，3H) ppm
2-(1-(4-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)アセトニトリル T-75
合成経路：


化合物75-eの合成
安息香酸（1.59g，1.3mmol）を、(1-エトキシシクロプロピル)トリメチルシラン（17.4g，100mmol）と(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸エチル（45g，130mmol）のトルエン溶液（250mL）に加えた。90℃にて18時間撹拌し、その後室温まで冷却して、シリカゲル（300g）で濾過し、石油エーテル（1000mL）で洗浄して、濾液を減圧下で100mLまで濃縮した。この溶液は、次の工程に直接使用された。
化合物75-dの合成
上記の工程から得られた75-eの溶液（100mL）を、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（1.9g，10mmol）と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（1g，6.6mmol）の無水アセトニトリル溶液（200mL）に加えた。80℃で3時間撹拌し、その後室温まで冷却した。減圧下で濃縮して、残渣を水（50mL）で処理し、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、水（60mL×3）と飽和塩水（60mL）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=1:1）により精製して、化合物75-d（1.6g，収率：50%）を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 321 [M+H]+.
化合物75-cの合成
窒素雰囲気下で、化合物75-d（1.6g，5mmol）を、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン（1.02g，5mmol）、炭酸カリウム（1.38g，10mmol）及びPd(PPh3)4（0.56g，0.5mmol）の1,4-ジオキサン溶液（15mL）に加えた。80℃で4時間撹拌し、減圧下で濃縮して、残渣を水（20mL）で処理し、ジクロロメタン（20mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、水（60mL×3）と飽和塩水（60mL）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=2:1から1:1）により精製して、薄黄色の固形物75-c（0.91g，収率：50％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 363 [M+H]+.
化合物75-bの合成
化合物75-c（910mg，2.5mmol）を、メタノール（1mL）、テトラヒドロフラン（4mL）及び水（1mL）の混合溶液に溶解した溶液に、水酸化リチウム（90mg，3.75mmol）を加え、1時間撹拌した。この混合物を水（20mL）と塩酸水溶液（2N，2mL）で処理し、酢酸エチル（10mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物75-b（0.79g，収率：94.6％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z = 335 [M+H]+.
化合物75-aの合成
塩化チオニル（2mL）を化合物75-b（800mg，2.3mmol）のトルエン溶液（5mL）に加え、100℃に加熱して、3時間撹拌し、その後室温まで冷却して、減圧下で濃縮した。残渣を水酸化アンモニウム（3mL）で処理し、1時間撹拌して、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）を加えた。この混合物をジクロロメタン（20mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=3:1）により精製して、灰色の化合物75-a（0.68g，収率：88.8％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 334 [M+H]+.
化合物75の合成
0℃で、トリフルオロ酢酸（430mg，2.1mmol）を、化合物75-a（680mg，2.1mmol）とピリジン（320mg，4.2mmol）のジクロロメタン溶液（10mL）に徐々に加えた。室温に温めて、更に1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）を加えて、ジクロロメタン（20mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=3:1）により精製して、化合物75（510mg，収率：77％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 316 [M+H]+.
化合物T-75の合成
1-メチル-4-アミノピラゾール（37mg，0.38mmol）と化合物75（100mg，0.32mmol）をn-ブタノール（10mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（（72mg，0.38mmol）を加えた。108℃で3時間撹拌して、その後室温まで冷却し、減圧下で濃縮して溶剤を取り除いた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）で処理し、ジクロロメタン（10mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC（移動相：水（10mmol/mL炭酸水素アンモニウム），アセトニトリル；勾配：26％-78％）により精製して、化合物T-75(32mg，収率：26.6％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 377 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz，CD3OD) δ：8.60 (s，1H)，8.35 (s，1H)，8.11 (d，J=5.6Hz，1H)，8.07 (s，1H)，7.63 (s，1H)，7.33 (d，J=5.6Hz，1H)，3.92 (s，3H)，3.18 (s，2H)，1.55 (t，J=5.6Hz，2H)，1.36 (t，J=5.6Hz，2H) ppm
2-(1-(4-(2-((1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)アセトニトリル T-76
合成経路：
化合物76-bの合成
窒素雰囲気下で、4-ニトロピラゾール（1.0g，8.45mmol）を、シクロプロピルボロン酸（1.45g，16.9mmol）、無水硫酸銅（1.55g，8.45mmol）、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジル（2.26g，8.45mmol）及び炭酸ナトリウム（1.87g，16.9mmol）の1,2-ジクロロエタン溶液（30mL）に加えた。70℃で16時間撹拌して、その後室温まで冷却し、減圧下で濃縮して溶剤を取り除き、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=8:1）により精製して、化合物76-b（740mg，収率：55％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 154 [M+H]+.
化合物76-aの合成
水素雰囲気下（1atm）で、10％のパラジウム炭素（30mg）を化合物76-b（100mg，0.65mmol）のメタノール溶液（10mL）に加えた。25℃で1時間撹拌し、その後濾過して、濾液をp-トルエンスルホン酸一水和物（124mg，0.65mmol）で処理した。この混合物を減圧下で濃縮して、化合物76-aのp-トルエンスルホン酸を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS(ESI)： m/z = 124 [M+H]+.
化合物T-76の合成
上記の工程から得られた化合物76-aのp-トルエンスルホン酸（94mg，0.3mmol）を、化合物75（100mg，0.32mmol）のn-ブタノール溶液（3mL）に加え、108℃で3時間撹拌し、その後室温まで冷却して、減圧下で濃縮して溶剤を取り除いた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）で処理し、ジクロロメタン（10mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=1:1）により精製して、化合物T-76（23mg，収率：19％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 403 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz，CD3OD) δ：8.68 (s，1H)，8.41 (s，1H)，8.28 (d，J=5.6Hz，1H)，8.10 (s，1H)，7.68 (s，1H)，7.38 (d，J=5.6Hz，1H)，3.72 (m，3H)，3.20 (s，2H)，1.56 (t，J=5.6Hz，2H)，1.37 (t，J=5.6Hz，2H)，1.19 (m，2H)，1.11 (m，2H) ppm
2-(3-フルオロ-1-(4-(2-((1メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)アセトニトリル T-77
合成経路：

化合物77-dの合成
3-(ベンジルオキシ)シクロブタノン（1.0g，5.68mmol）を(シアノメチレン)トリフェニルホスホラン（2.6g，8.52mmol）のトルエン溶液に加え、加熱して、16時間還流させた。室温まで冷却した後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=10:1）により精製して、無色の油状物77-d（1.1g，収率：97％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 200 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ：7.25~7.38 (m，5H)，5.22 (m，1H)，4.47 (s，2H)，4.17 (m，1H)，3.05 (m，1H)，2.96 (m，1H)，2.91 (m，2H) ppm
化合物77-cの合成
化合物77-d（1.0g，5mmol）と4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（1.16g，6mmol）を無水アセトニトリル溶液（10mL）に溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（5g，33mmol）を加えた。この混合物を55℃で18時間撹拌した。減圧下で濃縮して、残渣を水（50mL）で処理し、酢酸エチル（50mL×2）で抽出した。水相を塩酸水溶液（1N）で処理してpHを5に調整し、酢酸エチル（50mL×2）で抽出した。有機相を一緒にして、水（50mL×3）と飽和塩水（50mL）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、薄黄色の油状物77-c（1.15g，収率：58％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS (ESI)：m/z = 394 [M+H]+.
化合物77の合成
窒素雰囲気下で、化合物77-c（1.1g，2.8mmol）、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン（0.571g，8.51mmol）及び炭酸ナトリウム（0.902g，8.51mmol）を、1,4-ジオキサン（10mL）と水（10mL）に溶解した溶液に、Pd(dppf)Cl2（228mg，0.28mmol）を加えた。この混合物を80℃で16時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣を水（20mL）で処理し、ジクロロメタン（20mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、水（20mL×3）と飽和塩水（20mL）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=100:1）により精製して、薄黄色の固形物77（1.05g，収率：94％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 436 [M+H]+.
化合物77-bの合成
1-メチル-4-アミノピラゾール（0.667g，6.87mmol）と化合物77（1.0g，2.29mmol）をn-ブタノール（20mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（1.31g，6.87mmol）を加えた。100℃で18時間撹拌し、その後室温まで冷却して、減圧下で濃縮して溶剤を取り除いた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100mL）で処理し、ジクロロメタン（10mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC（展開溶媒：ジクロロメタン：メタノール=100:1）により精製して、薄黄色の固形物77-b（0.515g，収率：45%）を得た。LC-MS(ESI)： m/z = 497 [M+H]+.
化合物77-aの合成
-78℃で、三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（4N，2mL）を、化合物77-b（510mg，1.03mmol）のジクロロメタン溶液（20mL）に液滴により徐々に添加して、その後室温に温め、30分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液（50mL）を徐々に添加して、ジクロロメタン（50mL×2）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=100:1）により精製して、薄黄色の固形物77-a（98mg，収率：24%）を得た。LC-MS(ESI)： m/z = 407 [M+H]+.
化合物T-77の合成
0℃で、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（DAST）（360mg，1.62mmol）を、化合物77-a（98mg，0.24mmol）のジクロロメタン溶液（10mL）に徐々に加え、室温に温めて更に30分間撹拌した。水（10mL）で希釈して、飽和炭酸ナトリウム水溶液でpHを10に調整し、ジクロロメタン（50mL×2）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC（移動相：水（0.05%トリフルオロ酢酸）、アセトニトリル；勾配：15％-50％）により精製して、化合物T-77(7mg，収率：12％)を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 409 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz，CD3OD) δ：8.74 (d，J=0.4Hz，1H)，8.44 (d，J=6.0Hz，1H)，8.31 (d，J=5.6Hz，1H)，8.04 (s, 1H)，7.68 (s，1H)，7.38 (d，J=5.2Hz，1H)，5.13~5.34 (m，1H)，3.91 (s，3H)，3.44 (s，2H)，3.37 (m，2H)，2.88 (m，2H) ppm
2-(3-(4-(2-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロビル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-78
合成経路：
化合物78-bの合成
4-ニトロピラゾール（1.13g，10mmol）を、2,2-ジメチルオキシラン（20mL）と炭酸セシウム（2g，6mmol）のアセトニトリル溶液（65mL）に加え、80℃に加熱して、12時間撹拌した。室温まで冷却した後、水（100mL）で処理し、酢酸エチル（100mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトフィー（石油エーテル：酢酸エチル=1:1）により精製して、化合物78-b（0.99g，収率：54%）を得た。LC-MS(ESI)： m/z = 186 [M+H]+.
化合物78-aの合成
水素雰囲気下（1atm）で、10％のパラジウム炭素（0.30g）を化合物78-b（99mg，5.4mmol）のメタノール溶液（10mL）に加えた。25℃で12時間撹拌し、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物78-a（0.8g，収率：95%）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS(ESI)： m/z = 156 [M+H]+.
化合物T-78の合成
化合物78-a（116mg，0.75mmol）と化合物74（210mg，0.5mmol）をn-ブタノール（5mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（140mg，0.75mmol）を加えた。110℃で6時間撹拌し、その後室温まで冷却した。減圧下で濃縮して溶剤を取り除き、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）で処理して、ジクロロメタン（10mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=1:1）により精製して、化合物T-78（61mg，収率：23%）を得た。LC-MS(ESI)： m/z = 528 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz，CD3OD) δ：8.73 (s，1H)，8.43 (s，1H)，8.20 (s，1H)，8.11 (d，J=5.6Hz，2H)，7.64 (s，1H)，7.30 (d，J=5.6Hz，1H)，4.67 (d，J=9.6Hz，2H)，4.34 (d，J=9.6Hz，2H)，4.12 (s，2H)，3.65 (s，2H)，3.09 (s，3H)，1.23 (s，6H) ppm
2-(3-(4-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-79
合成経路：
化合物79-bの合成
4-ニトロピラゾール（1.13g，10mmol）を、2-ブロモイソ酪酸エチル（3.88g，20mmol）と炭酸セシウム（6.5g，20mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（50mL）に加え、80℃に加熱して、4時間撹拌した。室温まで冷却した後、水（100mL）で処理し、酢酸エチル（100mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=3:1）により精製して、化合物79-b（1.7g，収率：75%）を得た。LC-MS(ESI)： m/z = 228 [M+H]+.
化合物79-aの合成
室温で、化合物79-b（1.15g，5mmol）の無水テトラヒドロフラン溶液（30mL）を、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（1N，15mL，15mmol）に液滴により徐々に添加した。2時間撹拌し、硫酸ナトリウム十水和物（3g）を少量ずつ加えた。この混合物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、化合物79-a（0.6g，収率：77%）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS(ESI)： m/z = 156 [M+H]+.
化合物T-79の合成
化合物79-a（116mg，0.75mmol）と化合物74（210mg，0.5mmol）をn-ブタノール（5mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（140mg，0.75mmol）を加えた。110℃に加熱して、6時間撹拌し、その後室温まで冷却し、減圧下で濃縮して溶剤を取り除き、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）で処理し、ジクロロメタン（10mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=1:1）により精製して、化合物T-79（76mg，収率：28%）を得た。LC-MS(ESI)： m/z = 528 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz，CD3OD) δ：8.75 (s，1H)，8.45 (s，1H)，8.21 (s，1H)，8.13 (d，J=5.6Hz，2H)，7.71 (s，1H)，7.32 (d，J=5.6Hz，1H)，4.67 (d，J=9.6Hz，2H)，4.31 (d，J=9.6Hz，2H)，3.79 (s，2H)，3.65 (s，2H)，3.09 (s，3H)，1.62 (s，6H) ppm
(R)-2-(3-(4-(2-((1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)オキセタン-3-イル)アセトニトリル T-80
合成経路：
化合物80-bの合成
4-ニトロピラゾール（2.5g，22.12mmol）を、(R)-エポキシプロパン（30mL）と炭酸セシウム（2g，6mmol）の混合溶液に加え、室温で18時間撹拌した。水（50mL）を加え、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、薄黄色の油状物80-b（2.5g，収率：66%）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。 LC-MS(ESI)： m/z = 172 [M+H]+.
化合物80-aの合成
水素雰囲気下（1atm）で、10％のパラジウム炭素（0.2g）を化合物80-b（1.0g，5.85mmol）のエタノール溶液（25mL）に加えた。25℃で18時間撹拌し、その後濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、赤褐色の油状物80-a（0.78g，収率：95%）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。
化合物T-80の合成
化合物80-a（179mg，1.27mmol）と化合物20（140mg，0.43mmol）をn-ブタノール（5mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（242mg，1.27mmol）を加えた。110℃で16時間撹拌し、その後室温まで冷却して、減圧下で濃縮して溶剤を取り除き、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100mL）で処理し、ジクロロメタン（100mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC（移動相：水（0.05%トリフルオロ酢酸），アセトニトリル；勾配：20％-55％）により精製して、薄黄色の固形物T-80（25mg，収率：14%）を得た。LC-MS(ESI)：m/z = 437 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ：8.46 (s，1H)，8.36 (s，1H)，8.06 (s，1H)，7.88 (d，J=5.6Hz，1H)，7.56 (s，1H)，7.32 (d，J=5.6Hz，1H)，7.04 (s，1H)，5.19 (d，J=7.6Hz, 2H)，4.87 (d，J=7.6Hz，2H)，4.24 (br，1H)，4.17~4.21 (m，1H)，3.97~4.03 (m，1H)，3.56 (s，1H)，3.45 (s，2H)，1.25 (d，J=6.4Hz，3H) ppm
(S)-2-(3-(4-(2-((1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)オキセタン-3-イル)アセトニトリル T-81
合成経路：


化合物81の合成
窒素雰囲気下で、Pd(PPh3)4（0.56g，0.5mmol）を、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（2.8g，10mmol）、2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン（2.05g，10mmol）及び炭酸カリウム（2.76g，20mmol）の1,4-ジオキサン溶液（30mL）に加えた。80℃で4時間撹拌し、その後室温に冷却した。減圧下で濃縮して、残渣を水（100mL）で処理し、酢酸エチル（100mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=3:1から2:1）により精製して、薄黄色の固形物81（2.8g，収率：87.5％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 321 [M+H]+.
化合物81-cの合成
4-ニトロピラゾール（1.0g，8.85mmol）を、(S)-エポキシプロパン（3mL）と炭酸セシウム（1.73g，5.31mmol）の混合物に加えて、室温で18時間撹拌した。水（50mL）を加えて、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、薄黄色の油状物81-c（1g，収率：66%）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS(ESI)： m/z = 172 [M+H]+.
化合物81-bの合成
水素雰囲気下（1atm）で、10％のパラジウム炭素（0.2g）を化合物81-c（1.0g，5.85mmol）のエタノール溶液（25mL）に加えた。25℃で18時間撹拌して、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、赤褐色の油状物81-b（0.7g，収率：85%）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。
化合物81-aの合成
化合物81-b（397mg，2.82mmol）と化合物81（300mg，0.94mmol）をn-ブタノール（5mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（555mg，2.82mmol）を加えた。110℃に加熱して、16時間撹拌し、その後室温まで冷却した。減圧下で濃縮して溶剤を取り除き、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50mL）で処理し、ジクロロメタン（50mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=100:1）により精製して、黄色の固形物81-a（67mg，収率：21%）を得た。LC-MS(ESI)： m/z = 341 [M+H]+.
化合物T-81の合成
化合物81-a（67mg，0.29mmol）と化合物20-b（31mg，0.32mmol）を無水アセトニトリル（1mL）に溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（DBU）（0.1g，0.6mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣を水（50mL）で処理し、ジクロロメタン（50mL×2）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC（展開溶媒：酢酸エチル）により精製して、薄黄色の固形物T-81（21mg，収率：26％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 437 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ：8.44 (s，1H)，8.36 (s，1H)，8.06 (s，1H)，7.87 (d，J=5.6Hz，1H)，7.54 (d，J=0.4Hz，1H)，7.31 (d，J=5.6Hz，1H)，7.15 (s, 1H)，5.19 (d，J=7.6Hz，2H)，4.87 (d，J=7.6Hz，2H)，4.16~4.21 (m，2H)，3.97~4.02 (m，2H)，3.55 (br，1H)，3.45 (s，3H)，1.26 (d，J=6.4Hz，3H) ppm
(R)-2-(3-(4-(2-((1-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)オキセタン-3-イル)アセトニトリル T-82
合成経路：

化合物82-cの合成
25℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（DIAD）（10.8g，53.1mmol）を、4-ニトロピラゾール（5g，44.2mmol）、L-乳酸メチル（5.1g，48.6mmol）及びトリフェニルホスフィン（PPh3）（13.9g，53.1mmol）の無水テトラヒドロフラン溶液（100mL）に徐々に加えた。3時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=10:1）により精製して、化合物82-c（6.6g，収率：74％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 200 [M+H]+.
化合物82-bの合成
室温で、化合物82-c（2.0g，10mmol）を、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（1N，26.3mL，26.3mmol）に液滴により徐々に添加した。2時間撹拌し、その後、硫酸ナトリウム十水和物（3g）を少量ずつ加えた。この混合物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、化合物82-b（1.1g，収率：78％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS(ESI)： m/z = 142 [M+H]+.
化合物82-aの合成
化合物82-b（140mg，1mmol）と化合物81（320mg，1mmol）をn-ブタノール（5mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（190mg，1mmol）を加えた。110℃に加熱して、6時間撹拌して、その後室温まで冷却し、減圧下で濃縮して溶剤を取り除き、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）で処理し、ジクロロメタン（10mL×3））で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=1:1）により精製して、黄色の固形物82-a（38mg，収率：10.6%）を得た。LC-MS(ESI)： m/z = 342 [M+H]+.
化合物T-82の合成
化合物82-a（38mg，0.106mmol）と化合物20-b（11mg，0.106mmol）を無水アセトニトリル（3mL）に溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（DBU）（100mg，0.6mmol）を加えた。室温で1時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣を水（50mL）で処理し、ジクロロメタン（50mL×2）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC（移動相：水（10mmol/L炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル；勾配：15％-45％）により精製して、薄黄色の固形物T-82（13mg，収率：28%）を得た。LC-MS(ESI)： m/z = 437 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz，CD3OD) δ：8.72 (s，1H)，8.43 (s，1H)，8.16 (s，1H)，8.13 (d，J=5.6Hz，1H)，7.69 (s，1H)，7.32 (d，J=5.6Hz，1H)，5.24 (d，J=8.4Hz，2H)，4.95 (d，J=8.4Hz，2H)，4.43 (m，1H)，3.86 (m，2H)，3.64 (s，2H)，1.53 (d，J=6.8Hz，3H) ppm
(S)-2-(3-(4-(2-((1-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)オキセタン-3-イル)アセトニトリル T-83
合成経路：

化合物83-cの合成
25℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（DIAD）（10.8g，53.1mmol）を、4-ニトロピラゾール（5g，44.2mmol）、D-乳酸メチル（5.1g，48.6mmol）及びトリフェニルホスフィン（PPh3）（13.9g，53.1mmol）の無水テトラヒドロフラン溶液（100mL）に徐々に加えた。3時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=10:1）により精製して、化合物83-c（6.2g，収率：70％）を得た。LC-MS (ESI)：m/z = 200 [M+H]+.
化合物83-bの合成
室温で、化合物83-c（2.0g，10mmol）を、水素化アルミリチウムのテトラヒドロフラン溶液（1N，26.3mL，26.3mmol）に徐々に添加した。2時間撹拌し、その後、硫酸ナトリウム十水和物（3g）を少量ずつ加えた。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物83-b（1.0g，収率：71％）を得た。この化合物は、精製せずに次の工程に直接使用された。LC-MS(ESI)： m/z = 142 [M+H]+.
化合物83-aの合成
化合物83-b（140mg，1mmol）と化合物81（320mg，1mmol）をn-ブタノール（5mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（190mg，1mmol）を加えた。110℃に加熱して、6時間撹拌し、その後室温まで冷却して、減圧下で濃縮して溶剤を取り除いた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）で処理し、ジクロロメタン（10mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=1:1）により精製して、黄色の固形物83-a（76mg，収率：22.3%）を得た。LC-MS(ESI)： m/z = 342 [M+H]+.
化合物T-83の合成
化合物83-a（76mg，0.223mmol）と化合物20-b（21mg，0.223mmol）を、無水アセトニトリル溶液（5mL）に溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（DBU）（100mg，0.6mmol）を加えた。室温で1時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣を水（50mL）で処理し、ジクロロメタン（50mL×2）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC（展開溶媒：酢酸エチル）により精製して、黄色の固形物T-83（56mg，収率：57.6%）を得た。LC-MS(ESI)： m/z = 437 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz，CD3OD) δ：8.72 (s，1H)，8.43 (s，1H)，8.16 (s，1H)，8.13 (d，J=5.6Hz，1H)，7.69 (s，1H)，7.33 (d，J=5.6Hz，1H)，5.24 (d，J=7.2Hz，2H)，4.95 (d，J=7.2Hz，2H)，4.44 (m，1H)，3.33 (m，2H)，1.55 (d，J=6.8Hz，3H) ppm
(R)-2-(3-(4-(2-((1-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-84
合成経路：
化合物T-84の合成
化合物74（210mg，0.5mmol）と化合物82-b（70mg，0.5 mmol）をn-ブタノール（5mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（100mg，0.5mmol）を加えた。110℃に加熱して、6時間撹拌して、その後室温まで冷却し、減圧下で濃縮して溶剤を取り除いた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）で処理し、ジクロロメタン（10mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=1:1）により精製して、化合物T-84（100mg，収率：38%）を得た。LC-MS(ESI)： m/z = 514 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ：8.83 (s，1H)，8.50 (s，1H)，8.27 (d, J=5.6Hz, 2H)，8.15 (s，1H)，7.72 (s，1H)，7.37 (d，J=5.6Hz，2H)， 4.68 (d，J=9.6Hz，2H)，4.46 (m，1H)，4.37 (d，J=9.6Hz，2H)，3.87 (m，1H)，3.66 (s，2H)，3.09 (s，3H)，1.54 (d，J=6.8Hz，3H) ppm
(S)-2-(3-(4-(2-((1-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-85
合成経路：
化合物T-85の合成
化合物74（210mg，0.5mmol）と化合物83-b（70mg，0.5mmol）をn-ブタノール（5mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（100mg，0.5mmol）を加えた。110℃で6時間撹拌して、その後室温まで冷却し、減圧下で濃縮して溶剤を取り除いた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）で処理し、ジクロロメタン（10mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC（移動相：水（0.05%トリフルオロ酢酸）、アセトニトリル；勾配：15％-65％）により精製して、化合物T-85（80mg，収率：32%）を得た。LC-MS(ESI)： m/z = 514 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ：8.82 (s，1H)，8.49 (s，1H)，8.26 (d, J=5.6Hz, 2H)，8.15 (s，1H)，7.71 (s，1H)，7.37 (d，J=5.6Hz，2H)， 4.68 (d，J=9.6Hz，2H)，4.47 (m，1H)，4.36 (d，J=9.6Hz，2H)，3.88 (m，1H)，3.66 (s，2H)，3.09 (s，3H)，1.54 (d，J=6.8Hz，3H) ppm
(R)-2-(3-(4-(2-((1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-86
合成経路：
化合物T-86の合成
化合物80-a（311mg，2.21mmol）と化合物74（300mg，0.74mmol）をn-ブタノール（10mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（349mg，1.84mmol）を加えた。110℃に加熱して、16時間撹拌して、その後室温まで冷却し、減圧下で濃縮して溶剤を取り除いた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50mL）で処理し、ジクロロメタン（50mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、黄色の固形物T-86（115mg，収率：31%）を得た。LC-MS(ESI)：m/z = 514 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ：8.47 (d，J=0.4Hz，1H)，8.36 (s，1H)，8.04 (s，1H)，7.88 (d，J=5.6Hz，1H)，7.57 (d，J=0.4Hz，1H)，7.31 (d，J=5.6Hz，1H)，6.96 (s，1H)，4.61 (d，J=7.6Hz, 2H)，4.26 (d，J=7.6Hz，2H)，4.03~4.18 (m，3H)，3.43 (s，2H)，3.02 (s，3H)，1.26 (d，J=6.4Hz，3H) ppm
(S)-2-(3-(4-(2-((1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル T-87
合成経路：
化合物T-87の合成
化合物81-b（311mg，2.21mmol）と化合物74（300mg，0.74mmol）をn-ブタノール（10mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（349mg，1.84mmol）を加えた。110℃に加熱して、16時間撹拌して、その後室温まで冷却し、減圧下で濃縮して溶剤を取り除いた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50mL）で処理し、ジクロロメチレン（50mL×3）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、黄色の油状物T-87（65mg，収率：17%）を得た。LC-MS(ESI)： m/z = 514 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ：8.47 (d，J=0.4Hz，1H)，8.36 (s，1H)，8.04 (s，1H)，7.88 (d，J=5.6Hz，1H)，7.57 (d，J=0.4Hz，1H)，7.31 (d，J=5.6Hz，1H)，6.96 (s，1H)，4.61 (d，J=7.6Hz, 2H)，4.26 (d，J=7.6Hz，2H)，4.03〜4.18 (m，3H)，3.43 (s，2H)，3.02 (s，3H)，1.26 (d，J=6.4Hz，3H) ppm
効果検証試験
生物学的効果：細胞質内のJAK1,2,3酵素阻害活性IC50アッセイ
試験工程
1. 緩衝液の調整
JAK1緩衝液：25mM HEPES，pH7.5，0.01% Brij-35，0.01M Triton。
JAK2,3緩衝液：50mM HEPES，pH7.5，0.0015% Brij-35。
2. 化合物は、100%DMSOの中で濃度勾配で調整し、DMSOの最終濃度が2%となるように384ウェルプレートに入れた。
3. JAK2,3酵素は、以下の緩衝液で最適濃度に希釈した：50mM HEPES，pH7.5，0.0015% Brij-35，2mM DTT。JAK1酵素は、以下の緩衝液で最適濃度に希釈した：25 mM HEPES，pH7.5，0.01% Brij-35，2mM DTT，0.01M Triton。そして、これらを384ウェルプレートに移し、化合物と共に一定時間インキュベートした。
4. JAK2,3の基質は、以下の緩衝液で最適濃度に希釈した：50mM HEPES，pH7.5，0.0015% Brij-35，10mM MgCl2，Km ATP。JAK1の基質は、以下の緩衝液で最適濃度に希釈した：25mM HEPES，pH7.5，0.01% Brij-35，10mM MgCl2，0.01M Triton。Km ATPをに384ウェルプレートに入れて反応を開始し、28℃で1時間反応させた。
5. Caliper Readerを用いて転換率を読み取り、阻害率を2回の試験の平均値として計算した。
試験結果
本発明に係る化合物の生物活性は、上記の試験方法により測定し、その結果は以下通りである（表1）：
表1：本発明に係る化合物の、JAK1,2,3酵素阻害活性アッセイの結果
表１において、「n.d.」は測定していないことを意味し：「A」はIC50値が50nM以下であることを意味し：「B」はIC50値が50nM超で500nM以下であることを意味し：「C」はIC50値が500nM超で1000nM以下であることを意味し：「D」はIC50値が1000nM未満であるとことを意味する。

Claims (28)

  1. 下記式I

    （前記式I中、
    Vは、N又はCであり；
    Wは、N又はCR3であり；
    Xは、O、S、N又はCR4であり；
    Yは、S又はCR5であり；
    環Aはピラゾールであり；
    L1は、化学結合、アルキル基、アルキレン基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基であり；前記アルキル基、アルキレン基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ基、スルホニル基、アシル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される置換基により置換されてもよく、；スルホニル基はC 1-6 のアルキルスルホニル基又はC 3-6 のシクロアルキルスルホニル基であり；アシル基はホルミル基又はC 1-4 のアルキルアシル基であり；
    L2は、アルキル基、アシル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であり、；
    Mは、ハロゲン原子、アルキル基、アルキレン基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シアノ基、スルホニル基又はアシル基であり；この内、前記M中の前記アルキル基、アルキレン基、アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、スルホニル基又はアシル基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、アシルアミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、スルホニル基、アシル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群から選択される置換基により置換されてもよく；
    R1は、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、シクロアルキル基、スルホニル基、下記の基
    又は下記の基
    であり；この内、前記R1中のアルキル基は、シアノ基により置換されてもよく；
    R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立に、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子及びアルキル基から選択され;
    mは、0、1、2又は3であり；
    nは、1、2、3又は4であり；
    pは、0、1、2、3、4又は5であり、；
    ヘテロアリール基は各環に７個までの原子を含有している何れかの安定な単環式又は二環式の環であり、このうち少なくとも1つは、O、N及びSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む芳香族環であり；
    ヘテロシクロアルキル基はO、N及びSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜12員の単環基又は多環基であり、これらの各環は1つ以上の二重結合を有していてもよいが、環内に共役π電子系を有しない）
    に示す、五員かつ六員複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 前記式I中、
    Vは、N又はCであり；
    Wは、N又はCHであり；
    Xは、O、S、N又はCHであり；
    Yは、S又はCHであり；
    R1は、水素原子、アルキル基又はハロゲン原子であり;この内、R1中のアルキル基は、シアノ基により置換されてもよく；
    R2、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基であり；
    mは、0又は1であり；
    nは、1又は2であり；
    pは、0あるいは1である、
    請求項１に記載の、式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. R 1がハロゲン原子の場合、該ハロゲン原子はF、Cl、Br又はIであり；
    及び／又は、R2、R3、R4及びR5がそれぞれ独立にハロゲン原子から選択される場合、該ハロゲン原子はF、Cl、Br又はIであり；
    及び／又は、L1がアルキル基の場合、該アルキル基はC1-4のアルキル基であり；
    及び／又は、L1がシクロアルキル基の場合、該シクロアルキル基はC3-6のシクロアルキル基であり；
    及び／又は、L1がヘテロシクロアルキル基の場合、該ヘテロシクロアルキル基は1〜3個の窒素原子を含むC3-6のヘテロシクロアルキル基又は1〜3個の酸素原子を含むC3-6のヘテロシクロアルキル基であり；
    及び／又は、L1中のアルキル基、アルキレン基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基が、シクロアルキル基からなる群から選択される置換基により置換される場合、該シクロアルキル基はC3-6のシクロアルキル基であり；
    及び／又は、L1中のアルキル基、アルキレン基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基が、ハロゲン原子からなる群から選択される置換基により置換される場合、該ハロゲン原子はF、Cl、Br又はIであり；
    及び／又は、R1中のアルキル基はC1-4のアルキル基であり；
    及び／又は、R2、R3、R4及びR5がそれぞれ独立にアルキル基から選択される場合、該アルキル基はC1-4のアルキル基である、
    請求項１に記載の、式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. L2がアルキル基の場合、該アルキル基はC1-4のアルキル基であり；
    及び／又は、L2がシクロアルキル基の場合、該シクロアルキル基はC3-6のシクロアルキル基であり；
    及び／又は、L2がヘテロシクロアルキル基の場合、該ヘテロシクロアルキル基は1〜4個の酸素原子及び／又は窒素原子を含むC3-6のヘテロシクロアルキル基であり；
    及び／又は、L2がアリール基の場合、該アリール基はC6-10のアリール基であり；
    及び／又は、L2がヘテロアリール基の場合、該ヘテロアリール基は1〜4個の窒素原子を含むC3-10のヘテロアリール基である、
    請求項１に記載の、式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Mがハロゲン原子の場合、該ハロゲン原子はフッ素原子であり；
    及び／又は、Mがアルキル基の場合、該アルキル基はC1-6のアルキル基であり；
    及び／又は、Mがシクロアルキル基の場合、該シクロアルキル基はC3-6のシクロアルキル基であり；
    及び／又は、Mがアルコキシ基の場合、該アルコキシ基はヘテロシクロアルキル基により置換されたC1-4のアルコキシ基であり；該ヘテロシクロアルキル基は更に置換されてはおらず；又は該ヘテロシクロアルキル基は1〜4個の酸素原子及び／又は窒素原子を含むC2-10のヘテロシクロアルキル基であり；
    及び／又は、Mがヘテロシクロアルキル基の場合、該ヘテロシクロアルキル基は1〜4個の酸素原子及び／又は窒素原子を含むC3-8のヘテロシクロアルキル基である、
    請求項１に記載の、式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Mがアリール基の場合、該アリール基はC6-10のアリール基であり；
    及び／又は、Mがハロゲン原子により置換されたアルキル基、アルキレン基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、スルホニル基又はアシル基の場合、該ハロゲン原子はF、Cl、Br又はIであり；
    及び／又は、Mがアルコキシ基により置換されたアルキル基、アルキレン基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、スルホニル基又はアシル基の場合、該アルコキシ基はC1-6のアルコキシ基であり；
    及び／又は、Mがシクロアルキル基により置換されたアルキル基、アルキレン基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、スルホニル基又はアシル基の場合、該シクロアルキル基はC3-6のシクロアルキル基であり；
    及び／又は、Mがヘテロシクロアルキル基により置換されるアルキル基、アルキレン基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、スルホニル基又はアシル基の場合、該ヘテロシクロアルキル基は1〜4個の酸素原子及び／又は窒素原子を含むC3-8のヘテロシクロアルキル基である、
    請求項１に記載の、式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. L 1中のアルキル基、アルキレン基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基が、シクロアルキル基からなる群から選択される置換基により置換された場合、前記C3-6のシクロアルキル基はシクロペンチルであり；
    及び／又は、L 1 中のアルキル基、アルキレン基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基がC1-6のアルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基により置換された場合、前記C1-6のアルキルスルホニル基はC1-3のアルキルスルホニル基であり；
    及び／又は、L1中のアルキル基、アルキレン基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基がC1-4のアルキルアシル基からなる群から選択される置換基により置換された場合、前記C1-4のアルキルアシル基はC2のアルキルアシル基であり；
    及び／又は、L1がC3-6のシクロアルキル基の場合、該C3-6のシクロアルキル基はシクロプロピル基である、
    請求項３に記載の、式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. L2がC1-4のアルキル基の場合、該C1-4のアルキル基はメチル基であり；
    及び／又は、L2がC3-6のシクロアルキル基の場合、該C3-6のシクロアルキル基はシクロプロピル基又はシクロヘキシル基であり；
    及び／又は、L2がヘテロシクロアルキル基の場合、該ヘテロシクロアルキル基は1〜3個の酸素原子を含むC3-6のヘテロシクロアルキル基であり；
    及び／又は、L2がC6-10のアリール基の場合、該C6-10のアリール基はフェニル基であり；
    及び／又は、L2がC3-10のヘテロアリール基の場合、該C3-10のヘテロアリール基は1〜4個の窒素原子を含むC4-8のヘテロアリール基である、
    請求項４に記載の、式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. MがC1-6のアルキル基の場合、該C1-6のアルキル基はメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基であり；
    及び／又は、Mがハロゲン原子により置換されたC1-6のアルキル基の場合、該ハロゲン原子により置換されたC1-6のアルキル基はトリフルオロメチル基又は
    であり；
    及び／又は、Mがヒドロキシ基により置換されたC1-6のアルキル基の場合、該ヒドロキシ基により置換されたC1-6のアルキル基は
    又は
    であり；
    及び／又は、Mがシアノ基により置換されたC1-6のアルキル基の場合、該シアノ基により置換されたC 1-6 のアルキル基は
    であり；
    及び／又は、Mがメチルスルホニル基により置換されたC1-6のアルキル基の場合、該メチルスルホニル基により置換されたC1-6のアルキル基は
    であり；
    及び／又は、MがC1-6のアルコキシ基により置換されたアルキル基、アルキレン基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、スルホニル基又はアシル基の場合、該C1-6のアルコキシ基はC1-3のアルコキシ基であり；
    及び／又は、MがC2-10のヘテロシクロアルキル基により置換されたC1-4のアルコキシ基の場合、該C1-4のアルコキシ基はC2のアルコキシ基であり；
    及び／又は、MがC2-10のヘテロシクロアルキル基により置換されたC1-4のアルコキシ基の場合、該C2-10のヘテロシクロアルキル基は1〜3個の酸素原子及び／又は窒素原子を含むC3-8のヘテロシクロアルキル基であり；
    及び／又は、MがC3-8のヘテロシクロアルキル基の場合、該C3-8のヘテロシクロアルキル基は1〜4個の酸素原子及び／又は窒素原子を含むC4-6のヘテロシクロアルキル基である、
    請求項５に記載の、式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. MがC6-10のアリール基の場合、該C6-10のアリール基はフェニル基であり；
    及び／又は、MがC3-6のシクロアルキル基により置換されたアルキル基、アルキレン基、アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、スルホニル基又はアシル基の場合、前記C3-6のシクロアルキル基はシクロプロピル基であり；
    及び／又は、MがC2-10のヘテロシクロアルキル基により置換されたC1-4のアルコキシ基の場合、前記C2-10のヘテロシクロアルキル基は1〜3個の酸素原子及び／又は窒素原子を含むC4-6のヘテロシクロアルキル基である、
    請求項６に記載の、式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. L2がC3-6のヘテロシクロアルキル基の場合、該C3-6のヘテロシクロアルキル基はテトラヒドロピラニル基であり；
    及び／又は、L2がC4-8のヘテロアリール基の場合、該C4-8のヘテロアリール基はピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾピラゾリル基、ピリダジニル基又はピリミジニル基である、
    請求項８に記載の、式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. MがC2-10のヘテロシクロアルキル基により置換されたC2のアルコキシ基の場合、前記C2-10のヘテロシクロアルキル基は1〜3個の酸素原子及び／又は窒素原子を含むC3-8のヘテロシクロアルキル基であり；
    MがC4-6のヘテロシクロアルキル基の場合、該C4-6のヘテロシクロアルキル基はモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、アゼチジニル基、ピペリジル基、オキセタニル基、テトラゾリル基、ピペラジニル基又はピロリジニル基であり；
    MがC1-3のアルコキシ基により置換されたC1-6のアルキル基の場合、該C1-3のアルコキシ基により置換されたC1-6のアルキル基は
    である、
    請求項９に記載の、式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. MがC2-10のヘテロシクロアルキル基により置換されたC2のアルコキシ基の場合、前記C2-10のヘテロシクロアルキル基は1〜3個の酸素原子及び／又は窒素原子を含むC3-8のヘテロシクロアルキル基である、
    請求項１２に記載の、式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. M中のC2のアルコキシ基がC4-6のヘテロシクロアルキル基により置換された場合、該C4-6のヘテロシクロアルキル基はモルホリニル基又はピロリジニル基である、
    請求項１３に記載の、式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. MがC4-6のヘテロシクロアルキル基により置換されたC2のアルコキシ基の場合、前記C4-6のヘテロシクロアルキル基はモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、アゼチジニル基、ピペリジル基、オキセタニル基、ピペラジニル基又はピロリジニル基である、
    請求項１３に記載の、式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. 前記式Iに示す化合物が下記式IIに示す構造を有し、
    各文字及び置換基の定義は請求項１から１５のいずれか１項に示すものである、
    請求項１〜１５のいずれか１項に記載の、式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. 前記式Iに示す化合物が下記式III-1、下記式III-2又は下記式III-3に示す構造を有し、
    各文字及び置換基の定義は請求項１から１５のいずれか１項に示すものである、
    請求項１〜１５のいずれか１項に記載の、式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. 前記式III-1に示す化合物が下記式IV-1-1に示す構造を有し、
    XはS又はOであり、各文字及び置換基の定義は請求項１から１５のいずれか１項に示すものである、
    請求項１７に記載の、式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. 前記式III-2に示す化合物が下記式IV-2に示す構造を有し、
    各文字及び置換基の定義は請求項１から１５のいずれか１項に示すものである、
    請求項１７に記載の、式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. 前記式III-3に示す化合物が下記式IV-3に示す構造を有し、
    各文字及び置換基の定義は請求項１から１５のいずれか１項に示すものである、
    請求項１７に記載の、式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩。
  21. 前記式IV-1-1に示す化合物が下記式V-1-1に示す構造を有し、
    各文字及び置換基の定義は請求項１から１５のいずれか１項に示すものである、
    請求項１８に記載の、式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩。
  22. 化合物が、以下からなる群から選択される、
    五員かつ六員複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩。
  23. 下記式I-Aに示す化合物であり、
    環Aは
    であり、a’は式I-Aにおいて
    部分と結合しており、b’は式I-AにおいてL 1 と結合しており、各文字及び置換基の定義は請求項１から１５のいずれか１項に示すものである、
    五員かつ六員複素環式化合物。
  24. 前記式I-Aに示す五員かつ六員複素環式化合物が下記式III-Aに示す構造を有し、
    各文字及び置換基の定義は請求項１から１５のいずれか１項に示すものである、
    請求項２３に記載の五員かつ六員複素環式化合物。
  25. 前記式III-Aに示す化合物が下記式IV-Aに示す構造を有し、
    各文字及び置換基の定義は請求項１から１５のいずれか１項に示すものである、
    請求項２４に記載の五員かつ六員複素環式化合物。
  26. 化合物が、以下からなる群から選択される、
    五員かつ六員複素環式化合物。

  27. 請求項１〜２２のいずれか１項に記載の、式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、
    細胞増殖性疾患の治療及び／又は予防用医薬品組成物、及び／又はJanusキナーゼの阻害用医薬品組成物。
  28. 治療上有効な量の、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の式Iに示す五員かつ六員複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体及び希釈剤からなる群から選択される少なくとも一つと、を含む、
    医薬品組成物。
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