WO2024051812A1 - 酰胺类化合物、其组合物及用途 - Google Patents

酰胺类化合物、其组合物及用途 Download PDF

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WO2024051812A1
WO2024051812A1 PCT/CN2023/117694 CN2023117694W WO2024051812A1 WO 2024051812 A1 WO2024051812 A1 WO 2024051812A1 CN 2023117694 W CN2023117694 W CN 2023117694W WO 2024051812 A1 WO2024051812 A1 WO 2024051812A1
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余健
杨阳
周牧星
祝伟
孙天文
高冬林
周峰
周雷
麦万笋
李正涛
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先声再明医药有限公司
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    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Definitions

  • Patent application No. 202211103512.1 submitted to the State Intellectual Property Office of China on September 9, 2022;
  • Patent application No. 202211481864.0 submitted to the State Intellectual Property Office of China on November 24, 2022;
  • Patent application No. 202310395648.2 submitted to the State Intellectual Property Office of China on April 13, 2023;
  • Patent application No. 202310951733.2 submitted to the State Intellectual Property Office of China on July 28, 2023.
  • the present disclosure relates to a novel amide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, pharmaceutical compositions containing them and their use as KIF18A inhibitors in preventing or treating related diseases.
  • Cancer is often characterized by unregulated cell proliferation. Damage to one or more genes of a cell proliferation pathway can cause loss of normal regulation of cell proliferation. These dysregulated genes can encode various tumor suppressor or oncogenic proteins, leading to unchecked cell cycle progression and cell proliferation. Various kinases and kinesins have been identified to play critical roles in cell cycle, mitotic regulation, and progression in normal and cancer cells.
  • Kinesins are molecular motors that play important roles in cell division and intracellular transport of vesicles and organelles. Mitotic kinesins play a role in spindle assembly, chromosome segregation, centrosome segregation and other aspects. Human kinesins are classified into 14 subfamilies based on sequence homology within so-called “motor domains,” whose ATPase activity drives unidirectional movement along microtubules. The non-motor domains of these proteins are responsible for attaching to "cargo"; the "cargo” can be one of a variety of different membranous organelles, signal transduction scaffolding systems, and chromosomes.
  • Kinesins use the energy from ATP hydrolysis to move "cargo" along polarized microtubules. Therefore, kinesins are often referred to as "plus-end” or “minus-end” directed motor proteins.
  • the KIF18A gene belongs to the kinesin-8 subfamily and is a plus-end-directed motor protein. KIF18A is thought to affect the movement of the plus ends of centromeric microtubules to control correct chromosome positioning and maintain spindle tension. Removal of human KIF18A results in longer spindles in HeLa cervical cancer cells, increases chromosome oscillations during mitotic metaphase and leads to activation of the hammer assembly checkpoint.
  • KIF18A which is overexpressed in multiple types of cancer, may be a viable target for cancer therapy.
  • KIF18A gene deletion, knockout or inhibition will affect the mitotic spindle.
  • inhibition of KIF18A has been found to induce mitotic arrest, ultimately leading to mitotic catastrophe in cancer cells or mitotic slippage during interphase, leading to cancer cell apoptosis. Death.
  • inhibitors of KIF18A can be developed into a promising anti-cancer drug, and various research institutions have a strong interest in finding inhibitors of KIF18A protein.
  • the present disclosure provides a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Ring A is selected from 5-membered heteroaryl, pyridone, azapyridone, 10-16 membered tricyclic heterocyclyl, 12-20 membered tetracyclic heterocyclyl or 11-14 membered tricyclic heteroaryl;
  • the 5-membered heteroaryl group is optionally substituted by one or more R 1a , each R 1a is independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl , C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 5 -C 10 cycloalkenyl, 4-10 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5- 10-membered heteroaryl, the OH, NH 2 , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 5 -C 10- ring alkenyl, 4-10 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl are optionally substituted by one or more R 1b , when two R 1a are located in
  • the pyridonyl, azapyridonyl, 10-16-membered tricyclic heterocyclyl, 12-20-membered tetracyclic heterocyclyl or 11-14-membered tricyclic heteroaryl is optionally substituted by one or more R 2b replace;
  • the ring M is selected from C 4 -C 7 monocyclic alkenyl, 4-7-membered monoheterocyclyl, phenyl or 5-6-membered monoheteroaryl, and the structural unit Substituted by one or more R 3a selected from C 3 -C 10 cycloalkyl, C 5 -C 10 cycloalkenyl, 4-10 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5 -10-membered heteroaryl; optionally, said substituted by one or more R 3a may be further substituted by one or more R 3b ;
  • Each R 4 is independently selected from absence, H or R 4b ;
  • the ring Q is selected from the group consisting of C 5 -C 7 monocyclic alkenyl, 4-7 membered monoheterocyclyl, phenyl or 5-6 membered monoheteroaryl, and the C 5 -C 7 monocyclic alkenyl, 4 -7-membered monoheterocyclyl, phenyl or 5-6-membered monoheteroaryl is optionally substituted by one or more R 4b ;
  • R 1 is selected from H or C 1 -C 6 alkyl, which is optionally substituted by one or more halogens ;
  • R 2 is selected from described Optionally substituted by one or more Rx , each Rx is independently selected from halogen, CN, OH, NH2 , C1 - C6 alkyl, C3 - C6cycloalkyl or 4-7 membered hetero Cyclic group, the OH, NH 2 , C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or 4-7 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more R xb , when When the same carbon atom on is simultaneously substituted by two R Membered heterocyclyl, the C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkenyl or 4-10 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more R xb ;
  • R 3 is selected from L 1 -L 2 -R y ,
  • Each R 5 is independently selected from H or C 1 -C 4 alkyl
  • each R 5a and R 5b is independently selected from C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or 4-7
  • L 2 is selected from a chemical bond or a C 1 -C 4 alkylene group
  • X, Y, Z are each independently selected from N or CR 6 , R 6 is selected from H, halogen, CN, OH, NH 2 , C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-7 1-membered heterocyclyl, O(C 1 -C 4 alkyl), NH (C 1 -C 4 alkyl) or N(C 1 -C 4 alkyl) 2 , the C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, O (C 1 -C 4 alkyl), NH (C 1 -C 4 alkyl) or N (C 1 -C 4 alkyl) 2 any optionally substituted by one or more halogens or CN;
  • Each R 1b , R 2b , R 3b , R 4b , R xb is independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 5 -C 10 Cycloalkenyl, C(O)R d , C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-14 membered heterocyclyl, O (C 1 -C 4 alkyl), NH (C 1 -C 4 alkyl) or N(C 1 -C 4 alkyl) 2 , the C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 5 -C 10 cycloalkenyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4- 14-membered heterocyclyl, O(C 1 -C 4 alkyl), NH(C 1 -C 4 alkyl) or N(C 1 -C 4 alkyl) 2 is optionally substitute
  • Each R c is independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 , C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, O(C 1 -C 4 alkyl base), NH (C 1 -C 4 alkyl) or N (C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
  • R d is selected from OH, C 1 -C 6 alkyl, O(C 1 -C 4 alkyl), NH 2 , NH(C 1 -C 4 alkyl) or N(C 1 -C 4 alkyl) 2 .
  • Ring A is selected from 5-membered heteroaryl, pyridonyl, azapyridonyl, 10-16 membered tricyclic heterocyclyl, 12-20 membered tetracyclic heterocyclyl or 11-14 membered tricyclic heteroaryl;
  • the 5-membered heteroaryl group is optionally substituted by one or more R 1a , each R 1a is independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl , C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 5 -C 10 cycloalkenyl, 4-10 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl , the OH, NH 2 , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 5 -C 10 cycloalkenyl,
  • the 4-10-membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-10-membered heteroaryl is optionally substituted by one or more R 1b .
  • the two R 1a can also form a C 5 -C 7 monocyclic alkenyl group, a 4-7-membered monoheterocyclyl group, a phenyl group or a 5-6-membered monoheteroaryl group together with the atoms to which they are connected, and the C 5 -C 7 monocyclic alkenyl, 4-7 membered monoheterocyclyl, phenyl or 5-6 membered monoheteroaryl is optionally substituted by one or more R 1b ;
  • the pyridonyl, azapyridonyl, 10-16-membered tricyclic heterocyclyl, 12-20-membered tetracyclic heterocyclyl or 11-14-membered tricyclic heteroaryl is optionally substituted by one or more R 2b replace;
  • the ring M is selected from C 5 -C 7 monocyclic alkenyl, 4-7-membered monoheterocyclyl, phenyl or 5-6-membered monoheteroaryl, and the structural unit Substituted by one or more R 3a selected from C 3 -C 10 cycloalkyl, C 5 -C 10 cycloalkenyl, 4-10 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5 -10-membered heteroaryl; optionally, said substituted by one or more R 3a may be further substituted by one or more R 3b ;
  • Each R 4 is independently selected from absence, H or R 4b ;
  • the ring Q is selected from the group consisting of C 5 -C 7 monocyclic alkenyl, 4-7 membered monoheterocyclyl, phenyl or 5-6 membered monoheteroaryl, and the C 5 -C 7 monocyclic alkenyl, 4 -7-membered monoheterocyclyl, phenyl or 5-6-membered monoheteroaryl is optionally substituted by one or more R 4b ;
  • R 1 is selected from H or C 1 -C 6 alkyl, which is optionally substituted by one or more halogens ;
  • R 2 is selected from described Optionally substituted by one or more Rx , each Rx is independently selected from halogen, CN, OH, NH2 , C1 - C6 alkyl, C3 - C6cycloalkyl or 4-7 membered hetero Cyclic group, the OH, NH 2 , C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or 4-7 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more R xb , when the same carbon source When the substituent is simultaneously substituted by two R The C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkenyl or 4-10 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more R xb ;
  • R 3 is selected from L 1 -L 2 -R y ,
  • Each R 5 is independently selected from H or C 1 -C 4 alkyl
  • each R 5a and R 5b is independently selected from C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or 4-7
  • L 2 is selected from a chemical bond or a C 1 -C 4 alkylene group
  • X, Y, Z are each independently selected from N or CR 6 , R 6 is selected from H, halogen, CN, OH, NH 2 , C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-7 1-membered heterocyclyl, O(C 1 -C 4 alkyl), NH (C 1 -C 4 alkyl) or N(C 1 -C 4 alkyl) 2 , the C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, O (C 1 -C 4 alkyl), NH (C 1 -C 4 alkyl) or N (C 1 -C 4 alkyl) 2 any optionally substituted by one or more halogens or CN;
  • Each R 1b , R 2b , R 3b , R 4b , R xb is independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 Cycloalkyl, 4-14 membered heterocyclyl, O(C 1 -C 4 alkyl), NH (C 1 -C 4 alkyl) or N(C 1 -C 4 alkyl) 2 , the C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-14 membered heterocyclyl, O(C 1 -C 4 alkyl), NH(C 1 -C 4 alkyl base) or N(C 1 -C 4 alkyl) 2 optionally substituted by one or more R c ;
  • Each R c is independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 , C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, O(C 1 -C 4 alkyl base), NH (C 1 -C 4 alkyl) or N (C 1 -C 4 alkyl) 2 .
  • the C 1 -C 6 alkyl group, C 3 -C 6 cycloalkyl group, 4-14 membered heterocyclyl group, O (C 1 -C 4 alkyl group), NH (C 1 -C 4 alkyl group) or N (C 1 -C 4 alkyl) 2 is optionally substituted by one or
  • Each R c is independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 , C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, O(C 1 -C 4 alkyl base), NH (C 1 -C 4 alkyl) or N (C 1 -C 4 alkyl) 2 .
  • the 5-membered heteroaryl group is optionally substituted by one or more R 1a , each R 1a is independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl , C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 5 -C 10 cycloalkenyl, 4-10 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl , the OH, NH 2 , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 5 -C 10 cycloalkenyl,
  • the 4-10-membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-10-membered heteroaryl is optionally substituted by one or more R 1b .
  • the two R 1a can also form a C 5 -C 7 monocyclic alkenyl group, a 4-7-membered monoheterocyclyl group, a phenyl group or a 5-6-membered monoheteroaryl group together with the atoms to which they are connected, and the C 5 -C 7 monocyclic alkenyl, 4-7 membered monoheterocyclyl, phenyl or 5-6 membered monoheteroaryl is optionally substituted by one or more R 1b ;
  • the pyridonyl, azapyridonyl, 10-16-membered tricyclic heterocyclyl or 11-14-membered tricyclic heteroaryl is optionally substituted by one or more R 2b ;
  • the ring M is selected from C 5 -C 7 monocyclic alkenyl, 4-7-membered monoheterocyclyl, phenyl or 5-6-membered monoheteroaryl, and the structural unit Substituted by one or more R 3a selected from C 3 -C 10 cycloalkyl, C 5 -C 10 cycloalkenyl, 4-10 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5 -10-membered heteroaryl; optionally, said substituted by one or more R 3a may be further substituted by one or more R 3b ;
  • the ring Q is selected from the group consisting of C 5 -C 7 monocyclic alkenyl, 4-7 membered monoheterocyclyl, phenyl or 5-6 membered monoheteroaryl, and the C 5 -C 7 monocyclic alkenyl, 4 -7-membered monoheterocyclyl, phenyl or 5-6-membered monoheteroaryl is optionally substituted by one or more R 4b ;
  • R 1 is selected from H or C 1 -C 6 alkyl, which is optionally substituted by one or more halogens ;
  • R 2 is selected from described Optionally substituted by one or more Rx , each Rx is independently selected from halogen, CN, OH, NH2 , C1 - C6 alkyl, C3 - C6cycloalkyl or 4-7 membered hetero Cyclic group, the OH, NH 2 , C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or 4-7 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more R xb , when When the same carbon atom on is simultaneously substituted by two R Membered heterocyclyl, the C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkenyl or 4-10 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more R xb ;
  • R 3 is selected from L 1 -L 2 -R y ,
  • each R 5 is independently selected from H or C 1 -C 4 alkyl
  • L 2 is selected from chemical bond or C 1 -C 4 alkylene
  • R y is selected from H, C 3 -C 6 cycloalkyl or 4-7 membered hetero Cyclic group, the C 1 -C 4 alkylene group, C 3 -C 6 cycloalkyl group or 4-7 membered heterocyclyl group is optionally substituted by one or more halogens, CN, OH, NH 2
  • X, Y, Z are each independently selected from N or CR 6 , R 6 is selected from H, halogen, CN, OH, NH 2 , C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-7 1-membered heterocyclyl, O(C 1 -C 4 alkyl), NH (C 1 -C 4 alkyl) or N(C 1 -C 4 alkyl) 2 , the C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, O (C 1 -C 4 alkyl), NH (C 1 -C 4 alkyl) or N (C 1 -C 4 alkyl) 2 any optionally substituted by one or more halogens or CN;
  • Each R 1b , R 2b , R 3b , R 4b , R xb is independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 , C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-7 membered Heterocyclyl, O(C 1 -C 4 alkyl), NH (C 1 -C 4 alkyl) or N(C 1 -C 4 alkyl) 2 , the C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, O(C 1 -C 4 alkyl), NH(C 1 -C 4 alkyl) or N(C 1 -C 4 alkyl) 2 optional Replaced by one or more R c ;
  • Each R c is independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 , C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, O(C 1 -C 4 alkyl base), NH (C 1 -C 4 alkyl) or N (C 1 -C 4 alkyl) 2 .
  • Ring A is selected from azapyridonyl, 10-16 membered tricyclic heterocyclic group, 12-20 membered tetracyclic heterocyclic group or 11-14 membered tricyclic heteroaryl group, the azapyridone group, A 10-16 membered tricyclic heterocyclyl group, a 12-20 membered tetracyclic heterocyclyl group or an 11-14 membered tricyclic heteroaryl group is as defined above.
  • Ring A is selected from azapyridonyl, 10-16 membered tricyclic heterocyclyl or 11-14 membered tricyclic heteroaryl, the azapyridone group, 10-16 membered tricyclic heterocyclyl or 11-14 membered tricyclic heteroaryl is as defined above.
  • Ring A is selected from azapyridonyl, 10-16 membered tricyclic heterocyclyl, 12-20 membered tetracyclic heterocyclyl, or 11-14 membered tricyclic heteroaryl, and the aza Pyridonyl, 10-16 membered tricyclic heterocyclyl, 12-20 membered tetracyclic heterocyclyl or 11-14 membered tricyclic heteroaryl is selected from the following groups optionally substituted by one or more R 2b :
  • Ring A is selected from azapyridonyl, 10-16 membered tricyclic heterocyclyl, 12-20 membered tetracyclic heterocyclyl, or 11-14 membered tricyclic heteroaryl, and the aza Pyridone group, 10-16 membered tricyclic heterocyclyl group, 12-20 membered tetracyclic heterocyclyl group or 11-14 membered tricyclic heteroaryl group Selected from the following groups optionally substituted by one or more R 2b :
  • Ring A is selected from azapyridonyl, 10-16 membered tricyclic heterocyclyl, 12-20 membered tetracyclic heterocyclyl, or 11-14 membered tricyclic heteroaryl, and the aza Pyridonyl, 10-16 membered tricyclic heterocyclyl, 12-20 membered tetracyclic heterocyclyl or 11-14 membered tricyclic heteroaryl is selected from the following groups optionally substituted by one or more R 2b :
  • Ring A is selected from azapyridonyl, 10-16 membered tricyclic heterocyclyl, 12-20 membered tetracyclic heterocyclyl, or 11-14 Membered tricyclic heteroaryl group, the azapyridone group, 10-16 membered tricyclic heterocyclyl group, 12-20 membered tetracyclic heterocyclyl group or 11-14 membered tricyclic heteroaryl group is selected from described Optionally substituted by one or more R 2b .
  • the azapyridonyl, 10-16 membered tricyclic heterocyclyl or 11-14 membered tricyclic heteroaryl is selected from described Optionally substituted by one or more R 2b .
  • the structural units Ring M in is selected from C 4 -C 7 monocyclic alkenyl, 5-6 membered monoheteroaryl or 4-7 Single heterocyclic group, the structural unit Substituted with one or more R 3a ; optionally, structural units substituted with one or more R 3a May be further substituted by one or more R 3b .
  • the structural units Ring M in is selected from 5-6 membered monoheteroaryl or 4-7 membered monoheterocyclyl, and the structural unit Substituted with one or more R 3a ; optionally, structural units substituted with one or more R 3a May be further substituted by one or more R 3b .
  • the structural units Ring M in is selected from 5-6 membered monoheteroaryl, and the structural unit Substituted with one or more R 3a ; optionally, structural units substituted with one or more R 3a May be further substituted by one or more R 3b .
  • the structural units Selected from the following groups substituted by one or more R 3a may be further substituted by one or more R 3b .
  • the structural units Selected from the following groups substituted by one or more R 3a may be further substituted by one or more R 3b .
  • the structural units Selected from the following groups substituted by one or more R 3a may be further substituted by one or more R 3b .
  • the structural units Selected from substituted by one or more R 3a may be further substituted by one or more R 3b .
  • the structural units Selected from substituted by one or more R 3a may be further substituted by one or more R 3b .
  • the structural units Selected from 1, 2 or 3 of the ring atoms Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , and Y 5 are N, and the rest are C. Any one of R A6 and R A8 is common with R A7 and the atoms to which they are connected.
  • C 5 -C 7 monocyclic alkenyl, 4-7 membered monoheterocyclyl, phenyl or 5-6 membered monoheteroaryl Forming C 5 -C 7 monocyclic alkenyl, 4-7 membered monoheterocyclyl, phenyl or 5-6 membered monoheteroaryl, the C 5 -C 7 monocyclic alkenyl, 4-7 membered monoheteroaryl
  • the cyclic group, phenyl or 5-6 membered monoheteroaryl group is optionally substituted by one or more R 4b ; RA6 , RA8 , RA9 and RA10 that do not participate in the ring formation are each independently selected from absence, H Or R 4b .
  • the structural units Selected from described One or two of the ring atoms Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , and Y 5 are N, and the rest are selected from C, any one of R A6 , R A8 and R A7 and all of them
  • the connected atoms together form a C 5 monocyclic alkenyl or a 5-6 membered monoheteroaryl group, which is optionally substituted by one or more R 4b ; not RA6 , RA8 , RA9 and RA10 participating in the ring formation are each independently selected from absence, H or R 4b .
  • the structural units Selected from the following groups optionally substituted by one or more R 4b are selected from the following groups optionally substituted by one or more R 4b :
  • the structural units Selected from the following groups optionally substituted by one or more R 4b are selected from the following groups optionally substituted by one or more R 4b :
  • the structural units Selected from the following groups optionally substituted by one or more R 4b are selected from the following groups optionally substituted by one or more R 4b :
  • Ring A is selected from described optionally substituted by one or more R 2b , the Replaced by one or more R 3a , the Optionally substituted by one or more R 4b .
  • Ring A is selected from described optionally substituted by one or more R 2b , the Replaced by one or more R 3a , the Optionally substituted by one or more R 4b .
  • the R 3a is selected from C 3 -C 6 cycloalkyl or 4-7 membered heterocyclyl.
  • the R 3a is selected from C 3 -C 6 cycloalkyl, such as cyclobutyl.
  • the R 3a is selected from 4-7 membered heterocyclyl, such as piperidinyl, morpholinyl or azabicyclo[3.1.0]hexyl. In some embodiments, the R 3a is selected from cyclobutyl, piperidinyl, or morpholinyl.
  • the R 3a is selected from cyclobutyl or piperidinyl.
  • the R 3a is selected from piperidinyl.
  • the R 3b is selected from halogen or C 1 -C 6 alkyl, such as F, Cl, and methyl.
  • the R 3b is selected from halogen, such as F.
  • each of R 2b and/or R 4b is independently selected from halogen, CN, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 5 -C 10 cycloalkenyl, C(O)R d , or O(C 1 -C 4 alkyl), the C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 Cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 5 -C 10 cycloalkenyl or O(C 1 -C 4 alkyl) are optionally substituted by one or more R c .
  • each of R 2b and/or R 4b is independently selected from halogen, CN, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, C 2 -C 4 alkenyl or O(C 1 -C 4 alkyl), the C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, C 2 -C 4 Alkenyl or O(C 1 -C 4 alkyl) is optionally substituted with one or more R c .
  • each of R 2b and/or R 4b is independently selected from halogen, CN, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 2 -C 4 alkenyl, or 4 -7-membered heterocyclyl, the C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 2 -C 4 alkenyl or 4-7 membered heterocyclyl is optionally replaced by one or more R c replace.
  • each of R 2b and/or R 4b is independently selected from halogen, CN, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, or O (C 1 -C 4 alkyl), the C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl or O(C 1 -C 4 alkyl) is optionally One or more R c substitutions.
  • each of R 2b and/or R 4b is independently selected from halogen, CN, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or 4-7 membered heterocyclyl, so The C 1 -C 6 alkyl group, C 3 -C 6 cycloalkyl group or 4-7 membered heterocyclyl group is optionally substituted by one or more R c .
  • each R c is independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 , C 1 -C 4 alkyl, or O(C 1 -C 4 alkyl).
  • each R c is independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 or C 1 -C 4 alkyl.
  • each R c is independently selected from halogen or O(C 1 -C 4 alkyl).
  • each R c is independently selected from halogen.
  • the R d is independently selected from O(C 1 -C 4 alkyl), NH 2 , NH(C 1 -C 4 alkyl) or N(C 1 -C 4 alkyl) 2 .
  • the R d is independently selected from O(C 1 -C 4 alkyl) or NH(C 1 -C 4 alkyl).
  • the Rd is independently selected from methoxy or NHCH2CH3 .
  • the R 2b is independently selected from halogen, CN, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, C 5 -C 10 cycloalkene base, C(O) Rd or O(C 1 -C 4 alkyl), the C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, C 5 - C 10 cycloalkenyl or O(C 1 -C 4 alkyl) is optionally substituted by one or more R c , and the R c is selected from halogen or O(C 1 -C 4 alkyl).
  • the R 2b is independently selected from halogen, CN, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, C 5 -C 10 cycloalkene group, C(O)R d , or O(C 1 -C 4 alkyl), the C 1 -C 6 alkyl, 4-10 membered heterocyclyl and C 5 -C 10 cycloalkenyl are optionally One or more R c are substituted and the R c is selected from halogen.
  • the R 2b is selected from cyano, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 5 -C 10 cycloalkenyl, C(O)R d , O(C 1 -C 4 alkyl ) or piperidinyl, the C 1 -C 4 alkyl, O(C 1 -C 4 alkyl) or piperidinyl is optionally substituted by one or more F.
  • the R 2b is selected from cyano, halogen, C 1 -C 4 alkyl, O(C 1 -C 4 alkyl), or piperidinyl, the C 1 -C 4 alkyl, O(C 1 -C 4 alkyl) or piperidinyl is optionally substituted with one or more F.
  • the R 2b is selected from halogen, C 1 -C 4 alkyl, or piperidinyl, which is optionally substituted with one or more F.
  • the R 2b is selected from C 1 -C 4 alkyl or piperidinyl, which is optionally substituted with one or more F.
  • the R 2b is selected from CN, F, methyl, trifluoromethyl, methoxy, methoxymethyl, cyclopropyl, Methoxycarbonyl or ethylaminocarbonyl.
  • the R 2b is selected from CN, F, methyl, trifluoromethyl, methoxy, cyclopropyl, Methoxycarbonyl or ethylaminocarbonyl.
  • the R 2b is selected from CN, F, methyl, methoxy, Methoxycarbonyl or ethylaminocarbonyl.
  • R 2b is selected from CN, F, methyl, methoxy or
  • R 2b is selected from F, methyl or
  • R 2b is selected from methyl or
  • the R 4b is selected from C 1 -C 4 alkyl, O(C 1 -C 4 alkyl), 4-10 membered heterocyclyl or C 2 -C 4 alkenyl, and the C 1 -C 4 alkyl, O(C 1 -C 4 alkyl), 4-10 membered heterocyclyl or C 2 -C 4 alkenyl are optionally substituted by one or more F.
  • the R 4b is selected from C 1 -C 4 alkyl, O(C 1 -C 4 alkyl) or 4-10 membered heterocyclyl, the C 1 -C 4 alkyl, O (C 1 -C 4 alkyl) or 4-10 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more F.
  • the R 4b is selected from C 1 -C 4 alkyl, which is optionally substituted with one or more F.
  • the R 4b is selected from methyl, isopropyl, CF 3 CH 2 CH 2 , CF 3 CH 2 CH 2 O, Or vinyl.
  • the R 4b is selected from methyl, isopropyl, CF 3 CH 2 CH 2 , CF 3 CH 2 CH 2 O,
  • the R 4b is selected from methyl, isopropyl, or CF 3 CH 2 CH 2 .
  • Ring A is selected from
  • Ring A is selected from
  • Ring A is selected from
  • Ring A is selected from
  • Ring A is selected from
  • R 1 is selected from H or C 1 -C 4 alkyl.
  • R1 is selected from H.
  • R is selected from described The same carbon atom on is simultaneously substituted by two R base, The C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl or 4-7 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more R xb .
  • R is selected from described
  • the * carbon atom in is simultaneously substituted by two R group, the C 3 -C 6 cycloalkyl group, C 3 -C 6 cycloalkenyl group or 4-7 membered heterocyclyl group is optionally substituted by one or more R xb .
  • R is selected from described The * carbon atom in is simultaneously substituted by two R Multiple R xb replacements.
  • R is selected from
  • R 3 is selected from L 1 -L 2 -R y
  • the R 5a and R 5b are each independently selected from C 1 -C 4 alkyl, or the R 5a , R 5b and the atoms they are connected together form a 4-7 membered heterocyclic group
  • L 2 is selected from a chemical bond or C 1 -C 4 alkylene
  • R y is selected from H, C 3 -C 6 cycloalkyl or 4-7 membered heterocyclyl, each of the above C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkylene , C 3 -C 6 cycloalkyl or 4-7 membered heterocyclyl is optionally substituted by one or more halogens,
  • R 3 is selected from L 1 -L 2 -R y ,
  • L 2 is selected from C 1 -C 4 alkylene,
  • R y is selected from H, the C 1 -C 4 alkylene is optional Optional substituted by one or more halogens, CN, OH or NH2 .
  • R 3 is selected from L 1 -L 2 -R y , L 1 is selected from -NHSO 2 -, L 2 is selected from C 1 -C 4 alkylene, R y is selected from H, the C 1 -C 4 alkylene is optionally substituted by one or more halogens or OH.
  • R3 is selected from
  • R3 is selected from
  • X, Y, Z are each selected from CH.
  • A is a monocyclic or bicyclic ring selected from a 4-10-membered carbocyclic ring or a 4-10-membered heterocyclic ring.
  • the 4-10-membered carbocyclic ring or 4-10-membered heterocyclic ring is optionally replaced by a Or multiple R b substitutions, each R b is independently selected from halogen, OH, C 1 -C 6 alkyl, O(C 1 -C 4 alkyl), NH 2 , NH(C 1 -C 4 alkyl) ) or N(C 1 -C 4 alkyl) 2 , said C 1 -C 6 alkyl optionally being one or more independently selected from halogen, cyano, OH, NH 2 or O(C 1 - C 4 alkyl) group substitution;
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are each independently CR a or nitrogen; wherein R a is each independently selected from absence, H or halogen;
  • R 1 is absent, H, C 1 -C 6 alkyl, cyano, C 1 -C 6 alkoxy, (CH 2 ) r -C(O)R d , halogen, (CH 2 ) r -C 3 -C 10 cycloalkyl, (CH 2 ) r -C 5 -C 10 cycloalkenyl, (CH 2 ) r -4-10 membered heterocyclyl, (CH 2 ) r -C 6 -C 10 aryl Or (CH 2 ) r -5-10 membered heteroaryl, where r is 0, 1, 2 or 3, the C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 10 Cycloalkyl, C 5 -C 10 cycloalkenyl, 4-10 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally one or more independently selected from halogen, CN, OH
  • R 2 is H, C 1 -C 6 alkyl, cyano, C 1 -C 6 alkoxy, C(O)R d , halogen, C 1 -C 6 haloalkyl or C 1 -C 6 haloalkoxy ;
  • R d is selected from OH, C 1 -C 6 alkyl, O(C 1 -C 4 alkyl), NH 2 , NH(C 1 -C 4 alkyl) or N(C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
  • R 3 is selected from C 1 -C 6 alkyl optionally substituted by one or more halogens or OH.
  • the compounds represented by formula (II) and its following sub-formula (III) do not include the following compounds:
  • the compounds represented by formula (II) and its following sub-formula (III) do not include the following compounds:
  • the compounds represented by formula (II) and its following sub-formula (III) do not include the following compounds:
  • the compounds represented by formula (II) and its following sub-formula (III) do not include the following compounds:
  • R 1 and R 2 when one of R 1 and R 2 is H, the other is not H, methyl, CN, or halogen.
  • A is a monocyclic or bicyclic ring selected from a 4-10 membered carbocyclic ring or a 4-10 membered heterocyclic ring, which is optionally substituted by one or more R b substituted, each R b is independently selected from F or C 1 -C 4 alkyl, the C 1 -C 4 alkyl is optionally substituted by one or more independently selected from F or O(C 1 -C 4 alkyl) group substitution.
  • the structural units Selected from the following groups optionally substituted by one or more R b are independently substituted by one or more R b :
  • each of X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 is independently CR a or N;
  • X5 is N.
  • At least one of X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 is N.
  • 1, 2, or 3 of X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are N.
  • both X 2 and X 5 are N; in some embodiments, both X 3 and X 5 are N; in some embodiments, both X 4 and X 5 are N.
  • the compound represented by formula (II) of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of compounds represented by formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • A is a monocyclic or bicyclic ring selected from a 4-10-membered carbocyclic ring or a 4-10-membered heterocyclic ring, and the 4-10-membered carbocyclic ring or 4-10-membered heterocyclic ring is optionally substituted by one or more R b , each One R b is independently selected from halogen, OH, C 1 -C 6 alkyl, O(C 1 -C 4 alkyl), NH 2 , NH(C 1 -C 4 alkyl) or N(C 1 -C 4 alkyl) 2 , the C 1 -C 6 alkyl is optionally replaced by one or more groups independently selected from halogen, cyano, OH, NH 2 or O(C 1 -C 4 alkyl) replace;
  • X 1 , X 2 , and X 3 are each independently C or N;
  • R 1 is absent, H, C 1 -C 6 alkyl, cyano, C 1 -C 6 alkoxy, (CH 2 ) r -C(O)R d , halogen, (CH 2 ) r -C 3 -C 10 cycloalkyl, (CH 2 ) r -C 5 -C 10 cycloalkenyl, (CH 2 ) r -4-10 membered heterocyclyl, (CH 2 ) r -C 6 -C 10 aryl Or (CH 2 ) r -5-10 membered heteroaryl, where r is 0, 1, 2 or 3, the C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 10 Cycloalkyl, C 5 -C 10 cycloalkenyl, 4-10 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally one or more independently selected from halogen, CN, OH
  • R 2 is H, C 1 -C 6 alkyl, cyano, C 1 -C 6 alkoxy, C(O)R d , halogen, C 1 -C 6 haloalkyl or C 1 -C 6 haloalkoxy ;
  • R d is selected from OH, C 1 -C 6 alkyl, O(C 1 -C 4 alkyl), NH 2 , NH(C 1 -C 4 alkyl) or N(C 1 -C 4 alkyl) 2 , and when one of R 1 and R 2 is H, the other is not H, cyano or halogen; and
  • R 3 is selected from C 1 -C 6 alkyl optionally substituted by one or more halogens or OH.
  • R 1 in Formula (II) or Formula (III) is absent, H, C 1 -C 6 alkyl, cyano, C 1 -C 6 alkoxy, or C(O ) Rd .
  • R 1 in Formula (II) or Formula (III) is absent, H, cyano, C 1 -C 6 alkoxy, or C(O)R d .
  • R 1 in Formula (II) or Formula (III) is absent, H, cyano, methoxy, C(O)NHCH 2 CH 3 or C(O)OCH 3 .
  • R 2 in Formula (II) or Formula (III) is H, C 1 -C 6 alkyl, cyano, C 1 -C 6 alkoxy, or C(O)R d .
  • R 2 in Formula (II) or Formula (III) is H or C 1 -C 6 alkyl.
  • R2 in Formula (II) or Formula (III) is H or methyl.
  • R d in the formula (II) or formula (III) is selected from O(C 1 -C 4 alkyl), NH 2 , NH(C 1 -C 4 alkyl) or N( C 1 -C 4 alkyl) 2 .
  • R d in Formula (II) or Formula (III) is selected from O(C 1 -C 4 alkyl) or NH (C 1 -C 4 alkyl).
  • R d in Formula (II) or Formula (III) is selected from methoxy or NHCH 2 CH 3 .
  • R3 in Formula (II) or Formula (III) is selected from C1 - C4 alkyl optionally substituted with one or more halogens or OH.
  • R3 in Formula (II) or Formula (III) is selected from C1 - C4 alkyl optionally substituted with one or more OH.
  • R in Formula (II) or Formula (III) is selected from
  • R in formula (II) or formula (III) is selected from
  • the present disclosure also provides the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • the present disclosure also provides a pharmaceutical composition, which includes a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and pharmaceutically acceptable excipients.
  • the present disclosure relates to the use of the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof in the preparation of a medicament for preventing or treating KIF18A-related diseases.
  • the present disclosure relates to the use of the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof in the preparation of a medicament for preventing or treating tumors.
  • the present disclosure relates to the use of the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof in preventing or treating KIF18A-related diseases.
  • the present disclosure relates to the use of the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof in preventing or treating tumors.
  • the present disclosure relates to compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions thereof for preventing or treating KIF18A-related diseases.
  • the present disclosure relates to compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions thereof for preventing or treating tumors.
  • the present disclosure also relates to a method for treating KIF18A-related diseases, which method includes administering to a patient a therapeutically effective amount of the compound of formula (I) described in the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition thereof, or containing the present disclosure.
  • the present disclosure also relates to a method for treating tumors, which method includes administering to a patient a therapeutically effective amount of the compound of formula (I) described in the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition thereof, or comprising the present disclosure.
  • the KIF18A-associated disease is selected from tumors.
  • the KIF18A-associated disease is selected from ovarian cancer.
  • Structural units such as The dashed circles within the rings represent aromatic delocalized bonds.
  • tautomer refers to a functional group isomer resulting from the rapid movement of an atom in a molecule between two positions.
  • Compounds of the present disclosure may exhibit tautomerism.
  • Tautomeric compounds can exist in two or more interconvertible species. Tautomers generally exist in equilibrium, and attempts to isolate a single tautomer usually yield a mixture whose physical and chemical properties are consistent with the mixture of compounds. The position of equilibrium depends on the chemical properties within the molecule. For example, in many aliphatic aldehydes and ketones such as acetaldehyde, the keto form is dominant; in phenols, the enol form is dominant. This disclosure includes all tautomeric forms of the compounds.
  • stereoisomer refers to isomers resulting from different spatial arrangements of atoms in a molecule, including cis-trans isomers, enantiomers and diastereomers.
  • the compounds of the present disclosure may have asymmetric atoms such as carbon atoms, sulfur atoms, nitrogen atoms, phosphorus atoms, or asymmetric double bonds, and therefore the compounds of the present disclosure may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • Specific geometric or stereoisomeric forms may be cis and trans isomers, E and Z geometric isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S) )-enantiomers, diastereomers, (D)-isomers, (L)-isomers, and racemic or other mixtures thereof, such as enantiomers or diastereomers Enriched mixtures, all of the above isomers and mixtures thereof are within the definition of compounds of the present disclosure. There may be additional asymmetric carbon atoms, asymmetric sulfur atoms, asymmetric nitrogen atoms or asymmetric phosphorus atoms in substituents such as alkyl groups.
  • substituted means that any one or more (such as 1, 2, 3, 4, 5, 6) hydrogen atoms on a specific atom are replaced by a substituent, as long as the valence state of the specific atom is normal and the substitution The compound is stable.
  • the ethyl group is "optionally" substituted by one or more halogens, which means that the ethyl group can be unsubstituted (CH 2 CH 3 ), monosubstituted (CH 2 CH 2 F, CH 2 CH 2 Cl, etc.) , multi-substituted (CHFCH 2 F, CH 2 CHF 2 , CHFCH 2 Cl, CH 2 CHCl 2, etc.) or completely substituted (CF 2 CF 3 , CF 2 CCl 3 , CCl 2 CCl 3 , etc.). It will be understood by those skilled in the art that any substitution or substitution pattern that is sterically impossible and/or cannot be synthesized will not be introduced for any group containing one or more substituents.
  • any variable eg, R a , R b
  • its definition in each instance is independent. For example, if a group is replaced by 2 R b , there are independent options for each R b .
  • linking group When the number of a linking group is 0, such as -(CH 2 ) 0 -, it means that the linking group is a bond.
  • the direction of connection is arbitrary.
  • L 1 in the structural unit L 1 -L 2 -R y is selected from "-NR 5 SO 2 -"
  • L 1 can be connected with L 2 -R y in the direction from left to right to form " -NR 5 SO 2 -L 2 -R y ”
  • L 2 -R y can be connected from right to left to form “-SO 2 NR 5 -L 2 -R y ”.
  • a chemical bond When a chemical bond is cross-linked to two atoms in a ring, it means that the chemical bond can be bonded to any atom in the ring.
  • structural unit Indicates that the chemical bond can be bonded to any position on the benzene ring.
  • Cm - Cn refers to having an integer number of carbon atoms in the range of mn.
  • C 1 -C 10 means that the group can have 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms, 6 carbon atoms, 7 carbon atoms, 8 carbon atoms, 9 carbon atoms or 10 carbon atoms.
  • azapyridonyl refers to a pyridonyl group (e.g. ) on which the ring C atom is replaced by 1 or 2 N atoms (including but not limited to ).
  • alkyl refers to a hydrocarbon group of the general formula C n H 2n+1 , which alkyl group may be straight or branched.
  • C 1 -C 10 alkyl is understood to mean a straight-chain or branched saturated hydrocarbon radical having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.
  • alkyl group examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, 2- Methylbutyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, neopentyl, 1,1-dimethylpropyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 2-ethylbutyl, 1-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-di Methylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl or 1,2-dimethylbutyl, etc.; the term "C 1 -C 6 alkyl "can be understood to mean
  • C 1 -C 4 alkyl is understood to mean a straight-chain or branched saturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the "C 1 -C 10 alkyl” may include “C 1 -C 6 alkyl” or “C 1 -C 4 alkyl” and other ranges, and the “C 1 -C 6 alkyl” may further include “ C 1 -C 4 alkyl”.
  • alkylene is understood to mean a saturated divalent hydrocarbon radical having a straight or branched chain.
  • C 1 -C 4 alkylene is understood to mean a straight-chain or branched saturated divalent hydrocarbon radical having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms.
  • the "C 1 -C 4 alkylene group” may include "C 1 -C 3 alkylene group”.
  • alkoxy refers to a group produced by losing a hydrogen atom on a hydroxyl group of a straight-chain or branched alcohol, and can be understood as “alkyloxy” or “alkyl-O-”.
  • C 1 -C 10 alkoxy is understood to mean “C 1 -C 10 alkyloxy” or “C 1 -C 10 alkyl-O-”; the term “C 1 -C 6 alkoxy” It can be understood as “C 1 -C 6 alkyloxy” or "C 1 -C 6 alkyl-O-".
  • the "C 1 -C 10 alkoxy group” may include the ranges of "C 1 -C 6 alkoxy group” and "C 1 -C 3 alkoxy group”.
  • the "C 1 -C 6 alkoxy group”"C 1 -C 3 alkoxy” may further be included.
  • haloalkyl means an alkyl group as defined above in which one, two or more hydrogen atoms or all of the hydrogen atoms are replaced by halogen.
  • Haloalkyl may be C 1 -C 8 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkyl or C 1 -C 4 haloalkyl.
  • haloalkoxy means an alkoxy group as defined above in which one, two or more hydrogen atoms or all of the hydrogen atoms are substituted by halogen.
  • Haloalkoxy may be C 1 -C 8 haloalkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy or C 1 -C 4 haloalkoxy.
  • alkenyl refers to a linear or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group composed of carbon atoms and hydrogen atoms and having at least one double bond.
  • C 2 -C 10 alkenyl is understood to mean a straight-chain or branched unsaturated hydrocarbon radical containing one or more double bonds and having 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms
  • C 2 -C 10 alkenyl may include "C 2 -C 6 alkenyl", “C 2 -C 4 alkenyl", C 2 or C 3 alkenyl. It will be appreciated that where the alkenyl group contains more than one double bond, the double bonds may be separated or conjugated to each other.
  • alkenyl group examples include, but are not limited to, vinyl, allyl, (E)-2-methylvinyl, (Z)-2-methylvinyl, (E)-but-2-enyl , (Z)-but-2-enyl, (E)-but-1-enyl, (Z)-but-1-enyl, isopropenyl, 2-methylprop-2-enyl, 1 -Methylprop-2-enyl, 2-methylprop-1-enyl, (E)-1-methylprop-1-enyl or (Z)-1-methylprop-1-enyl wait.
  • alkynyl refers to a linear or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group composed of carbon atoms and hydrogen atoms and having at least one triple bond.
  • C 2 -C 10 alkynyl is understood to mean a linear or branched unsaturated hydrocarbon radical containing one or more triple bonds and having 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.
  • Examples of “C 2 -C 10 alkynyl” include, but are not limited to, ethynyl (-C ⁇ CH), propynyl (-C ⁇ CCH 3, -CH 2 C ⁇ CH), but-1-ynyl, butyl -2-alkynyl or but-3-ynyl.
  • C 2 -C 10 alkynyl may include “C 2 -C 3 alkynyl", and examples of “C 2 -C 3 alkynyl” include ethynyl (-C ⁇ CH), prop-1-ynyl (-C ⁇ CCH 3 ), prop-2-ynyl (-CH 2 C ⁇ CH).
  • cycloalkyl refers to a fully saturated carbocyclic group that exists in the form of a single ring, a fused ring, a bridged ring or a spiro ring. Unless otherwise indicated, the carbocyclic ring is generally 3 to 20 membered.
  • C 3 -C 12 cycloalkyl refers to a cycloalkyl group having 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 ring carbon atoms, specific examples of the cycloalkyl group Including but not limited to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, norbornyl (bicyclo[2.2.1]heptyl), bicyclo [2.2.2]octyl, adamantyl, spiro[4.5]decyl Alkyl etc.
  • C 3 -C 12 cycloalkyl may include the ranges “C 5 -C 12 cycloalkyl", “C 3 -C 10 cycloalkyl” and “C 3 -C 6 cycloalkyl”.
  • C 5 -C 12 cycloalkyl refers to a cycloalkyl group having 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 ring carbon atoms.
  • C 3 -C 10 cycloalkyl refers to a cycloalkyl group having 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring carbon atoms.
  • C 3 -C 6 cycloalkyl refers to a cycloalkyl group having 3, 4, 5 or 6 ring carbon atoms.
  • cycloalkyloxy is understood to mean “cycloalkyl-O-”.
  • C 3 -C 10 cycloalkenyl refers to a non-aromatic carbocyclic group that is not fully saturated and has at least one carbon-carbon double bond and exists in the form of a single ring, a condensed ring, a bridged ring or a spiro ring, etc. Has 3 to 10 ring carbon atoms.
  • C 5 -C 10 cycloalkenyl refers to a cycloalkenyl group with ring carbon atoms of 5, 6, 7, 8, 9, or 10.
  • C 5 -C 7 monocyclic alkenyl refers to a monocyclic alkenyl group with ring carbon atoms of 5, 6, or 7.
  • cycloalkenyl group examples include, but are not limited to, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptenyl or cycloheptadienyl, and the like.
  • heterocyclyl refers to a fully saturated or partially saturated (not heteroaromatic as a whole aromatic) monocyclic, fused ring, spirocyclic or bridged ring group containing 1 to 5 ring atoms. (For example, 1-3 or 1-2) heteroatoms or heteroatom groups (i.e., atomic groups containing heteroatoms).
  • the fused ring, spiro ring or bridged ring can be Double, triple, four or five rings.
  • 12-20 membered tetracyclic heterocyclyl means that the number of ring atoms is 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20, and its ring atoms contain 1, 2, 3, 4 or 5
  • a tetracyclic heterocyclyl group independently selected from the heteroatoms or heteroatom groups described above, wherein the tetracyclic ring exists in the form of a fused ring, a spiro ring, a bridged ring or a combination thereof.
  • 10-16 membered tricyclic heterocyclyl means that the number of ring atoms is 10, 11, 12, 13, 14, 15 or 16, and its ring atoms contain 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected from The above-mentioned tricyclic heterocyclic group of heteroatoms or heteroatom groups, wherein the tricyclic ring exists in the form of a fused ring, a spiro ring, a bridged ring or a combination thereof.
  • “10-16 membered tricyclic heterocyclyl” may include "12-15 membered tricyclic heterocyclyl”.
  • 4-14 membered heterocyclyl refers to a heterocyclyl with a number of ring atoms of 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14, and its ring atoms contain 1, 2 , 3, 4 or 5 independently selected from the heteroatoms or heteroatom groups described above.
  • the term “4-10 membered heterocyclyl” refers to a heterocyclyl with a number of ring atoms of 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10, and its ring atoms contain 1, 2, 3, 4 or 5 independent Selected from the heteroatoms or heteroatom groups described above.
  • “4-14-membered heterocyclyl” may include "4-10-membered heterocyclyl" and "4-7-membered heterocyclyl”.
  • 4-10 membered heterocyclyl group may include “4-7 membered heterocyclyl group”.
  • the term “4-7 membered heterocyclyl” refers to a heterocyclyl with a number of ring atoms of 4, 5, 6 or 7, and its ring atoms contain 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected from the above. of heteroatoms or heteroatom groups.
  • the term “4-7 membered monoheterocyclyl” refers to a 4-7 membered heterocyclyl in the form of a monocyclic ring.
  • 4-membered heterocyclic groups include, but are not limited to, azetidinyl or oxetanyl
  • specific examples of 5-membered heterocyclic groups include, but are not limited to, tetrahydrofuranyl, dioxolyl, pyrrole Alkyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl, 4,5-dihydroxazolyl or 2,5-dihydro-1H-pyrrolyl
  • specific examples of 6-membered heterocyclyl include but are not limited to Tetrahydropyranyl, piperidinyl, morpholinyl, dithianyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, trithiyl, tetrahydropyridyl or 4H-[1,3,4]thiodi Azinyl
  • specific examples of 7-membered heterocyclyl include, but are not limited to, diazepanyl.
  • the heterocyclic group may also be a bicyclic group, wherein specific examples of 5,5-membered bicyclic groups include but are not limited to hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-yl; 5,6-membered bicyclic groups. Specific examples include, but are not limited to, hexahydropyrro[1,2-a]pyrazin-2(1H)-yl, 5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4 ,3-a]pyrazinyl or 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazinyl.
  • the heterocyclic group may be a benzo-fused cyclic group of the above-mentioned 4-7 membered heterocyclic group, and specific examples include but are not limited to dihydroisoquinolyl and the like.
  • “4-10-membered heterocyclyl” may include “5-10-membered heterocyclyl", “4-7-membered heterocyclyl”, “5-6-membered heterocyclyl”, “6-8-membered heterocyclyl” , "4-10 membered heterocycloalkyl”, “5-10 membered heterocycloalkyl”, “4-7 membered heterocycloalkyl”, “5-6 membered heterocycloalkyl”, “6-8 membered "Heterocycloalkyl” and other scopes, "4-7 membered heterocyclyl” may further include "4-6 membered heterocyclyl", “5-6 membered heterocyclyl", “4-7 membered heterocyclyl” , "4-6 membered heterocycloalky
  • heterocyclyloxy is understood to mean “heterocyclyl-O-”.
  • heterocycloalkyl refers to a cyclic group that is fully saturated and exists in the form of a single ring, a fused ring, a bridged ring or a spiro ring, and the ring atoms of the ring contain 1-5 heteroatoms or heteroatoms.
  • Atomic groups i.e.
  • 4-10 membered heterocycloalkyl refers to a heterocycloalkyl group with a number of ring atoms of 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10, and its ring atoms contain 1 to 5 independently selected from the above The heteroatom or heteroatom group.
  • 4--10-membered heterocycloalkyl includes “4-7-membered heterocycloalkyl", wherein specific examples of 4-membered heterocycloalkyl include but are not limited to azetidinyl, oxetane base or thibutyl ring group; specific examples of 5-membered heterocycloalkyl groups include but are not limited to tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, pyrrolidinyl, isoxazolidinyl, oxazolidinyl, isothiazolidinyl, thiazolidine 1 ,4-thioxanyl, 1,4-dioxanyl, thiomorpholinyl, 1,3-dithianyl or 1,4-dithianyl; specific details of 7-membered heterocycloalkyl Examples include, but are not limited to, azepanyl, oxpanyl, or thiepanyl.
  • heterocycloalkyloxy is understood to mean “heterocycloalkyl-O-”.
  • aryl refers to an all-carbon monocyclic or fused polycyclic aromatic ring group having a conjugated ⁇ electron system.
  • Aryl groups can have 6-20 carbon atoms, 6-14 carbon atoms, or 6-12 carbon atoms.
  • C 6 -C 20 aryl is understood to mean an aryl group having 6 to 20 carbon atoms.
  • a ring with 6 carbon atoms such as phenyl; or a ring with 9 carbon atoms (“C 9 aryl”), such as indanyl or indenyl; or a ring with 10 carbon atoms (“C 9 aryl”), such as indanyl or indenyl
  • C 10 aryl a ring with carbon atoms
  • C 13 aryl a ring of 13 carbon atoms
  • C 6 -C 10 aryl is understood to mean an aryl group having 6 to 10 carbon atoms.
  • a ring with 6 carbon atoms such as phenyl; or a ring with 9 carbon atoms (“C 9 aryl”), such as indanyl or indenyl; or a ring with 10 carbon atoms (“C 9 aryl”), such as indanyl or indenyl Rings of carbon atoms (“C 10 aryl”), such as tetrahydronaphthyl, dihydronaphthyl or naphthyl.
  • aryloxy is understood to mean “aryl-O-”.
  • heteroaryl refers to an aromatic monocyclic or fused polycyclic ring system, which contains at least one ring atom selected from N, O, S, and the remaining ring atoms are C aromatic ring groups, which usually have 5 , 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ring atoms, and it contains 1-8, preferably 1-5 heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • 11-14 membered tricyclic heteroaryl refers to an aromatic fused tricyclic system with 11, 12, 13 or 14 ring atoms, which contains at least one ring atom selected from N, O, S, and the remaining An aromatic ring group whose ring atom is C.
  • heteroaryl is understood to include monocyclic or bicyclic aromatic ring systems having 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring atoms, for example 5 or 6 or 9 or 10 ring atoms, and it contains 1-5, such as 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • the heteroaryl group is selected from the group consisting of thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl or thiazolyl Diazolyl, etc.
  • benzo derivatives such as benzofuryl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzimidazolyl, benzotriazole base, indazolyl, indolyl or isoindolyl, etc.; or pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or triazinyl, etc. and their benzo derivatives, such as quinolyl, quinazole Phyllinyl or isoquinolinyl, etc.; or azocinyl, indolizinyl, purinyl, etc.
  • 5-6 membered heteroaryl or “5-6 membered monoheteroaryl” refers to an aromatic ring system having 5 or 6 ring atoms, and it contains 1-3, for example, 1-2 independently selected Heteroatoms from N, O and S.
  • 5-membered heteroaryl refers to an aromatic ring system having 5 ring atoms and containing 1 to 3, such as 1 or 2 heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • heteroaryloxy is understood to mean “heteroaryl-O-”.
  • halo or halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • hydroxy refers to the -OH group.
  • cyano refers to the -CN group.
  • mercapto refers to the -SH group.
  • amino refers to the -NH group.
  • nitro refers to the -NO2 group.
  • terapéuticaally effective amount means (i) treating a particular disease, condition, or disorder, (ii) alleviating, ameliorating, or eliminating one or more symptoms of a particular disease, condition, or disorder, or (iii) delaying the symptoms described herein
  • An amount of a compound of the disclosure that is associated with the onset of one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder An amount of a compound of the present disclosure that constitutes a “therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the disease state and its severity, the mode of administration, and the age of the mammal to be treated, but can be routinely determined by one skilled in the art. based on their own knowledge and this disclosure.
  • prevention means the administration of a compound or formulation described herein to prevent a disease or one or more symptoms associated with said disease, and includes preventing the occurrence of a disease or disease state in an individual (e.g., a mammal), Particularly where such individuals (eg mammals) are susceptible to the disease state but have not yet been diagnosed as having the disease state.
  • mammals includes mammals and non-mammals.
  • mammals include, but are not limited to, any member of the class Mammalia: humans, non-human primates (eg, chimpanzees and other apes and monkeys); domestic animals, such as cattle, horses, sheep, goats, pigs; , such as rabbits, dogs, and cats; laboratory animals, including rodents, such as rats, mice, and guinea pigs.
  • non-human mammals include, but are not limited to, birds, fish, and the like.
  • the mammal is a human.
  • patient and “individual” are used interchangeably.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms which, within the scope of sound medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissue without multiple toxicity, irritation, allergic reactions, or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • pharmaceutically acceptable salts refers to salts of pharmaceutically acceptable acids or bases, including salts of compounds with inorganic or organic acids, and salts of compounds with inorganic or organic bases.
  • composition refers to a mixture of one or more compounds of the present disclosure or salts thereof and pharmaceutically acceptable excipients.
  • the purpose of pharmaceutical compositions is to facilitate administration to an organism of the compounds of the present disclosure.
  • pharmaceutically acceptable excipients refers to those excipients that have no obvious irritating effect on the organism and do not impair the biological activity and performance of the active compound. Suitable excipients are well known to those skilled in the art, such as carbohydrates, waxes, water-soluble and/or water-swellable polymers, hydrophilic or hydrophobic materials, gelatin, oils, solvents, water, etc.
  • the present disclosure also includes compounds of the present disclosure that are the same as those described herein, but are isotopically labeled with one or more atoms replaced by an atom with an atomic weight or mass number different from that typically found in nature.
  • isotopes that may be incorporated into the compounds of the present disclosure include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine, and chlorine, such as 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, respectively. 13 N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I, 125 I and 36 Cl, etc.
  • isotopically labeled compounds of the present disclosure can be used in compound and/or substrate tissue distribution analyses. Tritiated (ie 3 H) and carbon-14 (ie 14 C) isotopes are particularly preferred due to their ease of preparation and detectability. Positron-emitting isotopes such as 15 O, 13 N, 11 C, and 18 F can be used in positron emission tomography (PET) studies to determine substrate occupancy. Isotopically labeled compounds of the present disclosure can generally be prepared by substituting an isotopically labeled reagent for a non-isotopically labeled reagent by following procedures similar to those disclosed in the Schemes and/or Examples below.
  • compositions of the present disclosure can be prepared by combining the compounds of the present disclosure with suitable pharmaceutically acceptable excipients, for example, can be formulated into solid, semi-solid, liquid or gaseous preparations, such as tablets, pills, capsules , powders, granules, ointments, emulsions, suspensions, suppositories, injections, inhalants, gels, microspheres and aerosols, etc.
  • Typical routes of administration of a compound of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof include, but are not limited to, oral, rectal, topical, inhalation, parenteral, sublingual, intravaginal, intranasal, intraocular, intraperitoneal , intramuscular, subcutaneous, and intravenous administration.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure can be manufactured using methods well known in the art, such as conventional mixing methods, dissolution methods, granulation methods, emulsification methods, freeze-drying methods, and the like.
  • the pharmaceutical composition is in an oral form.
  • the pharmaceutical compositions may be formulated by mixing the active compounds with pharmaceutically acceptable excipients well known in the art. These excipients enable the compounds of the present disclosure to be formulated into tablets, pills, dragees, dragees, capsules, liquids, gels, slurries, suspensions, and the like, for oral administration to patients.
  • Solid oral compositions may be prepared by conventional mixing, filling or tableting methods. For example, it can be obtained by the following method: mixing the active compound with solid excipients, optionally grinding the resulting mixture, adding other suitable excipients if necessary, and then processing the mixture into granules to obtain tablets Or sugar-coated core.
  • suitable excipients include, but are not limited to: binders, diluents, disintegrants, lubricants, glidants or flavoring agents, etc.
  • compositions may also be suitable for parenteral administration as sterile solutions, suspensions or lyophilized products in suitable unit dosage forms.
  • the daily dosage is 0.01 mg/kg to 200 mg/kg body weight, preferably 0.05 mg/kg to 50 mg/kg body weight, more preferably 0.1 mg/kg to 30 mg/kg body weight as single or divided doses.
  • the compounds of the present disclosure can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, embodiments formed by their combination with other chemical synthesis methods, and those well known to those skilled in the art. equivalent substitute for Alternatively, preferred embodiments include, but are not limited to, the embodiments of the present disclosure.
  • the ratios expressed for mixed solvents are volumetric mixing ratios.
  • % refers to weight percent wt%.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) and/or mass spectrometry (MS).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • the units of NMR shifts are 10 -6 (ppm).
  • the solvents measured by NMR are deuterated dimethyl sulfoxide, deuterated chloroform, deuterated methanol, etc., and the internal standard is tetramethylsilane (TMS); "IC 50 " refers to the half inhibitory concentration, which refers to the concentration when half of the maximum inhibitory effect is achieved. concentration.
  • the eluent or mobile phase can be a mixed eluent or mobile phase composed of two or more solvents.
  • the ratio is the volume ratio of each solvent.
  • "0 ⁇ 10% methanol/dichloromethane” means a mixed eluent.
  • the volume ratio of methanol to methylene chloride in the mobile phase is 0:100 ⁇ 10:100.
  • Compound 4f (0.51g) was synthesized and purified using the same method as step 3 of Example 1, using compound 4e (0.50g, 1.12mmol) and compound 4a (401mg, 1.68mmol) as raw materials.
  • step 2 of Example 1 By the same method as step 2 of Example 1, using the mixture of compound 11f and compound 11g (40 mg, 214 ⁇ mol) and compound 4g (100 mg, 214 ⁇ mol) as raw materials, synthesize and purify the mixture of compound 11h and compound 11i (89 mg) .
  • Trifluoroacetic acid (2 mL) was added to a solution of 13d (150 mg) in dichloromethane (5 mL) at 0°C, and the reaction mixture was fully reacted at room temperature. Condensate under vacuum to remove volatile matter, mix the residue in dichloromethane (5mL) and saturated sodium bicarbonate solution (5mL), extract with dichloromethane (3 x 5mL), combine the organic phases, and dry over anhydrous sodium sulfate. Filter and spin the filtrate to dryness to obtain 13e (100 mg).
  • Compound 20 (12 mg) was synthesized and purified by a method consistent with step 3 of Example 1, using compound 20d (50 mg) and compound 1f (50 mg) as raw materials.
  • Compound 21b (43 mg) was synthesized and purified using the same method as step 2 of Example 1, using compound 4g (47 mg) and compound 21a (20 mg) as raw materials.
  • Compound 24a (745 mg) was synthesized and purified by a method consistent with step 1 of Example 12, using compound 11a (1.0g, 6.5mmol) and 6-caprolactone (1.48g, 13.0mmol) as raw materials.
  • Compound 27d (6 mg) was synthesized and purified by a method consistent with step 2 of Example 7, using compounds 27c (12 mg, 64 ⁇ mol) and 7a (20 mg, 43 ⁇ mol) as raw materials.
  • Compound 40b (123 mg) was synthesized and purified by a method consistent with step 1 of Example 30, using compound 30a (100 mg, 0.46 mmol) and 40a (hydrochloride, 82 mg, 0.55 mmol) as raw materials.
  • Compound 46b (640 mg) was synthesized and purified by a method consistent with step 1 of Example 30, using compounds 30a (500 mg, 2.27 mmol) and 46a (hydrochloride, 304 mg, 2.27 mmol) as raw materials.
  • Compound 49b (1.1g) was synthesized and purified by a method consistent with step 1 of Example 30, using compounds 30a (1.0g, 4.5mmol) and 49a (hydrochloride, 0.86g, 5.0mmol) as raw materials.
  • Compound 50d (121 mg) was synthesized and purified by a method consistent with step 1 of Example 30, using compound 50c (122 mg, 0.32 mmol) and piperidine (43 mg, 0.5 mmol) as raw materials.
  • Compound 51a (80 mg) was synthesized and purified by a method consistent with step 4 of Example 22, using compound 28b (100 mg, 0.41 mmol) and morpholine (36 mg, 0.41 mmol) as raw materials.
  • Compound 53b (5.1g) was synthesized and purified by a method consistent with step 1 of Example 30, using compound 30a (4.0g, 18.2mmol) and 53a (hydrochloride, 2.5g, 18.2mmol) as raw materials.

Abstract

本发明涉及一种新型的酰胺类化合物或其药学可接受的盐，含有它们的药物组合物以及作为KIF18A抑制剂在预防或治疗相关疾病中的用途。

Description

酰胺类化合物、其组合物及用途
相关申请的交叉引用
本申请要求以下4件中国发明专利申请的权益和优先权，在此将它们的全部内容以援引的方式整体并入本文中：
2022年09月09日向中国国家知识产权局提交的第202211103512.1号专利申请；
2022年11月24日向中国国家知识产权局提交的第202211481864.0号专利申请；
2023年04月13日向中国国家知识产权局提交的第202310395648.2号专利申请；以及
2023年07月28日向中国国家知识产权局提交的第202310951733.2号专利申请。
技术领域
本公开内容涉及一种新型的酰胺类化合物或其药学可接受的盐，含有它们的药物组合物以及作为KIF18A抑制剂在预防或治疗相关疾病中的用途。
背景技术
癌症的特征通常在于不受调节的细胞增殖。对细胞增殖通路的一个或更多基因的损伤可以引起细胞增殖的正常调节的丧失。这些失调的基因可以编码各种肿瘤抑制物或癌症基因蛋白，导致未经检查的细胞周期进展和细胞增殖。各种激酶和驱动蛋白已经被鉴定在正常细胞和癌细胞的细胞周期、有丝分裂调节和进展中起关键作用。
驱动蛋白是在细胞分裂和细胞内囊泡和细胞器运输中起重要作用的分子马达。有丝分裂驱动蛋白在纺锤体组件、染色体分离、中心体分离等多个方面起作用。基于所谓的“马达结构域”内的序列同源性，人驱动蛋白被分类为14个亚家族，该结构域ATP酶的活性驱动沿着微管单向运动。这些蛋白质的非马达结构域负责与“货物”附接；“货物”可以是各种不同的膜状细胞器、信号转导支架系统和染色体中的一种。驱动蛋白利用ATP水解的能量来沿着极化微管移动“货物”。因此，驱动蛋白通常被称为“正端”或“负端”定向马达蛋白。KIF18A基因属于驱动蛋白-8亚家族并且是一个正端定向马达蛋白。KIF18A被认为影响着丝粒微管的正端的移动以控制正确的染色体定位和保持纺锤体张力。人KIF18A的移除在HeLa宫颈癌细胞中导致更长的纺锤体，在有丝分裂中期增加染色体振荡并导致锤体组装检查点的激活。因此，KIF18A可能是癌症治疗的可行靶标，KIF18A在多种类型的癌症中过表达。此外，在癌细胞中，KIF18A基因缺失、敲除或抑制会影响有丝分裂纺锤体，特别是已发现抑制KIF18A来诱导有丝分裂的停滞，最终导致癌症细胞有丝分裂灾变或分裂间期中有丝分裂滑脱后使得癌症细胞凋亡。
因此，KIF18A的抑制剂可以开发成一种有前途的抗癌药物，各研究机构对寻找KIF18A蛋白的抑制剂存在着强烈的兴趣。
发明内容
本公开内容提供一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
环A选自5元杂芳基、吡啶酮基、氮杂吡啶酮基、10-16元三环杂环基、12-20元四环杂环基或11-14元三环杂芳基；
所述5元杂芳基任选被一个或多个R1a取代，每一个R1a独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5- 10元杂芳基，所述OH、NH2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个R1b取代，当两个R1a位于5元杂芳基的邻位时，所述两个R1a还可以与它们所连接的原子共同形成C5-C7单环烯基、4-7元单杂环基、苯基或5-6元单杂芳基，所述C5-C7单环烯基、4-7元单杂环基、苯基或5-6元单杂芳基任选被一个或多个R1b取代；
所述吡啶酮基、氮杂吡啶酮基、10-16元三环杂环基、12-20元四环杂环基或11-14元三环杂芳基任选被一个或多个R2b取代；
所述环M选自C4-C7单环烯基、4-7元单杂环基、苯基或5-6元单杂芳基，所述结构单元被一个或多个R3a取代，所述R3a选自C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；任选地，所述被一个或多个R3a取代的可进一步被一个或多个R3b取代；
所述X1、X2、X3、X4、X5、X6中的1个、2个或3个选自N，其余选自CR4，或者，所述X3、X4、X5、X6中的1个为不存在，其余3个与X1、X2共同构成5元杂芳基，所述5元杂芳基任选被一个或多个R4b取代；
每一个R4各自独立地选自不存在、H或者R4b；
所述环Q选自C5-C7单环烯基、4-7元单杂环基、苯基或5-6元单杂芳基，所述C5-C7单环烯基、4-7元单杂环基、苯基或5-6元单杂芳基任选被一个或多个R4b取代；
R1选自H或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被一个或多个卤素取代；
R2选自所述任选被一个或多个Rx取代，每一个Rx独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，所述OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基任选被一个或多个Rxb取代，当上的同一个碳原子同时被两个Rx取代时，所述两个Rx还可以与该碳原子共同形成C3-C10环烷基、C3-C10环烯基或4-10元杂环基，所述C3-C10环烷基、C3-C10环烯基或4-10元杂环基任选被一个或多个Rxb取代；
R3选自L1-L2-Ry，L1选自-NR5-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)-、-NR5SO2-、-NR5C(＝O)-、-NR5-S(＝O)(＝NR5)-、-S(＝O)(＝NR5)-、-S＝N-、每一个R5独立地选自H或C1-C4烷基，每一个R5a、R5b各自独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，或者所述R5a、R5b以及它们连接的原子共同形成4-7元杂环基，L2选自化学键或C1-C4亚烷基，Ry选自H、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，上述每一个C1-C4烷基、C1-C4亚烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基任选被一个或多个卤素、CN、OH、NH2、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2取代；
X、Y、Z各自独立地选自N或CR6，R6选自H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2任选被一个或多个卤素或CN取代；
每一个R1b、R2b、R3b、R4b、Rxb独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C5-C10环烯基、C(O)Rd、C3-C6环烷基、4-14元杂环基、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C5-C10环烯基、C3-C6环烷基、4-14元杂环基、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2任选被一个或多个Rc取代；
每一个Rc独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2；
Rd选自OH、C1-C6烷基、O(C1-C4烷基)、NH2、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2。
在一些实施方案中，环A选自5元杂芳基、吡啶酮基、氮杂吡啶酮基、10-16元三环杂环基、12-20元四环杂环基或11-14元三环杂芳基；
所述5元杂芳基任选被一个或多个R1a取代，每一个R1a独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述OH、NH2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个R1b取代，当两个R1a位于5元杂芳基的邻位时，所述两个R1a还可以与它们所连接的原子共同形成C5-C7单环烯基、4-7元单杂环基、苯基或5-6元单杂芳基，所述C5-C7单环烯基、4-7元单杂环基、苯基或5-6元单杂芳基任选被一个或多个R1b取代；
所述吡啶酮基、氮杂吡啶酮基、10-16元三环杂环基、12-20元四环杂环基或11-14元三环杂芳基任选被一个或多个R2b取代；
所述环M选自C5-C7单环烯基、4-7元单杂环基、苯基或5-6元单杂芳基，所述结构单元被一个或多个R3a取代，所述R3a选自C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；任选地，所述被一个或多个R3a取代的可进一步被一个或多个R3b取代；
所述X1、X2、X3、X4、X5、X6中的1个、2个或3个选自N，其余选自CR4，或者，所述X3、X4、X5、X6中的1个为不存在，其余3个与X1、X2共同构成5元杂芳基，所述5元杂芳基任选被一个或多个R4b取代；
每一个R4各自独立地选自不存在、H或者R4b；
所述环Q选自C5-C7单环烯基、4-7元单杂环基、苯基或5-6元单杂芳基，所述C5-C7单环烯基、4-7元单杂环基、苯基或5-6元单杂芳基任选被一个或多个R4b取代；
R1选自H或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被一个或多个卤素取代；
R2选自所述任选被一个或多个Rx取代，每一个Rx独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，所述OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基任选被一个或多个Rxb取代，当上的同一个碳原 子同时被两个Rx取代时，所述两个Rx还可以与该碳原子共同形成C3-C10环烷基、C3-C10环烯基或4-10元杂环基，所述C3-C10环烷基、C3-C10环烯基或4-10元杂环基任选被一个或多个Rxb取代；
R3选自L1-L2-Ry，L1选自-NR5-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)-、-NR5SO2-、-NR5C(＝O)-、-NR5-S(＝O)(＝NR5)-、-S(＝O)(＝NR5)-、-S＝N-、每一个R5独立地选自H或C1-C4烷基，每一个R5a、R5b各自独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，或者所述R5a、R5b以及它们连接的原子共同形成4-7元杂环基，L2选自化学键或C1-C4亚烷基，Ry选自H、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，上述每一个C1-C4烷基、C1-C4亚烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基任选被一个或多个卤素、CN、OH、NH2、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2取代；
X、Y、Z各自独立地选自N或CR6，R6选自H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2任选被一个或多个卤素或CN取代；
每一个R1b、R2b、R3b、R4b、Rxb独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、4-14元杂环基、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、4-14元杂环基、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2任选被一个或多个Rc取代；
每一个Rc独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2。
在一些实施方案中，所述X1、X2、X3、X4、X5、X6中的1个、2个或3个选自N，其余选自CR4，每一个R4各自独立地选自不存在、H或者R4b；每一个R1b、R2b、R3b、R4b、Rxb独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-14元杂环基、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-14元杂环基、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2任选被一个或多个Rc取代；
每一个Rc独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2。
在一些实施方案中，所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述环A选自5元杂芳基、吡啶酮基、氮杂吡啶酮基、10-16元三环杂环基或11-14元三环杂芳基；
所述5元杂芳基任选被一个或多个R1a取代，每一个R1a独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述OH、NH2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个R1b取代，当两个R1a位于5元杂芳基的邻位时，所述两个R1a还可以与它们所连接的原子共同形成C5-C7单环烯基、4-7元单杂环基、苯基或5-6元单杂芳基，所述C5-C7单环烯基、4-7元单杂环基、苯基或5-6元单杂芳基任选被一个或多个R1b取代；
所述吡啶酮基、氮杂吡啶酮基、10-16元三环杂环基或11-14元三环杂芳基任选被一个或多个R2b取代；
所述环M选自C5-C7单环烯基、4-7元单杂环基、苯基或5-6元单杂芳基，所述结构单元 被一个或多个R3a取代，所述R3a选自C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；任选地，所述被一个或多个R3a取代的可进一步被一个或多个R3b取代；
所述X1、X2、X3、X4、X5、X6中的1个、2个或3个选自N，其余选自CR4，每一个R4各自独立地选自不存在、H或者R4b；
所述环Q选自C5-C7单环烯基、4-7元单杂环基、苯基或5-6元单杂芳基，所述C5-C7单环烯基、4-7元单杂环基、苯基或5-6元单杂芳基任选被一个或多个R4b取代；
R1选自H或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被一个或多个卤素取代；
R2选自所述任选被一个或多个Rx取代，每一个Rx独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，所述OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基任选被一个或多个Rxb取代，当上的同一个碳原子同时被两个Rx取代时，所述两个Rx还可以与该碳原子共同形成C3-C10环烷基、C3-C10环烯基或4-10元杂环基，所述C3-C10环烷基、C3-C10环烯基或4-10元杂环基任选被一个或多个Rxb取代；
R3选自L1-L2-Ry，L1选自-NR5-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-(C＝O)-、-NR5SO2-、-NR5(C＝O)-、-NR5-S(＝O)(＝NR5)-或-S(＝O)(＝NR5)-，每一个R5独立地选自H或C1-C4烷基；L2选自化学键或C1-C4亚烷基，Ry选自H、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，所述C1-C4亚烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基任选被一个或多个卤素、CN、OH、NH2、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2取代；
X、Y、Z各自独立地选自N或CR6，R6选自H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2任选被一个或多个卤素或CN取代；
每一个R1b、R2b、R3b、R4b、Rxb独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2任选被一个或多个Rc取代；
每一个Rc独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2。
在一些实施方案中，环A选自氮杂吡啶酮基、10-16元三环杂环基、12-20元四环杂环基或11-14元三环杂芳基，所述氮杂吡啶酮基、10-16元三环杂环基、12-20元四环杂环基或11-14元三环杂芳基如上文定义。
在一些实施方案中，环A选自氮杂吡啶酮基、10-16元三环杂环基或11-14元三环杂芳基，所述氮杂吡啶酮基、10-16元三环杂环基或11-14元三环杂芳基如上文定义。
在一些实施方案中，环A选自氮杂吡啶酮基、10-16元三环杂环基、12-20元四环杂环基或11-14元三环杂芳基，所述氮杂吡啶酮基、10-16元三环杂环基、12-20元四环杂环基或11-14元三环杂芳基选自任选被一个或多个R2b取代的以下基团：
在一些实施方案中，环A选自氮杂吡啶酮基、10-16元三环杂环基、12-20元四环杂环基或11-14元三环杂芳基，所述氮杂吡啶酮基、10-16元三环杂环基、12-20元四环杂环基或11-14元三环杂芳基 选自任选被一个或多个R2b取代的以下基团：
在一些实施方案中，环A选自氮杂吡啶酮基、10-16元三环杂环基、12-20元四环杂环基或11-14元三环杂芳基，所述氮杂吡啶酮基、10-16元三环杂环基、12-20元四环杂环基或11-14元三环杂芳基选自任选被一个或多个R2b取代的以下基团：
在一些实施方案中，环A选自氮杂吡啶酮基、10-16元三环杂环基、12-20元四环杂环基或11-14 元三环杂芳基，所述氮杂吡啶酮基、10-16元三环杂环基、12-20元四环杂环基或11-14元三环杂芳基选自 所述 任选被一个或多个R2b取代。
在一些实施方案中，所述氮杂吡啶酮基、10-16元三环杂环基或11-14元三环杂芳基选自 所述 任选被一个或多个R2b取代。
在一些实施方案中，结构单元中的环M选自C4-C7单环烯基、5-6元单杂芳基或4-7 元单杂环基，所述结构单元被一个或多个R3a取代；任选地，被一个或多个R3a取代的结构单元可进一步被一个或多个R3b取代。
在一些实施方案中，结构单元中的环M选自5-6元单杂芳基或4-7元单杂环基，所述结构单元被一个或多个R3a取代；任选地，被一个或多个R3a取代的结构单元可进一步被一个或多个R3b取代。
在一些实施方案中，结构单元中的环M选自5-6元单杂芳基，所述结构单元被一个或多个R3a取代；任选地，被一个或多个R3a取代的结构单元可进一步被一个或多个R3b取代。
在一些实施方案中，所述结构单元选自被一个或多个R3a取代的以下基团： 任选地，被一个或多个R3a取代的上述基团可进一步被一个或多个R3b取代。
在一些实施方案中，结构单元选自被一个或多个R3a取代的以下基团： 任选地，被一个或多个R3a取代的上述基团可进一步被一个或多个R3b取代。
在一些实施方案中，结构单元选自被一个或多个R3a取代的以下基团： 任选地，被一个或多个R3a取代的上述基团可进一步被一个或多个R3b取代。
在一些实施方案中，结构单元选自被一个或多个R3a取代的任选地，所述被一个或多个R3a取代的可进一步被一个或多个R3b取代。
在一些实施方案中，结构单元选自被一个或多个R3a取代的任选地，所述被一个或多个R3a取代的可进一步被一个或多个R3b取代。
在一些实施方案中，结构单元选自环原子Y1、Y2、Y3、Y4、Y5中的1、2或3个为N，其余为C，RA6、RA8中的任意一个和RA7以及它们所连接的原子共同形成C5-C7单环烯基、4-7元单杂环基、苯基或5-6元单杂芳基，所述C5-C7单环烯基、4-7元单杂环基、苯基或5-6元单杂芳基任选被一个或多个R4b取代；未参与成环的RA6、RA8、RA9、RA10各自独立地选自不存在、H或者R4b。
在一些实施方案中，结构单元选自所述的环原子Y1、Y2、Y3、Y4、Y5中的1个或2个为N，其余选自C，RA6、RA8中的任意一个和RA7以及它们所 连接的原子共同形成C5单环烯基或5-6元单杂芳基，所述C5单环烯基或5-6元单杂芳基任选被一个或多个R4b取代；未参与成环的RA6、RA8、RA9、RA10各自独立地选自不存在、H或者R4b。
在一些实施方案中，所述结构单元选自任选被一个或多个R4b取代的以下基团：
在一些实施方案中，所述结构单元选自任选被一个或多个R4b取代的以下基团：
在一些实施方案中，所述结构单元选自任选被一个或多个R4b取代的以下基团：
在一些实施方案中，所述结构单元选自所述任选被一个或多个R4b取代。
在一些实施方案中，所述结构单元选自 所述 任选被一个或多个R4b取代。
在一些实施方案中，所述结构单元选自 所述 任选被一个或多个R4b取代。
在一些实施方案中，环A选自 所述 任选被一个或多个R2b取代，所述被一个或多个R3a取代，所述 任选被一个或多个R4b取代。
在一些实施方案中，环A选自 所述任选被一个或多个R2b取代，所述被一个或多个R3a取代，所述 任选被一个或多个R4b取代。
在一些实施方案中，所述R3a选自C3-C6环烷基或4-7元杂环基。
在一些实施方案中，所述R3a选自C3-C6环烷基，例如环丁基。
在一些实施方案中，所述R3a选自4-7元杂环基，例如哌啶基、吗啉基或氮杂双环[3.1.0]已基。在一些实施方案中，所述R3a选自环丁基、哌啶基或吗啉基。
在一些实施方案中，所述R3a选自环丁基或哌啶基。
在一些实施方案中，所述R3a选自哌啶基。
在一些实施方案中，所述R3b选自卤素或C1-C6烷基，例如F、Cl和甲基。
在一些实施方案中，所述R3b选自卤素，例如F。
在一些实施方案中，所述R2b和/或R4b各自独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-10元杂环基、C2-C4烯基、C5-C10环烯基、C(O)Rd、或O(C1-C4烷基)，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-10元杂环基、C2-C4烯基、C5-C10环烯基或O(C1-C4烷基)任选被一个或多个Rc取代。
在一些实施方案中，所述R2b和/或R4b各自独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-10元杂环基、C2-C4烯基或O(C1-C4烷基)，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-10元杂环基、C2-C4烯基或O(C1-C4烷基)任选被一个或多个Rc取代。
在一些实施方案中，所述R2b和/或R4b各自独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基或4-7元杂环基，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基或4-7元杂环基任选被一个或多个Rc取代。
在一些实施方案中，所述R2b和/或R4b各自独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-10元杂环基或O(C1-C4烷基)，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-10元杂环基或O(C1-C4烷基)任选被一个或多个Rc取代。
在一些实施方案中，所述R2b和/或R4b各自独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基任选被一个或多个Rc取代。
在一些实施方案中，每一个Rc独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C4烷基或O(C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，每一个Rc独立地选自卤素、CN、OH、NH2或C1-C4烷基。
在一些实施方案中，每一个Rc独立地选自卤素或O(C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，每一个Rc独立地选自卤素。
在一些实施方案中，所述Rd独立地选自O(C1-C4烷基)、NH2、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2。
在一些实施方案中，所述Rd独立地选自O(C1-C4烷基)或NH(C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，所述Rd独立地选自甲氧基或NHCH2CH3。
在一些实施方案中，所述R2b独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-10元杂环基、C5-C10环烯基、C(O)Rd或O(C1-C4烷基)，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-10元杂环基、C5-C10环烯基或O(C1-C4烷基)任选被一个或多个Rc取代，并且所述Rc选自卤素或O(C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，所述R2b独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-10元杂环基、C5-C10环烯基、C(O)Rd、或O(C1-C4烷基)，所述C1-C6烷基、4-10元杂环基和C5-C10环烯基任选被一个或多个Rc取代，并且所述Rc选自卤素。
在一些实施方案中，所述R2b选自氰基、卤素、C1-C4烷基、C5-C10环烯基、C(O)Rd、O(C1-C4烷基)或哌啶基，所述C1-C4烷基、O(C1-C4烷基)或哌啶基任选被一个或多个F取代。
在一些实施方案中，所述R2b选自氰基、卤素、C1-C4烷基、O(C1-C4烷基)或哌啶基，所述C1-C4烷基、O(C1-C4烷基)或哌啶基任选被一个或多个F取代。
在一些实施方案中，所述R2b选自卤素、C1-C4烷基或哌啶基，所述C1-C4烷基或哌啶基任选被一个或多个F取代。
在一些实施方案中，所述R2b选自C1-C4烷基或哌啶基，所述C1-C4烷基或哌啶基任选被一个或多个F取代。
在一些实施方案中，所述R2b选自CN、F、甲基、三氟甲基、甲氧基、甲氧基甲基、环丙基、甲氧基羰基或乙基氨基羰基。
在一些实施方案中，所述R2b选自CN、F、甲基、三氟甲基、甲氧基、环丙基、 甲氧基羰基或乙基氨基羰基。
在一些实施方案中，所述R2b选自CN、F、甲基、甲氧基、甲氧基羰基或乙基氨基羰基。
在一些实施方案中，所述R2b选自CN、F、甲基、甲氧基或
在一些实施方案中，所述R2b选自F、甲基或
在一些实施方案中，所述R2b选自甲基或
在一些实施方案中，所述R4b选自C1-C4烷基、O(C1-C4烷基)、4-10元杂环基或C2-C4烯基，所述C1-C4烷基、O(C1-C4烷基)、4-10元杂环基或C2-C4烯基任选被一个或多个F取代。
在一些实施方案中，所述R4b选自C1-C4烷基、O(C1-C4烷基)或4-10元杂环基，所述C1-C4烷基、O(C1-C4烷基)或4-10元杂环基任选被一个或多个F取代。
在一些实施方案中，所述R4b选自C1-C4烷基，所述C1-C4烷基任选被一个或多个F取代。
在一些实施方案中，所述R4b选自甲基、异丙基、CF3CH2CH2、CF3CH2CH2O、 或乙烯基。
在一些实施方案中，所述R4b选自甲基、异丙基、CF3CH2CH2、CF3CH2CH2O、
在一些实施方案中，所述R4b选自甲基、异丙基或CF3CH2CH2。
在一些实施方案中，环A选自
在一些实施方案中，环A选自
在一些实施方案中，环A选自
在一些实施方案中，环A选自
在一些实施方案中，环A选自
在一些实施方案中，R1选自H或C1-C4烷基。
在一些实施方案中，R1选自H。
在一些实施方案中，R2选自所述上的同一个碳原子同时被两个Rx取代，所述两个Rx与该碳原子共同形成C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基， 所述C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基任选被一个或多个Rxb取代。
在一些实施方案中，R2选自所述中的*碳原子同时被两个Rx取代，所述两个Rx与该*碳原子共同形成C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基，所述C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基任选被一个或多个Rxb取代。
在一些实施方案中，R2选自所述中的*碳原子同时被两个Rx取代，所述两个Rx与该*碳原子共同形成C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选被一个或多个Rxb取代。
在一些实施方案中，R2选自
在一些实施方案中，R3选自L1-L2-Ry，L1选自-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)-、-NHSO2-、-NH(C＝O)-或所述R5a、R5b各自独立地选自C1-C4烷基，或者所述R5a、R5b以及它们连接的原子共同形成4-7元杂环基，L2选自化学键或C1-C4亚烷基，Ry选自H、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，上述每一个C1-C4烷基、C1-C4亚烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基任选被一个或多个卤素、CN、OH或NH2取代。
在一些实施方案中，R3选自L1-L2-Ry，L1选自-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)-、-NHSO2-或-NH(C＝O)-，L2选自C1-C4亚烷基，Ry选自H，所述C1-C4亚烷基任选被一个或多个卤素、CN、OH或NH2取代。
在一些实施方案中，R3选自L1-L2-Ry，L1选自-NHSO2-，L2选自C1-C4亚烷基，Ry选自H，所述C1-C4亚烷基任选被一个或多个卤素或OH取代。
在一些实施方案中，R3选自
在一些实施方案中，R3选自
在一些实施方案中，X、Y、Z均选自CH。
另一方面，本公开内容提供式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐：
在式(II)中：
A为选自4-10元碳环或4-10元杂环的单环或双环，所述4-10元碳环或4-10元杂环任选被一个 或多个Rb取代，每一个Rb独立地选自卤素、OH、C1-C6烷基、O(C1-C4烷基)、NH2、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、OH、NH2或O(C1-C4烷基)的基团取代；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为CRa或氮；其中Ra各自独立地选自不存在、H或卤素；
R1为不存在、H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、(CH2)r-C(O)Rd、卤素、(CH2)r-C3-C10环烷基、(CH2)r-C5-C10环烯基、(CH2)r-4-10元杂环基、(CH2)r-C6-C10芳基或(CH2)r-5-10元杂芳基，其中r为0、1、2或3，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2的基团取代；
R2为H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C(O)Rd、卤素、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基；Rd选自OH、C1-C6烷基、O(C1-C4烷基)、NH2、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2；以及
R3选自任选被一个或多个卤素或OH取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，所述式(II)和其下述的子通式式(III)所示化合物不包括以下化合物：
在一些实施方案中，所述式(II)和其下述的子通式式(III)所示化合物不包括以下化合物：
在一些实施方案中，所述式(II)和其下述的子通式式(III)所示化合物不包括以下化合物：

在一些实施方案中，所述式(II)和其下述的子通式式(III)所示化合物不包括以下化合物：



在一些实施方案中，R1和R2中的一个为H时，另一个不为H、甲基、CN或卤素。
在一些实施方案中，A为选自4-10元碳环或4-10元杂环的单环或双环，所述4-10元碳环或4-10元杂环任选被一个或多个Rb取代，每一个Rb独立地选自F或C1-C4烷基，所述C1-C4烷基任选地被一个或多个独立地选自F或O(C1-C4烷基)的基团取代。
在一些实施方案中，结构单元选自任选被一个或多个Rb取代的以下基团：
在一些实施方案中，结构单元选自
在一些实施方案中，X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为CRa或N；其中Ra各自独立地选自不存在、H或F。
在一些实施方案中，X5为N。
在一些实施方案中，X1、X2、X3、X4和X5中的至少一个为N。
在一些实施方案中，X1、X2、X3、X4和X5中的1、2、或3个为N。
在一些实施方案中，X2和X5两者为N；在一些实施方案中，X3和X5两者为N；在一些实施方案中，X4和X5两者为N。
在一些实施方案中，本公开式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐选自式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐：
在式(III)中：
A为选自4-10元碳环或4-10元杂环的单环或双环，所述4-10元碳环或4-10元杂环任选被一个或多个Rb取代，每一个Rb独立地选自卤素、OH、C1-C6烷基、O(C1-C4烷基)、NH2、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、OH、NH2或O(C1-C4烷基)的基团取代；
X1、X2、X3各自独立地为C或N；
R1为不存在、H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、(CH2)r-C(O)Rd、卤素、(CH2)r-C3-C10环烷基、(CH2)r-C5-C10环烯基、(CH2)r-4-10元杂环基、(CH2)r-C6-C10芳基或(CH2)r-5-10元杂芳基，其中r为0、1、2或3，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2的基团取代；
R2为H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C(O)Rd、卤素、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基；
Rd选自OH、C1-C6烷基、O(C1-C4烷基)、NH2、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2，且当R1和R2中的一个为H时，则另一个不为H、氰基或卤素；以及
R3选自任选被一个或多个卤素或OH取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，所述式(II)或式(III)中的R1为不存在、H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基或C(O)Rd。
在一些实施方案中，所述式(II)或式(III)中的R1为不存在、H、氰基、C1-C6烷氧基或C(O)Rd。
在一些实施方案中，所述式(II)或式(III)中的R1为不存在、H、氰基、甲氧基、C(O)NHCH2CH3或C(O)OCH3。
在一些实施方案中，所述式(II)或式(III)中的R2为H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基或C(O)Rd。
在一些实施方案中，所述式(II)或式(III)中的R2为H或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，所述式(II)或式(III)中的R2为H或甲基。
在一些实施方案中，所述式(II)或式(III)中的Rd选自O(C1-C4烷基)、NH2、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2。
在一些实施方案中，所述式(II)或式(III)中的Rd选自O(C1-C4烷基)或NH(C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，所述式(II)或式(III)中的Rd选自甲氧基或NHCH2CH3。
在一些实施方案中，所述式(II)或式(III)中的R3选自任选被一个或多个卤素或OH取代的C1-C4烷基。
在一些实施方案中，所述式(II)或式(III)中的R3选自任选被一个或多个OH取代的C1-C4烷基。
在一些实施方案中，所述式(II)或式(III)中的R3选自
在一些实施方案中，所述式(II)或式(III)中的R3选自
应理解，如以上所述的本公开的式(I)、式(II)和式(III)的化合物的任何实施方案和本文关于如以上所述的本公开的化合物中的特定环A、环M、环Q、Ra、Rb、R1a、R1b、R2b、R3a、R3b、X1至X6、R4b、R1至R5、Rx、Rxb、L1、L2、Ry、R5a、R5b、X、Y、Z、Rc和Rd等取代基所阐述的任何具体取代基可以独立地与本发明的其它实施方案和/或化合物的取代基组合以形成以上未具体阐述的本发明的实施方案。此外，在具体实施方案和/或权利要求中关于任何特定环A、环M、环Q、Ra、R1a、R1b、R2b、R3a、R3b、X1至X6、R4b、R1至R5、Rx、Rxb、L1、L2、Ry、R5a、R5b、X、Y、Z、Rc和Rd等取代基公开了取代基列表的情况下，应理解，可以从该列表中删除一个或多个取代基，并且剩余的取代基列表将被认为是本发明的实施方案。
又一方面，本公开内容还提供以下化合物或其药学可接受的盐：










本公开内容还提供药物组合物，其包含式(I)所示化合物或其药学可接受的盐和药学上可接受的辅料。
进一步地，本公开内容涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备用于预防或者治疗KIF18A相关疾病的药物中的用途。
进一步地，本公开内容涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备用于预防或者治疗肿瘤的药物中的用途。
进一步地，本公开内容涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在预防或者治疗KIF18A相关疾病中的用途。
进一步地，本公开内容涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在预防或者治疗肿瘤中的用途。
进一步地，本公开内容涉及用于预防或者治疗KIF18A相关疾病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
进一步地，本公开内容涉及用于预防或者治疗肿瘤的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本公开内容还涉及治疗KIF18A相关疾病的方法，该方法包括给以患者治疗有效量的本公开内容所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，或者包含本公开内容所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂。
本公开内容还涉及治疗肿瘤的方法，该方法包括给以患者治疗有效量的本公开内容所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，或者包含本公开内容所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂。
在一些实施方案中，KIF18A相关疾病选自肿瘤。
在一些实施方案中，KIF18A相关疾病选自卵巢癌。
术语定义和说明
除非另有说明，本公开内容中所用的术语具有下列含义，本公开内容中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本文中表示连接位点。
结构单元例如环内的虚线圆圈表示芳香性离域键。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本公开内容化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本公开内容包含化合物的所有互变异构形式。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和非对映异构体。
本公开内容的化合物可以具有不对称原子如碳原子、硫原子、氮原子、磷原子或不对称双键，因此本公开内容的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。特定的几何或立体异构体形式可以是顺式和反式异构体、E型和Z型几何异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，以及其外消旋混合物或其它混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，以上所有这些异构体以及它们的混合物都属于本公开内容化合物的定义范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子、不对称硫原子、不对称氮原子或不对称磷原子，所有取代基中涉及到的这些异构体以及它们的混合物，也均包括在本公开内容化合物的定义范围之内。本公开内容的含有不对称原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来，光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个(例如1、2、3、4、5、6个)氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被一个或多个卤素取代，是指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(CH2CH2F、CH2CH2Cl等)、多取代的(CHFCH2F、CH2CHF2、CHFCH2Cl、CH2CHCl2等)或完全被取代的(CF2CF3、CF2CCl3、CCl2CCl3等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
当任何变量(例如Ra、Rb)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团被2个Rb所取代，则每个Rb都有独立的选项。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CH2)0-，表示该连接基团为键。
当其中一个变量选自化学键或不存在时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表键时表示该结构实际上是A-Z。
当本文中涉及到的连接基团若没有指明其连接方向，则其连接方向是任意的。例如当结构单元L1-L2-Ry中的L1选自“-NR5SO2-”时，此时L1既可以按照与从左到右的方向连接L2-Ry构成“-NR5SO2-L2-Ry”，也可以按照从右到左的方向连接L2-Ry构成“-SO2NR5-L2-Ry”。
当一个化学键交叉连接到一个环上的两个原子时，表示该化学键可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元表示该化学键可与苯环上的任意一个位置键合。
本文中的Cm-Cn是指具有m-n范围中的整数个碳原子。例如“C1-C10”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。
术语“氮杂吡啶酮基”是指吡啶酮基(如)上的环C原子被1个或2个N原子替代后的基团(包括但不限于)。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基，该烷基可以是直链或支链的。术语“C1-C10烷基”可理解为表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链饱和烃基。所述烷基的具体实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1，1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或1，2-二甲基丁基等；术语“C1-C6烷基”可理解为表示具有1至6个碳原子的烷基，具体实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等。术语“C1-C4烷基”可理解为表示具有1至4个碳原子的直链或支链饱和烷基。所述“C1-C10烷基”可以包含“C1-C6烷基”或“C1-C4烷基”等范围，所述“C1-C6烷基”可以进一步包含“C1-C4烷基”。
术语“亚烷基”可理解为表示具有直链或支链饱和二价烃基。术语“C1-C4亚烷基”可理解为表示具有直链或支链饱和二价烃基，其具有1、2、3或4个碳原子。所述“C1-C4亚烷基”可以包含“C1-C3亚烷基”。
术语“烷氧基”是指直链或支链醇类失去羟基上的氢原子产生的基团，可理解为“烷基氧基”或“烷基-O-”。术语“C1-C10烷氧基”可理解为“C1-C10烷基氧基”或“C1-C10烷基-O-”；术语“C1-C6烷氧基”可理解为“C1-C6烷基氧基”或“C1-C6烷基-O-”。所述“C1-C10烷氧基”可以包含“C1-C6烷氧基”和“C1-C3烷氧基”等范围，所述“C1-C6烷氧基”可以进一步包含“C1-C3烷氧基”。
术语“卤代烷基”是指如上所定义的烷基中一个、两个或多个氢原子或全部氢原子被卤素取代。“卤代烷基”可以为C1-C8卤代烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C4卤代烷基。术语“卤代烷氧基”是指如上所定义的烷氧基中一个、两个或多个氢原子或全部氢原子被卤素取代。“卤代烷氧基”可以为C1-C8卤代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C4卤代烷氧基。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的且具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。术语“C2-C10烯基”可理解为表示直链或支链的不饱和烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，“C2-C10烯基”可以包含“C2-C6烯基”、“C2-C4烯基”、C2或C3烯基。可理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或共轭。所述烯基的具体实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基或(Z)-1-甲基丙-1-烯基等。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。术语“C2-C10炔基”可理解为表示直链或支链的不饱和烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。“C2-C10炔基”的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-C≡CCH3、-CH2C≡CH)、丁-1-炔基、丁-2-炔基或丁-3-炔基。“C2-C10炔基”可以包含“C2-C3炔基”，“C2-C3炔基”实例包括乙炔基(-C≡CH)、丙-1-炔基(-C≡CCH3)、丙-2-炔基(-CH2C≡CH)。
术语“环烷基”是指完全饱和的且以单环、稠环、桥环或螺环等形式存在的碳环基团。除非另有指示，该碳环通常为3至20元环。术语“C3-C12环烷基”是指具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个环碳原子的环烷基，所述环烷基的具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基，降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、螺[4.5]癸 烷基等。术语“C3-C12环烷基”可以包含“C5-C12环烷基”、“C3-C10环烷基”和“C3-C6环烷基”等范围。术语“C5-C12环烷基”是指具有5、6、7、8、9、10、11或12个环碳原子的环烷基。术语“C3-C10环烷基”是指具有3、4、5、6、7、8、9或10个环碳原子的环烷基。术语“C3-C6环烷基”是指具有3、4、5或6个环碳原子的环烷基。
术语“环烷基氧基”可理解为“环烷基-O-”。
术语“C3-C10环烯基”是指不完全饱和的具有至少一个碳-碳双键且以单环、稠环、桥环或螺环等形式存在的非芳香族碳环基，其具有3～10个环碳原子。术语“C5-C10环烯基”是指环碳原子数为5、6、7、8、9、10的环烯基。术语“C5-C7单环烯基”是指环碳原子数为5、6、7单环烯基。所述环烯基的具体实例包括但不限于环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基或环庚二烯基等。
术语“杂环基”是指完全饱和的或部分饱和的(整体上不是具有芳香性的杂芳族)单环、稠环、螺环或桥环基团，其环原子中含有1-5个(例如1-3个或1-2个)杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，所述“杂原子或杂原子团”包括但不限于氮原子(N)、氧原子(O)、硫原子(S)、磷原子(P)、硼原子(B)、-S(＝O)2-、-S(＝O)-、-P(＝O)2-、-P(＝O)-、-NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)NH-等，所述稠环、螺环或桥环可以是双环、三环、四环或五环。术语“12-20元四环杂环基”是指环原子数目为12、13、14、15、16、17、18、19或20，且其环原子中含有1、2、3、4或5个独立选自上文所述的杂原子或杂原子团的四环杂环基，其中，四环以稠环、螺环、桥环或其组合的形式存在。术语“10-16元三环杂环基”是指环原子数目为10、11、12、13、14、15或16，且其环原子中含有1、2、3、4或5个独立选自上文所述的杂原子或杂原子团的三环杂环基，其中，三环以稠环、螺环、桥环或其组合的形式存在。“10-16元三环杂环基”可以包含“12-15元三环杂环基”。术语“4-14元杂环基”是指环原子数目为4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14的杂环基，且其环原子中含有1、2、3、4或5个独立选自上文所述的杂原子或杂原子团。术语“4-10元杂环基”是指环原子数目为4、5、6、7、8、9或10的杂环基，且其环原子中含有1、2、3、4或5个独立选自上文所述的杂原子或杂原子团。“4-14元杂环基“可以包含“4-10元杂环基”和“4-7元杂环基”。“4-10元杂环基”可以包含“4-7元杂环基”。术语“4-7元杂环基”是指环原子数目为4、5、6或7的杂环基，且其环原子中含有1、2、3、4或5个独立选自上文所述的杂原子或杂原子团。术语“4-7元单杂环基”是指单环形式的4-7元杂环基。4元杂环基的具体实例包括但不限于氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基；5元杂环基的具体实例包括但不限于四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、4,5-二氢噁唑基或2,5-二氢-1H-吡咯基；6元杂环基的具体实例包括但不限于四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、四氢吡啶基或4H-[1,3,4]噻二嗪基；7元杂环基的具体实例包括但不限于二氮杂环庚烷基。所述杂环基还可以是双环基，其中，5,5元双环基的具体实例包括但不限于六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基；5,6元双环基的具体实例包括但不限于六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基或5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基。任选地，所述杂环基可以是上述4-7元杂环基的苯并稠合环基，具体实例包括但不限于二氢异喹啉基等。“4-10元杂环基”可以包含“5-10元杂环基”、“4-7元杂环基”、“5-6元杂环基”、“6-8元杂环基”、“4-10元杂环烷基”、“5-10元杂环烷基”、“4-7元杂环烷基”、“5-6元杂环烷基”、“6-8元杂环烷基”等范围，“4-7元杂环基”进一步可以包含“4-6元杂环基”、“5-6元杂环基”、“4-7元杂环烷基”、“4-6元杂环烷基”、“5-6元杂环烷基”等范围。本公开内容中尽管有些双环类杂环基部分地含有一个苯环或一个杂芳环，但所述杂环基整体上仍是无芳香性的。
术语“杂环基氧基”可理解为“杂环基-O-”。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的且以单环、稠合环、桥环或螺环等形式存在的环状基团，其环的环原子中含有1-5个杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，所述“杂原子或杂原子团”包括但不限于氮原子(N)、氧原子(O)、硫原子(S)、磷原子(P)、硼原子(B)、-S(＝O)2-、-S(＝O)-、-NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)NH-等。术语“4-10元杂环烷基”是指环原子数目为4、5、6、7、8、9或10的杂环烷基，且其环原子中含有1-5个独立选自上文所述的杂原子或杂原子团。“4-10元杂环烷基”包括“4-7元杂环烷基”，其中，4元杂环烷基的具体实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环 基或噻丁环基；5元杂环烷基的具体实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基或四氢吡唑基；6元杂环烷基的具体实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基或1,4-二噻烷基；7元杂环烷基的具体实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基或硫杂环庚烷基。
术语“杂环烷基氧基”可理解为“杂环烷基-O-”。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。术语“C6-C20芳基”可理解为具有6～20个碳原子的芳基。例如具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或者具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基；或者具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基；或者具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基；或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。术语“C6-C10芳基”可理解为具有6～10个碳原子的芳基。例如具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或者具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基；或者具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基。
术语“芳基氧基”可理解为“芳基-O-”。
术语“杂芳基”是指具有芳香性的单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C的芳香环基，其通常具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环原子，且其包含1-8个，优选1-5个独立选自N、O和S的杂原子。术语“11-14元三环杂芳基”是指具有11、12、13或14个环原子的芳香性稠合三环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C的芳香环基。术语“5-10元杂芳基”可理解为包括这样的单环或双环芳族环系：其具有5、6、7、8、9或10个环原子，例如5或6或9或10个环原子，且其包含1-5个，例如1-3个独立选自N、O和S的杂原子。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基或噻二唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基或异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基等以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基或异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基或吩噁嗪基等。术语“5-6元杂芳基”或“5-6元单杂芳基”指具有5或6个环原子的芳族环系，且其包含1-3个，例如1-2个独立选自N、O和S的杂原子。术语“5元杂芳基”指具有5个环原子的芳族环系，且其包含1-3个，例如1或2个独立选自N、O和S的杂原子。
术语“杂芳基氧基”可理解为“杂芳基-O-”。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“氰基”是指-CN基团。
术语“巯基”是指-SH基团。
术语“氨基”是指-NH2基团。
术语“硝基”是指-NO2基团。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本公开内容化合物的用量。构成“治疗有效量”的本公开内容化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“预防”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括预防疾病或疾病状态在个体(例如哺乳动物)中出现，特别是当这类个体(例如哺乳动物)易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
术语“个体”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述哺乳动物为人。术语“患者”和“个体”可互换地使用。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的酸或碱的盐，包括化合物与无机酸或有机酸形成的盐，以及化合物与无机碱或有机碱形成的盐。
术语“药物组合物”是指一种或多种本公开内容的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本公开内容的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising可理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本公开内容还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开内容化合物。可结合到本公开内容化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本公开内容化合物(例如用3H及14C标记)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本公开内容化合物。
本公开内容的药物组合物可通过将本公开内容的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本公开内容化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本公开内容的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本公开内容的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本文所述的通式(Ⅰ)化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01mg/kg到200mg/kg体重，优选为0.05mg/kg到50mg/kg体重，更优选0.1mg/kg到30mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
本公开内容的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其它化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替 换方式，优选的实施方式包括但不限于本公开内容的实施例。
本公开内容具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本公开内容的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本公开内容的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本公开内容采用下述缩略词：
具体实施方式
下面通过实施例对发明进行详细描述，但并不意味着对本公开内容任何不利限制。本文已经详细地描述了本公开内容，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本公开内容精神和范围的情况下针对本公开内容具体实施方式进行各种改变和改进将是显而易见的。本公开内容所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
除非另作说明，混合溶剂表示的比例是体积混合比例。
除非另作说明，否则，％是指重量百分比wt％。
化合物经手工或软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。NMR位移的单位为10-6(ppm)。NMR测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等，内标为四甲基硅烷(TMS)；“IC50”指半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。
洗脱剂或流动相可由两种或两种以上溶剂组成的混合洗脱剂或流动相，其比值为各溶剂的体积比，如“0～10％甲醇/二氯甲烷”表示混合洗脱剂或流动相中的甲醇与二氯甲烷的体积用量比为0:100～10:100。
实施例1化合物1的合成
步骤一：化合物1c的合成
将化合物1a(2.00g,7.52mmol)，碳酸钾(3.12g,22.5mmol)加入到DMSO(20mL)中，然后在25℃下加入化合物1b的盐酸盐(1.22g,8.27mmol)，反应液升温至140℃充分反应。反应液冷却，向反应体系中加入水(60mL)，用石油醚(30mL*2)洗涤水相，水相用盐酸(1N)调至pH＝3，过滤，将滤饼干燥得到化合物1c(1.80g)。
步骤二：化合物1e的合成
将化合物1c(30.0mg,83.9μmol)，二异丙基乙胺(54.2mg,419μmol)和HATU(47.5mg,125μmol)加入到DMF(1mL)中，超声1分钟后加入化合物1d(13.5mg,100μmol)，反应混合物在室温下充分反应。向反应体系中加入水(3mL)，用乙酸乙酯(2mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后滤液旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)得到化合物1e(32mg)。
步骤三：化合物1的合成
将化合物1e(20.0mg,42.2μmol),化合物1f(10.5mg,84.5μmol)，磷酸钾(26.9mg,126μmol)和(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(6.01mg,42.25μmol)加入到DMF(0.5mL)中，然后加入碘化亚铜(16.0mg,84.5μmol)，反应液在95℃、氮气保护下充分反应。反应完毕，反应液冷却后直接通过快速反相柱层析纯化(乙腈：水，10-85％)得到化合物1(8mg)。
MS m/z(ESI):471.4[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H),8.05(d,J＝8.3Hz,1H),8.00(d,J＝8.7Hz,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.23(s,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,1H),3.75(t,J＝6.4Hz,2H),2.97(t,J＝4.5Hz,6H),2.86(q,J＝7.0Hz,4H),2.12–1.99(m,2H),1.67(s,4H),0.37(s,4H).
实施例2化合物2的合成
步骤一：化合物2c的合成
将化合物2a(1.0g,7.1mmol)和PyBOP(11.3g,21.6mmol)溶于DMF(30mL)中，向反应液中加入DBU(11.2g,73.8mmol)和化合物2b的盐酸盐(1.6g,10.1mmol)，反应混合物在室温下搅拌充分反应。将反应混合物溶于乙酸乙酯和水的混合溶剂中，并用乙酸乙酯萃取(5x 100mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，通过快速柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:0-0:100)得到化合物2c(820mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.22(s,2H),4.86(s,1H),3.24(s,3H),3.21(t,J＝5.7Hz,4H),2.17 –2.03(m,4H).
步骤二：化合物2d的合成
在0℃下，将草酰氯(0.8mL)和DMF(0.01mL)分别加入到化合物1c(300mg,839.9μmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，反应混合物在室温下搅拌，反应完毕将反应液旋干，将残渣溶于二氧六环(10mL)中，并在0℃下缓慢滴加进化合物2c(204.8mg,838.6μmol)和三乙胺(424.3mg,4.2mmol,584.8μL)的1,4-二氧六环(15mL)溶液，反应混合物在室温下充分反应。反应完毕加水(25mL)淬灭，并用乙酸乙酯萃取(3 x 30mL)，合并有机相并浓缩，通过快速柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:0-50:50)得到化合物2d(180mg)。
MS m/z(ESI):584.0[M+H]+.
步骤三：化合物2的合成
通过与实施例1步骤三一致的方法，使用化合物2d(50.0mg,85.7μmol)和化合物1f(21.5mg,171.4μmol)为原料，合成并纯化获得化合物2(20mg)。
MS m/z(ESI):581.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),8.03(d,J＝8.7Hz,1H),7.24(d,J＝2.2Hz,1H),7.10(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.83(s,1H),3.75(t,J＝6.5Hz,2H),3.38–3.32(m,9H),2.95(t,J＝5.3Hz,4H),2.15(m,4H),1.71(m,4H),0.38(s,4H).
实施例3化合物3的合成
步骤一：化合物3b的合成
通过与实施例1步骤2一致的方法，使用化合物1c(30.0mg,83.9μmol)和化合物3a(14.9mg,100μmol)为原料，合成并纯化获得化合物3b(33mg)。
步骤二：化合物3的合成
通过与实施例1步骤三一致的方法，使用化合物3b(33.0mg,67.7μmol)和化合物1f(16.9mg,135μmol)为原料，合成并纯化获得化合物3(8.1mg)。
MS m/z(ESI):485.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.94(s,1H),8.59(d,J＝7.8Hz,1H),8.54(d,J＝6.7Hz,1H),8.06(d,J＝8.6Hz,1H),7.30(d,J＝2.2Hz,1H),7.15–7.07(m,2H),3.75(t,J＝6.5Hz,2H),3.35(s,4H),2.98(s,4H),2.52(s,3H),1.85(s,2H),0.34(s,4H).
实施例4化合物4的合成

步骤一：化合物4a的合成
将化合物1f(2.00g,15.9mmol)和咪唑(1.31g,19.1mmol)加入到DMF(20mL)中，然后在0℃加入叔丁基二甲基氯硅烷(2.89g,19.1mmol)，反应混合物在室温下充分反应。加入饱和氯化铵溶液(50mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，用石油醚打浆得到化合物4a(3.20g)。
步骤二：化合物4c的合成
将化合物4b(200mg,1.23mmol)、碳酸铯(603mg,1.85mmol)加入到DMF(20mL)中，然后加入溴代环丁烷(333mg,2.46mmol)，反应液在80℃下充分反应。冷却后加入水(30mL)，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝9：1)得到化合物4c(212mg)。
步骤三：化合物4d的合成
将化合物4c(100mg,0.46mmol)、氯化铵(196mg,3.70mmol)加入到乙醇(2mL)和水(0.5mL)中，然后加铁粉(103mg,1.85mmol)，反应液在80℃下充分反应。向体系中加入氢氧化钠水溶液(1N，5mL)，用乙酸乙酯(3mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干得到化合物4d(59.9mg)。
MS m/z(ESI):187.2[M+H]+.
步骤四：化合物4e的合成
将化合物1c(1.00g,2.80mmol)、碳酸钾(464mg,3.36mmol)加入到DMF(20mL)中，然后在0℃下加苄溴(526mg,3.08mmol)，反应液在室温下充分反应。向体系中加水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)得到化合物4e(1.0g)。
MS m/z(ESI):448.2[M+H]+.
步骤五：化合物4f的合成
通过与实施例1步骤三一致的方法，使用化合物4e(0.50g,1.12mmol)和化合物4a(401mg,1.68mmol)为原料，合成并纯化获得化合物4f(0.51g)。
MS m/z(ESI):559.3[M+H]+.
步骤六：化合物4g的合成
将化合物4f(0.50g,1.12mmol)加入到甲醇(6mL)和乙酸乙酯(4mL)中，加入钯碳(0.20g，10％)，在25℃氢气氛围下充分反应。反应液过滤旋干，用石油醚(5mL)打浆得到化合物4g(314mg)。
MS m/z(ESI):469.3[M+H]+.
步骤七：化合物4h的合成
通过与实施例1步骤二一致的方法，使用化合物4g(20.0mg,42.7μmol)和化合物4d(11.9mg,64.1μmol)为原料，合成并纯化获得化合物4h(20.0mg)。
MS m/z(ESI):637.5[M+H]+.
步骤八：化合物4的合成
将化合物4h(20.0mg,31.4μmol)和吡啶氢氟酸盐(9.32mg,94.2μmol)加入到DMF中，反应液在室温下充分反应。直接通过快速反相柱层析纯化(乙腈：水，80％)得到化合物4(7.2mg)。
MS m/z(ESI):523.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝3.3Hz,1H),7.26(d,J＝8.2Hz,1H),7.17(s,1H),7.11(t,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.5Hz,1H),6.70(d,J＝3.3Hz,1H),5.04–4.90(m,1H),3.76(t,J＝6.6Hz,2H),3.02(t,J＝5.0Hz,4H),2.90–2.74(m,1H),2.49–2.40(m,4H),1.92–1.79(m,2H),1.46(s,4H),1.26–1.08(m,1H),0.32–0.22(s,4H).
实施例5化合物5的合成
步骤一：化合物5b的合成
通过与实施例4步骤二一致的方法，使用化合物5a(0.20g,1.22mmol)和1-碘-3,3,3-三氟丙烷(1.37g,6.13mmol)为原料，合成并纯化获得化合物5b(0.19g)。
MS m/z(ESI):260.2[M+H]+.
步骤二：化合物5c的合成
通过与实施例4步骤三一致的方法，使用化合物5b(0.19g,0.73mmol)为原料，合成并纯化获得化合物5c(0.12g)。
MS m/z(ESI):230.1[M+H]+.
步骤三：化合物5d的合成
将化合物4g(20.0mg,42.7μmol)、化合物5c(14.7mg,64.1μmol)、NMI(35.0mg,427μmol)和TCFH(35.9mg,128μmol)加入到乙腈(0.5mL)中，反应液在80℃下充分反应。向体系中加入水(3mL)，用乙酸乙酯(2mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝9：1)得到化合物5d(20.0mg)。
MS m/z(ESI):680.4[M+H]+.
步骤四：化合物5的合成
通过与实施例4步骤八一致的方法，使用化合物5d(20.0mg,29.4μmol)为原料，合成并纯化获得化合物5(7.1mg)。
MS m/z(ESI):566.3[M+H]+.
实施例6化合物6的合成
步骤一：化合物6a的合成
通过与实施例4步骤二一致的方法，使用化合物5a(0.20g,1.22mmol)和2-碘代丙烷(0.31g,1.83mmol)为原料，合成并纯化获得化合物6a(0.21g)。
MS m/z(ESI):206.4[M+H]+.
步骤二：化合物6b的合成
通过与实施例4步骤三一致的方法，使用化合物6a(0.21g,0.99mmol)为原料，合成并纯化获得化合物6b(0.13g)。
MS m/z(ESI):176.2[M+H]+.
步骤三：化合物6c的合成
通过与实施例5步骤三一致的方法，使用化合物4g(20.0mg,42.7μmol)和6b(11.3mg,64.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物6c(20.6mg)。
MS m/z(ESI):626.3[M+H]+.
步骤四：化合物6的合成
通过与实施例4步骤八一致的方法，使用化合物6c(20.0mg,32.0μmol)为原料，合成并纯化获得化合物6(8.8mg)。
MS m/z(ESI):512.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.21(d,J＝5.5Hz,1H),8.09(d,J＝5.4Hz,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(d,J＝4.4Hz,1H),7.30(s,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),6.78(d,J＝3.7Hz,1H),5.18–5.08(m,1H),3.97(t,J＝6.3Hz,2H),3.39(t,J＝6.3Hz,2H),3.13(d,J＝5.7Hz,4H),1.59(s,4H),1.56(d,J＝6.8Hz,6H),0.35(s,4H).
实施例7化合物7的合成
步骤一：化合物7a的合成
将化合物4g(30.0mg,64.1μmol)、二异丙基乙胺(54.2mg,321μmol)和HATU(36.5mg,96.1μmol)加入到DMF(1mL)中，超声1分钟后加入氯化铵(10.1mg,192μmol)，反应混合物在室温下充分反应。向体系中加入水(3mL)，用乙酸乙酯(2mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后滤液旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到化合物7a(24.9mg)。
MS m/z(ESI):468.4[M+H]+.
步骤二：化合物7c的合成
将化合物7a(10.0mg,21.4μmol)、化合物7b(5.71mg,32.1μmol)和磷酸钾(9.07mg,42.8μmol)加入到DMF(0.3mL)中，然后加入X-Phos(2.03mg,4.28μmol)和Pd2(dba)3(1.96mg,2.14μmol)，反应混合物在室温下充分反应。向体系中加入水(2mL)，用乙酸乙酯(1mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后滤液旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)得到化合物7c(9.07mg)。
MS m/z(ESI):610.4[M+H]+.
步骤三：化合物7的合成
通过与实施例4步骤八一致的方法，使用化合物7c(9.07mg,14.9μmol)为原料，合成并纯化获得化合物7(5.6mg)。
MS m/z(ESI):496.3[M+H]+.
实施例8化合物8的合成
步骤一：化合物8b的合成
通过与实施例1步骤二一致的方法，使用化合物4g(20.0mg,42.7μmol)和化合物8a(11.7mg,64.1μmol)为原料，合成并纯化获得化合物8b(25.0mg)。
MS m/z(ESI):634.1[M+H]+.
步骤二：化合物8的合成
通过与实施例4步骤八一致的方法，使用化合物8b(20.0mg,31.6μmol)为原料，合成并纯化获得化合物8(9.6mg)。
MS m/z(ESI):520.1[M+H]+.
实施例9化合物9的合成
步骤一：化合物9b的合成
通过与实施例1步骤二一致的方法，使用化合物4g(20.0mg,42.7μmol)和化合物9a(10.3mg,64.1μmol)为原料，合成并纯化获得化合物9b(21.0mg)。
MS m/z(ESI):612.3[M+H]+.
步骤二：化合物9的合成
通过与实施例4步骤八一致的方法，使用化合物9b(20.0mg,32.7μmol)为原料，合成并纯化获得化合物9(8.30mg)。
MS m/z(ESI):498.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.25(d,J＝7.5Hz,1H),8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(d,J＝6.8Hz,1H),7.30(s,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(t,J＝7.1Hz,1H),3.97(t,J＝6.3Hz,2H),3.38(t,J＝6.3Hz,2H),3.10(s,4H),2.45(d,J＝16.2Hz,6H),1.73(s,2H),1.29(s,2H),0.32(s,4H).
实施例10化合物10的合成
步骤一：化合物10c的合成
将化合物10a(1.0g,5.66mmol)、化合物10b(1.22g,5.66mmol)和三乙胺(1.14g,11.3mmol)加入到DMF(10mL)中，反应液在室温下充分反应。向体系中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后滤液旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到化合物10c(960mg)。
MS m/z(ESI):372.4[M+H]+.
步骤二：化合物10d的合成
将化合物10c(742mg,2mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下充分反应。在真空下除去挥发物，残渣再次溶于二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(1mL)，反应混合物在室温下充分反应。向体系中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后滤液旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)得到化合物10d(60mg)。
MS m/z(ESI):236.3[M+H]+.
步骤三：化合物10e的合成
通过与实施例4步骤三一致的方法，使用化合物10d(30mg,0.13mmol)为原料，合成并纯化获得化合物10e(18mg)。
MS m/z(ESI):206.1[M+H]+.
步骤四：化合物10f的合成
通过与实施例1步骤二一致的方法，使用化合物10e(15mg,73μmol)和化合物4g(34mg,73μmol)为原料，合成并纯化获得化合物10f(24mg)。
MS m/z(ESI):656.5[M+H]+.
步骤五：化合物10的合成
通过与实施例4步骤八一致的方法，使用化合物10f(20.0mg,30.5μmol)为原料，合成并纯化获得化合物10(6.3mg)。
MS m/z(ESI):542.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.74(s,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(d,J＝5.7Hz,1H),7.78(d,J＝5.8Hz,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),4.68(d,J＝13.1Hz,1H),4.29(d,J＝10.0Hz,1H),4.13(t,J＝5.2Hz,2H),4.02(t,J＝9.2Hz,1H),3.41–3.19(m,3H),3.13–2.95(m,4H),2.63(t,J＝12.1Hz,1H),2.02–1.18(m,11H),0.37(s,4H).
实施例11和实施例12化合物11和化合物12的合成
步骤一：化合物11b的合成
将化合物11a(1.0g,6.54mmol)和5-戊内酯(0.65g,6.54mmol)加入到4N盐酸(20mL)中，反应混合物在回流下充分反应。冷却至室温后，向体系中加入4N氢氧化钠溶液中和至pH为7～8，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后滤液旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到化合物11b(680mg)。
MS m/z(ESI):236.2[M+H]+.
步骤二：化合物11c的合成
将化合物11c(500mg,2.13mmol)加入到二氯亚砜(10mL)中，反应混合物在回流下充分反应。 在真空下除去挥发物，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后滤液旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到化合物11c(460mg)。
MS m/z(ESI):254.2[M+H]+.
步骤三：化合物11d和化合物11e的合成
将化合物11c(400mg,1.57mmol)溶于无水乙醇(10mL)中，加入乙醇钠(129mg,1.89mmol)，反应液在室温下充分反应。在真空下除去挥发物，加入饱和氯化铵溶液(10mL)，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后滤液旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到化合物11d和化合物11e的混合物(275mg)。
MS m/z(ESI):218.2[M+H]+.
步骤四：化合物11f和化合物11g的合成
通过与实施例4步骤三一致的方法，使用化合物11d和化合物11e的混合物(217mg,1.0mmol)为原料，合成并纯化获得化合物11f和化合物11g的混合物(118mg)。
MS m/z(ESI):188.1[M+H]+.
步骤五：化合物11h和化合物11i的合成
通过与实施例1步骤二一致的方法，使用化合物11f和化合物11g的混合物(40mg,214μmol)和化合物4g(100mg,214μmol)为原料，合成并纯化获得化合物11h和化合物11i的混合物(89mg)。
MS m/z(ESI):638.5[M+H]+.
步骤六：化合物11和化合物12的合成
通过与实施例4步骤八一致的方法，使用化合物11h和化合物11i的混合物(80.0mg,125μmol)为原料，合成并纯化获得化合物11(23mg)和化合物12(26mg)。
MS m/z(ESI):524.3[M+H]+.
化合物11
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.10(d,J＝8.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(s,1H),7.27(t,J＝7.8Hz,1H),7.19–7.11(m,2H),4.28(t,J＝5.9Hz,2H),3.96(t,J＝6.1Hz,2H),3.38(t,J＝6.4Hz,2H),3.15(t,J＝5.4Hz,4H),3.06(t,J＝6.2Hz,2H),2.04–1.96(m,4H),1.61(s,2H),0.40(s,4H).
化合物12
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.33(s,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.5Hz,1H),4.13(s,2H),4.04(s,2H),3.27(s,2H),3.15-3.03(m,6H),2.17(s,2H),2.05(s,2H),1.98–1.65(m,4H),0.28(s,4H).
实施例13化合物13的合成
步骤一：化合物13b的合成
将三氟丙醇(328mg)，化合物13a(270mg)和碳酸钾(437mg)混合于DMF(20mL)中，混合物在90℃下搅拌充分反应。冷却至室温后，加入水(100mL)，混合物用二氯甲烷萃取(3 x 20mL)，合并有机相并浓缩，通过快速柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:0-80:20)得到化合物13b(200mg)。
MS m/z(ESI):266.0[M+H]+.
步骤二：化合物13d的合成
氮气保护下，将Pd2(dba)3(65mg)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos，83mg)和碳酸铯(0.6g)加入到13b(190mg)和13c(170mg)的二氧六环(5mL)溶液中，反应混合物在120℃下微波充分反应。反应液冷却至室温后，加入水(25mL)，二氯甲烷萃取(3 x 10mL)，合并有机相并浓缩，通过快速柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:0-55:45)得到化合物13d(160mg)。
MS m/z(ESI):347.1[M+H]+.
步骤三：化合物13e的合成
0℃下，将三氟乙酸(2mL)加入到13d(150mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中，反应混合物于室温下充分反应。真空下缩除去挥发物，将残余物混合在二氯甲烷(5mL)和饱和碳酸氢钠溶液(5mL)中，用二氯甲烷萃取(3 x 5mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到13e(100mg)。
MS m/z(ESI):247.1[M+H]+.
步骤四：化合物13f的合成
通过与实施例1步骤2一致的方法，使用化合物1c(42mg)和化合物13e(60mg)为原料，合成并纯化获得化合物13f(80mg)。
MS m/z(ESI):586.1[M+H]+.
步骤五：化合物13的合成
通过与实施例1步骤3一致的方法，使用化合物13f(50mg)和化合物1f(54mg)为原料，合成并纯化获得化合物13(25mg)。
MS m/z(ESI):583.2[M+H]+.
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.47(s,1H),10.34(m,1H),8.10(d,J＝8.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.66(s,1H),7.52(s,1H),7.29(d,J＝2.2Hz,1H),7.14(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),4.85(t,J＝5.9Hz,2H),3.77(t,J＝6.5Hz,2H),3.38–3.34(m,2H),3.10–2.96(m,6H),1.76(m,4H),0.41(s,4H).
实施例14化合物14的合成
步骤一：化合物14a的合成
通过与实施例13步骤1一致的方法，使用化合物13a(500mg)和化合物2b(838mg)为原料，合成并纯化获得化合物14a(650mg)。
MS m/z(ESI):273.1[M+H]+.
步骤二：化合物14b的合成
通过与实施例13步骤2一致的方法，使用化合物14a(500mg)和对甲氧基苄胺(PMBNH2，503mg)为原料，合成并纯化获得化合物14b(600mg)。
步骤三：化合物14c的合成
通过与实施例13步骤3一致的方法，使用化合物14b(600mg)为原料，合成并纯化获得化合物14c(230mg)。
MS m/z(ESI):254.1[M+H]+.
步骤四：化合物14d的合成
通过与实施例1步骤2一致的方法，使用化合物14c(100mg)和化合物1c(141mg)为原料，合成并纯化获得化合物14d(120mg)。
MS m/z(ESI):586.1[M+H]+.
步骤五：化合物14的合成
通过与实施例1步骤3一致的方法，使用化合物14d(50mg)和化合物1f(50mg)为原料，合成并纯化获得化合物14(20mg)。
MS m/z(ESI):590.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H),10.47–10.02(m,1H),8.10(d,J＝8.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.82(s,1H),7.55(s,1H),7.29(d,J＝2.1Hz,1H),7.14(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.95(m,1H),3.77(t,J＝6.5Hz,2H),3.61(d,J＝6.4Hz,4H),3.33(m,2H),3.00(s,4H),2.29(m,4H),1.76(m,4H),0.41(s,4H).
实施例15化合物15的合成
步骤一：化合物15b的合成
通过与实施例1步骤2一致的方法，使用化合物15a(40mg)和化合物1c(100mg)为原料，合成并纯化获得化合物15b(60mg)。
MS m/z(ESI):487.1[M+H]+.
步骤二：化合物15的合成
通过与实施例1步骤3一致的方法，使用化合物15b(60mg)和化合物1f(40mg)为原料，合成并纯化获得化合物15(23mg)。
MS m/z(ESI):484.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.40(s,1H),10.20(br,1H),8.09(d,J＝8.7Hz,2H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝3.5Hz,1H),7.29(d,J＝2.2Hz,1H),7.14(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.43(d,J＝3.4Hz,1H),4.96(br,1H),3.79(s,3H),3.77(t,J＝6.4Hz,2H),3.36(t,J＝6.6Hz,2H),3.02(t,J＝5.3Hz,4H),1.85(m,4H),0.41(s,4H).
实施例16化合物16的合成
步骤一：化合物16a的合成
H2保护下，将15a(350mg)和钯碳(35.0mg,钯含量10％)加入到甲醇(10mL)中，反应混合物在室温下搅拌充分反应。过滤，在真空下浓缩得16a(340mg)。
MS m/z(ESI):150.1[M+H]+
步骤二：化合物16b的合成
通过与实施例1步骤2一致的方法，使用化合物16a(300mg)和化合物1c(700mg)为原料，合成并纯化获得化合物16b(450mg)。
MS m/z(ESI):489.1[M+H]+.
步骤三：化合物16的合成
通过与实施例1步骤3一致的方法，使用化合物16b(200mg)和化合物1f(80mg)为原料，合成并纯化获得化合物16(110mg)。
MS m/z(ESI):486.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),10.15(br,1H),8.04(d,J＝8.6Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(dd,J＝7.8,1.6Hz,2H),7.11(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),5.02(br,1H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.42(t,J＝8.2Hz,2H),3.35(d,J＝6.5Hz,2H),2.97(t,J＝5.3Hz,4H),2.89(t,J＝8.2Hz,2H),2.85(s,3H),1.77(m,4H),0.37(s,4H).
实施例17化合物17的合成
步骤一：化合物17c的合成
将化合物17a(100mg)，化合物17b(98mg)和碳酸钠(120mg)加入到乙醇(2mL)中，反应混合物在80℃下充分反应。反应液冷却至室温后过滤，滤液通过反相柱层析纯化(乙腈：水＝10-85％)得到化合物17c(49.7mg)。
MS m/z(ESI):251.2[M+H]+.
步骤二：化合物17d的合成
通过与实施例7步骤2一致的方法，使用化合物17c(12.9mg)和7a(20.0mg)为原料，合成并纯化获得化合物17d(6.00mg)。
MS m/z(ESI):638.3[M+H]+.
步骤三：化合物17的合成
通过与实施例4步骤8一致的方法，使用化合物17d(6.00mg)为原料，合成并纯化获得化合物17(2.96mg)。
MS m/z(ESI):524.5[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.44(d,J＝9.0Hz,2H),7.27(t,J＝8.9Hz,1H),6.91(s,1H),6.78(d,J＝8.2Hz,2H),4.26(t,J＝5.9Hz,2H),3.71(t,J＝6.5Hz,2H),3.35(t,J＝7.1Hz,2H),3.06(s,2H),2.80(m,8H),1.53(s,4H),0.32(s,4H).
实施例18化合物18的合成
步骤一：化合物18b的合成
通过与实施例17步骤1一致的方法，使用化合物17a(100mg)和化合物18a(106mg)为原料，合成并纯化获得化合物18b(42.0mg)。
MS m/z(ESI):265.2[M+H]+.
步骤二：化合物18c的合成
通过与实施例7步骤2一致的方法，使用化合物18b(12.9mg)和7a(20.0mg)为原料，合成并纯化获得化合物18c(8.95mg)。
MS m/z(ESI):652.2[M+H]+.
步骤三：化合物18的合成
通过与实施例4步骤8一致的方法，使用化合物18c(8.95mg)为原料，合成并纯化获得化合物18(5.30mg)。
MS m/z(ESI):538.3[M+H]+.
实施例19化合物19的合成
步骤一：化合物19b的合成
通过与实施例1步骤2一致的方法，使用化合物19a(165mg)和化合物1c(357mg)为原料，合成并纯化获得化合物19b(220mg)。
MS m/z(ESI):505.2[M+H]+.
步骤二：化合物19的合成
通过与实施例1步骤3一致的方法，使用化合物19b(50mg)和化合物1f(50mg)为原料，合成并纯化获得化合物19(15mg)。
MS m/z(ESI):502.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.23(s,1H),7.08(d,J＝8.9Hz,1H),6.96(d,J＝8.2Hz,1H),4.96(s,1H),4.19(s,2H),3.76(d,J＝6.8Hz,2H),3.47–3.41(m,4H),3.06(s,3H),2.96(s,4H),2.16–1.39(m,4H),0.37(s,4H).
实施例20化合物20的合成
步骤一：化合物20a的合成
通过与实施例13步骤1一致的方法，使用化合物13a(200mg)和化合物1b(130mg)为原料，合成并纯化获得化合物20a(270mg)。
MS m/z(ESI):263.1[M+H]+.
步骤二：化合物20b的合成
通过与实施例13步骤2一致的方法，使用化合物20a(262mg)和对甲氧基苄胺(150mg)为原料，合成并纯化获得化合物20b(280mg)。
步骤三：化合物20c的合成
通过与实施例13步骤3一致的方法，使用化合物20b(240mg)为原料，合成并纯化获得化合物20c(125mg)。
MS m/z(ESI):244.2[M+H]+.
步骤四：化合物20d的合成
通过与实施例1步骤2一致的方法，使用化合物20c(100mg)和化合物1c(120mg)为原料，合成并纯化获得化合物20d(70mg)。
MS m/z(ESI):583.3[M+H]+.
步骤五：化合物20的合成
通过与实施例1步骤3一致的方法，使用化合物20d(50mg)和化合物1f(50mg)为原料，合成并纯化获得化合物20(12mg)。
MS m/z(ESI):580.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H),10.27(s,1H),8.11(d,J＝8.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.71(s,1H),7.52(s,1H),7.29(d,J＝2.1Hz,1H),7.15(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),4.97(m,1H),3.76(m,2H),3.50(d,J＝6.3Hz,4H),3.33(s,3H),2.99(s,4H),1.60(s,4H),0.41(s,4H),0.38(s,4H).
实施例21化合物21的合成
步骤一：化合物21b的合成
通过与实施例1步骤二一致的方法，使用化合物4g(47mg)和化合物21a(20mg)为原料，合成并纯化获得化合物21b(43mg)。
MS m/z(ESI):634.2[M+H]+.
步骤二：化合物21的合成
通过与实施例4步骤八一致的方法，使用化合物21b(40.0mg)为原料，合成并纯化获得化合物21(28mg)。
MS m/z(ESI):520.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),10.11(s,1H),8.74(d,J＝2.1Hz,1H),8.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(m,2H),7.65(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.57–7.51(m,1H),7.42(m,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.05(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),4.99(m,1H),3.77(m,2H),3.35(s,2H),3.02(m,4H),1.54(s,4H),0.34(s,4H).
实施例22化合物22的合成
步骤一：化合物22b的合成
将化合物22a(4.0g,21.3mmol)和氯乙醛(2.5g,31.9mmol)加入到乙醇(84mL)和水(6mL)的混合溶液中，混合物在回流下充分反应。混合物在减压下浓缩除去大部分有机溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液(40mL)，用乙酸乙酯(40mL x 2)萃取水相，有机相用无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂，获得化合物22b(3g)。
MS m/z(ESI):212.0[M+H]+.
步骤二：化合物22c的合成
在0℃下，将亚硝酸叔丁酯(2.9g,28.3mmol),氯化铜(3.8g,28.3mmol)加入到乙腈(60mL)中，分批加入化合物22b(3.0g,14.2mmol)，后，反应液升至室温搅拌充分反应。向反应液加入饱和碳酸氢钠溶液(60mL)，用乙酸乙酯(60mL x 3)萃取水相，合并有机相并浓缩，获得化合物22c(1.5g)。
MS m/z(ESI):231.0[M+H]+.
步骤三：化合物22d的合成
氮气保护下，将化合物22c(1.5g,6.5mmol),二苯甲酮亚胺(1.8g,9.7mmol),Pd2dba3(593.4mg,648.0μmol),RuPhos(604.8mg,1.3mmol)和碳酸铯(6.3g,19.4mmol)加入到DMF(10mL)中，混合物在110℃充分反应。冷却后，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，过快速柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:0-75:25)得到化合物22d(0.3g)。
步骤四：化合物22e的合成
氮气保护下，将化合物22d(150mg,452μmol)和化合物2b(盐酸盐，85.5mg,542μmol),Pd2dba3(41.4mg,45μmol),RuPhos(42.2mg,90μmol),碳酸铯(442mg,1.4mmol)加入到DMF(3mL)中，混合物在110℃充分反应。冷却后，加入水(15mL)，用乙酸乙酯(15mL x 2)萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，过快速柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:0-75:25)得到化合物22e(150mg)。
步骤五：化合物22f的合成
将氯化氢的二氧六环溶液(4N,3.5mL)滴加到化合物22e(100mg,240μmol)的二氧六环(7mL)溶液中，混合物在室温下充分反应。向反应液加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 2)洗，弃去有机相，水相用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，再用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，合并有机相，无水硫酸 钠干燥，过滤，减压浓缩，获得化合物22f(55mg)。
MS m/z(ESI):253.1[M+H]+.
步骤六：化合物22g的合成
通过与实施例1步骤2一致的方法，使用化合物1c(86mg,0.24mmol)和化合物22f(55mg,0.22mmol)为原料，合成并纯化获得化合物22g(16mg)。
MS m/z(ESI):592.1[M+H]+.
步骤七：化合物22的合成
通过与实施例1步骤3一致的方法，使用化合物22f(16mg,27μmol)和化合物1f(6.4mg,54μmol)为原料，合成并纯化获得化合物22(3mg)。
MS m/z(ESI):589.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),7.86(s,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(s,1H),7.53(s,1H),7.13(s,1H),7.01(d,J＝8.3Hz,1H),6.81(s,1H),3.76(t,J＝6.5Hz,3H),3.58–3.51(m,2H),3.24–3.21(m,4H),2.99–2.95(m,4H),2.31–2.23(m,4H),2.04–1.93(m,4H),0.34(s,4H).
实施例23化合物23的合成
步骤一：化合物23a的合成
通过与实施例12步骤1一致的方法，使用化合物11a(800mg,5.23mmol)和4-丁内酯(860mg,10.0mmol)为原料，合成并纯化获得化合物23a(570mg)。
MS m/z(ESI):222.0[M+H]+.
步骤二：化合物23b的合成
通过与实施例12步骤2一致的方法，使用化合物23a(500mg,2.25mmol)为原料，合成并纯化获得化合物23b(450mg)。
MS m/z(ESI):240.0[M+H]+.
步骤三：化合物23c的合成
通过与实施例12步骤3一致的方法，使用化合物23b(400mg,1.67mmol)为原料，合成并纯化获得化合物23c(35mg)。
MS m/z(ESI):204.0[M+H]+.
步骤四：化合物23c的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物23c(35mg,0.17mmol)为原料，合成并纯化获得化合物23d(27mg)。
MS m/z(ESI):174.1[M+H]+.
步骤五：化合物23的合成
将化合物4g(46.8mg,100μmol)，二异丙基乙胺(38.7mg,300μmol)和HATU(45.6mg,120μmol)加入到DMF(0.5mL)中，搅拌1分钟后加入化合物23d(17.3mg,100μmol)，反应混合物在室温下充分反应。加入吡啶氢氟酸盐(14.9mg,150μmol)，反应液在室温下充分反应。直接通过快速反相柱层析纯化(乙腈：水＝10：90～90：10)得到化合物23(10.7mg)。
MS m/z(ESI):510.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.70(s,1H),8.18(dd,J＝12.9,2.4Hz,1H),8.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.29(d,J＝2.1Hz,1H),7.12–7.06(m,2H),4.09(t,J＝5.9Hz,2H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.37(t,J＝6.4Hz,2H),3.05–2.97(m,4H),2.07(m,2H),1.98(m,2H),1.97–1.55(br,4H),0.32(s,4H).
实施例24化合物24的合成
步骤一：化合物24a的合成
通过与实施例12步骤1一致的方法，使用化合物11a(1.0g,6.5mmol)和6-己内酯(1.48g,13.0mmol)为原料，合成并纯化获得化合物24a(745mg)。
MS m/z(ESI):250.0[M+H]+.
步骤二：化合物24b的合成
通过与实施例12步骤2一致的方法，使用化合物24a(498mg,2.0mmol)为原料，合成并纯化获得化合物24b(425mg)。
MS m/z(ESI):268.0[M+H]+.
步骤三：化合物24c的合成
通过与实施例12步骤3一致的方法，使用化合物24b(400mg,1.5mmol)为原料，合成并纯化获得化合物24c(136mg)。
MS m/z(ESI):232.1[M+H]+.
步骤四：化合物24d的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物24c(120mg,0.52mmol)为原料，合成并纯化获得化合物24d(71mg)。
MS m/z(ESI):202.1[M+H]+.
步骤五：化合物24的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物24d(40mg,0.2mmol)和化合物4g(94mg,0.2mmol)为原料，合成并纯化获得化合物24(27.3mg)。
MS m/z(ESI):538.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,2H),8.05(d,J＝8.6Hz,2H),7.26(br,3H),7.09(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.39(br,2H),3.77(t,J＝6.5Hz,2H),3.36(t,J＝6.5Hz,2H),3.01(br,6H),1.91(m,2H),1.81(m,2H),1.79–1.45(br,6H),0.31(s,4H).
实施例25化合物25的合成
步骤一：化合物25b的合成
将化合物25a(1.0g,4.5mmol)加入到THF(10mL)和乙醇(10mL)的混合溶液中，在0℃下加入硼氢化钠(0.46g,13.5mmol)，混合物在室温搅拌充分反应。加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在减压下除去溶剂，获得化合物25b(0.58g)。
步骤二：化合物25c的合成
通过与实施例12步骤1一致的方法，使用化合物11a(0.41g,2.7mmol)和化合物25b(0.50g,2.7mmol)为原料，合成并纯化获得化合物25c(320mg)。
MS m/z(ESI):272.0[M+H]+.
步骤三：化合物25d的合成
将化合物25c(0.30g,1.1mmol)和三苯基膦(0.39g,1.5mmol)加入到无水THF(5mL)中，在0℃下滴加偶氮二甲酸二乙酯(0.23g,1.3mmol)，混合物在室温搅拌充分反应。在减压下除去溶剂，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到化合物25d(183mg)。
MS m/z(ESI):254.0[M+H]+.
步骤四：化合物25e的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物25d(165mg,0.65mmol)为原料，合成并纯化获得化合物25e(90mg)。
MS m/z(ESI):224.0[M+H]+.
步骤五：化合物25的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物25e(45mg,0.2mmol)和化合物4g(94mg,0.2mmol)为原料，合成并纯化获得化合物25(23mg)。
MS m/z(ESI):560.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),10.16(s,1H),8.34(d,J＝7.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.6Hz,1H),7.33–7.22(m,3H),7.10(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.70(t,J＝12.5Hz,2H),3.76(td,J＝6.4,2.2Hz,2H),3.39–3.34(m,2H),3.22(t,J＝6.9Hz,2H),3.04–2.96(m,2H),1.91(m,2H),1.81(m,2H),1.80(br,4H),0.32(s,4H).
实施例26化合物26的合成
步骤一：化合物26b的合成
0℃下，将氢化钠(2.2g,55.8mmol,60％分散于矿物油)分批加入化合物26a(10.0g,50.8mmol)的THF(100mL)溶液中，混合物在0℃下搅拌充分反应。将苯磺酰氯(9.9g,55.8mmol)的THF(20mL)滴加到反应液中，混合物在室温下充分反应。将反应液倒入乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL)的混合物中，并用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂。加入甲基叔丁基醚(50mL)打浆，过滤得到化合物26b(14.5g)。
步骤二：化合物26c的合成
-78℃下，将二异丙基氨基锂(2M的THF溶液,9.6mL)缓慢滴加到化合物26b(5.0g,14.8mmol)和四甲基乙二胺(3.5g,29.7mmol,4.4mL)的THF(100mL)溶液中，混合物保持在-78℃下缓慢滴加1,4-二碘丁烷(5.1g,16.3mmol)，混合物升至室温后充分反应。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，用二氯甲烷萃取(50mL x 3)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到化合物26c的粗品(9.0g)直接用于下一步。
步骤三：化合物26d的合成
将叔丁醇钠(3.3g,34.7mmol)加入到化合物26c(9.0g,17.3mmol)的1,4-二氧六环(150mL)溶液中，混合物在80℃下搅拌充分反应，在减压下除去溶剂。通过快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:0-85:15)得到化合物26d(650mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.20(d,J＝8.1Hz,1H),6.22(d,J＝1.3Hz,1H),4.09(t,J＝6.2Hz,2H),2.96–2.89(m,2H),2.04–1.96(m,2H),1.87–1.78(m,2H).
步骤四：化合物26e的合成
通过与实施例7步骤2一致的方法，使用化合物26d(43mg,0.17mmol)和7a(80mg,0.17mmol)为原料，合成并纯化获得化合物26e(45mg)。
MS m/z(ESI):637.3[M+H]+.
步骤五：化合物26的合成
通过与实施例4步骤8一致的方法，使用化合物26e(35mg)为原料，合成并纯化获得化合物26(19mg)。
MS m/z(ESI):524.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.36(s,1H),10.19(s,1H),8.08(d,J＝8.6Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.30–7.24(m,1H),7.12(d,J＝8.6Hz,1H),6.14(s,1H),4.96(s,1H),4.09(t,J＝6.1Hz,2H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.38–3.35(m,2H),3.07–2.95(m,4H),2.93(t,J＝6.4Hz,2H),2.10–2.01(m,2H),2.00–1.62(m,6H),0.41(s,4H).
实施例27化合物27的合成
步骤一：化合物27b的合成
将化合物27a(200mg,0.72mmol)和碳酸铯(701mg,2.16mmol)加入到DMF(2mL)中，0℃下加入碘甲烷(306mg,2.16mmol)，混合物在室温下充分反应。向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，用二氯甲烷(3mL x 3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到化合物27b(180mg)。
MS m/z(ESI):293.2[M+H]+.
步骤二：化合物27c的合成
在氩气氛围下，将化合物27b(180mg,0.62mmol)，乙烯基四氟硼酸钾(165mg,1.24mmol)和碳酸铯(400mg,1.23mmol)加入到二氧六环(2mL)中，然后加入Pd(dppf)Cl2(45.0mg,62μmol)，混合物在50℃下充分反应。冷却至室温后过滤并浓缩，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到化合物27c(66mg)。
MS m/z(ESI):193.2[M+H]+.
步骤三：化合物27d的合成
通过与实施例7步骤2一致的方法，使用化合物27c(12mg,64μmol)和7a(20mg,43μmol)为原料，合成并纯化获得化合物27d(6mg)。
MS m/z(ESI):624.3[M+H]+.
步骤四：化合物27的合成
通过与实施例4步骤8一致的方法，使用化合物27d(6mg)为原料，合成并纯化获得化合物27(2.6mg)。
MS m/z(ESI):510.2[M+H]+.
实施例28化合物28的合成
步骤一：化合物28b的合成
将化合物28a(1.0g,6mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入液溴(3.2g,20mmol)，混合物在室温下充分反应。向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和硫代硫酸钠溶液(10mL)，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后滤液旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)得到化合物28b(890mg)。
步骤二：化合物28c的合成
通过与实施例22步骤4一致的方法，使用化合物28b(600mg,2.5mmol)和2b(盐酸盐，790mg,5mmol)为原料，合成并纯化获得化合物28c(278mg)。
步骤三：化合物28d的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物28c(200mg,0.70mmol)为原料，合成并纯化获得化合物28d(110mg)。
MS m/z(ESI):255.1[M+H]+.
步骤四：化合物28的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物28d(51mg,0.2mmol)和化合物4g(94mg,0.2mmol)为原料，合成并纯化获得化合物28(27mg)。
MS m/z(ESI):591.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),10.06(s,1H),7.81(d,J＝9.2Hz,1H),7.41(s,1H),7.15(s,1H),6.98–7.06(m,2H),4.52(t,J＝8.6Hz,2H),3.75(t,J＝6.2Hz,2H),3.24–3.12(m,6H),2.95(br,4H),2.16–1.97(m,6H),1.54(br,4H),0.34(s,4H).
实施例29化合物29的合成
步骤一：化合物29b的合成
将NBS(433mg,2.4mmol)和一水合对甲苯磺酸(35mg,0.20mmol)加入到二氯甲烷(2mL)中，在0℃下加入化合物29a(200mg,2.0mmol)，混合物在0℃下充分反应。向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(3mL)，用二氯甲烷(2mL x 3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后滤液旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到化合物29b(286mg)。
步骤二：化合物29d的合成
将化合物29b(100mg,0.57mol)，化合物29c(98mg,0.57mol)加入到乙醇(2mL)中，混合物在80℃下充分反应。反应液过滤，通过反相快速柱层析纯化(乙腈：水＝95：5～10：90)得到化合物29d(50mg)。
MS m/z(ESI):265.0[M+H]+.
步骤三：化合物29e的合成
通过与实施例7步骤2一致的方法，使用化合物29d(10mg,38μmol)和7a(35mg,75μmol)为原料，合成并纯化获得化合物29e(9mg)。
MS m/z(ESI):652.3[M+H]+.
步骤四：化合物29的合成
通过与实施例4步骤8一致的方法，使用化合物29e(9mg)为原料，合成并纯化获得化合物29(4mg)。
MS m/z(ESI):538.2[M+H]+.
实施例30化合物30的合成
步骤一：化合物30c的合成
将化合物30a(100mg,0.46mmol)，化合物30b(盐酸盐，73mg,0.55mmol)和碳酸铯(371mg,1.14mmol)加入到乙腈(1mL)中，混合物在60℃搅拌充分反应。向体系中加入水(5mL)，用乙酸乙酯(5mL x 3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到化合物30c(125mg)。
MS m/z(ESI):297.2[M+H]+.
步骤二：化合物30d的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物30c(125mg,0.42mmol)为原料，合成并纯化获得化合物30d(90mg)。
MS m/z(ESI):267.1[M+H]+.
步骤三：化合物30e的合成
将化合物30d(90mg,0.34mmol)加入到乙腈(1mL)和水(0.1mL)中，在80℃下加碘(430mg,1.69mmol)，继续在该温度下搅拌充分反应。冷却至室温后，向体系中加入乙酸乙酯(5mL)，用饱和碳酸钠水溶液(5mL)和硫代硫酸钠溶液(5mL)洗涤，收集有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到化合物30e(76mg)。
MS m/z(ESI):263.2[M+H]+.
步骤四：化合物30f的合成
将化合物30e(76mg,0.29mmol)，二苯甲酮亚胺(105mg,0.58mmol)和碳酸铯(291mg,0.87mmol)加入到1,4-二氧六环(1mL)中，然后加入XantPhos(33.5mg,58μmol)和Pd2(dba)3(26.5mg,29μmol)，混合物在100℃充分反应。反应液过滤后旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到化合物30f(80mg)。
MS m/z(ESI):364.3[M+H]+.
步骤五：化合物30g的合成
将化合物30f(80mg,22μmol)溶于1,4-二氧六环(1mL)中，加入氯化氢的二氧六环溶液(4N,1.8mL,4.5mmol)，混合物在室温充分反应。反应液过滤，收集滤饼干燥后得到化合物30g(43mg)。
MS m/z(ESI):200.1[M+H]+.
步骤六：化合物30的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物30g(20mg,0.1mmol)和化合物4g(47mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物30(11mg)。
MS m/z(ESI):536.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),8.12(s,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.41–7.19(m,3H),7.08(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),4.37(s,2H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.35(t,J＝6.5Hz,2H),3.11–2.87(m,6H),2.74(dt,J＝8.3,5.4Hz,2H),1.85(s,2H),1.70(s,2H),1.24(s,2H),0.28(s,4H).
实施例31化合物31的合成
步骤一：化合物31b的合成
通过与实施例12步骤1一致的方法，使用化合物31a(500mg,2.92mmol)和5-戊内酯(500mg,5mmol)为原料，合成并纯化获得化合物31b(470mg)。
MS m/z(ESI):254.0[M+H]+.
步骤二：化合物31c的合成
通过与实施例12步骤2一致的方法，使用化合物31b(350mg,1.38mmol)为原料，合成并纯化获得化合物31c(283mg)。
MS m/z(ESI):272.0[M+H]+.
步骤三：化合物31d的合成
通过与实施例12步骤3一致的方法，使用化合物31c(200mg,0.74mmol)为原料，合成并纯化获得化合物31d(135mg)。
MS m/z(ESI):237.0[M+H]+.
步骤四：化合物31e的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物31d(110mg,0.46mmol)为原料，合成并纯化获得化合物31e(77mg)。
MS m/z(ESI):206.1[M+H]+.
步骤五：化合物31的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物31e(41mg,0.2mmol)和化合物4g(94mg,0.2mmol)为原料，合成并纯化获得化合物31(19mg)。
MS m/z(ESI):542.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),10.17(s,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(br,1H),7.45(br,1H),7.24(d,J＝2.1Hz,1H),7.08(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),4.31(br,2H),3.77(t,J＝6.5Hz,2H),3.36(t,J＝6.5Hz,2H),3.21(br,4H),3.03(br,4H),2.82–2.69(m,2H),1.57(br,4H),0.31(s,4H).
实施例32化合物32的合成
步骤一：化合物32b的合成
将化合物32a(500mg,3.31mmol)加入无水乙醇(10mL)中，分批次加入五硫化二磷(1.0mL,4.5mmol)，混合物在80℃下搅拌充分反应。浓缩后，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2： 1)得到化合物32b(320mg)。
MS m/z(ESI):168.1[M+H]+.
步骤二：化合物32c的合成
将化合物32b(300mg,1.78mmol)溶于甲醇(10mL)中，缓慢滴加30％过氧化氢，监测反应至充分。浓缩后，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到化合物32c(93mg)。
MS m/z(ESI):166.0[M+H]+.
步骤三：化合物32的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物32c(33mg,0.2mmol)和化合物4g(94mg,0.2mmol)为原料，合成并纯化获得化合物32(3.5mg)。
MS m/z(ESI):502.2[M+H]+.
实施例33化合物33的合成
步骤一：化合物33b的合成
通过与实施例12步骤1一致的方法，使用化合物33a(500mg,2.45mmol)和5-戊内酯(500mg,5mmol)为原料，合成并纯化获得化合物33b(427mg)。
MS m/z(ESI):287.0[M+H]+.
步骤二：化合物33c的合成
通过与实施例12步骤2一致的方法，使用化合物33b(300mg,1.05mmol)为原料，合成并纯化获得化合物33c(190mg)。
MS m/z(ESI):305.0[M+H]+.
步骤三：化合物33d的合成
通过与实施例12步骤3一致的方法，使用化合物33c(180mg,0.74mmol)为原料，合成并纯化获得化合物33d(35mg)。
MS m/z(ESI):269.1[M+H]+.
步骤四：化合物33e的合成
通过与实施例7步骤2一致的方法，使用化合物33d(30mg,0.11mmol)和7a(52mg,0.11mmol)为原料，合成并纯化获得化合物33e(29mg)。
MS m/z(ESI):665.3[M+H]+.
步骤五：化合物33的合成
通过与实施例4步骤8一致的方法，使用化合物33e(29mg)为原料，合成并纯化获得化合物33(13mg)。
MS m/z(ESI):542.2[M+H]+.
实施例34化合物34的合成
步骤一：化合物34a的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物30a(220mg,1.0mmol)和吗啉为原料，合成并纯化获得化合物34a(200mg)。
步骤二：化合物34b的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物34a(200mg,0.70mmol)为原料，合成并纯化获得化合物34b(147mg)。
MS m/z(ESI):257.0[M+H]+.
步骤三：化合物34c的合成
通过与实施例30步骤3一致的方法，使用化合物34b(100mg,0.39mmol)为原料，合成并纯化获得化合物34c(65mg)。
MS m/z(ESI):253.0[M+H]+.
步骤四：化合物34d的合成
通过与实施例30步骤4一致的方法，使用化合物34c(65mg,0.26mmol)为原料，合成并纯化获得化合物34d(71mg)。
MS m/z(ESI):354.0[M+H]+.
步骤五：化合物34e的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物34d(71mg,0.20mmol)为原料，合成并纯化获得化合物34e(32mg)。
MS m/z(ESI):190.0[M+H]+.
步骤六：化合物34的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物34e(30mg,0.16mmol)和化合物4g(75mg,0.16mmol)为原料，合成并纯化获得化合物34(17mg)。
MS m/z(ESI):526.2[M+H]+.
实施例35化合物35的合成
步骤一：化合物35b的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物30a(100mg,0.46mmol)和35a(盐酸盐，81mg,0.55mmol)为原料，合成并纯化获得化合物35b(128mg)。
步骤二：化合物35c的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物35b(122mg,0.39mmol)为原料，合成并纯化获得化合物35c(95mg)。
MS m/z(ESI):281.0[M+H]+.
步骤三：化合物35d的合成
通过与实施例30步骤3一致的方法，使用化合物35c(95mg,0.34mmol)为原料，合成并纯化获得化合物35d(73mg)。
MS m/z(ESI):277.0[M+H]+.
步骤四：化合物35e的合成
通过与实施例30步骤4一致的方法，使用化合物35d(73mg,0.26mmol)为原料，合成并纯化获得化合物35e(66mg)。
MS m/z(ESI):378.1[M+H]+.
步骤五：化合物35f的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物35e(64mg,0.17mmol)为原料，合成并纯化获得化合物35f(37mg)。
MS m/z(ESI):214.1[M+H]+.
步骤六：化合物35的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物35f(32mg,0.15mmol)和化合物4g(70mg,0.15mmol)为原料，合成并纯化获得化合物35(11mg)。
MS m/z(ESI):550.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),8.32(d,J＝7.4Hz,1H),8.02(d,J＝8.6Hz,1H),7.25(d,J＝2.1Hz,1H),7.18–7.02(m,3H),4.14(dd,J＝11.5,3.7Hz,1H),3.96(d,J＝11.5Hz,1H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.43(t,J＝4.6Hz,2H),3.00(d,J＝10.0Hz,4H),2.87(d,J＝8.0Hz,1H),2.15–1.96(m,4H),1.94–1.85(m,5H),1.68–1.53(m,2H),0.30(s,4H).
实施例36化合物36的合成
步骤一：化合物36c的合成
将化合物36b(217mg,1.59mmol)，DIEA(617mg,4.78mmol)和HATU(1.21g,3.18mmol)加 入到THF(3mL)中，最后加入化合物36a(300mg,1.59mmol)，混合物在室温充分反应。反应液旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到化合物36c(425mg)。
MS m/z(ESI):306.2/308.2[M+H]+.
步骤二：化合物36d的合成
将化合物36c(425mg,1.39mmol)加入到无水醋酸(4mL)中，混合物在120℃充分反应。反应液旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到化合物36d(181mg)。
MS m/z(ESI):252.3/254.3[M+H]+.
步骤三：化合物36e的合成
通过与实施例7步骤2一致的方法，使用化合物36d(16mg,0.064mmol)和7a(20mg,0.043mmol)为原料，合成并纯化获得化合物36e(15mg)。
MS m/z(ESI):639.0[M+H]+.
步骤四：化合物36的合成
通过与实施例4步骤8一致的方法，使用化合物36e(15mg)为原料，合成并纯化获得化合物36(3.6mg)。
MS m/z(ESI):525.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),10.15(s,1H),8.33(d,J＝7.3Hz,1H),8.06(d,J＝8.6Hz,1H),7.34(d,J＝7.3Hz,1H),7.29(d,J＝2.1Hz,1H),7.10(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.94(s,1H),4.11(t,J＝6.1Hz,2H),4.06(m,4H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.36(d,J＝6.5Hz,2H),3.00(m,2H),2.62(m,4H),1.85(s,4H),0.35(s,4H).
实施例39化合物39的合成
步骤一：化合物39a的合成
通过与实施例1步骤2一致的方法，使用化合物11f(30mg,0.16mmol)和化合物1c(71mg,0.2μmol)为原料，合成并纯化获得化合物39a(37mg)。
步骤二：化合物39的合成
将化合物39a(30mg,57μmol)、DBU三氧化硫络合物(24mg,0.1mmol)和三乙胺(15mg,0.15mmol)加入到异丙醇(0.5mL)中，然后加入醋酸钯(2.2mg,10μmol)和XantPhos(5.8mg,10μmol)，反应混合物在氩气氛围80℃下充分反应。冷却至室温后，加入乙醇胺(12mg,0.2mmol)和次氯酸钠(10％水溶液，150mg,0.2mmol)，室温下充分反应。直接通过快速反相柱层析纯化(乙腈：水，10-85％)得到化合物39(4.5mg)。
MS m/z(ESI):524.3[M+H]+.
实施例40化合物40的合成
步骤一：化合物40b的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物30a(100mg,0.46mmol)和40a(盐酸盐，82mg,0.55mmol)为原料，合成并纯化获得化合物40b(123mg)。
步骤二：化合物40c的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物40b(120mg,0.39mmol)为原料，合成并纯化获得化合物40c(90mg)。
MS m/z(ESI):281.3/283.3[M+H]+.
步骤三：化合物40d的合成
通过与实施例30步骤3一致的方法，使用化合物40c(90mg,0.34mmol)为原料，合成并纯化获得化合物40d(72mg)。
MS m/z(ESI):277.2/279.2[M+H]+.
步骤四：化合物40e的合成
通过与实施例30步骤4一致的方法，使用化合物40d(72mg,0.26mmol)为原料，合成并纯化获得化合物40e(62mg)。
MS m/z(ESI):380.1[M+H]+.
步骤五：化合物40f的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物40e(62mg,0.16mmol)为原料，合成并纯化获得化合物40f(35mg)。
MS m/z(ESI):216.2[M+H]+.
步骤六：化合物40的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物40f(25mg,0.12mmol)和化合物4g(55mg,0.12mmol)为原料，合成并纯化获得化合物40(10.5mg)。
MS m/z(ESI):552.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),8.36(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),8.03(d,J＝8.6Hz,1H),7.26(d,J＝2.1Hz,1H),7.23–7.13(m,2H),7.07(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),5.33(d,J＝5.9Hz,1H),5.02(d,J＝5.7Hz,1H),4.30(dd,J＝11.9,4.2Hz,1H),4.05(d,J＝11.9Hz,1H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.31(t,J＝6.5Hz,2H),2.99(m,6H),2.32–2.21(m,2H),2.10(t,J＝10.7Hz,1H),1.93(t,J＝10.8Hz,1H),1.24(s,2H),0.32(s,4H).
实施例41化合物41的合成
步骤一：化合物41b的合成
将化合物41a(0.5g,3.1mmol)和NBS(573mg,3.2mmol)加入浓硫酸(2mL)，混合物在60℃下充分反应。冷却后，将反应液缓缓倒入冰水(40mL)，用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，分液，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝12：1)得到化合物41b(500mg)。
步骤二：化合物41c的合成
通过与实施例22步骤4一致的方法，使用化合物41b(150mg,0.62mmol)和2b(盐酸盐，146mg,0.93mmol)为原料，合成并纯化获得化合物41c(99mg)。
步骤三：化合物41d的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物41c(80mg,0.14mmol)为原料，合成并纯化获得化合物41d(40mg)。
步骤四：化合物41的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物41d(36mg,0.14mmol)和化合物4g(62mg,0.14mmol)为原料，合成并纯化获得化合物41(6mg)。
MS m/z(ESI):589.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),10.06(s,1H),7.81(d,J＝9.2Hz,1H),7.41(s,1H),7.15(s,1H),6.98–7.06(m,2H),4.52(t,J＝8.6Hz,2H),3.75(t,J＝6.2Hz,2H),3.24–3.12(m,6H),2.95(br,4H),2.16–1.97(m,6H),1.54(br,4H),0.34(s,4H).
实施例42化合物42的合成
步骤一：化合物42b的合成
将化合物42a(300mg,1.66mmol)，亚硝酸叔丁酯(206mg,2.00mmol)和溴化亚铜(357mg,2.50mmol)加入到乙腈(3mL)中，混合物在70℃充分反应。向体系中加入水(6mL)，用乙酸乙酯(2mL x 3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到化合物42b(320mg)。
步骤二：化合物42c的合成
将化合物42b(150mg,0.62mmol)加入到浓硫酸(1mL)，然后在0℃下加浓硝酸(0.2mL)，在室温下充分反应。将反应液倾入冰水中(10mL)，过滤，将滤饼通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到化合物42c(68.0mg)。
步骤三：化合物42d的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物42c(68mg,0.24mmol)为原料，合成并纯化获得化合物42d(43mg)。
MS m/z(ESI):229.3/231.3[M+H]+.
步骤四：化合物42e的合成
通过与实施例36步骤1一致的方法，使用化合物42d(43mg,0.19mmol)和36b(26mg,0.19mmol)为原料，合成并纯化获得化合物42e(57mg)。
步骤五：化合物42f的合成
通过与实施例36步骤2一致的方法，使用化合物42e(55mg,0.16mmol)为原料，合成并纯化获得化合物42f(38mg)。
MS m/z(ESI):293.4/295.4[M+H]+.
步骤六：化合物42g的合成
通过与实施例30步骤4一致的方法，使用化合物42f(38mg,0.13mmol)为原料，合成并纯化获得化合物42g(39mg)。
MS m/z(ESI):394.3[M+H]+.
步骤七：化合物42h的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物42g(39mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物42h(22mg)。
MS m/z(ESI):230.2[M+H]+.
步骤八：化合物42的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物42h(20mg,87mol)和化合物4g(47mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物42(3.9mg)。
MS m/z(ESI):566.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),8.23(s,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(d,J＝2.1Hz,1H),7.05(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.92(s,1H),4.66(t,J＝8.7Hz,2H),4.27(t,J＝5.8Hz,2H),3.75(t,J＝6.5Hz,2H),3.24(t,J＝6.5Hz,2H),2.97(m,6H),2.09–1.89(m,4H),1.78(m,4H),1.24(m,2H),0.30(s,4H).
实施例43化合物43的合成
步骤一：化合物43b的合成
通过与实施例36步骤1一致的方法，使用化合物43a(217mg,1.59mmol)和36b(300mg,1.59mmol)为原料，合成并纯化获得化合物43b(425mg)。
步骤二：化合物43c的合成
通过与实施例36步骤2一致的方法，使用化合物43b(425mg,1.39mmol)为原料，合成并纯化获得化合物43c(143mg)。
MS m/z(ESI):252.2/254.2[M+H]+.
步骤三：化合物43d的合成
通过与实施例30步骤4一致的方法，使用化合物43c(143mg,57μmol)为原料，合成并纯化获得化合物43d(140mg)。
MS m/z(ESI):353.2[M+H]+.
步骤四：化合物43e的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物43d(140mg,41.5μmol)为原料，合成并纯化获得化合物43e(62mg)。
MS m/z(ESI):189.2[M+H]+.
步骤五：化合物43的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物43e(19mg,0.1mmol)和化合物4g(47mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物43(3.7mg)。
MS m/z(ESI):525.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),9.47(s,1H),8.59(s,1H),8.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.30(s,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H),4.93(s,1H),4.25(t,J＝5.9Hz,2H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.28(t,J＝6.5Hz,2H),3.05(t,J＝6.5Hz,2H),2.99(m,4H),2.13–1.95(m,4H),1.84(s,4H),0.33(s,4H).
实施例44化合物44的合成
步骤一：化合物44b的合成
将化合物44a(300mg,1.08mmol)，化合物2b(盐酸盐，189mg,1.2mmol)和三乙胺(300mg,3mmol)加入到乙腈(3mL)中，混合物在40℃充分反应。向体系中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到化合物44b(305mg)。
MS m/z(ESI):317.1/319.1[M+H]+.
步骤二：化合物44c的合成
通过与实施例7步骤2一致的方法，使用化合物44b(32mg,0.1mmol)和7a(47mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物44c(40mg)。
步骤三：化合物44的合成
通过与实施例4步骤8一致的方法，使用化合物44c(40mg,0.058mmol)为原料，合成并纯化获得化合物44(28mg)。
MS m/z(ESI):590.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),9.72(s,1H),7.27(s,1H),7.16(d,J＝8.1Hz,1H),6.66–6.39(m,2H),4.95(s,1H),3.84(s,4H),3.74(t,J＝6.8Hz,2H),3.51–3.37(m,2H),3.26(t,J＝6.8Hz,2H),3.14(d,J＝10.0Hz,2H),2.29(s,3H),1.93(d,J＝14.5Hz,4H),1.48(m,2H),0.99(s,2H),0.80(s,2H).
实施例45化合物45的合成
步骤一：化合物45c的合成
将化合物45a(1.0g,4.06mmol)，化合物45b(1.17g,4.88mmol)和碳酸钾(1.69g,12.2mmol) 加入到丙酮(20mL)中，混合物加热至80℃充分反应。冷却至室温后倾入水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有机相，通过无水硫酸钠干燥，过滤后旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到化合物45c(520mg)。
步骤二：化合物45d的合成
将氢氧化钠(132mg,3.31mmol)加入到化合物45c(0.52g,1.66mmol)的甲醇(4mL)、四氢呋喃(8mL)和水(2mL)的混合溶液中，混合物室温充分反应。将反应液倒入水(50mL)中，用稀盐酸调节pH至3，乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤并旋干，通过快速柱层析纯化(乙酸乙酯)化合物45d(350mg)。
步骤三：化合物45e的合成
将铜粉(133mg,2.10mmol)加入到化合物45d(300mg,1.05mmol)的喹啉(3mL)溶液中，混合物加热至200℃充分反应。冷却后，倾入水(50mL)中，用稀盐酸调节pH至6-7，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤并旋干，过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到化合物45e(120mg)。
步骤四：化合物45f的合成
通过与实施例22步骤4一致的方法，使用化合物45e(150mg,0.62mmol)和2b(盐酸盐，127mg,0.8mmol)为原料，合成并纯化获得化合物45f(278mg)。
步骤五：化合物45g的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物45f(120mg,0.42mmol)为原料，合成并纯化获得化合物45g(70mg)。
MS m/z(ESI):253.1[M+H]+.
步骤六：化合物45的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物45g(70mg,0.28mmol)和化合物4g(130mg,0.28mmol)为原料，合成并纯化获得化合物45(12mg)。
MS m/z(ESI):589.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),7.96(d,J＝2.1Hz,1H),7.87–7.82(m,2H),7.17(d,J＝2.1Hz,1H),7.09(d,J＝1.9Hz,1H),7.04(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.95(d,J＝2.2Hz,1H),3.76(t,J＝6.6Hz,2H),3.46(t,J＝5.7Hz,4H),2.98(t,J＝5.2Hz,4H),2.26–2.09(m,4H),1.57(s,4H),0.35(s,4H).
实施例46化合物46的合成
步骤一：化合物46b的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物30a(500mg,2.27mmol)和46a(盐酸盐，304mg,2.27mmol)为原料，合成并纯化获得化合物46b(640mg)。
步骤二：化合物46c的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物46b(540mg,2.15mmol)为原料，合成并纯化获得化合物46c(490mg)。
步骤三：化合物46d的合成
通过与实施例30步骤3一致的方法，使用化合物46c(470mg,1.76mmol)为原料，合成并纯化获得化合物46d(230mg)。
步骤四：化合物46e的合成
通过与实施例30步骤4一致的方法，使用化合物46d(220mg,0.84mmol)和氨基甲酸叔丁酯(118mg,1.0mmol)为原料，合成并纯化获得化合物46e(80mg)。
步骤五：化合物46f的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物46e(75mg,0.25mmol)为原料，合成并纯化获得化合物46f(45mg)。
MS m/z(ESI):200.2[M+H]+.
步骤六：化合物46的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物46f(40mg,0.2mmol)和化合物4g(94mg,0.2mmol)为原料，合成并纯化获得化合物46(4.5mg)。
MS m/z(ESI):536.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),8.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(t,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝2.2Hz,1H),6.87(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.96(q,J＝4.7Hz,1H),3.73(t,J＝6.6Hz,2H),3.14(t,J＝6.6Hz,2H),3.03–2.93(m,4H),2.75–2.71(m,2H),2.11–1.76(m,5H),1.68–1.62(m,2H),1.49–1.42(m,1H),0.32(s,4H).
实施例47化合物47的合成
步骤一：化合物47b的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物30a(1.34g,6.1mmol)和47a(盐酸盐，857mg,5.8mmol)为原料，合成并纯化获得化合物47b(1.8g)。
步骤二：化合物47c的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物47b(1.8g,5.78mmol)为原料，合成并纯化获得化合物47c(1.54g)。
步骤三：化合物47d的合成
通过与实施例30步骤3一致的方法，使用化合物47c(1.53g,5.44mmol)为原料，合成并纯化获得化合物47d(500mg)。
步骤四：化合物47e的合成
通过与实施例30步骤4一致的方法，使用化合物47d(500mg,1.80mmol)为原料，合成并纯化获得化合物47e(500mg)。
步骤五：化合物47f的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物47e(500mg,1.32mmol)为原料，合成并纯化获得化合物47f(100mg)。
MS m/z(ESI):214.2[M+H]+.
步骤六：化合物47的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物47f(89mg,0.4mmol)和化合物4g(188mg,0.4mmol)为原料，合成并纯化获得化合物47(31mg)。
MS m/z(ESI):550.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),8.30(dd,J＝8.0,0.9Hz,1H),8.03(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.26(d,J＝2.2Hz,1H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),7.08(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),5.02(s,1H),3.77(t,J＝6.5Hz,2H),3.38–3.36(m,2H),3.04–2.91(m,4H),2.18–1.68(m,8H),1.68–1.55(m,4H),0.28(s,4H).
实施例48化合物48的合成
步骤一：化合物48b的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物30a(3.00g,13.6mmol)和48a(盐酸盐，1.96g,16.4mmol)为原料，合成并纯化获得化合物48b(3.5g)。
步骤二：化合物48c的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物48b(2.26g,8.0mmol)为原料，合成并纯化获得化合物48c(2.00g)。
步骤三：化合物48d的合成
通过与实施例30步骤3一致的方法，使用化合物48c(2.00g,7.90mmol)为原料，合成并纯化获得化合物48d(850mg)。
步骤四：化合物48e的合成
通过与实施例30步骤4一致的方法，使用化合物48d(300mg,1.20mmol)为原料，合成并纯化获得化合物48e(300mg)。
步骤五：化合物48f的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物48e(300mg,0.86mmol)为原料，合成并纯化获得化合物48f(222mg)。
MS m/z(ESI):186.1[M+H]+.
步骤六：化合物48的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物48f(118mg,0.64mmol)和化合物4g(200mg,0.43mmol)为原料，合成并纯化获得化合物48(26mg)。
MS m/z(ESI):522.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.30(s,1H),10.16(s,1H),8.26(d,J＝7.7Hz,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.26(d,J＝2.1Hz,1H),7.15–7.04(m,3H),4.95(s,1H),4.25(dd,J＝11.2,5.7Hz,1H),4.16(d,J＝11.2Hz,1H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.38–3.36(m,2H),3.06–2.93(m,4H),2.64–2.57(m,1H),2.47–2.43(m,1H),1.79(s,4H),1.46–1.38(m,1H),0.80–0.74(m,1H),0.31(s,4H).
实施例49化合物49的合成
步骤一：化合物49b的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物30a(1.0g,4.5mmol)和49a(盐酸盐，0.86g,5.0mmol)为原料，合成并纯化获得化合物49b(1.1g)。
步骤二：化合物49c的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物49b(1.1g,3.3mmol)为原料，合成并纯化获得化合物49c(0.9g)。
步骤三：化合物49d的合成
通过与实施例30步骤3一致的方法，使用化合物49c(0.9g,3.0mmol)为原料，合成并纯化获得化合物49d(270mg)。
步骤四：化合物49e的合成
通过与实施例30步骤4一致的方法，使用化合物49d(270mg,0.90mmol)为原料，合成并纯化获得化合物49e(280mg)。
步骤五：化合物49f的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物49e(280mg,0.70mmol)为原料，合成并纯化获得化合物49f(121mg)。
MS m/z(ESI):238.1[M+H]+.
步骤六：化合物49的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物49f(80mg,0.34mmol)和化合物4g(158mg,0.34mmol)为原料，合成并纯化获得化合物49(16mg)。
MS m/z(ESI):574.2[M+H]+.
实施例50化合物50的合成
步骤一：化合物50c的合成
将化合物50a(200mg,1.08mmol)和化合物50b(235mg,1.08mmol)溶于到DMF(4mL)中，加入氢化钠(86.4mg,2.16mmol，60％)，混合物在室温充分反应。加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到化合物50c(244mg)。
步骤二：化合物50d的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物50c(122mg,0.32mmol)和哌啶(43mg,0.5mmol)为原料，合成并纯化获得化合物50d(121mg)。
步骤三：化合物50e的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物50d(120mg,0.27mmol)为原料，合成并纯化获得化合物50e(87mg)。
步骤四：化合物50f的合成
通过与实施例30步骤3一致的方法，使用化合物50e(83mg,0.21mmol)为原料，合成并纯化获得化合物50f(62mg)。
步骤五：化合物50g的合成
将化合物50f(62mg,0.15mmol)加入到无水二氧六环(1mL)中，加入盐酸二氧六环(4N,0.2mL)，混合物在室温充分反应。反应液过滤，滤饼经过干燥后得到化合物50g(30mg，粗品)。
MS m/z(ESI):213.1[M+H]+.
步骤六：化合物50h的合成
通过与实施例5步骤3一致的方法，使用化合物4g(70mg,0.15mmol)和50g(21mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物50h(13.9mg)。
步骤七：化合物50的合成
通过与实施例4步骤8一致的方法，使用化合物50h(13.9mg,21μmol)为原料，合成并纯化获得化合物50(5.6mg)。
MS m/z(ESI):549.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H),8.46(d,J＝8.5Hz,1H),8.03(d,J＝8.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.26(s,1H),7.06(d,J＝8.7Hz,1H),4.45(t,J＝6.1Hz,2H),3.75(t,J＝6.5Hz,2H),3.30(t,J＝6.5Hz,2H),3.05(t,J＝6.3Hz,2H),2.98(t,J＝5.4Hz,4H),2.20–2.06(m,2H),1.97(t,J＝5.7Hz,2H),1.84(s,4H),0.33(s,4H).
实施例51化合物51的合成
步骤一：化合物51a的合成
通过与实施例22步骤4一致的方法，使用化合物28b(100mg,0.41mmol)和吗啉(36mg,0.41mmol)为原料，合成并纯化获得化合物51a(80mg)。
步骤二：化合物51b的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物51a(60mg,0.24mmol)为原料，合成并纯化获得化合物51b(41mg)。
MS m/z(ESI):221.1[M+H]+.
步骤三：化合物51的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物51b(11mg,0.05mmol)和化合物4g(28mg,0.06mmol)为原料，合成并纯化获得化合物51(13mg)。
MS m/z(ESI):557.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(s,1H),7.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.04-7.00(m,2H),4.52(t,J＝8.8Hz,2H),3.77-3.72(m,6H),3.16(t,J＝8.4Hz,2H),3.14(d,J＝10.0Hz,2H),3.06-3.03(m,4H),2.98-2.95(m,4H),1.95-1.52(m,4H),0.36(s,4H).
实施例52化合物52的合成
步骤一：化合物52b的合成
通过与实施例32步骤1一致的方法，使用化合物52a(45mg,0.26mmol)为原料，合成并纯化获得化合物52b(45mg)。
步骤二：化合物52c的合成
通过与实施例32步骤2一致的方法，使用化合物52b(45mg,0.22mmol)为原料，合成并纯化获得化合物52c(42mg)。
MS m/z(ESI):206.1[M+H]+.
步骤三：化合物52d的合成
通过与实施例5步骤3一致的方法，使用化合物4g(93mg,0.2mmol)和52c(41mg,0.2mmol)为原料，合成并纯化获得化合物52d(100mg)。
步骤四：化合物52的合成
通过与实施例4步骤8一致的方法，使用化合物52d(100mg,15μmol)为原料，合成并纯化获得化合物52(8.0mg)。
MS m/z(ESI):542.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.92(s,1H),10.37(s,1H),8.19(d,J＝8.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.42(d,J＝2.1Hz,1H),7.23(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.97(t,J＝5.2Hz,1H),3.78(q,J＝6.0Hz,2H),3.40(t,J＝6.4Hz,2H),3.09(t,J＝6.6Hz,2H),3.04(s,4H),2.94(t,J＝6.3Hz,2H),2.28–1.38(m,8H),0.43 (s,4H).
实施例53和实施例54化合物53和化合物54的合成
步骤一：化合物53b的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物30a(4.0g,18.2mmol)和53a(盐酸盐，2.5g,18.2mmol)为原料，合成并纯化获得化合物53b(5.1g)。
步骤二：化合物53c的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物53b(5.1g,17mmol)为原料，合成并纯化获得化合物53c(3.1g)。
步骤三：化合物53d和化合物53e的合成
通过与实施例30步骤3一致的方法，使用化合物53c(3.0g,11mmol)为原料，合成并纯化获得化合物53d和化合物53e的混合物(1.2g)。
步骤四：化合物53f和化合物53g的合成
通过与实施例30步骤4一致的方法，使用化合物53d和化合物53e的混合物(276mg,1.0mmol)和氨基甲酸叔丁酯(140mg,1.2mmol)为原料，合成并纯化获得化合物53f和化合物53g的混合物(0.24g)。
步骤五：化合物53h和化合物53i的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物53f和化合物53g的混合物(240mg,0.79mmol)为原料，合成并纯化获得化合物53h和化合物53i的混合物(110mg)。
MS m/z(ESI):204.1[M+H]+.
步骤六：化合物53和化合物54的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物53h和化合物53i的混合物(110mg,0.54mmol)和化合物4g(281mg,0.6mmol)为原料，合成并纯化获得终产物。
化合物53(25mg)
MS m/z(ESI):540.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53(s,1H),8.34(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),8.01(d,J＝8.6Hz,1H),7.25–7.14(m,3H),7.03(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.45–4.33(m,2H),3.92–3.83(m,4H),3.75(t,J＝6.5Hz,2H),3.31–3.26(m,4H),3.03–2.92(m,4H),2.07–1.54(m,4H),0.30(s,4H).
化合物54(34mg)
MS m/z(ESI):540.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),8.36(d,J＝7.8Hz,1H),8.04(d,J＝8.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.27–7.19(m,2H),7.05(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.89(s,2H),4.47–4.38(m,2H),4.11–4.03(m,2H),3.75(t,J＝6.5Hz,2H),3.30(t,J＝6.5Hz,2H),2.98(t,J＝5.3Hz,4H),2.13–1.50(m,6H),0.32(s,4H).
实施例55和实施例56化合物55和化合物56的合成
步骤一：化合物55b的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物30a(2.4g,10.9mmol)和55a(1.32g,13mmol)为原料，合成并纯化获得化合物55b(2.8g)。
步骤二：化合物55c的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物55b(2.8g,9.3mmol)为原料，合成并纯化获得化合物55c(1.1g)。
步骤三：化合物55d和化合物55e的合成
通过与实施例30步骤3一致的方法，使用化合物55c(1.1g,4.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物55d和化合物55e的混合物(0.3g)。
步骤四：化合物55f和化合物55g的合成
通过与实施例30步骤4一致的方法，使用化合物55d和化合物55e的混合物(150mg,0.56mmol)和氨基甲酸叔丁酯(132mg,1.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物55f和化合物55g的混合物(0.13g)。
步骤五：化合物55h和化合物55i的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物55f和化合物55g的混合物(130mg,0.43mmol)为原料，合成并纯化获得化合物55h和化合物55i的混合物(50mg)。
MS m/z(ESI):204.1[M+H]+.
步骤六：化合物55和化合物56的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物55h和化合物55i的混合物(47mg,0.23mmol)和化合物4g(122mg,0.26mmol)为原料，合成并纯化获得终产物。
化合物55(25mg)
MS m/z(ESI):540.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H),8.38(dd,J＝6.5,2.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.6Hz,1H),7.27–7.18(m,3H),7.08(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),5.02(d,J＝15.8Hz,1H),4.97(d,J＝15.7Hz,1H),4.36(dd,J＝12.0,3.3Hz,1H),4.25–4.16(m,1H),3.84(dd,J＝12.0,10.4Hz,1H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.37–3.35(m,2H),3.03–2.92(m,4H),1.95–1.54(m,4H),1.39(d,J＝6.1Hz,3H),0.31(s,4H).
化合物56(20mg)
MS m/z(ESI):540.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),8.45(dd,J＝6.2,2.7Hz,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,1H),7.26–7.19(m,3H),7.05(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),5.03(q,J＝6.6Hz,1H),4.39–4.31(m,1H),4.28–4.14(m,2H),4.10–4.01(m,1H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.32–3.30(m,2H),3.06–2.93(m,4H),1.96–1.56(m,7H),0.38–0.23(m,4H).
实施例57化合物57的合成
步骤一：化合物57c的合成
通过与实施例27步骤2一致的方法，使用化合物57a(2.0g,10.1mmol)和化合物57b(3.4g,20.2mmol)为原料，合成并纯化获得化合物57c(1.3g)。
步骤二：化合物57d的合成
将钯碳(130mg)加入到化合物57c(1.3g,9.30mmol)的甲醇(20mL)溶液中，混合物在氢气氛围下室温充分反应。反应液过滤后旋干，通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝100:0-70:30)纯化得到化合物57d(1.0g)。
步骤三：化合物57e的合成
通过与实施例32步骤1一致的方法，使用化合物57d(1.0mg,6.2mmol)为原料，合成并纯化获得化合物57e(0.92g)。
步骤四：化合物57f的合成
通过与实施例32步骤2一致的方法，使用化合物57e(0.90g,4.6mmol)为原料，合成并纯化获得化合物57f(0.60g)。
MS m/z(ESI):194.1[M+H]+.
步骤五：化合物57g的合成
通过与实施例5步骤3一致的方法，使用化合物4g(70mg,0.15mmol)和57f(29mg,0.15mmol)为原料，合成并纯化获得化合物57g(55mg)。
步骤六：化合物57的合成
通过与实施例4步骤8一致的方法，使用化合物57g(50mg,78μmol)为原料，合成并纯化获得化合物57(13mg)。
MS m/z(ESI):530.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ15.00(s,1H),10.37(s,1H),8.60(d,J＝1.9Hz,1H),8.18(d,J＝8.6Hz,1H),7.84(d,J＝1.5Hz,1H),7.41(d,J＝2.2Hz,1H),7.22(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.96(s,1H),3.83–3.73(m,2H),3.40(t,J＝6.4Hz,2H),3.16(p,J＝6.9Hz,1H),3.04(t,J＝5.4Hz,4H),1.87(s,4H),1.33(d,J＝6.9Hz,6H),0.43(s,4H).
实施例58化合物58的合成
步骤一：化合物58b的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物58a(0.2g,0.75mmol)和2b(91mg,0.75mmol)为原料，合成并纯化获得化合物58b(194mg)。
步骤二：化合物58c的合成
通过与实施例7步骤2一致的方法，使用化合物7a(31mg,0.065mmol)和58b(20mg,0.065mmol)为原料，合成并纯化获得化合物58c(12mg)。
步骤三：化合物58的合成
通过与实施例4步骤8一致的方法，使用化合物58c(11mg,16μmol)为原料，合成并纯化获得化合物58(2.2mg)。
MS m/z(ESI):581.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.70(s,1H),10.15(s,1H),8.03(d,J＝8.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.25(d,J＝2.2Hz,1H),7.12(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.94(s,1H),3.99(s,4H),3.75(t,J＝6.5Hz,2H),3.45(s,3H),3.36(d,J＝6.5Hz,2H),2.95(s,4H),2.16–1.99(m,4H),1.72(m,4H),0.39(s,4H).
实施例59化合物59的合成
步骤一：化合物59b的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物30a(0.3g,1.36mmol)和59a(185mg,1.36mmol)为原料，合成并纯化获得化合物59b(262mg)。
步骤二：化合物59c的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物59b(262mg,0.88mmol)为原料，合成并纯化获得化合物59c(188mg)。
步骤三：化合物59d的合成
通过与实施例30步骤3一致的方法，使用化合物59c(188mg,0.7mmol)为原料，合成并纯化获得化合物59d(60mg)。
步骤四：化合物59e的合成
通过与实施例30步骤4一致的方法，使用化合物59d(59mg,0.22mmol)为原料，合成并纯化获得化合物59e(44mg)。
步骤五：化合物59f的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物59e(44mg,0.12mmol)为原料，合成并纯化获得化合物59f(18.6mg)。
MS m/z(ESI):202.1[M+H]+.
步骤六：化合物59的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物59f(12mg,0.06mmol)和化合物4g(28mg, 0.06mmol)为原料，合成并纯化获得化合物59(3.6mg)。
MS m/z(ESI):538.3[M+H]+.
实施例60化合物60的合成
步骤一：化合物60b的合成
通过与实施例28步骤1一致的方法，使用化合物60a(100mg,0.55mmol)为原料，合成并纯化获得化合物60b(110mg)。
步骤二：化合物60c的合成
通过与实施例22步骤4一致的方法，使用化合物60b(110mg,0.41mmol)和2b(盐酸盐，60mg,0.41mmol)为原料，合成并纯化获得化合物60c(72mg)。
步骤三：化合物60d的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物60c(70mg,0.23mmol)为原料，合成并纯化获得化合物60d(50mg)。
MS m/z(ESI):269.1[M+H]+.
步骤四：化合物60的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物60d(14mg,0.05mmol)和化合物4g(23mg,0.05mmol)为原料，合成并纯化获得化合物60(11mg)。
MS m/z(ESI):605.3[M+H]+.
实施例61化合物61的合成
步骤一：化合物61b的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物30a(2.14g,9.7mmol)和61a(304mg,2.3mmol)为原料，合成并纯化获得化合物61b(0.7g)。
步骤二：化合物61c的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物61b(616mg,2.0mmol)为原料，合成并纯化获得化合物61c(520mg)。
步骤三：化合物61d的合成
通过与实施例30步骤3一致的方法，使用化合物61c(520mg,1.8mmol)为原料，合成并纯化获得化合物61d(360mg)。
步骤四：化合物61e的合成
通过与实施例30步骤4一致的方法，使用化合物61d(210mg,1.0mmol)为原料，合成并纯化获得化合物61e(234mg)。
步骤五：化合物61f的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物61e(230mg,0.6mmol)为原料，合成并纯化获得化合物61f(116mg)。
MS m/z(ESI):216.1[M+H]+.
步骤六：化合物61的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物61f(22mg,0.1mmol)和化合物4g(47mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物61(26mg)。
MS m/z(ESI):552.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),10.14(s,1H),8.32(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.6Hz,1H),7.28(d,J＝2.2Hz,1H),7.24(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H),7.09(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.93(s,1H),4.38(t,J＝5.9Hz,2H),3.84–3.68(m,2H),3.36(t,J＝6.5Hz,2H),3.09–3.02(m,2H),3.02–2.96(m,4H),2.05–1.80(m,4H),1.80–1.59(m,4H),1.50–1.40(m,2H),1.17–1.08(m,2H),0.30(s,4H).
实施例62和实施例63化合物62和化合物63的合成
步骤一：化合物62b的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物30a(1.08g,4.9mmol)和62a(0.5g,4.9mmol)为原料，合成并纯化获得化合物62b(1.45g)。
步骤二：化合物62c的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物62b(1.45g,4.5mmol)为原料，合成并纯化获得化合物62c(1.2g)。
步骤三：化合物62d和化合物62e的合成
通过与实施例30步骤3一致的方法，使用化合物62c(1.2g,4.4mmol)为原料，合成并纯化获得化合物62d和化合物62e的混合物(0.81g)。
步骤四：化合物62f和化合物62g的合成
通过与实施例30步骤4一致的方法，使用化合物62d和化合物62e的混合物(0.81g,3.0mmol)和氨基甲酸叔丁酯(0.39g,3.3mmol)为原料，合成并纯化获得化合物62f和化合物62g的混合物(0.65g)。
步骤五：化合物62h和化合物62i的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物62f和化合物62g的混合物(0.64g,2.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物62h和化合物62i的混合物(130mg)。
MS m/z(ESI):204.1[M+H]+.
步骤六：化合物62和化合物63的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物62h和化合物62i的混合物(31mg,0.15mmol)和化合物4g(93mg,0.2mmol)为原料，合成并纯化获得终产物。
化合物62(13mg)
MS m/z(ESI):540.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),8.31(dd,J＝6.9,2.1Hz,1H),7.99(d,J＝8.5Hz,1H),7.22(d,J＝2.1Hz,1H),7.19–7.11(m,2H),7.04(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),4.79–4.72(m,1H),4.36(dd,J＝11.5,5.6Hz,1H),4.17(dd,J＝11.4,2.2Hz,1H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.36(s,3H),3.32–3.28(m,3H),3.07–2.87(m,5H),1.78(s,4H),0.30(s,4H).
化合物63(4mg)
MS m/z(ESI):540.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),8.42(dd,J＝6.9,2.1Hz,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.27–7.13(m,3H),6.99(d,J＝8.7Hz,1H),4.86–4.77(m,1H),4.27–4.13(m,2H),3.75(t,J＝6.5Hz,2H),3.49(s,3H),3.28–3.23(m,2H),3.07–2.91(m,5H),2.62–2.56(m,1H),1.93–1.59(m,4H),0.29(d,J＝6.4Hz,4H).
实施例64化合物64的合成
步骤一：化合物64c的合成
将化合物64a(300mg,1.9mmol)，化合物64b(214mg,1.9mmol)和叔丁醇钠(366mg,3.8mmol)加入到THF(10mL)中，氩气氛围下加入XPhos Pd G2(73mg,95.5μmol)，混合物在室温充分反应。向体系中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤后旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到化合物64c(180mg)。步骤二：化合物64d的合成
将化合物64c(180mg,0.96mmol)，盐酸羟胺(66mg,0.96mmol)和醋酸钠(117mg,1.43mmol)加入到无水甲醇(10mL)中，混合物在70℃充分反应。冷却后，向体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后旋干得到化合物64d(145mg)。
步骤三：化合物64e的合成
将化合物64d(145mg,0.66mmol)加入到二氯甲烷(0.3mL)中，在0℃下加入对甲苯磺酰氯(125mg,66mmol)和三乙胺(199mg,1.98mmol)，混合物在室温充分反应。向体系中加入水(5mL)，用 乙酸乙酯(5mL x 3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到化合物64e(44mg)。
步骤四：化合物64f的合成
将化合物64e(44mg,0.22mmol)溶于无水THF(0.3mL)中，在-60℃下加入正丁基锂(0.2mL,0.32mmol,1.6M)，在此温度下充分反应，然后加入1,2-二溴四氯乙烷(71mg,0.22mmol)，混合物升至室温充分反应。向体系中加入饱和氯化铵水溶液(3mL)，用乙酸乙酯(3mL x 3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到化合物64f(45.8mg)。
MS m/z(ESI):265.2/267.2[M+H]+.
步骤五：化合物64g的合成
通过与实施例7步骤2一致的方法，使用化合物7a(47mg,0.1mmol)和64f(27mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物64g(17.5mg)。
步骤六：化合物64的合成
通过与实施例4步骤8一致的方法，使用化合物64g(17mg,26μmol)为原料，合成并纯化获得化合物64(8.0mg)。
MS m/z(ESI):538.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H),8.06(d,J＝8.6Hz,1H),7.86–7.81(m,1H),7.30(dd,J＝9.4,1.6Hz,2H),7.19(dd,J＝8.8,7.4Hz,1H),7.12(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),3.79(t,J＝6.4Hz,2H),3.30(t,J＝6.5Hz,2H),3.03(s,6H),2.86–2.76(m,2H),1.92–1.74(m,6H),1.29–1.24(m,4H),0.34(s,4H).
实施例65化合物65的合成
步骤一：化合物65b的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物65a(50mg,0.25mmol)和2b(242mg,2mmol)为原料，合成并纯化获得化合物65b(17.8mg)。
步骤二：化合物65c的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物65b(17mg,0.063mmol)为原料，合成并纯化获得化合物65c(12mg)。
MS m/z(ESI):256.2[M+H]+.
步骤三：化合物65的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物65c(12mg,0.05mmol)和化合物4g(24mg,0.05mmol)为原料，合成并纯化获得化合物65(18mg)。
MS m/z(ESI):592.5[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.70(s,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.22(s,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),4.56(t,J＝8.8Hz,2H),3.75(t,J＝6.8Hz,2H),3.71-3.65(m,5H),3.19(t,J＝8.8Hz,2H),2.96(t,J＝8.4Hz,4H),2.09-1.97(m,4H),1.30-1.20(m,4H),0.38-0.34(m,4H).
实施例66化合物66的合成
步骤一：化合物66b的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物66a(200mg,1.06mmol)和DMBNH2(217mg,1.3mmol)为原料，合成并纯化获得化合物66b(275mg)。
步骤二：化合物66c的合成
通过与实施例22步骤4一致的方法，使用化合物66b(200mg,0.63mmol)和化合物2b(121mg,1.0mmol)为原料，合成并纯化获得化合物66c(110mg)。
步骤三：化合物66d的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物66c(100mg,0.25mmol)为原料，合成并纯化获得化合物66d(56mg)。
MS m/z(ESI):254.1[M+H]+.
步骤六：化合物66的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物66d(25mg,0.1mmol)和化合物4g(47mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物66(7.8mg)。
MS m/z(ESI):590.3[M+H]+.
实施例67化合物67的合成
步骤一：化合物67b的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物67a(200mg,1.05mmol)和DMBNH2(217mg,1.3mmol)为原料，合成并纯化获得化合物67b(255mg)。
步骤二：化合物67c的合成
通过与实施例22步骤4一致的方法，使用化合物67b(200mg,0.62mmol)和化合物2b(121mg,1.0mmol)为原料，合成并纯化获得化合物67c(103mg)。
步骤三：化合物67d的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物67c(99mg,0.24mmol)为原料，合成并纯化获得化合物67d(38mg)。
MS m/z(ESI):256.1[M+H]+.
步骤六：化合物67的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物67d(26mg,0.1mmol)和化合物4g(47mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物67(6.7mg)。
MS m/z(ESI):592.3[M+H]+.
实施例68化合物68的合成
步骤一：化合物68b的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物30a(3.91g,17.8mmol)和68a(盐酸盐，266mg,1.78mmol)为原料，合成并纯化获得化合物68b(0.5g)。
步骤二：化合物68c的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物68b(0.5g,1.6mmol)为原料，合成并纯化获得化合物68c(0.32g)。
步骤三：化合物68d的合成
通过与实施例30步骤3一致的方法，使用化合物68c(300mg,1.06mmol)为原料，合成并纯化获得化合物68d(220mg)。
步骤四：化合物68e的合成
通过与实施例30步骤4一致的方法，使用化合物68d(200mg,0.72mmol)和氨基甲酸叔丁酯(101mg,0.86mmol)为原料，合成并纯化获得化合物68e(180mg)。
步骤五：化合物68f的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物68e(170mg,0.54mmol)为原料，合成并纯化获得化合物68f(90mg)。
MS m/z(ESI):216.1[M+H]+.
步骤六：化合物68的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物68f(43mg,0.2mmol)和化合物4g(94mg,0.2mmol)为原料，合成并纯化获得化合物68(10.0mg)。
MS m/z(ESI):552.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,1H),8.32(d,J＝7.8Hz,1H),8.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.32–7.21(m,2H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),7.09(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.99–4.88(m,1H),3.77(t,J＝6.5Hz,2H),3.74–3.65(m,2H),3.61–3.57(m,1H),3.35–3.23(m,2H),3.00(d,J＝13.3Hz,5H),2.15–2.09(m,1H),2.06–1.75(m,7H),1.46–1.42(m,3H),0.31(s,4H).
实施例69化合物69的合成
步骤一：化合物69b的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物30a(436mg,2.0mmol)和69a(盐酸盐，240mg,1.8mmol)为原料，合成并纯化获得化合物69b(0.5g)。
步骤二：化合物69c的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物69b(0.5g,1.7mmol)为原料，合成并纯化获得化合物69c(0.33g)。
步骤三：化合物69d的合成
通过与实施例30步骤3一致的方法，使用化合物69c(320mg,1.2mmol)为原料，合成并纯化获得化合物69d(170mg)。
步骤四：化合物69e的合成
通过与实施例30步骤4一致的方法，使用化合物69d(160mg,0.61mmol)和氨基甲酸叔丁酯(86mg,0.73mmol)为原料，合成并纯化获得化合物69e(120mg)。
步骤五：化合物69f的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物69e(110mg,0.37mmol)为原料，合成并纯化获得化合物69f(70mg)。
MS m/z(ESI):200.1[M+H]+.
步骤六：化合物69的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物69f(20mg,0.1mmol)和化合物4g(60mg,0.13mmol)为原料，合成并纯化获得化合物69(18mg)。
MS m/z(ESI):536.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),8.43(dd,J＝6.9,2.0Hz,1H),8.01(d,J＝8.6Hz,1H),7.27–7.18(m,3H),7.06(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.29(d,J＝1.9Hz,1H),5.35(d,J＝1.9Hz,1H),4.23(t,J＝5.9Hz,2H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.46–3.36(m,2H),3.03(t,J＝5.3Hz,4H),2.74(t,J＝5.9Hz,2H),2.20–2.08(m,2H),1.77(s,4H),0.29(s,4H).
实施例70和实施例71化合物70和化合物71的合成
步骤一：化合物70b的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物30a(436mg,2.0mmol)和70a(240mg,1.8mmol)为原料，合成并纯化获得化合物70b(0.5g)。
步骤二：化合物70c的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物70b(0.5g,1.7mmol)为原料，合成并纯化获得化合物70c(0.39g)。
步骤三：化合物70d和化合物70e的合成
通过与实施例30步骤3一致的方法，使用化合物70c(380mg,1.4mmol)为原料，合成并纯化获得化合物70d和化合物70e的混合物(280mg)。
步骤四：化合物70f和化合物70g的合成
通过与实施例30步骤4一致的方法，使用化合物70d和化合物70e的混合物(260mg,1.0mmol)和氨基甲酸叔丁酯(140mg,1.2mmol)为原料，合成并纯化获得化合物70f和化合物70g的混合物(240mg)。
步骤五：化合物70h和化合物70i的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物70f和化合物70g的混合物(230mg,0.77mmol)为原料，合成并纯化获得化合物70h和化合物70i的混合物(95mg)。
MS m/z(ESI):200.1[M+H]+.
步骤六：化合物70和化合物71的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物70h和化合物70i的混合物(80mg,0.4mmol)和化合物4g(234mg,0.5mmol)为原料，合成并纯化获得终产物。
化合物70(6.0mg)
MS m/z(ESI):536.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.44(s,1H),9.94(s,1H),8.32(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),8.03(d,J＝8.6Hz,1H),7.26(d,J＝2.1Hz,1H),7.20(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.15(t,J＝7.9Hz,1H),7.08(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.96(s,1H),4.59(d,J＝12.8Hz,1H),4.30(dd,J＝12.7,2.9Hz,1H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.38–3.35(m,2H),2.97(t,J＝5.4Hz,4H),2.08–1.65(m,4H),1.61–1.52(m,2H),0.75–0.64(m,1H),0.30(s,4H),-0.03–-0.13(m,1H).
化合物71(40mg)
MS m/z(ESI):536.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,1H),10.11(s,1H),8.30(dd,J＝7.3,1.7Hz,1H),8.04(d,J＝8.6Hz,1H),7.28(d,J＝2.2Hz,1H),7.18–7.05(m,3H),4.95(s,1H),4.31(dd,J＝13.1,6.0Hz,1H),3.77(t,J＝6.5Hz,2H),3.69(td,J＝12.9,4.8Hz,1H),3.36(t,J＝6.6Hz,2H),3.00(t,J＝5.5Hz,4H),2.37–2.22(m,2H),2.18–1.98(m,2H),1.98–1.62(m,4H),1.30–1.10(m,2H),0.32(s,4H).
实施例72化合物72的合成
步骤一：化合物72b的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物30a(224mg,1.0mmol)和72a(100mg,1.0mmol)为原料，合成并纯化获得化合物72b(0.3g)。
步骤二：化合物72c的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物72b(0.3g,1.0mmol)为原料，合成并纯化获得化合物72c(0.26g)。
步骤三：化合物72d的合成
通过与实施例30步骤3一致的方法，使用化合物72c(0.26g,1.0mmol)为原料，合成并纯化获得化合物72d(110mg)。
步骤四：化合物72e的合成
通过与实施例30步骤4一致的方法，使用化合物72d(100mg,0.38mmol)和氨基甲酸叔丁酯(89mg,0.76mmol)为原料，合成并纯化获得化合物72e(110mg)。
步骤五：化合物72f的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物72e(110mg,0.37mmol)为原料，合成并纯化获得化合物72f(50mg)。
MS m/z(ESI):200.1[M+H]+.
步骤六：化合物72的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物72f(20mg,0.1mmol)和化合物4g(47mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物72(12.5mg)。
MS m/z(ESI):536.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),8.28(d,J＝7.8Hz,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,1H),7.27–7.21(m,2H),7.13(t,J＝8.0Hz,1H),7.07(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),5.15(s,1H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.59(d,J＝3.7Hz,1H),3.35–3.32(m,2H),3.05–2.91(m,4H),2.27–2.21(m,1H),2.19–2.09(m,1H),2.03–1.95(m,2H),1.74(s,4H),1.20–1.09(m,2H),0.29(s,4H).
实施例73化合物73的合成
步骤一：化合物73a的合成
通过与实施例1步骤2一致的方法，使用化合物41d(25mg,0.1mmol)和化合物1c(36mg,0.1 mmol)为原料，合成并纯化获得化合物73a(27mg)。
步骤二：化合物73的合成
通过与实施例1步骤3一致的方法，使用化合物73a(24mg,0.04mmol)和乙磺酰胺(11mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物73(7mg)。
MS m/z(ESI):573.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),10.13(br,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.46(s,1H),7.17(d,J＝2.2Hz,1H),7.08(s,1H),7.04(dd,J＝8.5Hz,J＝2.1Hz,1H),3.19(q,J＝7.3Hz,2H),3.07(t,J＝5.5Hz,4H),2.96(t,J＝5.3Hz,4H),2.84(t,J＝7.3Hz,2H),2.77(t,J＝7.2Hz,2H),2.12(m,4H),2.03–1.95(m,2H),1.56(br,4H),1.21(t,J＝7.3Hz,2H),0.35(s,4H).
实施例74化合物74的合成
步骤一：化合物74b的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物30a(414mg,1.88mmol)和74a(294mg,2.0mmol)为原料，合成并纯化获得化合物74b(453mg)。
步骤二：化合物74c的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物74b(347mg,1.0mmol)为原料，合成并纯化获得化合物74c(150mg)。
步骤三：化合物74d的合成
通过与实施例30步骤3一致的方法，使用化合物74c(150mg,0.47mmol)为原料，合成并纯化获得化合物74d(90mg)。
步骤四：化合物74e的合成
通过与实施例30步骤4一致的方法，使用化合物74d(80mg,0.25mmol)和氨基甲酸叔丁酯(59mg,0.5mmol)为原料，合成并纯化获得化合物74e(77mg)。
步骤五：化合物74f的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物74e(77mg,0.22mmol)为原料，合成并纯化获得化合物74f(50mg)。
MS m/z(ESI):200.1[M+H]+.
步骤六：化合物74的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物74f(40mg,0.16mmol)和化合物4g(75mg,0.16mmol)为原料，合成并纯化获得化合物74(20mg)。
MS m/z(ESI):586.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H),10.11(s,1H),8.38(dd,J＝7.2,1.7Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.27–7.17(m,3H),7.07(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.92(s,1H),4.34(d,J＝12.2Hz,1H),4.29–4.21(m,1H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.72–3.65(m,1H),3.37–3.33(m,2H),3.11–3.05(m,1H),3.04– 2.90(m,4H),2.30–2.21(m,2H),1.98–1.90(m,2H),1.90–1.58(m,4H),0.30(s,4H).
实施例75化合物75的合成
步骤一：化合物75c的合成
将醋酸铜(11.4mg,57μmol)和吡啶(45.2mg,571μmol)加入75a(60.2mg,371μmol)和75b(50mg,285μmol)的DMF(2mL)溶液中，混合物在氧气氛围下100℃搅拌充分反应。过滤并，真空下除去挥发物，残渣通过快速柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3：1)得到化合物75c(61mg)。
步骤二：化合物75d的合成
通过与实施例7步骤2一致的方法，使用化合物75c(25mg,86μmol)和7a(40mg,86μmol)为原料，合成并纯化获得化合物75d(9mg)。
步骤三：化合物75的合成
通过与实施例4步骤8一致的方法，使用化合物75d(9mg)为原料，合成并纯化获得化合物75(2.4mg)。
MS m/z(ESI):564.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.63(s,1H),8.48–8.15(m,1H),7.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(s,1H),7.13–7.05(m,2H),6.09(s,1H),3.75(t,J＝6.4Hz,2H),3.30–3.29(m,2H),2.98–2.93(m,4H),2.80(t,J＝14.7Hz,2H),2.71–2.66(m,2H),2.27–2.16(m,2H),1.65(s,4H),0.38(s,4H).
实施例76化合物76的合成
步骤一：化合物76b的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物30a(760mg,3.45mmol)和76a(240mg,1.73mmol)为原料，合成并纯化获得化合物76b(585mg)。
步骤二：化合物76c的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物76b(400mg,1.18mmol)为原料，合成并纯化获得化合物76c(349mg)。
步骤三：化合物76d的合成
通过与实施例30步骤3一致的方法，使用化合物76c(330mg,1.07mmol)为原料，合成并纯化获得化合物76d(250mg)。
步骤四：化合物76e的合成
通过与实施例30步骤4一致的方法，使用化合物76d(242mg,0.79mmol)和氨基甲酸叔丁酯 (230mg,2.0mmol)为原料，合成并纯化获得化合物76e(240mg)。
步骤五：化合物76f的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物76e(240mg,0.70mmol)为原料，合成并纯化获得化合物76f(70mg)。
MS m/z(ESI):242.1[M+H]+.
步骤六：化合物76的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物76f(62mg,0.26mmol)和化合物4g(80mg,0.17mmol)为原料，合成并纯化获得化合物76(5mg)。
MS m/z(ESI):578.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ofδ12.38(s,1H),8.34(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,1H),7.25–7.21(m,2H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.05(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.53(dd,J＝11.2,8.8Hz,1H),4.33(dd,J＝11.2,4.8Hz,1H),4.28–4.17(m,1H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.43(dd,J＝17.1,9.6Hz,1H),3.35–3.33(m,2H),3.08(dd,J＝17.1,5.1Hz,1H),3.04–2.92(m,4H),1.98–1.54(m,4H),0.29(s,4H).
实施例77化合物77的合成
步骤一：化合物77b的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物30a(440mg,2.0mmol)和77a(226mg,2.0mmol)为原料，合成并纯化获得化合物77b(358mg)。
步骤二：化合物77c的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物77b(310mg,1.0mmol)为原料，合成并纯化获得化合物77c(219mg)。
步骤三：化合物77d的合成
通过与实施例30步骤3一致的方法，使用化合物77c(200mg,0.71mmol)为原料，合成并纯化获得化合物77d(150mg)。
步骤四：化合物77e的合成
通过与实施例30步骤4一致的方法，使用化合物77d(140mg,0.5mmol)和氨基甲酸叔丁酯(100mg,1.0mmol)为原料，合成并纯化获得化合物77e(105mg)。
步骤五：化合物77f的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物77e(100mg,0.32mmol)为原料，合成并纯化获得化合物77f(70mg)。
MS m/z(ESI):216.1[M+H]+.
步骤六：化合物77的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物77f(22mg,0.1mmol)和化合物4g(47mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物77(8mg)。
MS m/z(ESI):552.2[M+H]+.
实施例78化合物78的合成
步骤一：化合物78c的合成
将化合物78a(300mg,1.53mmol)，化合物78b(193mg,2.29mmol)加入到二氯甲烷(3mL)中，混合物在室温充分反应。向体系中加入水(5mL)，用二氯甲烷(3mL x 3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)得到化合物78c(373mg)。
步骤二：化合物78e的合成
将化合物78c(373mg,1.33mmol)加入到THF(6mL)，然后在-60℃下加二异丙基氨基锂(2mL,2.00mmol,1N)，在此温度下反应10分钟，然后加78d(655mg,2.00mmol)，然后升至室温下充分反应。向体系中加入饱和氯化铵溶液(10mL)，用乙酸乙酯(5mL x 3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到化合物78e(331mg)。
步骤三：化合物78f的合成
将化合物78e(331mg,678μmol)加入到二氧六环(1mL)中，加入盐酸二氧六环溶液(1.70mL,6.78mmol,4N)，在室温下充分反应，然后加吡啶氢氟酸盐(336mg,3.39mmol)，在室温下充分反应。在真空下除去挥发物，残渣通过快速反相柱层析纯化(乙腈：水)得到化合物78f(173mg)。
步骤四：化合物78g的合成
将化合物78f(173mg,603μmol)加入到四氢呋喃(20mL)中，然后加入三苯基膦(474mg,1.8mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD,366mg,1.8mmol)，混合物在室温下充分反应。反应液过滤后旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到化合物78g(79.5mg)。
步骤五：化合物78h的合成
通过与实施例30步骤4一致的方法，使用化合物78g(72.3mg,274μmol)为原料，合成并纯化获得化合物78h(56.9mg)。
步骤六：化合物78i的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物78h(56.9mg，156μmol)为原料，合成并纯化获得化合物78i(21mg)。
MS m/z(ESI):202.1[M+H]+.
步骤七：化合物78的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物78i(20mg,43μmol)和化合物4g(31mg,67μmol)为原料，合成并纯化获得化合物78(4mg)。
MS m/z(ESI):538.5[M+H]+.
实施例79化合物79的合成
步骤一：化合物79b的合成
将化合物79a(170mg,1.36mmol)加入到甲醇(2mL)和醋酸(0.2mL)中，然后加溴素(260mg,1.63mmol)，在室温下充分反应。向体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液(6mL)，用乙酸乙酯(3mL x 3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到化合物79b(254mg)。
步骤二：化合物79d的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物79b(254mg,1.18mmol)和化合物79c(141mg,1.42mmol)为原料，合成并纯化获得化合物79d(241mg)。
步骤三：化合物79e的合成
通过与实施例30步骤3一致的方法，使用化合物79d(241mg,0.85mmol)为原料，合成并纯化获得化合物79e(93mg)。
步骤四：化合物79f的合成
通过与实施例7步骤2一致的方法，使用化合物7a(48mg,0.1mmol)和79e(28mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物79f(26mg)。
步骤五：化合物79的合成
通过与实施例4步骤8一致的方法，使用化合物79f(26mg,39μmol)为原料，合成并纯化获得化合物79(5.4mg)。
MS m/z(ESI):553.4[M+H]+.
实施例80化合物80的合成
步骤一：化合物80b的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物80a(220mg,1.0mmol)和化合物2b(242mg, 2.0mmol)为原料，合成并纯化获得化合物80b(273mg)。
步骤二：化合物80c的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物80b(257mg,0.8mmol)为原料，合成并纯化获得化合物80c(182mg)。
步骤三：化合物80d的合成
通过与实施例22步骤1一致的方法，使用化合物80c(145mg,0.5mmol)为原料，合成并纯化获得化合物80d(117mg)。
步骤四：化合物80e的合成
通过与实施例30步骤4一致的方法，使用化合物80d(63mg,0.2mmol)和二苯甲酮亚胺(40mg,0.22mmol)为原料，合成并纯化获得化合物80e(39.4mg)。
步骤五：化合物80f的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物80e(33mg,0.08mmol)为原料，合成并纯化获得化合物80f(16.1mg)。
MS m/z(ESI):253.1[M+H]+.
步骤六：化合物80的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物80f(12.6mg,0.05mmol)和化合物4g(47mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物80(9.4mg)。
MS m/z(ESI):589.3[M+H]+.
实施例81化合物81的合成
步骤一：化合物81b的合成
将化合物81a(100mg,0.51mmol)加入THF(1ml)中，降温至-78℃后缓慢滴加正丁基锂(0.48ml,1.6M,0.76mmol)，然后加入六氯乙烷(0.15g,0.61mmol)，升至室温后充分反应。在真空下除去挥发物，残渣直接通过快速柱层析分离，得化合物81b(76.2mg)。
步骤二：化合物81c的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物81b(50mg,0.22mmol)和化合物2b(266mg,2.2mmol)为原料，合成并纯化获得化合物81c(76.2mg)。
步骤三：化合物81d的合成
通过与实施例7步骤2一致的方法，使用化合物7a(26mg,0.055mmol)和81c(16mg,0.05mmol)为原料，合成并纯化获得化合物81d(21mg)。
步骤四：化合物81的合成
通过与实施例4步骤8一致的方法，使用化合物81d(21mg,30μmol)为原料，合成并纯化获得化合物81(7.6mg)。
MS m/z(ESI):589.3[M+H]+.
实施例82化合物82的合成
步骤一：化合物82b的合成
将化合物82a(1.1g,5.0mmol)加入THF(10mL)中，冷却至0℃，然后加入叔丁醇钾(678mg,6.0mmol)，升至室温后充分反应。向体系中加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝12：1)得到化合物82b(1.25g)。
步骤二：化合物82c的合成
将化合物82b(1.0g,3.6mmol)，醋酸钯(250mg,0.8mmol)，三环己基膦(238mg,1.0mmol)，特戊酸(360mg,3.6mmol)，碳酸钾(0.69g,5mmol)加入到均三甲苯(15mL)中，在氮气氛围140℃下充分反应。向体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到化合物82c(570mg)。
步骤三：化合物82d的合成
将化合物82c(385mg,2.0mmol)加入二氧六烷(5mL)中，然后加溴素(480mg,3.0mmol)，在室温下充分反应。向体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤旋干，通过快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到化合物82d(401mg)。
步骤四：化合物82e的合成
通过与实施例22步骤4一致的方法，使用化合物82d(270mg,1.0mmol)和化合物2b(132mg,1.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物82e(199mg)。
步骤五：化合物82f的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物82e(190mg,0.61mmol)为原料，合成并纯化获得化合物82f(94mg)。
MS m/z(ESI):282.2[M+H]+.
步骤六：化合物82的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物82f(28mg,0.1mmol)和化合物4g(47mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物82(12mg)。
MS m/z(ESI):619.3[M+H]+.
实施例83化合物83的合成
步骤一：化合物83b的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物30a(820mg,3.7mmol)和83a(盐酸盐,500mg,3.7mmol)为原料，合成并纯化获得化合物83b(1.0g)。
步骤二：化合物83c的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物83b(1.0g,3.3mmol)为原料，合成并纯化获得化合物83c(499mg)。
步骤三：化合物83d的合成
通过与实施例30步骤3一致的方法，使用化合物83c(200mg,0.74mmol)为原料，合成并纯化获得化合物83d(60mg)。
步骤四：化合物83e的合成
通过与实施例30步骤4一致的方法，使用化合物83d(30mg,0.11mmol)和氨基甲酸叔丁酯(40mg,0.34mmol)为原料，合成并纯化获得化合物83e(17mg)。
步骤五：化合物83f的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物83e(34mg,0.11mmol)为原料，合成并纯化获得化合物83f(21mg)。
MS m/z(ESI):202.1[M+H]+.
步骤六：化合物83的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物83f(20mg,0.1mmol)和化合物4g(47mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物83(8mg)。
MS m/z(ESI):538.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),10.14(s,1H),8.37–8.30(m,1H),8.02(d,J＝8.6Hz,1H),7.36(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.27(d,J＝2.1Hz,1H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),7.08(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),5.66(s,1H),5.44(d,J＝2.3Hz,1H),4.93(s,1H),3.98(d,J＝7.2Hz,1H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.36–3.35(m,2H),3.01–2.96(m,5H),2.46–2.42(m,1H),2.36–2.32(m,1H),1.88–1.69(m,4H),0.31(s,4H).
实施例84和实施例85化合物84和化合物85的合成
步骤一：化合物84b的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物30a(1.00g,4.55mmol)和84a(盐酸盐,0.73g,5.45mmol)为原料，合成并纯化获得化合物84b(1.13g)。
步骤二：化合物84c的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物84b(1.13g,3.8mmol)为原料，合成并纯化获得化合物84c(0.91g)。
步骤三：化合物84d和化合物84e的合成
通过与实施例30步骤3一致的方法，使用化合物84c(0.91g,3.7mmol)为原料，合成并纯化获得化合物84d和化合物84e的混合物(0.7g)。
步骤四：化合物84f和化合物84g的合成
通过与实施例30步骤4一致的方法，使用化合物84d和化合物84e的混合物(0.3g,1.14mmol)和氨基甲酸叔丁酯(0.2g,1.71mmol)为原料，合成并纯化获得化合物84f和化合物84g的混合物(0.3g)。
步骤五：化合物84h和化合物84i的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物84f和化合物84g的混合物(0.3g,1.0mmol)为原料，合成并纯化获得化合物84h和化合物84i的混合物(182mg)。
MS m/z(ESI):200.1[M+H]+.
步骤六：化合物84和化合物85的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物84h和化合物84i的混合物(170mg,0.85mmol)和化合物4g(398mg,0.85mmol)为原料，合成并纯化获得终产物。
化合物84(10.6mg)
MS m/z(ESI):536.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),8.35–8.30(m,1H),8.01(d,J＝8.6Hz,1H),7.24(d,J＝2.1Hz,1H),7.16(d,J＝2.1Hz,1H),7.15(s,1H),7.09–7.04(m,1H),4.11(s,2H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.34–3.32(m,2H),3.02(s,2H),3.01–2.93(m,4H),1.98–1.61(m,4H),0.88(s,4H),0.29(s,4H).
化合物85(102mg)
MS m/z(ESI):536.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),8.37(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.02(d,J＝8.6Hz,1H),7.24(s,1H),7.16(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.12(t,J＝7.8Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),4.28(t,J＝7.2Hz,2H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.35–3.35(m,2H),3.00(d,J＝15.8Hz,4H),2.74(t,J＝7.2Hz,2H),1.90–1.61(m,4H),1.34–1.29(m,2H),1.21–1.15(m,2H),0.34(s,4H).
实施例86化合物86的合成
步骤一：化合物86b的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物30a(1.56g,7.07mmol)和86a(盐酸盐,1.0g,6.43mmol)为原料，合成并纯化获得化合物86b(0.76g)。
步骤二：化合物86c的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物86b(710mg,2.22mmol)为原料，合成并纯化获得化合物86c(430mg)。
步骤三：化合物86d的合成
通过与实施例30步骤3一致的方法，使用化合物86c(290mg,1.0mmol)为原料，合成并纯化获得化合物86d(140mg)。
步骤四：化合物86e的合成
通过与实施例30步骤4一致的方法，使用化合物86d(100mg,0.35mmol)和氨基甲酸叔丁酯(164mg,1.4mmol)为原料，合成并纯化获得化合物86e(95mg)。
步骤五：化合物86f的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物86e(90mg,0.28mmol)为原料，合成并纯化获得化合物86f(55mg)。
MS m/z(ESI):222.1[M+H]+.
步骤六：化合物86的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物86f(50mg,0.23mmol)和化合物4g(104mg,0.23mmol)为原料，合成并纯化获得化合物86(7.9mg)。
MS m/z(ESI):558.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),10.15(s,1H),8.33(dd,J＝6.8,2.1Hz,1H),8.01(d,J＝8.6Hz,1H),7.26(d,J＝2.1Hz,1H),7.23–7.16(m,2H),7.08(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.57(dd,J＝12.0,6.6Hz,1H),4.42(d,J＝11.9Hz,1H),3.77(t,J＝6.5Hz,2H),3.73(d,J＝9.2Hz,1H),3.59–3.51(m,1H),3.38–3.37(m,2H),2.99(t,J＝5.4Hz,4H),1.76(s,4H),0.30(s,4H).
实施例87化合物87的合成
步骤一：化合物87b的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物30a(0.3g,1.36mmol)和87a(172mg,1.49mmol)为原料，合成并纯化获得化合物87b(0.4g)。
步骤二：化合物87c的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物87b(0.4g,1.27mmol)为原料，合成并纯化获得化合物87c(330mg)。
步骤三：化合物87d的合成
通过与实施例30步骤3一致的方法，使用化合物87c(330mg,1.16mmol)为原料，合成并纯化获得化合物87d(130mg)。
步骤四：化合物87e的合成
通过与实施例30步骤4一致的方法，使用化合物87d(120mg,0.43mmol)和氨基甲酸叔丁酯(75mg,0.64mmol)为原料，合成并纯化获得化合物87e(95mg)。
步骤五：化合物87f的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物87e(90mg,0.28mmol)为原料，合成并纯化获得化合物87f(60mg)。
MS m/z(ESI):218.1[M+H]+.
步骤六：化合物87的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物87f(46mg,0.21mmol)和化合物4g(104mg,0.23mmol)为原料，合成并纯化获得化合物87(10.1mg)。
MS m/z(ESI):554.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),8.42–8.34(m,1H),8.04(d,J＝8.6Hz,1H),7.26(d,J＝2.2Hz,1H),7.23–7.18(m,2H),7.08(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.98(s,2H),4.10(s,2H),3.77(t,J＝6.5Hz,2H),3.34–3.32(m,2H),2.97(t,J＝5.4Hz,4H),2.01–1.53(m,4H),1.37(s,6H),0.31(s,4H).
实施例88化合物88的合成
步骤一：化合物88b的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物30a(824mg,3.75mmol)和88a(499mg,3.75mmol)为原料，合成并纯化获得化合物88b(0.2g)。
步骤二：化合物88c的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物88b(90mg,0.27mmol)为原料，合成并纯化获得化合物88c(80mg)。
步骤三：化合物88d的合成
通过与实施例30步骤3一致的方法，使用化合物88c(76mg,0.25mmol)为原料，合成并纯化获得化合物88d(54mg)。
步骤四：化合物88e的合成
通过与实施例30步骤4一致的方法，使用化合物88d(50mg,0.17mmol)和氨基甲酸叔丁酯(40mg,0.34mmol)为原料，合成并纯化获得化合物88e(46mg)。
步骤五：化合物88f的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物88e(46mg,0.13mmol)为原料，合成并纯化获得化合物88f(30mg)。
MS m/z(ESI):236.1[M+H]+.
步骤六：化合物88的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物88f(30mg,0.13mmol)和化合物4g(61mg,0.13mmol)为原料，合成并纯化获得化合物88(10.0mg)。
MS m/z(ESI):572.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,1H),8.38(dd,J＝6.3,2.7Hz,1H),8.02(d,J＝8.6Hz,1H),7.26(d,J＝2.2Hz,1H),7.25–7.20(m,2H),7.07(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.41–4.34(m,1H),4.32–4.24(m,2H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.61–3.53(m,1H),3.35–3.34(m,2H),3.14–3.07(m,1H),3.05–2.93(m,4H),2.80–2.72(m,1H),1.89–1.62(m,4H),0.28(s,4H).
实施例89化合物89的合成
步骤一：化合物89b的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物30a(5.0mg,22.7mmol)和89a(5.08g,27.3mmol)为原料，合成并纯化获得化合物89b(7.9g)。
步骤二：化合物89c的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物89b(7.9g,20.5mmol)为原料，合成并纯化获得化合物89c(7.1g)。
步骤三：化合物89d的合成
通过与实施例30步骤3一致的方法，使用化合物89c(7.1g,20mmol)为原料，合成并纯化获得化合物89d(4.3g)。
步骤四：化合物89e的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物89d(1.5g,4.26mmol)为原料，合成并纯化获得化合物89e(370mg)。
步骤五：化合物89f的合成
将化合物89e(360mg,1.43mmol)和多聚甲醛(471mg,1.43mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入醋酸(0.1mL)，混合物于50℃搅拌充分反应，冷却至室温后加入氰基硼氢化钠(180mg,2.86mmol)，混合物继续升温至50℃搅拌充分反应。冷却至室温后，在真空下除去挥发物，残渣通过快速柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝80:20-66:34)纯化得到化合物89f(0.3g)。
步骤六：化合物89g的合成
通过与实施例30步骤4一致的方法，使用化合物89f(300mg,1.13mmol)和氨基甲酸叔丁酯(198mg,1.69mmol)为原料，合成并纯化获得化合物89g(203mg)。
步骤七：化合物89h的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物89g(198mg,0.66mmol)为原料，合成并纯化获得化合物89h(97mg)。
MS m/z(ESI):203.1[M+H]+.
步骤八：化合物89的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物89h(34.5mg,0.17mmol)和化合物4g(80mg,0.17mmol)为原料，合成并纯化获得化合物89(10.6mg)。
MS m/z(ESI):539.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,1H),10.17(s,1H),8.36(d,J＝7.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.6Hz,1H),7.27(s,1H),7.24–7.15(m,2H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),4.96(s,1H),4.17(s,2H),3.86–3.72(m,4H),3.04–2.92(m,6H),2.47(s,3H),1.80(s,4H),0.32(s,4H).
实施例90化合物90的合成
步骤一：化合物90b的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物30a(184mg,0.84mmol)和90a(盐酸盐，100mg,0.84mmol)为原料，合成并纯化获得化合物90b(0.23g)。
步骤二：化合物90c的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物90b(0.23g,0.81mmol)为原料，合成并纯化获得化合物90c(197mg)。
步骤三：化合物90d的合成
通过与实施例30步骤3一致的方法，使用化合物90c(190mg,0.75mmol)为原料，合成并纯化获得化合物90d(146mg)。
步骤四：化合物90e的合成
通过与实施例30步骤4一致的方法，使用化合物90d(146mg,0.6mmol)和氨基甲酸叔丁酯(82mg,0.7mmol)为原料，合成并纯化获得化合物90e(65mg)。
步骤五：化合物90f的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物90e(65mg,0.23mmol)为原料，合成并纯化获得化合物90f(37mg)。
MS m/z(ESI):186.1[M+H]+.
步骤六：化合物90的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物90f(17mg,0.1mmol)和化合物4g(47mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物90(4.1mg)。
MS m/z(ESI):522.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,1H),8.43(d,J＝7.4Hz,1H),8.38(s,1H),8.03(d,J＝8.6Hz,1H),7.33–7.15(m,3H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),5.99(s,1H),5.43(s,1H),4.28(t,J＝6.6Hz,2H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.31–3.29(m,4H),3.02(d,J＝5.4Hz,4H),1.94(d,J＝58.6Hz,4H),0.31(s,4H).
实施例91化合物91的合成
步骤一：化合物91a的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物30a(1.0g,4.55mmol)和化合物1b(盐酸盐，805mg,5.45mmol)为原料，合成并纯化获得化合物91a(1.27g)。
步骤二：化合物91b的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物91a(1.0g,3.2mmol)为原料，合成并纯化获得化合物91b(790mg)。
步骤三：化合物91c的合成
通过与实施例30步骤3一致的方法，使用化合物91b(785mg,2.8mmol)为原料，合成并纯化获得化合物91c(465mg)。
步骤四：化合物91d的合成
通过与实施例30步骤4一致的方法，使用化合物91c(400mg,1.44mmol)和氨基甲酸叔丁酯(334mg,2mmol)为原料，合成并纯化获得化合物91d(279mg)。
步骤五：化合物91e的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物91d(279mg,0.89mmol)为原料，合成并纯化获得化合物91e(127mg)。
MS m/z(ESI):214.1[M+H]+.
步骤六：化合物91的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物91e(21mg,0.1mmol)和化合物4g(47mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物91(7.4mg)。
MS m/z(ESI):550.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),10.14(s,1H),8.34(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),8.03(d,J＝8.6Hz,1H),7.25(d,J＝2.1Hz,1H),7.23–7.19(m,1H),7.17(t,J＝7.8Hz,1H),7.08(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.93(t,J＝5.7Hz,1H),4.17(t,J＝6.0Hz,2H),3.81–3.72(m,2H),3.37–3.34(m,2H),3.02–2.93(m,4H),2.90(s,2H),1.95(t,J＝6.0Hz,2H),1.91–1.53(m,4H),0.64–0.59(m,2H),0.53–0.48(m,2H),0.28(s,4H).
实施例92化合物92的合成
步骤一：化合物92a的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物50c(121mg,0.31mmol)和化合物48a(盐酸盐，60mg,0.5mmol)为原料，合成并纯化获得化合物92a(129mg)。
步骤三：化合物92b的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物92a(120mg,0.27mmol)为原料，合成并纯化获得化合物92b(63mg)。
步骤四：化合物92c的合成
通过与实施例30步骤3一致的方法，使用化合物92b(63mg,0.15mmol)为原料，合成并纯化获得化合物92c(45mg)。
步骤五：化合物92d的合成
将化合物92c(45mg,0.11mmol)加入到无水二氧六环(1mL)中，加入盐酸二氧六环(4N,0.2mL)，混合物在室温充分反应。反应液过滤，滤饼经过干燥后得到化合物92d(21mg)。
MS m/z(ESI):211.1[M+H]+.
步骤六：化合物92的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物4g(47mg,0.1mmol)和92d(21mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物92(5.0mg)。
MS m/z(ESI):547.3[M+H]+.
实施例93化合物93的合成
步骤一：化合物93b的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物93a(64mg,0.22mmol)和化合物2b(266mg,2.2mmol)为原料，合成并纯化获得化合物93b(54.1mg)。
步骤二：化合物93c的合成
通过与实施例7步骤2一致的方法，使用化合物7a(16mg,0.05mmol)和93b(16mg,0.05mmol)为原料，合成并纯化获得化合物93c(22mg)。
步骤三：化合物93的合成
通过与实施例4步骤8一致的方法，使用化合物93c(22mg,30μmol)为原料，合成并纯化获得化合物93(13.7mg)。
MS m/z(ESI):607.3[M+H]+.
实施例95化合物95的合成
步骤一：化合物95b的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物30a(6.50g,29.6mmol)和95a(3.61g,32.5mmol)为原料，合成并纯化获得化合物95b(8.9g)。
步骤二：化合物95c的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物95b(8.9g,28.6mmol)为原料，合成并纯化获得化合物95c(5.9g)。
步骤三：化合物95d的合成
通过与实施例30步骤3一致的方法，使用化合物95c(5.7g,1.76mmol)为原料，合成并纯化获得化合物95d(3.4g)。
步骤四：化合物95e的合成
通过与实施例30步骤4一致的方法，使用化合物95d(300mg,1.1mmol)和氨基甲酸叔丁酯(507mg,4.3mmol)为原料，合成并纯化获得化合物95e(280mg)。
步骤五：化合物95f的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物95e(280mg,0.89mmol)为原料，合成并纯化获得化合物95f(130mg)。
MS m/z(ESI):214.1[M+H]+.
步骤六：化合物95的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物95f(92mg,0.43mmol)和化合物4g(100mg,0.21mmol)为原料，合成并纯化获得化合物95(30mg)。
MS m/z(ESI):550.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),9.80(s,1H),8.26(dd,J＝7.2,1.7Hz,1H),7.99(d,J＝8.6Hz,1H),7.25(d,J＝2.1Hz,1H),7.13–7.04(m,3H),5.03(s,1H),4.31(dd,J＝11.8,5.3Hz,1H),3.98(d,J＝11.8Hz,1H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.34(t,J＝6.6Hz,2H),3.05–2.92(m,4H),2.41–2.34(m,2H),1.98–1.53(m,4H),1.22(s,3H),0.64(s,3H),0.30(s,4H).
实施例96化合物96的合成
步骤一：化合物96b的合成
将化合物96a(1.00g,4.02mmol)加入到化合物79c(5mL)中，混合物在100℃充分反应。冷却后，在真空下除去挥发物，残渣通过快速柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:0-95:5)得到化合物96b(400mg)。
步骤二：化合物96c的合成
化合物96b(295mg,0.91mmol)，三乙胺(185mg,1.83mmol)和叠氮磷酸二苯酯(1.11g 4.57mmol)加到叔丁醇(5mL)和水(1mL)中，混合物在100℃下充分反应。冷却后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取(60mL x 3)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干后通过快速柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝100:0-90:10)纯化得到化合物96c(60.0mg)。
步骤三：化合物96d的合成
通过与实施例30步骤3一致的方法，使用化合物96c(60mg,0.15mmol)为原料，合成并纯化获得化合物96d(43mg)。
步骤四：化合物96e的合成
通过与实施例30步骤4一致的方法，使用化合物96d(25mg,0.085mmol)和氨基甲酸叔丁酯(40mg,0.34mmol)为原料，合成并纯化获得化合物96e(24mg)。
步骤五：化合物96f的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物96e(20mg,0.06mmol)为原料，合成并纯化获得化合物96f(13mg)。
MS m/z(ESI):231.1[M+H]+.
步骤六：化合物96的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物96f(13mg,0.056mmol)和化合物4g(26mg,0.056mmol)为原料，合成并纯化获得化合物96(1.1mg)。
MS m/z(ESI):568.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.29(s,1H),10.10(s,1H),8.20(d,J＝8.6Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(d,J＝2.1Hz,1H),7.08(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.71(d,J＝8.7Hz,1H),4.92(t,J＝5.6Hz,1H),4.68–4.60(m,2H),3.89(s,3H),3.78–3.72(m,2H),3.38–3.37(m,2H),3.10–3.05(m,2H),3.00–2.94(m,4H),1.95–1.79(m,6H),1.78–1.74(m,2H),1.71–1.66(m,2H),0.30(s,4H).
实施例100化合物100的合成
步骤一：化合物100b的合成
将化合物45f(60mg,0.21mmol)溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)中，加入化合物100a(43mg,0.32mmol)，混合物于50℃搅拌充分反应。加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，用二氯甲烷萃取(3 x 20mL)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残渣通过快速柱层析得到100b(30.0mg)。步骤二：化合物100c的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物100b(25mg,0.79mmol)为原料，合成并纯化获得化合物100c(21mg)。
MS m/z(ESI):287.0[M+H]+.
步骤三：化合物100的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物100c(15mg,0.52mmol)和化合物4g(24.5mg,0.52mmol)为原料，合成并纯化获得化合物100(12mg)。
MS m/z(ESI):623.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),8.28(s,1H),8.06(d,J＝2.1Hz,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.23(d,J＝2.1Hz,1H),7.06(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.02(d,J＝2.2Hz,1H),3.77(t,J＝6.5Hz,2H),3.40(t,J＝5.6Hz,4H),3.36–3.34(m,2H),3.02(t,J＝5.3Hz,4H),2.23–2.10(m,4H),1.51(s,4H),0.33(s,4H).
实施例101化合物101的合成
步骤一：化合物101b的合成
通过与实施例41步骤1一致的方法，使用化合物101a(800mg,4.84mmol)为原料，合成并纯化获得化合物101b(550mg)。
步骤二：化合物101c的合成
通过与实施例22步骤4一致的方法，使用化合物101b(300mg,1.23mmol)和化合物2b(盐酸盐，213mg,1.35mmol)为原料，合成并纯化获得化合物101c(250mg)。
步骤三：化合物101d的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物101c(100mg,0.35mmol)为原料，合成并纯化获得化合物101d(70mg)。
MS m/z(ESI):255.1[M+H]+.
步骤四：化合物101的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物101d(23mg,0.09mmol)和化合物4g(30mg,0.064mmol)为原料，合成并纯化获得化合物101(15.0mg)。
MS m/z(ESI):591.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.51(d,J＝1.5Hz,1H),7.16(d,J＝2.1Hz,1H),7.13(d,J＝1.7Hz,1H),7.03(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),5.01–4.97(m,2H),4.97–4.94 (m,2H),3.76(t,J＝6.6Hz,2H),3.34–3.33(m,2H),3.16–3.08(m,4H),3.01–2.93(m,4H),2.15–2.03(m,4H),1.60–1.49(m,4H),0.35(s,4H).
实施例103化合物103的合成
步骤一：化合物103b的合成
通过与实施例41步骤1一致的方法，使用化合物103a(1.0g,6.7mmol)为原料，合成并纯化获得化合物103b(610mg)。
步骤二：化合物103c的合成
通过与实施例22步骤4一致的方法，使用化合物103b(600mg,2.63mmol)和化合物2b(盐酸盐，498mg,3.16mmol)为原料，合成并纯化获得化合物103c(145mg)。
步骤三：化合物103d的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物103c(100mg,0.37mmol)为原料，合成并纯化获得化合物103d(71mg)。
MS m/z(ESI):239.1[M+H]+.
步骤四：化合物103的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物103d(10mg,0.042mmol)和化合物4g(19.6mg,0.042mmol)为原料，合成并纯化获得化合物103(5.0mg)。
MS m/z(ESI):575.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),10.08(s,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.20–7.13(m,2H),7.04(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.94(s,1H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.41–3.40(m,2H),3.33–3.31(m,4H),3.22–3.18(m,2H),3.07–3.02(m,2H),2.99–2.93(m,4H),2.08–1.98(m,4H),1.60–1.51(m,4H),0.35(s,4H).
实施例105化合物105的合成
步骤一：化合物105a的合成
通过与实施例1步骤3一致的方法，使用化合物1c(1.0g,2.8mmol)和甲磺酰胺(0.54g,5.6mmol)为原料，合成并纯化获得化合物105a(485mg)。
步骤二：化合物105b的合成
通过与实施例7步骤1一致的方法，使用化合物105a(0.32g,1.0mmol)为原料，合成并纯化获得化合物105b(135mg)。
步骤三：化合物105的合成
通过与实施例7步骤2一致的方法，使用化合物105b(94mg,0.29mmol)和化合物44b(138mg,0.44mmol)为原料，合成并纯化获得化合物105(18mg)。
MS m/z(ESI):560.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H),10.22(s,1H),8.84(s,1H),8.12–8.06(m,2H),7.55 (d,J＝1.1Hz,1H),7.27(d,J＝2.1Hz,1H),7.14(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.51–4.35(m,4H),3.12(s,3H),3.03–2.95(m,4H),2.16–2.05(m,4H),1.86–1.62(m,4H),0.41(s,4H).
实施例106化合物106的合成
步骤一：化合物106c的合成
将化合物106a(2.0g,6.0mmol)，化合物106b(1.02ml,7.2mmol),碘化亚铜(110mg,0.6mmol)，Pd(Ph3P)4(420mg,0.6mmol)加入四氢呋喃(20mL)中，于冰浴下加入三乙胺(1.3ml,9.0mmol)后室温充分反应。在真空下除去挥发物，残渣通过快速柱层析得化合物106c(1.54g)。
步骤二：化合物106d的合成
将化合物106c(1.5g,5.0mmol)加入乙醇(2mL)中，加入碘化亚铜(92mg,0.5mmol)和三乙胺(2mL)后70℃下充分反应。在真空下除去挥发物，残渣通过快速柱层析得化合物106d(0.87g)。
步骤三：化合物106e的合成
通过与实施例96步骤1一致的方法，使用化合物106d(0.8g,0.35mmol)和化合物2b(2mL)为原料，合成并纯化获得化合物106e(1.5g)。
步骤四：化合物106的合成
通过与实施例7步骤2一致的方法，使用化合物106e(63mg,0.2mmol)和化合物7a(103mg,0.22mmol)为原料，合成并纯化获得化合物106(13mg)。
MS m/z(ESI):590.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),10.17(br,1H),8.09(d,J＝6.9Hz,1H),8.07(s,1H),7.27(d,J＝2.2Hz,1H),7.13(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.99(d,J＝2.1Hz,1H),3.97(t,J＝5.5Hz,2H),3.76(t,J＝6.5Hz,4H),2.99(t,J＝5.4Hz,4H),2.19–2.05(m,4H),1.76(br,4H),0.39(s,4H).
实施例107化合物107的合成
步骤一：化合物107c的合成
通过与实施例64步骤1一致的方法，使用化合物107a(1.36g,5.0mmol)和化合物107b(0.58g,6.0mmol)为原料，合成并纯化获得化合物107c(1.04g)。
步骤二：化合物107d的合成
通过与实施例64步骤2一致的方法，使用化合物107c(1.0g,3.5mmol)为原料，合成并纯化获得化合物107d(0.85g)。
步骤三：化合物107e的合成
通过与实施例64步骤3一致的方法，使用化合物107d(0.84g,2.8mmol)为原料，合成并纯化获得化合物107e(0.48g)。
步骤四：化合物107f的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物107e(480mg,1.7mmol)为原料，合成并纯化获得化合物107f(290mg)。
MS m/z(ESI):186.1[M+H]+.
步骤五：化合物107的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物107f(18.6mg,0.1mmol)和化合物4g(48mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物107(0.8mg)。
MS m/z(ESI):522.2[M+H]+.
实施例109化合物109的合成
步骤一：化合物109b的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物109a(0.20g,0.82mmol)和化合物2a(盐酸盐，0.19g,1.23mmol)为原料，合成并纯化获得化合物109b(224mg)。
步骤二：化合物109d的合成
将化合物109b(150mg,0.46mmol)加入到化合物109c(1.5mL)中，在120℃下充分反应。在真空下除去挥发物，残渣通过快速反相柱层析纯化(乙腈：水＝30：70)得到化合物109d(40mg)。步骤三：化合物109e的合成
通过与实施例64步骤2一致的方法，使用化合物109d(40mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物109e(41mg)。
步骤四：化合物109f的合成
通过与实施例64步骤3一致的方法，使用化合物109e(41g,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物109f(7.8mg)。
步骤五：化合物109g的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物109f(7.8mg,0.02mmol)为原料，合成并纯化获得化合物109g(3mg)。
MS m/z(ESI):254.1[M+H]+.
步骤六：化合物109的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物109g(3mg,0.01mmol)和化合物4g(9.6mg,0.2mmol)为原料，合成并纯化获得化合物109(1mg)。
MS m/z(ESI):590.4[M+H]+.
实施例110化合物110的合成
步骤一：化合物110a的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物50c(245mg,0.64mmol)和化合物86a(100mg,0.64mmol)为原料，合成并纯化获得化合物110a(208mg)。
步骤二：化合物110b的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物110a(200mg,0.42mmol)为原料，合成并纯化获得化合物110b(155mg)。
步骤三：化合物110c的合成
通过与实施例30步骤3一致的方法，使用化合物110b(155mg,0.44mmol)为原料，合成并纯化获得化合物110c(90mg)。
步骤四：化合物110d的合成
通过与实施例50步骤5一致的方法，使用化合物110c(90mg,0.26mmol)为原料，合成并纯化获得化合物110d(43mg)。
MS m/z(ESI):247.2[M+H]+.
步骤五：化合物110e的合成
通过与实施例5步骤3一致的方法，使用化合物4g(70mg,0.15mmol)和110d(25mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物110e(12mg)。
步骤六：化合物110的合成
通过与实施例4步骤8一致的方法，使用化合物110e(11.8mg,17μmol)为原料，合成并纯化获得化合物110(7.8mg)。
MS m/z(ESI):583.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,1H),8.46(d,J＝8.6Hz,1H),8.03(d,J＝8.6Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.26(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.81(dd,J＝11.8,6.6Hz,1H),4.61(d,J＝11.8Hz,1H),3.85(t,J＝9.1Hz,1H),3.77(t,J＝6.5Hz,2H),3.57–3.70(m,1H),3.36(t,J＝6.5Hz,2H),3.06–2.97(m,4H),1.76(br,4H),0.31(s,4H).
实施例112化合物112的合成
步骤一：化合物112b的合成
通过与实施例50步骤1一致的方法，使用化合物112a(600mg,2.76mmol)和化合物50b(651mg,3.0mmol)为原料，合成并纯化获得化合物112b(678mg)。
步骤二：化合物112c的合成
通过与实施例30步骤1一致的方法，使用化合物112b(660mg,1.59mmol)和化合物79c(198mg,2.0mmol)为原料，合成并纯化获得化合物112c(623mg)。
步骤三：化合物112d的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物112c(600mg,1.22mmol)为原料，合成并纯化获得化合物112d(482mg)。
步骤四：化合物112e的合成
通过与实施例30步骤3一致的方法，使用化合物112d(460mg,1.0mmol)为原料，合成并纯化获得化合物112e(212mg)。
步骤五：化合物112f的合成
通过与实施例50步骤5一致的方法，使用化合物112e(100mg,0.22mmol)为原料，合成并纯化获得化合物112f(34mg)。
MS m/z(ESI):260.2[M+H]+.
步骤六：化合物112的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物4g(48mg,0.10mmol)和112f(26mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物112(5.4mg)。
MS m/z(ESI):596.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),8.37(d,J＝8.6Hz,1H),8.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.6Hz,1H),7.28(d,J＝2.1Hz,1H),7.10(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),4.51(d,J＝6.9Hz,2H),3.89(s,3H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.36(t,J＝6.6Hz,2H),3.15(d,J＝8.0Hz,2H),3.07–2.95(m,4H),1.90–1.69(m,8H),0.31(s,4H).
实施例113化合物113的合成
步骤一：化合物113a的合成
通过与实施例45步骤2一致的方法，使用化合物112e(100mg,0.22mmol)为原料，合成并纯化获得化合物113a(90mg)。
步骤二：化合物113b的合成
通过与实施例1步骤2一致的方法，使用化合物113a(90mg,0.2mmol)和乙胺盐酸盐(33mg,0.4mmol)为原料，合成并纯化获得化合物113b(58mg)。
步骤三：化合物113c的合成
通过与实施例50步骤5一致的方法，使用化合物113b(50mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物113c(14mg)。
MS m/z(ESI):273.2[M+H]+.
步骤四：化合物113的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物4g(48mg,0.10mmol)和113c(13mg,0.05mmol)为原料，合成并纯化获得化合物113(4.3mg)。
MS m/z(ESI):609.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H),10.14(br,1H),8.54(d,J＝5.6Hz,1H),8.29(d,J＝8.2Hz,1H),8.04(d,J＝8.6Hz,1H),7.27(d,J＝2.1Hz,1H),7.19(d,J＝8.2Hz,1H),7.09(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),3.92(t,J＝5.7Hz,2H),4.34(d,J＝8.0Hz,2H),3.76(q,J＝6.1Hz,2H),3.36(t,J＝6.7Hz,2H),3.12(d,J＝8.0Hz,2H),2.99(br,4H),1.95–1.68(m,8H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H),0.30(s,4H).
实施例114化合物114的合成
步骤一：化合物114a的合成
通过与实施例22步骤4一致的方法，使用化合物28b(100mg,0.41mmol)和86a(盐酸盐，61mg,0.41mmol)为原料，合成并纯化获得化合物114a(71mg)。
步骤二：化合物114b的合成
通过与实施例4步骤3一致的方法，使用化合物114a(70mg,0.25mmol)为原料，合成并纯化获得化合物114b(47mg)。
MS m/z(ESI):253.3[M+H]+.
步骤三：化合物114的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物114b(25mg,0.1mmol)和化合物4g(48mg,0.1mmol)为原料，合成并纯化获得化合物114(18.0mg)。
MS m/z(ESI):589.5[M+H]+.
实施例115化合物115的合成
步骤一：化合物115b的合成
通过与实施例26步骤1一致的方法，使用化合物115a(15g,76.5mmol)为原料，合成并纯化获得化合物115b(17.0g)。
步骤二：化合物115d的合成
通过与实施例26步骤2一致的方法，使用化合物115b(5.1g,15.2mmol)和115c(5.4g,16.7mmol)为原料，合成并纯化获得化合物115d(5.5g)。
步骤三：化合物115e的合成
通过与实施例26步骤3一致的方法，使用化合物115d(5.3mg,10.0mmol)为原料，合成并纯化获得化合物115e(2.0g)。
步骤四：化合物115f的合成
通过与实施例30步骤4一致的方法，使用化合物115e(1.0g,3.8mmol)和二苯甲酮亚胺(820mg,4.5mmol)为原料，合成并纯化获得化合物115f(1.05g)。
步骤五：化合物115g的合成
通过与实施例30步骤5一致的方法，使用化合物115f(1.0g,2.7mmol)为原料，合成并纯化获得化合物115g(168mg)。
MS m/z(ESI):201.1[M+H]+.
步骤六：化合物115的合成
通过与实施例23步骤5一致的方法，使用化合物115g(96mg,0.2mmol)和化合物4g(40mg,0.2mmol)为原料，合成并纯化获得化合物115(12.1mg)。
MS m/z(ESI):537.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),10.06(s,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.84(d,J＝7.7Hz,1H),7.25–7.17(m,2H),7.10–7.01(m,2H),6.45(s,1H),4.96(s,1H),4.36–4.17(m,2H),3.78(t,J＝6.6Hz,2H),3.39–3.37(m,2H),3.09–2.98(m,4H),2.95–2.86(m,2H),1.87–1.76(m,2H),1.74–1.59(m,4H),1.56–1.42(m,4H),0.29(s,4H).
生物活性评价
测试例1：KIF18A酶活实验
基于ADP-GloTM Kinase Assay，检测反应中生成的ADP量来反应KIF18A酶活。
1、实验仪器及材料
实验所用人KIF18A(1-376aa)蛋白酶，由磐超生物公司表达，-80℃保存(冻融不超过5次)。
检测用试剂盒(ADP-GloTM Kinase Assay)购自Promega公司，货号为V9101，-30℃保存。试剂盒是通过测定酶反应中生成的ADP来检测酶活。KIF18A酶与ATP生成ADP，反应中剩余的ATP被ADP-Glo试剂消耗掉，KIF18A酶反应中生成的ADP则会被检测试剂还原成ATP，ATP在Ultra-GloTM荧光素酶的作用下，与荧光素反应发光，发光信号与KIF18A酶活性正相关。
实验所需其它试剂及耗材信息如下
2、实验步骤
化合物以10μM为起始浓度，连续3倍稀释，稀释10个浓度点，使用Echo仪器将化合物及纯DMSO(对照)打到384孔板的每个孔里，化合物和DMSO总体积为100nL，仪器通过不同的比例来获得梯度稀释的样品浓度。配制KIF18A酶反应缓冲液：15nM Tris、10mM MgCl2、0.01％Pluronic F-68、1μΜTaxol和50μg/mL Microtubule。KIF18A与酶反应缓冲液混合加入384孔板中，室温孵育15分钟后，将ATP(Km 70μM)加入到混合液中，室温孵育15分钟后，再将10μL ADP-GloTM Reagent与10μL反应混合液混匀，室温孵育40分钟。最后加入20μL ADP-GloTM Detection Reagent，室温孵育30分钟。使用Envision读板仪(PerkinElmer，发射波长400-700nm)测量每个孔中的化学发光信号。实验中设置1列不加化合物与酶的孔(化学发光值作为[RLU]背景([RLU]background))，1列加酶不加化合物的孔(化学发光值作为[RLU]酶([RLU]enzyme))，加药组化学发光值为[RLU]cpd，化合物对增殖的抑制率按以下公式计算：抑制率(％)＝([RLU]enzyme-[RLU]cpd)/([RLU]enzyme–[RLU]background)×100％，化合物对酶活的抑制活性IC50值用四参数Logistic Model方法计算。下列公式中x代表化合物浓度的对数形式；F(x)代表效应值(该浓度条件下对酶活的抑制率)：F(x)＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))。A、B、C和D为四个参数。用Xlfit将IC50值进一步计算为最佳拟合曲线中50％酶活抑制所需的化合物浓度，本公开化合物的KIF18A抑制活性见表1。
表1：本公开化合物的KIF18A抑制活性



在上表中，“++++”表示待测化合物对酶抑制活性IC50范围为<200nM；“+++”表示待测化合物对酶抑制活性IC50范围为<500nM。
测试例2:本公开化合物对OVCAR-3细胞的增殖抑制测试
细胞与材料：人卵巢癌细胞系OVCAR3购于ATCC(货号HTB-161TM)，RPMI 1640培养基(Gibco#A1049101)，青霉素-链霉素(Gibco#15140122)和0.25％Trypsin-EDTA(Gibco#25200056)购于Gibco公司(美国)，牛胰岛素(翊圣#40107ES60)购于翊圣公司，384孔板(Corning#CLS3765)购于康宁公司(美国)，Cell-Titer Glo试剂(Promega#G7568)购于普洛麦格公司(美国)。
细胞培养：OVCAR3细胞用RPMI 1640完全培养基(含20％胎牛血清，10μg/mL牛胰岛素和1％青霉素-链霉素的RPMI 1640培养基)，于37℃、5％CO2培养箱中培养，处于对数生长期细胞方可用于实验。
细胞增殖活性检测：利用Cell-Titer Glo试剂检测化合物对OVCAR3细胞株增殖的抑制。使用Echo仪器将DMSO配制的化合物及纯DMSO(对照)加入384孔板中，获得化合物以30μM为起始浓度，连续3倍稀释，共11个浓度点，加入的化合物或DMSO体积为100nL。
消化OVCAR3细胞，并用RPMI 1640完全培养基重悬，加入到384孔板中(1000个细胞/50μL/孔)，与化合物混匀，置于37℃，5％CO2培养箱中培养3天。每孔加入25μL Cell-Titer Glo试剂，震荡混匀，孵育10分钟，Multimode Plate Reader仪器(品牌：PerkinElmer；型号：SIC-PV-018)检测Cell-Titer Glo读值。
设阴性对照组(Bottom)，阴性对照组为加入0.2％DMSO的培养基孔，定义为100％增殖抑制；阳性对照组(Top)为加入0.2％DMSO的OVCAR3细胞孔。
数据分析：
计算增殖抑制百分数(％Inhibition)并用四参数公式：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)拟合曲线，获得化合物增殖抑制IC50。
抑制百分数：％Inhibition＝(1-(Signal-Bottom)/(Top-Bottom))×100％。
Signal：加入化合物孔的Cell-Titer Glo读值；
Bottom：阴性对照孔的Cell-Titer Glo读值；
Top：阳性对照孔的Cell-Titer Glo读值。
实验结果：
本公开化合物对OVCAR3增殖抑制活性见表2。
表2：本公开化合物对OVCAR3增殖抑制活性

测试例3:本发明化合物的CYP酶抑制测试
使用150个供体混合人肝微粒体(购自Corning,货号452117)评估人主要5个CYP亚型(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5)的代表性底物代谢反应。通过液相色谱串联质谱(LC/MS/MS)测定不同浓度待测化合物对非那西丁(CYP1A2)、双氯芬酸钠(CYP2C9)、S-美芬妥英(CYP2C19)、丁呋洛尔盐酸盐(CYP2D6)、咪达唑仑(CYP3A4/5)代谢反应的影响。
将30μM非那西丁、10μM双氯芬酸钠、35μM S-美芬妥英、5μM丁呋洛尔盐酸盐、3μM咪达唑 仑、1mM还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)、待测化合物(浓度分别为0.1、0.3、1、3、10、30μmol/L)或阳性化合物或空白对照与混合人肝微粒体(0.2mg/mL)的反应体系200μL(100mmol/L磷酸盐缓冲液，pH 7.4，含体积比分别为0.3％的DMSO、0.6％的乙腈、0.1％的甲醇)在37℃孵育5分钟。然后加入200μL含3％甲酸及40nM内标维拉帕米的乙腈溶液，4000rpm离心50分钟。置于冰上冷却20分钟，再4000rpm离心20分钟析出蛋白。取200μL上清液进行LC-MS/MS分析。
峰面积根据色谱图计算。
残余活性比例(％)用如下公式进行计算：
峰面积比例＝代谢产物峰面积/内标峰面积
残余活性比例(％)＝待测化合物组的峰面积比例/空白组的峰面积比例
CYP半数抑制浓度(IC50)通过Excel XLfit 5.3.1.3计算得到。
测试例4:Caco-2渗透性实验
通过Caco-2细胞模型利用液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)测定分析药物的表观渗透系数(Papp)。
该测试例中，Caco-2细胞购自美国典型菌种保藏中心(ATCC)，4-羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)购自北京索莱宝科技有限公司，汉克平衡盐溶液(HBSS)和非必需氨基酸(NEAA)购自赛默飞世尔科技公司，青霉素、链霉素和胰蛋白酶/EDTA购自索莱宝公司，胎牛血清(FBS)和DMEM培养基购自Corning公司，HTS-96孔Transwell板和其他无菌耗材购自Corning公司，Millicell电阻测定系统购自Millipore，K2购自Nexcelom Bioscience，Infinite 200PRO酶标仪购自Tecan，MTS2/4orbital摇床购自IKA Labortechnik。
第一步细胞培养和种板
将Caco-2培养于细胞培养瓶。培养箱设置为37℃、5％CO2、保证相对湿度95％。细胞汇合度达到70-90％时可用于接种Transwell。细胞接种前，向Transwell上室每孔中加入50μL细胞培养基，下层培养板内加入25mL细胞培养基。将培养板置于37℃,5％CO2培养箱内孵育1小时后可用于接种细胞。细胞消化后，吸取细胞混悬液转移至圆底离心管120g离心5分钟。使用培养基重悬细胞，终浓度为6.86×105cells/mL(个细胞/mL)。将细胞悬液以50μL每孔加入到96孔Transwell培养板上室中，最终接种密度为2.4×105cells/cm2。接种后24小时开始换液，培养14-18天，隔一天换一次培养基。更换培养基过程如下：将Transwell小室与接收板分开，先弃掉接收板中培养基然后再弃掉Transwell小室培养基，最后每个小室加入75μL新鲜培养基，接收板加入25mL新鲜培养基。
第二步细胞单层膜完整性的评价
Caco-2经过大约14天培养后，达到汇合并完成分化。此时，可应用于穿透试验。用电阻仪(Millipore，USA)测量单层膜电阻，记录每孔电阻。测定结束后，将Transwell培养板放回培养箱。电阻值的计算：测定电阻值(ohms)×膜面积(cm2)＝TEER值(ohm·cm2)，若TEER值<230ohms·cm2，则该孔不能用于穿透试验。
第三步溶液配制
分别称取2.38g HEPES，0.35g碳酸氢钠，加900mL纯水让其溶解，然后加100mL 10×HBSS搅拌均匀，调pH至7.4，最后过滤得1L转运缓冲液(HBSS，10mM HEPES，pH 7.4)。
将1mM的待测受试化合物的DMSO溶液物储备液用转运缓冲液稀释得到5μM测试溶液。对照化合物地高辛或者米诺地尔用DMSO稀释到2mM，并用上述转运缓冲液稀释至10μM，得对照化合物测试溶液。另外，DMSO也用上述转运缓冲液稀释至含0.5％DMSO的接收端溶液。
第四步药物穿透试验
从培养箱中取出Transwell培养板。使用转运缓冲溶液(10mM HEPES,pH 7.4)缓冲液润洗细胞单层膜两次，37℃条件下孵育30分钟。
测定化合物由顶端到基底端的转运速率。向上层小室(顶端)每孔加入125μL测试溶液，并立即从顶端转移50μL溶液至200μL含内标(0.1μM甲苯磺丁脲)的乙腈中作为顶端到基底的初始样本。下层小室(基底端)每孔加入235μL接收端溶液。
测定化合物由基底端到顶端的转运速率。向上层小室(顶端)每孔加入285μL接收端溶液，并立即从顶端转移50μL溶液至200μL含内标(0.1μM甲苯磺丁脲)的乙腈中作为基底到顶端的初始 样本。下层小室(基底端)每孔加入75μL测试溶液。
将上下的转运装置合并后，37℃条件下孵育2小时。
孵育完成后，分别从Transwell培养板上室和下室每孔取样50μL加入到新的样品管中。向样品管内加入200μL含内标(0.1μM甲苯磺丁脲)的乙腈，涡旋10分钟后，于3220g离心40分钟。吸取上清液150μL，与150μL水稀释之后进行LC-MS/MS分析。所有样品进行三次平行制备。
用荧光黄的渗漏评价孵育2小时后细胞单层膜的完整性，使用转运缓冲溶液(10mM HEPES，pH 7.4)稀释荧光黄储备液至最终浓度100μM。在上侧的Transwell插板的每个孔中加入荧光黄溶液100μL，下侧接收板的每个孔中加300μL转运缓冲溶液(10mM HEPES,pH 7.4)。37℃下孵育30分钟后，分别从每孔上下层吸出80μL溶液至一个新的96孔板中。使用酶标仪，激发波长485nm和发射波长530nm条件下进行荧光测定。
第五步数据分析
所有的计算都是使用微软Excel进行。用提取的离子色谱图测定峰面积。
表观渗透系数(Papp，单位：cm/s×10-6)用以下公式计算得出：
公式中：VA为接收端溶液的体积(Ap→Bl是0.3mL，Bl→Ap是0.1mL)，Area(膜面积)为Transwell-96孔板膜面积(0.143cm2)；time(时间)为孵育时间(单位：s)；[drug]receiver([药物]接收端)为接收端药物浓度；[drug]initial，donor([药物]初始，供体)为给药端初始药物浓度。
外排率(Efflux ratio)使用以下的公式计算得出：
公式中：Papp(B-A)为由基底端到顶端的表观渗透系数；
Papp(A-B)为由顶端到基底端的表观渗透系数。
回收率("Percentage recovery"(％))使用以下的公式计算得出：
公式中：VA为接收端的溶液体积(单位：mL)；VD为给予端的溶液体积(单位：mL)。
渗漏率(Percentage leakage(％)或LY(％))使用以下的公式计算得出：
公式中：Ireceiver(I接收端)是指接收孔(0.3mL)的荧光密度，Idonor(I供体)是指加药孔(0.1mL)
的荧光密度，用LY(％)表示。LY<1.5％表示单层细胞膜完好。对于个别LY>1.5％的情况，如果Papp值和其它平行接近，基于科学的判断，最终数据可以采纳。
测试例5:大鼠肝细胞体外代谢稳定性检测
利用LC/MS/MS测定反应体系中的化合物浓度，以此来计算待测化合物的固有清除率，并评估在大鼠肝细胞中的体外代谢稳定性。
将198μL 0.5×106细胞/mL的大鼠肝细胞混合液和2.0μL 100μM的待测化合物或阳性对照加入孵育板起始反应。以37℃和900rpm进行孵育。分别在0，15，30，60，90和120分钟转移25μL孵育体系到终止板(每孔有150μL含100nM阿普唑仑、200nM咖啡因和100nM甲苯磺丁酰胺的乙腈)上。之后用涡旋混匀5分钟。在3220g的条件下将终止板离心45分钟。转移每个化合物的上清液100μL至96孔进样板中，之后加入100μL纯水稀释样品。
所得样品由离子色谱图定量。根据待测化合物或阳性对照的峰面积来计算残余率。斜率k使用Microsoft Excel由剩余率的自然对数值对孵育时间的线性回归测定。
固有清除率(in vitro CLint，μL/min/106细胞)根据下列等式由斜率值k计算：
in vitro CLint＝-kV/N
V＝孵育体积(0.25mL)；
N＝每个孔的细胞数(0.125×106细胞)
测试例6:人肝细胞体外代谢稳定性检测
利用LC/MS/MS测定反应体系中的化合物浓度，以此来计算待测化合物的固有清除率，并评估在人肝细胞中的体外代谢稳定性。
将198μL 0.5×106细胞/mL的人肝细胞混合液和2.0μL 100μM的待测化合物或阳性对照加入孵育板起始反应。以37℃和900rpm进行孵育。分别在0，15，30，60，90和120分钟转移25μL孵育体系到终止板(每孔有150μL含100nM阿普唑仑、200nM咖啡因和100nM甲苯磺丁酰胺的乙腈)上。之后用涡旋混匀5分钟。在3220g的条件下将终止板离心45分钟。转移每个化合物的上清液100μL至96孔进样板中，之后加入100μL纯水稀释样品。
所得样品由离子色谱图定量。根据待测化合物或阳性对照的峰面积来计算残余率。斜率k使用Microsoft Excel由剩余率的自然对数值对孵育时间的线性回归测定。
固有清除率(in vitro CLint，μL/min/106细胞)根据下列等式由斜率值计算：
in vitro CLint＝-kV/N
V＝孵育体积(0.25mL)；
N＝每个孔的细胞数(0.125×106细胞)
测试例7:化合物固体溶解度(PBS pH 7.4)测试
利用LC/MS/MS测定待测化合物固体在PBS pH 7.4的溶解度。
准确称取约1毫克的每种化合物的粉末到玻璃小瓶中，加入DMSO，体积为1mL每毫克化合物。每瓶加入1个搅拌子，并将溶解度样品瓶在25℃、1100转/分钟条件下振荡2小时，使粉末完全溶解配置成1mg/mL待测样品溶液。取5μL 1mg/mL的溶液与5μL PBS pH 7.4溶液混合于490μL含有内标的水和乙腈(1:1)中，配置成10μg/mL的待测样品标准浓度溶液。再取10μL 10μg/mL的溶液稀释于90μL含有内标的水和乙腈(1:1)中，配置成1μg/mL的待测样品标准浓度溶液。标准溶液的稀释倍数可以LC/MS响应信号强弱调整。
准确称取约1毫克的每种化合物的粉末到玻璃小瓶中，加入PBS pH 7.4溶液，体积为1mL每毫克化合物。每瓶加入1个搅拌子，并将溶解度样品瓶在25℃、1100转/分钟条件下振荡24小时。振荡结束后，取出搅拌子，将样品转移到滤板上用真空歧管过滤。过滤后的滤液用含有内标的水和乙腈的混合物(1:1)稀释。稀释因子可根据溶解度值和LC/MS响应信号强弱调整。
所得样品经LC/MS/MS检测。根据待测化合物溶液和标准浓度溶液的峰面积来计算样品溶解度。计算公式如下：
[Sample]([样品])为待测样品的溶解度；
Area ratio sample(面积比样品)为待测样品中样品峰面积与内标峰面积的比值；
INJ VOL STD为标准浓度溶液进样体积；
DFsample(DF样品)为待测样品溶液稀释倍数；
[STD]为标准浓度溶液的浓度；
INJ VOL sample(INJ VOL样品)为待测样品溶液进样体积；
Area ratio STD(面积比STD)为标准浓度溶液中样品峰面积与内标峰面积的比值。
测试例8:化合物溶解度(PBS pH 7.4)测试
利用LC/MS/MS测定待测化合物在PBS pH 7.4的溶解度。
取6μL 10mM的待测化合物DMSO溶液与194μLDMSO混合，配置成300μM的化合物溶液。取5μL该溶液与5μL PBS pH 7.4溶液混合于490μL含有内标的水和乙腈(1:1)中，配置成3μM的待测样品标准浓度溶液。标准溶液的稀释倍数可以LC/MS响应信号强弱调整。
取15μL 10mM的待测化合物DMSO溶液，加入到485μL PBS pH 7.4溶液中。加入搅拌子，并将溶解度样品瓶在25℃、1100转/分钟条件下振荡2小时。振荡结束后，取出搅拌子，将样品转移到滤板上用真空歧管过滤。取5μL滤液与5μL PBS pH 7.4溶液混合于490μL含有内标的水和乙腈(1:1)中，配置成待测溶液。稀释因子可根据溶解度值和LC/MS响应信号强弱调整。
所得样品经LC/MS/MS检测。根据待测化合物溶液和标准浓度溶液的峰面积来计算样品溶解度。计算公式如下：
[Sample]为待测样品溶解度；
Area ratio sample为待测样品中样品峰面积与内标峰面积的比值；
INJ VOL STD为标准浓度溶液进样体积；
DFsample为待测样品溶液稀释倍数；
[STD]为标准浓度溶液的浓度；
INJ VOL sample为待测样品溶液进样体积；
Area ratio STD为标准浓度溶液中样品峰面积与内标峰面积的比值。
测试例9:本发明化合物的大鼠体内药代动力学测试
以SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠静脉注射以及灌胃给予本发明化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
每组健康6-8周雄性SD大鼠3只。
静脉注射给药：称取一定量药物，加10％体积的N,N-二甲基乙酰胺、33％体积的三甘醇和57％体积的生理盐水配制成1mg/mL的无色澄清透明液体；
灌胃给药：称取一定量药物，加0.5％质量的羟丙甲纤维素、0.1％体积的吐温80和99.6％体积的生理盐水配制成1mg/mL的白色悬浊液。
SD大鼠禁食过夜后，静脉注射给药或者灌胃给药。
大鼠静脉注射给药本发明化合物，给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、24小时由颈静脉采血0.2mL，置于含EDTA-K2的试管中，4℃，4000转/分钟离心5分钟分离血浆，于-75℃保存。
或者大鼠灌胃给药本发明化合物，给药后0.25、0.5、1、2、4、8、24小时由颈静脉采血0.2mL，置于含EDTA-K2的试管中，4℃，3500转/分钟离心10分钟分离血浆，于-75℃保存。
测定不同浓度的药物灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的大鼠血浆30μL，加入内标地塞米松的乙腈溶液200μL(50ng/mL)，涡旋混合30秒，4℃，4700转/分钟离心15分钟，血浆样品取上清液加水稀释三倍，取2.0μL进行LC-MS/MS分析。
测试例10:在DPX2细胞中PXR激活潜在可能性的体外评估
配制待测化合物和对照化合物利福平溶液的DMSO溶液，并用Puracyp dosing medium(Puracyp，货号D-500-100)在37℃下稀释至各自的测试浓度。最终待测化合物浓度分别为30μM，10μM和1μM，利福平的最终浓度为20μM。测试液中DMSO的最终浓度为0.1％。另外用Puracyp dosing medium配置0.1％的DMSO溶液作为对照品。
将DPX2细胞悬浮在Puracyp Culture medium(Puracyp，货号C-500-100)中，细胞密度在4.5*105cell/mL。每孔取100μL置于96孔培养板上，37℃孵育24小时。用100μL的待测化合物溶液和对照化合物溶液替换96孔培养板适当孔中的培养基，每孔重复3次。置换完成后，37℃孵育24小时。再次用新配置的待测化合物测试液和利福平测试液置换培养基，每孔3次，并继续37℃孵育24小时。
将96孔培养板中的培养基吸出，并用PBS清洗两次。每孔加入50μL CellTiter-FluorTM细胞活力测定试剂盒(Promega，货号G6082)中按要求稀释后的试剂，并在37℃孵育0.5小时。将96孔板冷却至室温，在400nm激发波长下下，用酶标仪在荧光模式下测量每个孔的在505nm的荧光值。再于每孔中加入50μL One-Glo荧光素酶测定系统(Promega，货号E6120)中按要求配置好的试剂，室温孵育5分钟。用流明计读出每孔的发光值。
归一化荧光素酶活性由RLU/RFU决定，其中RLU是指在每个剂量下，每个测试化合物的相对发光单位，RFU是指每个剂量下，每个测试化合物的相对荧光单位。样品的RLU和RFU分别为双复孔的平均值。
阳性对照百分比计算如下:
％Positive control＝(fold activationtest compound-1)/(fold activationpositive control compound-1)*100％
Fold of activation为待测样品对PXR激活倍数；
RLUsample为待测样品的相对发光强度；
RFUsample为待测样品的相对荧光强度；
RLUvehicle为空白对照的相对发光强度；
RFUvehicle为空白对照的相对荧光强度；
％Positive control为待测化合物相对阳性化合物(利福平)对PXR的激活率。

Claims (15)

  1. 式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
    其中，
    环A选自5元杂芳基、吡啶酮基、氮杂吡啶酮基、10-16元三环杂环基、12-20元四环杂环基或11-14元三环杂芳基；
    所述5元杂芳基任选被一个或多个R1a取代，每一个R1a独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述OH、NH2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被一个或多个R1b取代，当两个R1a位于5元杂芳基的邻位时，所述两个R1a还可以与它们所连接的原子共同形成C5-C7单环烯基、4-7元单杂环基、苯基或5-6元单杂芳基，所述C5-C7单环烯基、4-7元单杂环基、苯基或5-6元单杂芳基任选被一个或多个R1b取代；
    所述吡啶酮基、氮杂吡啶酮基、10-16元三环杂环基、12-20元四环杂环基或11-14元三环杂芳基任选被一个或多个R2b取代；
    所述环M选自C4-C7单环烯基、4-7元单杂环基、苯基或5-6元单杂芳基，所述结构单元被一个或多个R3a取代，所述R3a选自C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；任选地，所述被一个或多个R3a取代的可进一步被一个或多个R3b取代；
    所述X1、X2、X3、X4、X5、X6中的1个、2个或3个选自N，其余选自CR4，或者，所述X3、X4、X5、X6中的1个为不存在，其余3个与X1、X2共同构成5元杂芳基，所述5元杂芳基任选被一个或多个R4b取代；
    每一个R4各自独立地选自不存在、H或者R4b；
    所述环Q选自C5-C7单环烯基、4-7元单杂环基、苯基或5-6元单杂芳基，所述C5-C7单环烯基、4-7元单杂环基、苯基或5-6元单杂芳基任选被一个或多个R4b取代；
    R1选自H或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被一个或多个卤素取代；
    R2选自所述任选被一个或多个Rx取代，每一个Rx独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，所述OH、NH2、C1-C6烷 基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基任选被一个或多个Rxb取代，当上的同一个碳原子同时被两个Rx取代时，所述两个Rx还可以与该碳原子共同形成C3-C10环烷基、C3-C10环烯基或4-10元杂环基，所述C3-C10环烷基、C3-C10环烯基或4-10元杂环基任选被一个或多个Rxb取代；
    R3选自L1-L2-Ry，L1选自-NR5-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)-、-NR5SO2-、-NR5C(＝O)-、-NR5-S(＝O)(＝NR5)-、-S(＝O)(＝NR5)-、-S＝N-、每一个R5独立地选自H或C1-C4烷基，每一个R5a、R5b各自独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，或者所述R5a、R5b以及它们连接的原子共同形成4-7元杂环基，L2选自化学键或C1-C4亚烷基，Ry选自H、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，上述每一个C1-C4烷基、C1-C4亚烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基任选被一个或多个卤素、CN、OH、NH2、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2取代；
    X、Y、Z各自独立地选自N或CR6，R6选自H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2任选被一个或多个卤素或CN取代；
    每一个R1b、R2b、R3b、R4b、Rxb独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C5-C10环烯基、C(O)Rd、C3-C6环烷基、4-14元杂环基、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C5-C10环烯基、C3-C6环烷基、4-14元杂环基、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2任选被一个或多个Rc取代；
    每一个Rc独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2；
    Rd选自OH、C1-C6烷基、O(C1-C4烷基)、NH2、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2。
  2. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述环A中的氮杂吡啶酮基、10-16元三环杂环基、12-20元四环杂环基或11-14元三环杂芳基选自任选被一个或多个R2b取代的以下基团：
  3. 根据权利要求1或2所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述环A中的结构单元中的环M选自C4-C7单环烯基、5-6元单杂芳基或4-7元单杂环基，所述结构单元被一个或多个R3a取代；任选地，被一个或多个R3a取代的结构单元可进一步被一个或多个R3b取代；或者
    所述结构单元选自被一个或多个R3a取代的以下基团： 任选地，被一个或多个R3a取代的上述基团可进一步被一个或多个R3b取代。
  4. 根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述环A中的结构单元选自环原子Y1、Y2、Y3、Y4、Y5中的1、2或3个为N，其余为C，RA6、RA8中的任意一个和RA7以及它们所连接的原子共同形成C5-C7单环烯基、4-7元单杂环基、苯基或5-6元单杂芳基，所述C5-C7单环烯基、4-7元单杂环基、苯基或5-6元单杂芳基任选被一个或多个R4b取代；未参与成环的RA6、RA8、RA9、RA10各自独立地选自不存在、H或者R4b；或者
    所述结构单元选自环原子Y1、Y2、Y3、Y4、Y5中的1个或2个为N，其余选自C，RA6、RA8中的任意一个和RA7以及它们所连接的原子共同形成C5单环烯基或5-6元单杂芳基，所述C5单环烯基或5-6元单杂芳基任选被一个或多个R4b取代；未参与成环的RA6、RA8、RA9、RA10各自独立地选自不存在、H或者R4b；或者
    所述结构单元选自任选被一个或多个R4b取代的以下基团：
  5. 根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R3a选自C3-C6环烷基或4-7元杂环基，例如环丁基、哌啶基、吗啉基或氮杂双环[3.1.0]已基；或者
    所述R3a选自C3-C6环烷基或4-7元杂环基，例如环丁基、哌啶基或吗啉基；和/或
    所述R3b选自卤素或C1-C6烷基，例如F、Cl和甲基；
    任选地，所述R3b选自卤素，例如F。
  6. 根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    每一个R1b、R2b、R3b、R4b、Rxb独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、4-14元杂环基、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、4-14元杂环基、O(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2任选被一个或多个Rc取代；或者
    所述R2b和/或R4b各自独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-10元杂环基、C2-C4烯基、C5-C10环烯基、C(O)Rd、或O(C1-C4烷基)，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-10元杂环基、C2-C4烯基、C5-C10环烯基或O(C1-C4烷基)任选被一个或多个Rc取代，所述Rc独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C4烷基或O(C1-C4烷基)；所述Rd独立地选自O(C1-C4烷基)、NH2、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2；或者
    所述R2b和/或R4b各自独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-10元杂环基、C2-C4烯基、C5-C10环烯基、C(O)Rd、或O(C1-C4烷基)，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-10元杂环基、C2-C4烯基、C5-C10环烯基或O(C1-C4烷基)任选被一个或多个Rc取代，所述Rc独立地选自卤素或O(C1-C4烷基)；所述Rd独立地选自O(C1-C4烷基)、NH2、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2；或者
    所述R2b和/或R4b各自独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-10元杂环基、C2-C4烯基或O(C1-C4烷基)，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-10元杂环基、C2-C4烯基或O(C1-C4烷基)任选被一个或多个Rc取代，所述Rc独立地选自卤素、CN、OH、NH2或C1-C4烷基；或者
    所述R2b独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-10元杂环基、C5-C10环烯基、C(O)Rd 或O(C1-C4烷基)，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-10元杂环基、C5-C10环烯基或O(C1-C4烷基)任选被一个或多个Rc取代，并且所述Rc选自卤素或O(C1-C4烷基)；或者所述R2b独立地选自卤素、CN、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-10元杂环基、C5-C10环烯基、C(O)Rd、或O(C1-C4烷基)，所述C1-C6烷基、4-10元杂环基和C5-C10环烯基任选被一个或多个Rc取代，并且所述Rc选自卤素；或者所述R2b选自氰基、卤素、C1-C4烷基、O(C1-C4烷基)或哌啶基，所述C1-C4烷基、O(C1-C4烷基)或哌啶基任选被一个或多个F取代，和/或所述R4b选自C1-C4烷基、O(C1-C4烷基)、4-10元杂环基或C2-C4烯基，所述C1-C4烷基、O(C1-C4烷基)、4-10元杂环基或C2-C4烯基任选被一个或多个F取代；或者
    所述R2b选自CN、F、甲基、三氟甲基、甲氧基、甲氧基甲基、环丙基、甲氧基羰基或乙基氨基羰基，或者所述R2b选自CN、F、甲基、三氟甲基、甲氧基、环丙基、 甲氧基羰基或乙基氨基羰基，或者所述R2b选自CN、F、甲基、甲氧基或和/或所述R4b选自甲基、异丙基、CF3CH2CH2、CF3CH2CH2O、或乙烯基。
  7. 根据权利要求1至6中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述环A选自
  8. 根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1选自H或C1-C4烷基。
  9. 根据权利要求1至8中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R2选自所述上的同一个碳原子同时被两个Rx取代，所述两个Rx与该碳原子共同形成C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基，所述C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基任选被一个或多个Rxb取代；或者
    所述R2选自所述中的*碳原子同时被两个Rx取代，所述两个Rx与该*碳原子共同形成C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基，所述C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或4-7元杂环基任选被一个或多个Rxb取代；或者
    所述R2选自所述中的*碳原子同时被两个Rx取代，所述两个Rx与该*碳原子共同形成C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选被一个或多个Rxb取代；或者
    所述R2选自
  10. 根据权利要求1至9中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3选自L1-L2-Ry，L1选自-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)-、-NHSO2-、-NH(C＝O)-或 所述R5a、R5b各自独立地选自C1-C4烷基，或者所述R5a、R5b以及它们连接的原子共同形成4-7元杂环基，L2选自化学键或C1-C4亚烷基，Ry选自H、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，上述每一个C1-C4烷基、C1-C4亚烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基任选被一个或多个卤素、CN、OH或NH2取代；或者
    R3选自L1-L2-Ry，L1选自-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-(C＝O)-、-NHSO2-或-NH(C＝O)-，L2选自C1-C4亚烷基，Ry选自H，所述C1-C4亚烷基任选被一个或多个卤素、CN、OH或NH2取代；或者
    R3选自L1-L2-Ry，L1选自-NHSO2-，L2选自C1-C4亚烷基，Ry选自H，所述C1-C4亚烷基任选被一个或多个卤素或OH取代；或者R3选自L1-L2-Ry，L1选自-NHSO2-，L2选自C1-C4亚烷基，Ry选自H，所述C1-C4亚烷基任选被一个或多个OH取代；
    R3选自或者
    R3选自
  11. 根据权利要求1至10中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，X、Y、Z均选自CH。
  12. 化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自以下结构之一：










  13. 一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1至12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。
  14. 权利要求1至12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求13所述的药物组合物在制备用于预防或者治疗KIF18A相关疾病的药物中的用途。
  15. 根据权利要求14所述的用途，所述KIF18A相关疾病选自肿瘤；或者
    所述KIF18A相关疾病为卵巢癌。
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