CN108069959A - 一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明的如式II所示的含氮杂环类化合物可有效地结合BET家族BRD4、BRD3、BRD2和BRDT的溴结构域，以调控下游基因c‑myc和其相关靶基因的转录，进而调节下游的信号通路，发挥特定作用，包括治疗疾病如炎性疾病、癌症和AIDS；其中部分化合物具有很高的活性，并且具有较好的细胞活性和代谢稳定性，因此可以成为治疗肿瘤的有效药物。

Description

一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
技术领域
本发明涉及一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用。
背景技术
肿瘤是近年来全球范围内导致人类死亡的主要原因之一。肿瘤总体治愈率低且复发率高，因此治疗肿瘤具有重要的价值。
表观遗传调控的异常是导致肿瘤发生的重要因素之一。表观遗传是指基于非基因序列改变所致基因表达水平的变化，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体重塑和非编码RNA调控等，主要通过对基因转录或翻译过程的调控，影响其功能和特性。组蛋白是染色质的核心，参与转录后修饰，主要包括乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化。
溴结构域是进化上高度保守的蛋白，由110个氨基酸组成。它能通过识别组蛋白上的乙酰化赖氨酸残基，介导蛋白相互作用，进而影响基因转录调控过程。在人类基因组中，共发现61种溴结构域，存在于46种不同的蛋白中。溴结构域通常具有很深的疏水口袋，有着小而紧密的结合位点用于结合乙酰化赖氨酸。而且，口袋底部保守的水分子对成药性有着显著的影响。溴结构域和乙酰化蛋白的结合通常较弱(KD值在较低的微摩尔到毫摩尔量级)，这也增加了找到潜在的抑制剂的可能性。对溴结构域家族成药性的评估显示，BET(溴结构域和额外C-末端结构域)亚家族得分很高，这一点已被目前已经找到的一些具有不同骨架结构的小分子抑制剂所证实。
人的BET家族包含4个成员：BRD2、BRD3、BRD4和BRDT。每个成员都包含两个串联的溴结构域(BD1和BD2)用于识别组蛋白末端乙酰化赖氨酸残基，以及一个额外的C-末端结构域。其中，BRD2可以调控机体的能量平衡，和血脂异常或脂肪生成的非正常调控，炎症水平以及自身免疫疾病相关；BRD3结合乙酰化的GATA1，调控红血球靶标基因；BRD4对有丝分裂进行标记并且促进转录；BRDT只在睾丸中表达，对产生精子的基因表达非常重要。BRD2、BRD3与组蛋白结合后可参与促进转录延伸，BRD4可以结合正转录延长因子b(P-TEFb)，从而导致RNA聚合酶的磷酸化以及转录输出增加。BRD4和不同的转录因子结合，调控下游的基因表达。它和乙酰化的RelA结合，导致核的刺激和炎证基因的转录活性。BRD4和维甲酸受体α的N末端区域关联，调控一组离散的基因，和p53关联，调控p21的表达。BRD4还和一些染色质修饰酶相互作用，包括组蛋白甲基化酶NSD3和羟化酶JMJD6。BRD4靶标基因，如c-Myc、C-Fos、aurora B、cyclin D1、以及cyclin D2，都参与了细胞周期的控制。研究数据显示BRD4还参与了DNA损伤信号传导。BRD4参与载脂蛋白A1基因的调控，从而调节高密度脂蛋白的水平，后者和动脉硬化的病理学有关。
BET家族和多种疾病相关。染色体易位导致BRD4(或BRD3)和睾丸中的核蛋白(NUT)融合的表达，导致一种罕见的癌症：NUT中线癌(NMC)。BRD4在很多血液肿瘤中扮演重要角色，包括急性骨髓淋巴瘤、急性成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤和多种骨髓瘤。此外，BRD4还和一系列实体瘤相关，如成神经细胞瘤，恶性胶质瘤，肺癌和黑素瘤。BRD4也和炎症以及一些病毒的生命周期相关。
因此，抑制溴结构域与乙酰化蛋白结合的这些化合物预示着治疗一系列炎症和癌症的新颖方法。到目前为止，学术界和工业界的研究组找到了不同化学类型的BET抑制剂，并且有些已经进入临床测试阶段。目前公开了一系列BET抑制剂的专利申请，其中包括WO2011054553、WO2011054845、WO2013097052、WO2013185284、WO2014139324、WO2014164771、WO2015100282、WO2015075665、WO2015080707、WO2015164480、WO2015195862、WO2016050821等。
艾伯维(Abbvie)公司在WO2013097052中公开了一类溴结构域抑制剂，其中的ABBV-075在急性髓系白血病(AML)、多发性骨髓瘤(MM)和实体肿瘤的治疗中极具开发前景，目前正处于一期临床试验阶段。
现阶段，更多可用于治疗涉及到溴结构域功能包括BET结构域功能的疾病和适应症的新型溴结构域抑制剂亟待开发。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于开发更多新型溴结构域抑制剂，从而为涉及到溴结构域功能包括BET结构域功能的疾病和适应症提供更多治疗方法，因而提供了一系列与现有技术完全不同的具有溴结构域抑制作用的含氮杂环类化合物。本发明的含氮杂环类化合物可有效地结合BET家族BRD4、BRD3、BRD2和BRDT的溴结构域，以调控下游基因c-myc和其相关靶基因的转录，进而调节下游的信号通路，发挥特定作用，包括治疗疾病如炎性疾病、癌症和AIDS；其中部分化合物具有很高的活性，并且具有较好的细胞活性和代谢稳定性，因此可以成为治疗肿瘤的有效药物。
本发明通过下述技术方案来解决上述技术问题。
本发明提供了一种如式II所示的含氮杂环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药，其中，
α环为5-6元含氮芳杂环、或5-6元含氮芳杂环的部分饱和或完全饱和的产物，所述的5-6元含氮芳杂环和所述的5-6元含氮芳杂环的部分饱和或完全饱和的产物各自独立地被Rα取代；其中，所述的取代为单取代或多取代；Rα选自＝O、-H、C1-C3的直链或支链烷基、C1-C3的直链或支链烷氧基、氨基或卤素；
β环为饱和、半饱和或具有芳香性；γ环为芳环或芳杂环；
n选自0、1或2；
其中，当n为0时，R1不存在；当n为1或2时，R1各自独立地选自-H、C1-C5的直链或支链烷基、C1-C5的直链或支链烷氧基、C1-C5的直链或支链卤代烷基、卤素、-(CH2)n1AC(＝O)N(RR1)(RR2)、-(CH2)n1BN(RR3)(RR4)、-NH(CH2)n1CC(＝O)N(RR5)(RR6)、-(CH2)n1DOC(＝O)N(RR7)(RR8)、-(CH2)n1ENHC(＝O)RR9、-(CH2)n1FNHC(＝O)ORR10、-(CH2)n1GNHS(＝O)2RR11、或-(CH2)n1HORR12；其中，RR1、RR2、RR3、RR4、RR5、RR6、RR7、RR8、RR9、RR10、RR11和RR12各自独立地选自-H、C1-C5的直链或支链烷基、C1-C5的直链或支链卤代烷基、-(CH2)m1CN、-C(CH3)2CN、未取代或被一个或多个C1-C5的直链或支链烷基取代的5-6元含氮杂环、或3-7元环烷基；n1A、n1B、n1C、n1D、n1E、n1F、n1G、n1H和m1各自独立地选自0、1、2或3；所述的取代为单取代或多取代；
β环通过其环上Y、Z或W与γ环以单键连接；
其中，X选自
Y选自＝N-、-CH2-、-N(RY1)-或＝C(RY2)-；
Z选自＝N-、-CH2-、-N(RZ1)-或＝C(RZ2)-；
W选自＝N-、-CH2-、-N(RW1)-或＝C(RW2)-；
其中，RY1、RY2、RZ1、RZ2、RW1和RW2各自独立地选自-H、C1-C3的直链或支链烷基、C1-C3的直链或支链卤代烷基、C1-C3的直链或支链烷氧基、卤素、或结构片段且RY1、RY2、RZ1、RZ2、RW1和RW2中仅有一个为
A0选自＝N-或＝C(R2)-；
其中，R2选自-H、3-7元环烷基、C1-C3的直链或支链烷基；
R3选自-(CH2)n3AN(R3a)(R3b)、-(CH2)n3BN(R3c)S(＝O)2(R3d)、-(CH2)n3CN(R3e)S(＝O)2N(R3f)(R3g)、-(CH2)n3DN(R3h)C(＝O)(R3i)、-(CH2)n3ES(＝O)2N(R3j)(R3k)、-(CH2)n3FS(＝O)2(R3l)、-(CH2)n3GC(＝O)N(R3m)(R3n)、-(CH2)n3HO(R3o)、或被R3p取代的5-6元杂芳基；
其中，R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3k、R3l、R3m、R3n和R3o各自独立地选自-H、C1-C3的直链或支链烷基、3-7元环烷基、-N(CH3)2、或5-6元的含氮杂芳基；R3p选自-H、3-7元环烷基、或C1-C3的直链或支链烷基；n3A、n3B、n3C、n3D、n3E、n3F、n3G和n3H各自独立地选自0、1、2或3；
A1选自＝N-或＝C(RA1)-，且A1不与A0同时为＝N-；
其中，RA1选自-H、-(CH2)n1N(RA1a)(RA1b)、-CN、或-C(＝O)N(RA1c)(RA1d)；n1选自1、2、3、4或5；RA1a、RA1b、RA1c和RA1d各自独立地选自-H、C1-C6的直链或支链烷基、C1-C6的直链或支链烷氧基、C1-C6的直链或支链卤代烷基、或3-7元环烷基；或RA1a、RA1b与其直接相连的氮原子共同构成4-7元含氮脂肪杂环；
或，RA1、R3与其各自直接相连的碳原子共同构成5-7元杂环，所述的5-7元杂环可为脂肪杂环或芳香杂环；其中的杂原子为N或O，杂原子的数目为1-3个；
A2选自＝N-或＝C(RA2)-；
其中，RA2选自C1-C3的直链或支链卤代烷基、C1-C3的直链或支链烷基、3-7元环烷基、或卤素；
或，结构单元“A1-A2”共同构成-S-、-O-或-N(RAN)-；其中，RAN选自-H、C1-C3的直链或支链卤代烷基、C1-C3的直链或支链烷基、3-7元环烷基、或卤素；
L为-O-、-NH-、-CH2-、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或不存在；
其中，当L不存在时，Q也不存在；
Q选自被RQ1取代的苯基、被RQ2取代的3-6元环烃基-(CH2)n2-、被RQ3取代的3-6元杂环烃基-(CH2)m2-、或被RQ4取代的5-6元芳杂环基；n2、m2各自独立地选自0、1或2；RQ1、RQ2、RQ3或RQ4各自独立地选自-H、-CN或卤素；所述的取代为单取代或多取代；所述的杂环烃基或杂芳基中的杂原子为N或O，所述的杂原子的个数为1-3个。
本发明中，所述的如式II所示的含氮杂环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药，其中，
α环优选为被Rα取代的吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪、1，2，3-三氮唑、1，2，4-三氮唑、噁唑、异噁唑或噁二唑，或上述芳杂环的部分饱和或完全饱和产物；所述的取代为单取代或多取代；
如，吡咯的部分饱和或完全饱和产物对应的分别为二氢吡咯(吡咯啉)、四氢吡咯；咪唑的部分饱和或完全饱和产物对应的分别为二氢咪唑(咪唑啉)、四氢咪唑；吡唑的部分饱和或完全饱和产物对应的分别为二氢吡唑(吡唑啉)、四氢吡唑；吡啶的部分饱和或完全饱和产物对应的分别为二氢吡啶、四氢吡啶、嘧啶的部分饱和或完全饱和产物对应的分别为二氢嘧啶、四氢嘧啶；哒嗪的部分饱和或完全饱和产物对应的分别为二氢哒嗪、四氢哒嗪；吡嗪的部分饱和或完全饱和产物对应的分别为二氢吡嗪、四氢吡嗪；哌嗪的部分饱和或完全饱和产物对应的分别为二氢哌嗪、或四氢哌嗪；
当α环被一个或多个Rα取代时，所述的取代基Rα优选其中一个或两个为＝O；当被一个或两个＝O取代后，α环优选为被Rα取代的上述芳杂环、或其部分饱和或完全饱和产物的相应氧代产物；
如，二氢嘧啶的相应单氧代产物嘧啶-2-酮或嘧啶-4-酮；二氢吡咯(吡咯啉)的相应单氧代产物吡咯啉-2-酮；二氢吡咯(吡咯啉)的相应双氧代产物吡咯-2，5-二酮；二氢吡啶的相应单氧代产物吡啶-2-酮；
当Rα为C1-C3的直链或支链烷基时，所述的C1-C3的直链或支链烷基优选为甲基、乙基、丙基或异丙基；
当Rα为C1-C3的直链或支链烷氧基时，所述的C1-C3的直链或支链烷氧基优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；
当Rα为卤素时，所述的卤素优选为氟或氯；
β环优选具有芳香性；n优选为0或1；
当R1为C1-C5的直链或支链烷基时，所述的C1-C5的直链或支链烷基优选C1-C3的直链或支链烷基，进一步优选为甲基、乙基、丙基或异丙基；
当R1为C1-C5的直链或支链烷氧基时，所述的C1-C5的直链或支链烷氧基优选C1-C3的直链或支链烷氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；
当R1为C1-C5的直链或支链卤代烷基时，所述的C1-C5的直链或支链卤代烷基为被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的C1-C5的直链或支链烷基，所述的卤代可在相同或不同的碳原子上；所述的C1-C5的直链或支链卤代烷基优选为C1-C3的直链或支链卤代烷基，进一步优选为三氟甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基等；
当R1为卤素时，所述的卤素优选为氟或氯；
当R1为-(CH2)n1AC(＝O)N(RR1)(RR2)、-(CH2)n1BN(RR3)(RR4)、-NH(CH2)n1CC(＝O)N(RR5)(RR6)、-(CH2)n1DOC(＝O)N(RR7)(RR8)、-(CH2)n1ENHC(＝O)RR9、-(CH2)n1FNHC(＝O)ORR10、-(CH2)n1GNHS(＝O)2RR11、或-(CH2)n1HORR12时，n1A、n1B、n1C、n1D、n1E、n1F、n1G和n1H各自独立地优选为0或1；RR1、RR2、RR3、RR4、RR5、RR6、RR7、RR8、RR9、RR10、RR11和RR12各自独立地选自-H、C1-C5的直链或支链烷基、C1-C5的直链或支链卤代烷基、-(CH2)m1CN、-C(CH3)2CN、未取代或被一个或多个C1-C5的直链或支链烷基取代的5-6元含氮杂环、或3-7元环烷基；其中，所述的C1-C5的直链或支链烷基进一步优选为优选C1-C3的直链或支链烷基，进一步优选为甲基、乙基、丙基或异丙基；所述的C1-C5的直链或支链卤代烷基为被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的C1-C5的直链或支链烷基，所述的卤代可在相同或不同的碳原子上；所述的C1-C5的直链或支链卤代烷基优选为C1-C3的直链或支链卤代烷基，进一步优选为三氟甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基等；所述的3-7元环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；所述的未取代或被一个或多个C1-C5的直链或支链烷基取代的5-6元含氮杂环中，所述的5-6元含氮杂环优选被甲基或乙基取代，所述的5-6元含氮杂环优选为-(CH2)m1CN中的m1优选为0或1；
β环优选通过其环上Y、Z或W与γ环以碳碳单键连接；
其中，X优选为
Y优选为＝N-、-N(RY1)-或＝C(RY2)-；
Z优选为＝N-、-N(RZ1)-或＝C(RZ2)-；
W优选为＝N-、-N(RW1)-或＝C(RW2)-；
γ环优选为苯环、吡啶环、哒嗪环、吡咯环、呋喃环或噻吩环；进一步优选为苯环或吡啶环；
当RY1、RY2、RZ1、RZ1、RW1和RW2各自独立地为C1-C3的直链或支链烷基时，所述的C1-C3的直链或支链烷基优选甲基、乙基、丙基或异丙基；
当RY1、RY2、RZ1、RZ1、RW1和RW2各自独立地为C1-C3的直链或支链卤代烷基时，所述的C1-C3的直链或支链卤代烷基优选三氟甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基；
当RY1、RY2、RZ1、RZ1、RW1和RW2各自独立地为C1-C3的直链或支链烷氧基时，所述的C1-C3的直链或支链烷氧基优选甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；
当RY1、RY2、RZ1、RZ1、RW1和RW2各自独立地为卤素时，所述的卤素优选为氟或氯；
当R2为C1-C3的直链或支链烷基时，所述的C1-C3的直链或支链烷基优选甲基、乙基、丙基或异丙基；
当R2为3-7元环烷基时，所述的3-7元环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
当R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3k、R3l、R3m、R3n和R3o各自独立地为C1-C3的直链或支链烷基时，所述的C1-C3的直链或支链烷基优选甲基、乙基、丙基或异丙基；
当R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3k、R3l、R3m、R3n和R3o各自独立地为3-7元环烷基时，所述的3-7元环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
当R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3k、R3l、R3m、R3n和R3o各自独立地为5-6元的含氮杂芳基时，所述的5-6元的含氮杂芳基优选为吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基或咪唑基；进一步优选其通过环上的碳原子连接通式II中其余结构单元；
所述的被R3p取代的5-6元杂芳基中，所述的5-6元杂芳基优选其中的杂原子为氮，进一步优选为吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基或咪唑基；当R3p为C1-C3的直链或支链烷基时，所述的C1-C3的直链或支链烷基优选为甲基、乙基、丙基或异丙基；当R3p为3-7元环烷基时，所述的3-7元环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
n3A、n3B、n3C、n3D、n3E、n3F、n3G和n3H各自独立地优选为0或1；
当RA1为-(CH2)n1N(RA1a)(RA1b)时，n1优选为1、2或3；
其中，当RA1a和RA1b各自独立地为C1-C6的直链或支链烷基时，所述的C1-C6的直链或支链烷基优选C1-C3的直链或支链烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基；
当RA1a和RA1b各自独立地为C1-C6的直链或支链烷氧基时，所述的C1-C6的直链或支链烷氧基优选为C1-C3的直链或支链烷氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；
当RA1a和RA1b各自独立地为C1-C6的直链或支链卤代烷基时，所述的C1-C6的直链或支链卤代烷基优选为C1-C3的直链或支链卤代烷基，进一步优选为三氟甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基等；
当RA1a、RA1b与其直接相连的氮原子共同构成4-7元含氮脂肪杂环时，所述的4-7元含氮脂肪杂环优选为
当RA1a、RA1b各自独立地为3-7元环烷基时，所述的3-7元环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
当RA1c和RA1d各自独立地为C1-C6的直链或支链烷基时，所述的C1-C6的直链或支链烷基优选C1-C3的直链或支链烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基；
当RA1c和RA1d各自独立地为C1-C6的直链或支链烷氧基时，所述的C1-C6的直链或支链烷氧基优选为C1-C3的直链或支链烷氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；
当RA1c和RA1d各自独立地为C1-C6的直链或支链卤代烷基时，所述的C1-C6的直链或支链卤代烷基优选为C1-C3的直链或支链卤代烷基，进一步优选为三氟甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基等；
当RA1c和RA1d各自独立地为3-7元环烷基时，所述的3-7元环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
当RA1、R3与其各自直接相连的碳原子共同构成5-7元杂环时，所述的5-7元杂环中的杂原子优选为氮，杂原子数目优选为2；所述的5-7元杂环优选为芳杂环(如咪唑啉酮环、吡唑环等)；
所述的结构单元“A1-A2”优选共同构成-O-或-N(RAN)-；
当RA2或RAN各自独立地为C1-C3的直链或支链卤代烷基时，所述的C1-C3的直链或支链卤代烷基为被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的C1-C3的直链或支链烷基，所述的卤代可在相同或不同的碳原子上；所述的C1-C3的直链或支链卤代烷基优选三氟甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基等；
当RA2或RAN各自独立地为C1-C3的直链或支链烷基时，所述的C1-C3的直链或支链烷基优选为甲基、乙基、丙基或异丙基；
当RA2或RAN各自独立地为卤素时，所述的卤素优选为氟、氯、溴或碘；
当RA2或RAN各自独立地为3-7元环烷基时，所述的3-7元环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
L优选为-O-、-NH-或-CH2-；
当Q为被RQ1取代的苯基时，所述的取代优选为单取代或双取代，进一步优选为对位取代，或2,4-二取代；RQ1优选为卤素，进一步优选为氟或氯；
当Q为被RQ2取代的3-6元环烃基-(CH2)n2-时，所述的3-6元环烃基优选为3-6元环烷基；n2优选为0或1；所述的取代优选为双取代，进一步优选为同碳取代；RQ2优选为-H或卤素(如氟或氯)；
当Q为被RQ3取代的3-6元杂环烃基-(CH2)m2-时，所述的3-6元杂环烃基优选为3-6元杂环烷基；m2优选为0；所述的杂原子优选为O；所述的杂原子的个数优选为1个；RQ3优选为-H；所述的3-6元杂环烷基优选通过环上的碳原子连接通式II中其余结构单元；所述的3-6元杂环烷基优选为2-哌喃基、3-哌喃基、2-四氢呋喃；
当Q为被RQ4取代的5-6元杂芳基时，所述的5-6元杂芳基优选为吡啶基或嘧啶基；RQ4优选为卤素，进一步优选为氟或氯。
本发明中，所述的如式II所示的含氮杂环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药，其中，
所述的结构片段优选为 其中，Rα、R1、RY2、RW2和RZ2各自独立地如前所述。
所述的结构片段优选为 其中，RA1、RA2、R2、R3、L和Q各自独立地如前所述。
本发明中，所述的如式II所示的含氮杂环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药，进一步优选如下任一化合物：
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)苯基)乙基磺酰胺(II-1)；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-氧代异吲哚啉-4-基)苯基)乙基磺酰胺(II-2)；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)苯基)乙磺酰胺(II-3)；
N-(环丙甲基)-N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3--(1-氧代异吲哚啉-5-基)苯基)乙基磺酰胺(II-4)；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)苯基)乙基磺酰胺(II-5)；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)苯基)乙基磺酰胺(II-6)；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)乙磺酰胺(II-7)；
N-(3-(2-氨基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺(II-8)；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基-1H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基)乙磺酰胺(II-9)；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-氧代-4,5-二氢-1H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基)乙磺酰胺(II-10)；
N-(3-(8-氨基-3-甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-b]哒嗪-6-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙基磺酰胺(II-11)；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-(乙基胺)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙磺酰胺(II-12)；
6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基甲酸乙酯(II-13)；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-(异丙基胺)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙磺酰胺(II-14)；
6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-羧酰胺(II-15)；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-氟-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)乙磺酰胺(II-16)；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙磺酰胺(II-17)；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3,7-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙磺酰胺(II-18)；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙磺酰胺(II-19)；
N-(3-([1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺(II-20)；
6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基砜甲基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-胺(II-21)；
6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基砜甲基)苯基)-N-乙基-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-胺(II-22)；
6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基砜甲基)苯基)-3,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪(II-23)；
6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基砜甲基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基甲酸乙酯(II-24)；
6-(5-(2,4-二氟苯氧基)-1H-吲唑-6-基)-N-乙基-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-胺(II-25)；
6-(5-(2,4-二氟苯氧基)-1H-吲唑-6-基)--3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-胺(II-26)；
N-(3-([1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺(II-27)；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-[1,2,4]t三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)乙磺酰胺(II-28)；
N-(3-(8-((氰甲基)氨基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺(II-29)；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲氧基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙磺酰胺(II-30)；
(6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氨基甲酸异丙酯(II-31)；
6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基甲酸乙酯(II-32)；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-乙氧基-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)乙磺酰胺(II-33)；
(6-(2-(4-氰基苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氨基甲酸乙酯(II-35)；
(6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)吡啶-3-基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氨基甲酸乙酯(II-36)；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-(乙氨基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)乙磺酰胺(II-37)；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-乙氧基-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙磺酰胺(II-38)；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)乙磺酰胺(II-39)。
本发明中，所述的如式II所示的含氮杂环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药，其进一步还优选为如下任一化合物：
(6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-8-基)氨基甲酸乙酯
(6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氨基甲酸异丙酯
(6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基甲酸乙酯
N-(3-(8-(环丙基氨基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺
N-(6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)丙酰胺
N-(3-(8-氰氨基-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺
2-((6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氨基)-N-乙基乙酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-(3-乙基脲基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙磺酰胺
(6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氨基甲酸环丙酯
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-(3-异丙基脲基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙磺酰胺
6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-胺
6-(5-(2,4-二氟苯氧基)-1H-吲哚-6-基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-胺
6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((乙基砜)甲基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪
N-(4-(4-氰基苯氧基)-3-(8-(乙氨基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙磺酰胺
(6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氨基甲酸乙酯
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-(乙氨基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)苯基)乙磺酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)苯基)乙磺酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)苯基)乙磺酰胺
N-(3-([1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺
(6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氨基甲酸2,2,2-三氟乙酯
(6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氨基甲酸三氟甲酯
(5-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-3-甲基异噁唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基甲酸乙酯
N-(3-(8-((2-氰丙基-2-基)氨基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺
N-(3-(8-(氨甲基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-((乙氨基)甲基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙磺酰胺
(6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氨基甲酸2,2,2-三氟乙酯
(6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氨基甲酸三氟甲酯
(6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氨基甲酸乙酯
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-(异丙基氨基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)乙磺酰胺
N-(3-(8-((氰甲基)氨基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哒嗪-6-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺
N-(3-(8-((2-氰丙基-2-基)氨基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺
N-(3-(8-氰氨基-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺
N-(3-(8-(氰甲基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺
N-(3-(8-((1H-吡唑-4-基)氧)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺
N-(6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-8-基)丙酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-(乙磺酰胺基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)乙磺酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-(3-乙基脲基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)乙磺酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-8-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)乙磺酰胺
本发明还提供了一种如式II所示的含氮杂环类化合物的制备方法，其为方法a或方法b；其中，
方法a包含下述步骤：将如式(II-A)所示的中间体化合物与如式(II-B)所示的中间体化合物进行Suzuki偶联反应，即可；
方法b包含下述步骤：将如式(II-C)所示的中间体化合物与如式(II-D)所示的中间体化合物进行Suzuki偶联反应，即可；
其中，所述的各取代基均如前所述，X’为卤素。
所述的Suzuki偶联反应可采用本领域此类反应的常规反应条件和参数进行。本发明优选在溶剂中，在钯催化剂和碱的存在下进行反应；或辅以微波辐射促进也可。
其中，所述的溶剂为本领域进行Suzuki偶联反应的常规溶剂，包括但不限于1,4-二氧六环、乙腈、水或其混合物。
所述的Suzuki偶联反应的反应温度为本领域进行此类反应的常规温度，如80℃-110℃。
所述的钯催化剂为本领域进行Suzuki偶联反应的常规催化剂，其包括但不限于四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)钯(0)、或[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)。
所述的钯催化剂还可与本领域进行Suzuki偶联反应的常规配体进行配位后再进行催化。所述的配体包括但不限于2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(XPhos)。
所述的碱为本领域进行Suzuki偶联反应的常规催化剂，其包括但不限于钠、钾和铯的碳酸盐或磷酸盐。
本发明还进一步提供了如式(II-A)或(II-C)所示的中间体化合物、或如式(II-B)或(II-D)所示的中间体化合物，
其中，所述的各取代基均如前所述，X’为卤素。
本发明中，基于Suzuki偶联反应的反应机理，上述反应中的反应物如式(II-B)或(II-D)所示的中间体化合物还可以其硼酸或其他硼酸酯衍生物代替。
本发明中，所述的如式II所示的含氮杂环类化合物的制备方法，其优选还包括以下反应路线：
根据本发明公开的上述制备方法，本领域技术人员可采用与之相同的原理和方法，制得本发明的通式化合物II中涉及的各具体化合物。
本发明还提供了所述的如式II所示的含氮杂环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药在制备溴结构域抑制剂中的应用。
本发明还提供了所述的如式II所示的含氮杂环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药在制备治疗和/预防需要调节溴结构域与乙酰化蛋白的结合能力来治疗和/或预防的疾病的药物中的应用。
所述的需要调节溴结构域与乙酰化蛋白的结合能力来治疗和/或预防的疾病优选包括：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性)、急性t-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、不良增生性变化(dysproliferativechanges)(发育不良和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏肉瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤(lymphagioendotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤、淋巴母细胞白血病、淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金)、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生障碍、T-细胞或B-细胞源淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲状腺癌、原发性巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和肾母细胞瘤等。
本发明还进一步提供了所述的如式II所示的含氮杂环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药在制备肺部疾病、炎性疾病或自身免疫疾病的药物中的应用。
所述的肺部疾病、炎性疾病或自身免疫疾病优选包括：艾迪生病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞病、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺病(COPD)、克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞性动脉炎、肾小球性肾炎、肝炎、下垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、局限性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症、系统性红斑狼疮、高安氏动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、脉管炎和韦格纳肉芽肿等。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含所述的如式II所示的含氮杂环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药，和至少一种药用辅料。所述的如式II所示的含氮杂环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药在药物组合物中的质量百分比为0.1％-99.9％，所述的质量百分比是指所述的如式II所示的含氮杂环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药占药物组合物总质量的百分比。所述的如式II所示的含氮芳杂环类、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药与所述的药用辅料的质量分数之和为100％。所述的药用辅料的选择因施用途径和作用特点而异，通常是填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂或助悬剂。
本发明还提供了所述的药物组合物在制备溴结构域抑制剂中的应用。
本发明还提供了所述的药物组合物在制备治疗和/预防需要调节溴结构域与乙酰化蛋白的结合能力来治疗和/或预防的疾病的药物中的应用。
所述的需要调节溴结构域与乙酰化蛋白的结合能力来治疗和/或预防的疾病如前所述。
本发明还进一步提供了所述的如式II所示的含氮杂环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药在制备肺部疾病、炎性疾病或自身免疫疾病的药物中的应用。
所述的肺部疾病、炎性疾病或自身免疫疾病如前所述。
本发明还提供了一种治疗个体疾病或疾病状态的方法，所述的方法包括给予需要其的个体治疗有效量的如式II所示的含氮杂环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药，其中所述的疾病或疾病状态选自如前所述的需要调节溴结构域与乙酰化蛋白的结合能力来治疗和/或预防的疾病、肺部疾病、炎性疾病或自身免疫疾病。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,"PharmaceuticalSalts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
本文中消旋体、ambiscalemic and scalemic或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62:114-120.1985年,62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明涉及的化学通式可以表现出互变异构、结构异构和立体异构现象。本发明包括其任意互变或结构或立体异构形式及其混合物，他们的能力不限于任何一种异构或其混合物的形式。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的分步结晶法或色谱法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
除非另有规定，术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
除非另有规定，当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
本发明中，当采用类似“R1-R2-R3-”的形式对取代基的类型和范围进行定义时，其表示如“R1-R2-R3-”所示的取代基整体上是以R3与所述的化合物母体直接成键，并且其中的如R1、R2、R3所示的取代基彼此之间通过化学键依次键合；另外如“R1-R2-R3-”所示的取代基还可以通过文字描述来进行定义，如本发明中所述的“R1-R2-R3-”与“被R1取代的R2-R3-”，其含义是一致的。
除非另有规定，当一个基团或者取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种基团或者取代基可以与这个环上的任意原子相键合。当所列举的基团或者取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种基团或者取代基可以通过其任何原子相键合。基团或者取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、苯基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以是单取代、二取代或多取代的，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C1-C10表示1至10个碳)。所述烃基包括脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烷基”表示直链的或支链或环状的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烷基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，所述杂烃基、杂环基、烃杂基、环杂基、杂烃基杂基、杂环基杂基是指特定基团上含有杂原子或杂原子团，杂原子或杂原子团包括但不限于N、NH、被取代或者被保护的NH、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝O)O，对于环系而言，杂原子或杂原子团可以位于环系之内或环系之外(比如环丙基砜基、环丙基酰基)，其中，所谓杂烃基、杂环基是通过碳原子与分子其余部分相连接，即杂原子可以位于该基团的任何位置(除该基团附着于分子其余部分的位置之外)；所谓烃杂基、环杂基是通过杂原子与分子其余部分相连接，即杂原子位于该基团附着于分子其余部分的位置上；所谓杂烃基杂基、杂环基杂基是通过杂原子与分子其余部分相连接，其中杂原子可以位于该基团的任何位置(包括该基团附着于分子其余部分的位置)。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子B、O、N和S可以位于杂烃基的任何内部位置(除该烃基附着于分子其余部分的位置之外)。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和–CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有规定，术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”、“环烃杂基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、芳杂基、环烷基、杂环烷基、环烷杂基、环烯基、杂环烯基、环烯杂基、环炔基、杂环炔基、环炔杂基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”或“烃杂基”。环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。
除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代、二取代或多取代的，它可以是单环或多环(优选1至3个环)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
除非另有规定，为简便起见，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。所谓的环包括稠环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1-3个杂原子。因此，“5-7元环”包括例如苯基吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5-7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，本文所用术语“杂原子”包括碳(C)和氢(H)以外的原子，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)和硼(B)等。
除非另有规定，术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
除非另有规定，术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
除非另有规定，卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基。C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。“环烷基”包括饱和环基，如环丙基、环丁基或环戊基。3-7环烷基包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。“链烯基”包括直链或支链构型的烃链，其中该链上任何的稳定位点上存在一个或多个碳-碳双键，例如乙烯基和丙烯基。
除非另有规定，术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的单环或双环或双环杂环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。
除非另有规定，杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、isatino基、异苯并呋喃基、吡喃、异吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、异噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、吡唑基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩基、噻吩并噁唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
除非另有规定，对于每个单个步骤最佳的反应条件和反应时间可以根据所采用的具体反应物和所用的反应物中存在的取代基而变化。除非另有说明，溶剂、温度和其它反应条件可以由本领域技术人员容易地选择。具体方法提供在合成实施例部分。反应可以以常规的方式进行后处理，例如通过从残余物中除去溶剂并根据本领域已知的方法学进一步纯化，所述方法学例如，但不限于，结晶、蒸馏、萃取、研制和色谱。除非另有说明，所述原料和试剂可商购获得或可以由本领域技术人员使用化学文献中描述的方法由可商购获得的材料制备。
除非另有规定，常规实验，包括反应条件、试剂和合成路线顺序的适当操作，与反应条件不能相容的任何化学官能团的保护，和在该方法的反应顺序中在适当的点的脱保护都包括在本发明的范围内。合适的保护基团和使用这些合适的保护基团用于保护和脱保护不同取代基的方法，是本领域技术人员熟知的，其实例可见于T.Greene和P.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis(3rd ed.),John Wiley&Sons,NY(1999)，其通过引用方式以其整体并入本文。本发明化合物的合成可以通过类似于在上文中描述的合成反应路线和具体实施例中所述方法来完成。
除非另有规定，原料如果不能商购，可通过选自标准有机化学技术，类似于合成已知的、结构类似的化合物的技术，或类似于上述反应路线或在合成实施例部分中所述的方法来制备。
除非另有规定，当需要化合物的旋光形式时，它可以通过进行本文所述的方法之一使用光学活性的原料(例如通过不对称诱导合适的反应步骤来制备)来获得，或通过使用标准方法(如色谱分离、重结晶或酶拆分)拆分化合物或中间体的立体异构体混合物来获得。
除非另有规定，当需要化合物的纯几何异构体时，它可以通过进行上述方法之一，使用纯几何异构体作为原料，或通过使用标准方法，如色谱分离来拆分化合物或中间体的几何异构体的混合物来制备。
除非另有规定，本发明所用试剂和原料均市售可得。
除非另有规定，本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁基羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点。
除非另有规定，本发明的化合物经手工或者软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
本发明的积极进步效果在于：本发明的含氮杂环类化合物可有效地结合BET家族BRD4、BRD3、BRD2和BRDT的溴结构域，以调控下游基因c-myc和其相关靶基因的转录，进而调节下游的信号通路，发挥特定作用，包括治疗疾病如炎性疾病、癌症和AIDS；其中部分化合物具有很高的活性，并且具有较好的细胞活性和代谢稳定性，因此可以成为治疗肿瘤的有效药物。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。原料可以从商业途径获得，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本文所述方法制备。化合物的结构通过核磁共振(1H NMR)或质谱(MS)来确定，其中NMR测定使用BrukerAV-300型核磁共振仪，测定溶剂为氘代二甲亚砜(DMSO-D6)或氘代氯仿(CDCl3)，TMS为内标。
实施例1:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)苯基)乙基磺酰胺(II-1)
步骤1:2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-硝基苯
将2-溴-1-氟-4-硝基苯(6.60g,30.00mmol),2,4-二氟苯酚(3.90g,30.00mmol)和碳酸铯(19.50g,60.00mmol)溶于二甲亚砜(70mL)中，并在110℃搅拌2h。将反应液倒入水中(100mL)，用乙酸乙酯萃取(60*3mL)。有机相用水和盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤并浓缩，得标题化合物粗品(9.90g,100％)，直接用于下一步反应。
步骤2:3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺
将化合物1A(9.9g,30.00mmol),铁粉(8.40g,150.00mmol),和氯化铵(3.21g,60.00mmol)溶于四氢呋喃/乙醇/水(45mL/45mL/15mL)的混合液中，在100℃搅拌2h。滤掉固体，滤液倒入水中(100mL)，用乙酸乙酯(180mL)萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤并浓缩，得标题化合物粗品(8.00g,93％)，直接用于下一步反应。MS(ESI):m/z＝302.0[M+1]+.步骤3:N-(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺
将化合物1B(3.04g,10.13mmol)和吡啶(1.60g,20.26mmol)溶于二氯甲烷中，然后慢慢滴加乙磺酰氯(1.95g mL,15.20mmol)，反应液室温搅拌过夜。浓缩反应液，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得标题化合物(2.36g,80％)为无色油状物。MS(ESI):m/z＝409.0[M+17]+.
步骤4:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)苯基)乙基磺酰胺
将化合物1C(100mg,0.255mmol),5-(4,4,5,5-四甲基l-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)异吲哚啉-1-酮(79mg,0.306mmol),[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(20mg,0.030mmol)和磷酸钾(1190mg,5.61mmol)溶于1,4-二氧六环中(2mL)，在100℃和氮气保护下搅拌3h。将反应物浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物(71mg,63％)为白色固体。MS(ESI):m/z＝445.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.0Hz,1H),10.02(s,1H),7.72(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.24-7.22(m,1H),7.00(s,1H),6.97-6.83(m,4H),6.55(s,1H),4.52(s,2H),3.19(t,2H),3.02(q,3H).
实施例2:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-氧代异吲哚啉-4-基)苯基)乙基磺酰胺(II-2)
步骤1：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-氧代异吲哚啉-4-基)苯基)乙基磺酰胺
将化合物1C(100mg,0.26mmol),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)异吲哚啉-1-酮(85mg,0.33mmol),[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(20mg,0.03mmol)和碳酸钾(88mg,0.64mmol)溶于1,4-二氧六环中(2mL)，并在110℃和氮气保护下搅拌过夜。浓缩反应液，残余物用残余物用快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化，得标题化合物(80mg,71％)为白色固体。MS(ESI):m/z＝391.2[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.63(s,1H),7.67(s,1H),7.56(s,2H),7.30(t,J＝19.9Hz,3H),7.02(d,J＝24.7Hz,3H),4.33(s,2H),3.14(s,2H),1.22(s,3H).
实施例3:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)苯基)乙基磺酰胺(II-3)
步骤1：4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)苯胺
将化合物1B(3.00g,10.00mmol),联硼酸频那醇酯(5.18g,20.00mmol),1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(732mg,1.00mmol)和醋酸钾(3.00g,30.00mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)中，反应液在100℃和氮气保护下搅拌2h。浓缩反应液，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/9)，得标题化合物(3.50g,90％)为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝348.2.
步骤2:6-溴-3-甲基-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
向3-甲基-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(1.0g,61.7mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中慢慢加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.26g,22.2mmol)。该红色溶液在室温和氮气保护下搅拌过夜，有沉淀析出。滤除橘红色的沉淀，滤液用水和盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤并浓缩，得标题化合物(853mg,84％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝243.1.
步骤3:6-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-甲基-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
将化合物3B(87mg,0.361mmol),化合物3A(138mg,0.397mmol),1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(26mg,0.036mmol)和碳酸钾(199mg,1.44mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)中，在100℃和氮气保护下搅拌2h。反应液冷至室温，过滤，滤液浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/4)，得标题化合物(95mg,69％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝382.2
步骤4:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)苯基)-N-(乙磺酰基)乙基磺酰胺
将化合物3C(76mg,0.199mmol),乙磺酰氯(77mg,0.6mmol)和三乙胺(101mg,0.995mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，室温搅拌18h。旋干溶剂，得标题化合物粗品(150mg)，为黑色固体，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝566.2.
步骤5:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)苯基)乙基磺酰胺
将化合物3D(150mg粗品)，氢氧化钠水溶液(10％,5mL)和四氢呋喃的混合液(5mL)在室温下搅拌1h。浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(40mg,两步产率34％)为淡黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝474.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):9.36-9.16(m,2H),7.45-7.36(m,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(dd,J＝2.4Hz,8.8Hz,1H),7.08-6.98(m,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),4.41(s,2H),3.09(q,J＝7.2Hz,2H),2.86(s,3H),1.24(t,,J＝7.2Hz,3H).
实施例4:N-(环丙甲基)-N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3--(1-氧代异吲哚啉-5-基)苯基)乙基磺酰胺(II-4)
步骤1:N-(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基苯基)-N-(黄炳甲基l)乙基磺酰胺
将化合物1C(2.17g,5.53mmol),溴甲基环丙烷(1.49g,11.06mmol)和碳酸铯(3.60g,11.06mmol)溶于乙腈中(10mL)，并在80℃搅拌3h。滤掉固体，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得标题化合物(2.30g,93％)为白色固体。MS(ESI):m/z＝467.9[M+23]+.
步骤2:N-(环丙甲基)-N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3--(1-氧代异吲哚啉-5-基)苯基)乙基磺酰胺
将化合物4A(112mg,0.251mmol),5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)异吲哚啉-1-酮(65mg,0.251mmol),[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(19mg,0.025mmol)和磷酸钾(133mg,0.627mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)和水(2mL)中，在75℃和氮气保护下搅拌2h。将反应液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物(32.5mg,26％)，为褐色固体。MS(ESI):m/z＝499.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),7.78(s,1H),7.77-7.64(m,2H),7.56-7.44(m,2H),7.43-7.28(m,2H),7.17-7.09(m,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),4.43(s,2H),3.54(d,J＝7.6Hz,2H),3.20-3.10(m,2H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H),0.94-0.80(m,1H)),0.45-0.37(m,2H)),0.15-0.06(m,2H).
实施例5:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)苯基)乙基磺酰胺(II-5)
步骤1:5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)异吲哚啉-1,3-二酮
将5-溴异吲哚啉-1,3-二酮(100mg,0.44mmol),化合物3A(230mg,0.66mmol),[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(66mg,0.09mmol)和碳酸钾(180mg,1.32mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)和水(0.3mL)中，微波加热到100℃搅拌1h。浓缩反应液，残余物用快速色谱法分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得标题化合物(110mg,68％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝367.0.步骤2:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)苯基)乙基磺酰胺
将化合物5A(90mg,0.25mmol)溶于吡啶中(2mL)，然后加入乙基磺酰氯(36mg,0.28mmol)，室温搅拌过夜。浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(19.6mg,17％)为黄色固体。(ESI):RT(min)＝5.476,[M+H]+＝460.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),7.97-7.89(m,3H),7.47-7.42(m,1H),7.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.27-7.21(m,2H),7.10-7.06(m,1H),6.94-6.91(d,J＝9.2Hz,1H),3.16-3.11(m,2H),1.24-1.20(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例6:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)苯基)乙基磺酰胺(II-6)
步骤1:4-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)异吲哚啉-1,3-二酮
将4-溴异吲哚啉-1,3-二酮(115mg,0.509mmol),化合物3A(185mg,0.533mmol),[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(37mg,0.051mmol)和碳酸钾(211mg,1.53mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)中，微波加热到100℃搅拌1h。浓缩反应液，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/4)，得标题化合物(75mg,40％)为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝367.1.步骤2:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)苯基)乙基磺酰胺
将化合物6A(74mg,0.202mmol)溶于吡啶中(2mL)，然后加入乙基磺酰氯(26mg,0.202mmol)，室温搅拌过夜。浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(35mg,38％)为白色固体。MS(ESI):m/z＝459.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89-7.78(m,2H),7.70(dd,J＝2.4Hz,8.4Hz,1H),7.37-7.28(m,1H),7.28-7.23(m,2H),7.09-6.97(m,2H),6.95-6.90(m,1H),3.14(q,J＝7.2Hz,2H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例7:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)乙磺酰胺(II-7)
步骤1:5-溴-2-肼基-3-甲基吡啶
将5-溴-2-氟-3-甲基吡啶(1.0g,5.26mmol)和水合肼(80％,2mL)溶于乙醇中(2mL)并加热到80℃搅拌18h。反应液冷至室温并用乙酸乙酯稀释(160mL)，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得标题化合物(1.0g,94％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝204.1.
步骤2:6-溴-3,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶
将化合物7A(200mg,0.99mmol)溶于乙酸中(2mL)，并加热到100℃搅拌18h。浓缩反应液，残余物再溶于乙酸乙酯(80mL),用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得标题化合物(210mg,93％).LCMS(ESI)[M+H]+＝228.0.
步骤3:4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯胺
将化合物7B(60mg,0.267mmol),化合物3A(185mg,0.534mmol),[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(20mg,0.027mmol)和碳酸钠(71mg,0.668mmol)溶于二氧六环中(2mL)，并在100℃搅拌4h。反应液冷至室温并用乙酸乙酯稀释(60mL)。然后过滤，滤液浓缩，得标题化合物粗品(270mg)，为黑色油状物，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝367.1.步骤4:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)乙磺酰胺
将化合物7C(270mg粗品)和乙磺酰氯(52mg,0.401mmol)溶于吡啶(1mL)，并在室温下搅拌3h。浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(103.5mg,两步产率85％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝459.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.33(s,1H),7.42-7.39(m,1H),7.38(s,1H),7.29(s,1H),7.27-7.20(m,2H),7.10-7.07(m,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),3.15(q,2H),2.69(s,3H),2.51(s,3H),1.25(t,3H).
实施例8:N-(3-(2-氨基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺(II-8)
步骤1:2-氨基-7-溴喹唑啉-4(3H)-酮
将2-氨基-4-溴苯甲酸(2.23g,10.3mmol),氯甲脒盐酸盐(2.37g,20.6mmol),环丁砜(0.42mL)和二甲亚砜(4.95g,52.6mmol)的混合液在165℃加热搅拌5h。加水(150mL)淬灭反应，用氨水(25％)调溶液pH＝7-8。析出的沉淀过滤，干燥，得标题化合物(2.2g,89％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝240.0.
步骤2:N-(7-溴-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙酰胺
将化合物8A(240mg,1mmol)溶于醋酸酐中(2mL)，在140℃加热搅拌3h。反应液浓缩，得标题化合物(250mg,89％)。MS(ESI):m/z＝281.9[M+1]+.步骤3:N-(7-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙酰胺
将化合物8B(168mg,0.596mmol),化合物3A(208mg,0.596mmol),[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(47mg,0.06mmol)和磷酸钾(254mg,1.2mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1.5mL)中，在氮气保护下，微波加热到100℃搅拌1.5h。反应液冷至室温，过滤，滤液浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/4)，得标题化合物(174mg,69％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝423.1.
步骤4:N-(7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙酰胺
将化合物8C(137mg,0.324mmol)和乙磺酰氯(62mg,0.486mmol)溶于吡啶(1.5mL)中，室温搅拌18h。旋干溶剂，得标题化合物粗品(200mg)，为黑色固体，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝515.0.
步骤5:N-(3-(2-氨基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺
将化合物8D(200mg粗品)溶于氨甲醇溶液(7N,10mL)，在室温下搅拌过夜。旋干溶剂，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(45mg,两步产率24％)为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝473.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.48-7.38(m,1H),7.33(s,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.17-7.01(m,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),6.41(s,2H),3.12(q,J＝7.2Hz,2H),1.22(t,,J＝7.2Hz,3H).
实施例9:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基-1H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基)乙磺酰胺(II-9)
步骤1:4-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶
向4-氯-2-羟基-3-硝基吡啶(1.00g,5.73mmol)和碳酸银(1.58g,5.73mmol)的甲苯(15mL)悬浮液中加入碘甲烷(1.63g,11.46mmol)，反应混合物在85℃搅拌4h，然后冷至室温。用硅藻土垫过滤，并用甲苯洗涤硅藻土垫，滤液和洗涤液合并并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/9)，得标题化合物(850mg,79％)，为白色固体。MS(ESI):m/z＝189.1[M+H]+.
步骤2:4-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-2-硝基苯
将4-溴-1-氟-2-硝基苯(2.20g,10.00mmol),2,4-二氟苯酚(1.30g,10.00mmol)和碳酸铯(6.50g,20.00mmol)溶于二甲亚砜(20mL)中，并在110℃搅拌1h。将反应液倒入水中(100mL)，用乙酸乙酯萃取(50*3mL)。分出有机层，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得标题化合物粗品(3.20g,97％),直接用于下一步反应。
步骤3:5-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)苯胺
将化合物9B(2.74g,8.30mmol),铁粉(2.32g,41.50mmol)和氯化铵(888mg,16.60mmol)溶于四氢呋喃(15mL),乙醇(15mL)和水(5mL)中，并在100℃搅拌2h。滤除固体，滤液浓缩。残余物再溶于乙酸乙酯(50mL)，用水洗(50mL*2),无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/16)，得标题化合物(2.46g,99％)，为棕色油状物。MS(ESI):m/z＝300.0[M+1]+.
步骤4:N-(5-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-胺
将化合物9C(900mg,3.00mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，并冷至0℃，分批加入氢化钠(240mg,6.00mmol,60％油分散液)。反应液在0℃搅拌30分钟，然后加入化合物9A(849mg,4.50mmol)，在室温下继续搅拌1h。加水(15mL)淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(30mL*2)。有机层用盐水洗涤(50mL*3)，干燥(无水硫酸钠)，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/30)，得标题化合物(970mg,72％)，为白色固体。MS(ESI):m/z＝452.0[M+1]+.
步骤5:N4-(5-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3,4-二胺
将化合物9D(970mg,2.15mmol),铁粉(600mg,10.75mmol)和氯化铵(230mg,4.30mmol)溶于四氢呋喃(15mL),乙醇(15mL)和水(5mL)中，并在100℃搅拌1h。滤除固体，滤液浓缩。残余物再溶于乙酸乙酯(50mL)，用水洗(50mL*2),无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/16)，得标题化合物(750mg,83％)，为黄色油状物。MS(ESI):m/z＝424.0[M+1]+.
步骤6:1-(5溴-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-4-甲氧基-1H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-c]吡啶
将化合物9E(700mg,1.65mmol)溶于二氯甲烷(5mL)和醋酸(5mL)中，然后在室温下慢慢加入亚硝酸钠(119mg,1.73mmol)的水溶液(2mL)。反应液在室温下搅拌30分钟，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/16)，得标题化合物(705mg,99％)，为白色固体。MS(ESI):m/z＝433.0[M+1]+.
步骤7:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基-1H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基)乙磺酰胺
将化合物9F(500mg,1.15mmol),乙磺酰胺(377mg,3.45mmol),碘化亚铜(44mg,0.23mmol),2-(二甲胺基)乙酸(24mg,0.23mmol)和磷酸钾(732mg,3.45mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，并在140℃和氮气保护下搅拌48h。滤除固体，滤液减压浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/6)，得到的粗品用制备-HPLC进一步纯化，得标题化合物(160mg,30％)，为白色固体。MS(ESI):m/z＝462.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(brs,1H),8.14(d,J＝4.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.51-7.36(m,2H),7.36(d,J＝4.8Hz,2H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.11-7.02(m,1H),4.13(s,3H),3.25-3.09(m,2H),1.32-1.12(m,3H).
实施例10:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-氧代-4,5-二氢-1H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基)乙磺酰胺(II-10)
步骤1:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-氧代-4,5-二氢-1H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基)乙磺酰胺
将化合物II-9(100mg,0.22mmol)和盐酸(4N的甲醇溶液,5mL)的混合液在75℃搅拌过夜。浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(40mg,41％)，为白色固体。MS(ESI):m/z＝448.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59-7.51(m,1H),7.50-7.38(m,3H),7.36-7.24(m,1H),7.21-7.03(m,2H),6.52(d,J＝6.4Hz,1H),3.26-3.10(m,2H),1.32-1.15(m,3H).
实施例11:N-(3-(8-氨基-3-甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-b]哒嗪-6-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙基磺酰胺(II-11)(方案1)
步骤1:6-氯-3-肼基哒嗪-4-羧酸
将3,6-二氯哒嗪-4-羧酸(5.0g 25.9mmol)和水合肼(80％,5mL)溶于乙醇中(50mL)，并在85℃搅拌1h。将反应混合物冷至室温，过滤。滤饼用乙醇洗涤，真空干燥得标题化合物(4.8g,98％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝189.0.
步骤2:6-氯-3-甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-b]哒嗪-8-羧酸
将化合物11A(4.8g,24.8mmol)溶于醋酸中(50mL)，并在100℃搅拌3h。将溶剂旋干，残余物用甲醇重结晶，得标题化合物(2.6g,47％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝213.0.
步骤3:6-氯-3-甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-b]哒嗪-8-氨基甲酸叔丁酯
将化合物11B(500mg,2.35mmol),叠氮磷酸二苯酯(975mg,3.5mmol)和三乙胺(475mg,4.7mmol)溶于叔丁醇中，并在100℃搅拌18h。将溶剂旋干，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物(80mg,12％)为灰色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝284.1
步骤4:6-(5-氨基-2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-b]哒嗪-8-氨基甲酸叔丁酯
将化合物11C(80mg,0.28mmol),化合物3A(108mg,0.308mmol),四三苯基膦钯(30mg,0.028mmol)和磷酸钾(130mg,0.616mmol)溶于1,4-二氧六环中(2mL)，并在120℃搅拌16h。将反应混合物减压浓缩，残余物用制备-TLC分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)，得标题化合物(40mg,23％)为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝469.1.
步骤5:6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-b]哒嗪-8-氨基甲酸叔丁酯
将化合物11D(40mg,0.085mmol)和乙基磺酰氯(17mg,0.128mmol)溶于吡啶中(1mL)，在室温下搅拌18h。将溶剂旋干，得标题化合物粗品(65mg粗品)为黑色固体，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝561.0.
步骤6:N-(3-(8-氨基-3-甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-b]哒嗪-6-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙基磺酰胺
将化合物11E(65mg,粗品)溶于盐酸中(4M的二氧六环溶液,4mL)，室温搅拌2h。将溶剂旋干，残余物用制备-HPLC纯化得标题化合物(8.5mg,两步产率16％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝461.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),7.48-7.29(m,5H),7.13-6.97(m,3H),6.39(s,1H),3.13(q,2H),2.55(s,3H),1.24(t,3H).
N-(3-(8-氨基-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙基磺酰胺(II-11)(方案2)
步骤1:6-氯-3-肼基哒嗪-4-胺
将3,6-二氯哒嗪-4-胺(3.0g 18.4mmol)和水合肼(80％,6mL)在110℃搅拌3h。将反应混合物冷至室温，析出的固体过滤并真空干燥，得标题化合物(3.3g,100％)，为灰色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝160.0.
步骤2:6-氯-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-胺
将化合物11A(3.0g,18.7mmol)溶于醋酸中(8mL)，并在100℃搅拌2h。减压蒸去溶剂，得标题化合物粗品(3.0g,100％),为灰色固体，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝184.0.
步骤3:6-氯-3-甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-b]哒嗪-8-氨基甲酸叔丁酯
将化合物11B(3.0g,16.4mmol),二碳酸二叔丁酯(10.7g,49.1mmol),4-二甲胺基吡啶(2.08g,16.4mmol)和三乙胺(9.9g,98.4mmol)溶于四氢呋喃中(30mL)，并在室温下搅拌16h。旋干溶剂，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得标题化合物(2.4g,3步产率46％)，为淡黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝284.1
步骤4:6-(5-氨基-2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-b]哒嗪-8-氨基甲酸叔丁酯
将化合物11C(110mg,0.387mmol),化合物3A(267mg,0.774mmol),三(二亚苄基丙酮)钯(0)(71mg,0.0774mmol),2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(73mg,0.155mmol),和磷酸钾(164mg,0.774mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)和水(2mL)中，并在100℃和氮气保护下搅拌3h。向反应液中加水和乙酸乙酯，分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/9)，得标题化合物(111mg,61％)，为淡黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝469.1.
步骤5:6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-氨基甲酸叔丁酯
将化合物11D(111mg,0.237mmol)溶于二氯甲烷中(10mL)，然后加入吡啶(37mg,0.47mmol)和乙磺酰氯(45mg,0.35mmol)。反应液在室温下搅拌过夜，然后浓缩，得标题化合物粗品(300mg)为棕色油状物，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝561.2.
步骤6:N-(3-(8-氨基-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙基磺酰胺
将化合物11E(300mg粗品)溶于盐酸中(4M的二氧六环溶液,8mL)，室温搅拌2h。将溶剂旋干，残余物用制备-HPLC纯化得标题化合物(65.2mg,两步产率60％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝461.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),7.52(d,J＝2.8Hz,1H),7.49(br,2H),7.32(dd,J＝7.2,2.8Hz,1H),7.17-7.11(m,1H),7.08-7.04(m,1H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.40(s,1H),3.13(q,J＝7.2Hz,2H),2.55(s,3H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例12:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-(乙基胺)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙磺酰胺(II-12)
步骤1:6-氯-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基(乙基)氨基甲酸叔丁酯
将化合物11C(411mg,1.45mmol),碘乙烷(452mg,2.90mmol)和碳酸铯(945mg,2.90mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(5mL)，并在80℃搅拌2h。向反应液中加水和乙酸乙酯，分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得标题化合物(320mg,71％)，为棕色固体。MS(ESI):m/z＝312.0[M+H]+.步骤2:6-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基(乙基)氨基甲酸叔丁酯
将化合物12A(200mg,0.64mmol),化合物3A(444mg,1.28mmol),三(二亚苄基丙酮)钯(0)(59mg,0.064mmol),2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(46mg,0.096mmol)和磷酸钾(412mg,1.94mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，并在100℃和氮气保护下搅拌2h。向反应液中加水和乙酸乙酯，分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/10)，得标题化合物(115mg,36％)，为白色固体。MS(ESI):m/z＝497.1[M+H]+.
步骤3:6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基(乙基)氨基甲酸叔丁酯
将化合物12B(115mg,0.23mmol)和吡啶(36mg,0.46mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后慢慢滴加乙磺酰氯(59mg,0.46mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。反应混合物室温搅拌过夜，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/4)，得标题化合物(120mg,88％)，为白色固体。MS(ESI):m/z＝589.2[M+H]+.
步骤4:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-(乙胺基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙磺酰胺
将化合物12C(120mg,0.20mmol)溶于三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷中(4mL)，并在室温下搅拌2h。反应液用氨水中和，然后浓缩，得到的粗品用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(45mg,45％)，为白色固体。MS(ESI):m/z＝489.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(brs,1H),8.06(t,J＝5.6Hz,1H),7.54(d,J＝2.8Hz,1H),7.45-7.38(m,1H),7.34(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.19-7.11(m,1H),7.08-7.00(m,2H),6.28(s,1H),3.31-3.27(m,2H),3.12(q,J＝7.2,14.8Hz,2H),2.57(s,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H),1.14(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例13:6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基甲酸乙酯(II-13)
步骤1:6-氯-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基甲酸乙酯
将化合物11B(200mg 1.08mmol)和三乙胺(329mg,3.26mmol)溶于四氢呋喃中(10mL)，然后加入氯甲酸乙酯(352mg,3.26mmol)。反应液在室温下搅拌过夜，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/7)，得标题化合物(160mg,58％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝256.0.
步骤2:6-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基甲酸乙酯
将化合物13A(160mg,0.63mmol),化合物3A(143mg,1.25mmol),三(二亚苄基丙酮)钯(0)(115mg,0.126mmol)，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(120mg,0.252mmol)和磷酸钾(265mg,1.25mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，并在100℃和氮气保护下搅拌2h。向反应液中加水和乙酸乙酯，分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/7)，得标题化合物(143mg,53％)，为棕色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝441.1.
步骤3:6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基甲酸乙酯
将化合物13B(143mg,0.325mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，然后加入吡啶(51mg,0.65mmol)和乙磺酰氯(83mg,0.65mmol)。反应液在室温下搅拌16h，然后浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(64mg,37％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝533.2.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(br,1h),10.03(br,1H),8.03(s,1H),7.59(d,J＝2.8Hz,1H),7.48-7.42(m,1H),7.37(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.23-7.17(m,1H),7.11-7.07(m,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),3.13(q,J＝7.6Hz,2H),2.65(s,3H),1.24(t,J＝7.6Hz,1H),1.22(t,J＝7.2Hz,1H).
实施例14:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-(异丙基胺)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙磺酰胺(II-14)
步骤1:6-氯-N-异丙基-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-胺
将化合物11B(200mg,1.09mmol),2-溴丙烷(267mg,2.17mmol)和碳酸铯(1.06g,3.27mmol)溶于二甲亚砜中(3mL)，并在100℃搅拌12h。将反应液倒入水中(10mL)，用乙酸乙酯萃取(3*5mL)。合并有机相，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得标题化合物(100mg,50％)，为无色油状物。MS(ESI):m/z＝225.1[M+1]+.
步骤2:6-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-N-异丙基-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-胺
将化合物14A(100mg,0.45mmol),化合物3A(236mg,0.68mmol),磷酸钾(522mg,1.35mmol),三(二苄亚基丙酮)钯(52mg,0.09mmol)和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(43mg,0.09mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)和水中(0.2mL)，并在100℃和氮气保护下搅拌12h。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)得标题化合物(36mg,36％)，为黄色固体。MS(ESI):m/z＝411.1[M+H]+.
步骤3:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-(异丙基胺)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙磺酰胺
将化合物14B(36mg,0.09mmol)和吡啶(71mg,0.90mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，然后加入乙磺酰氯(115mg,0.9mmol)，室温搅拌过夜。反应液用水和饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸纳)，过滤并真空浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(8mg,22％)，为白色固体。MS(ESI):m/z＝503.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),7.83(d,J＝2.8Hz,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.47-7.38(m,1H),7.38-7.32(m,1H),7.09-7.01(m,2H),6.29(s,1H),3.17-3.08(m,2H),2.57(s,3H),1.26-1.18(m,9H).
实施例15:6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-羧酰胺(II-15)
步骤1:6-氯-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-羧酰胺
将化合物11B(300mg,1.41mmol),氯化亚砜(0.5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2-3滴)溶于二氯甲烷(4mL)，并在40℃搅拌2h。浓缩反应液，残余物再溶于二氯甲烷，然后加入氨水(2mL)，室温下继续搅拌1h。浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(80mg,27％)，为白色固体。MS(ESI):m/z＝211.9[M+H]+.
步骤2:6-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-羧酰胺
将化合物15A(50mg,0.24mmol),化合物3A(167mg,0.48mmol),三(二亚苄基丙酮)钯(0)(22mg,0.024mmol),2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(17mg,0.036mmol)和磷酸钾(153mg,0.72mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，并在100℃和氮气保护下搅拌2h。向反应液中加水和乙酸乙酯，分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/10)，得标题化合物(30mg,32％)，为白色固体。MS(ESI):m/z＝396.7[M+H]+.
步骤3:6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-羧酰胺
将化合物15B(20mg,0.05mmol)和吡啶(8mg,0.1mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后慢慢滴加乙磺酰氯(13mg,0.1mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。反应混合物室温搅拌过夜，然后浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(10mg,40％)，为白色固体。MS(ESI):m/z＝489.1[M+H]+.
实施例16:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-氟-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)乙磺酰胺(II-16)
步骤1:5-溴-3-氟-2-肼基吡啶
将5-溴-2,3-二氟吡啶(200mg,1.03mmol)和水合肼(80％,2mL)溶于乙醇中(2mL)并在室温下搅拌18h。反应液用乙酸乙酯稀释(80mL)，并用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得标题化合物(220mg,100％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝207.9.
步骤2:6-溴-8-氟-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶
将化合物16A(220mg,1.03mmol)溶于乙酸中(2mL)，并加热到100℃搅拌3天。浓缩反应液，残余物再溶于乙酸乙酯(80mL),用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用制备-TLC分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物(130mg,52％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝231.9.
步骤3:4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-氟-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基苯胺
将化合物16B(60mg,0.261mmol),化合物3A(181mg,0.522mmol),[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(19mg,0.026mmol)和碳酸钠(69mg,0.653mmol)溶于二氧六环中(2mL)，并在100℃搅拌4h。反应液冷至室温并用乙酸乙酯稀释(60mL)。然后过滤，滤液浓缩，得标题化合物粗品(280mg)，为黑色油状物，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝371.1.步骤4:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-氟-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)乙磺酰胺
将化合物16C(280mg粗品)和乙磺酰氯(50mg,0.392mmol)溶于吡啶(1mL)，并在室温下搅拌3h。浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(63.3mg,两步产率52％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝463.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.42(s,1H),7.45-7.40(m,3H),7.30-7.26(m,2H),7.13-7.08(m,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),3.17(q,2H),2.74(s,3H),1.25(t,3H).
实施例17:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙磺酰胺)(II-17)
实施例18:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3,7-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙磺酰胺)(II-18)
步骤1:6-氯-3-肼基-4-甲基哒嗪
将3,6-二氯-4-甲基哒嗪(5.0g 18.4mmol)和水合肼(80％,8mL)混合并在110℃搅拌3h。反应液冷至室温，析出的固体过滤并干燥，得标题化合物(5.0g,100％)为灰色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝159.0.
步骤2:6-氯-3,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪和6-氯-3,7-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪
将化合物17A(5.0g,31.6mmol)溶于醋酸(6mL)，并在100℃搅拌2h。旋干溶剂，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得标题化合物(3.0g,两个异构体的混合物，52％)，为淡黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝183.0.
步骤3:4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯胺和4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3,7-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯胺
将化合物17B(200mg,1.09mmol),化合物3A(762mg,2.19mmol),三(二亚苄基丙酮)钯(0)(199mg,0.22mmol),2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(209mg,0.44mmol)和磷酸钾(464mg,2.19mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)和水(2mL)中，并在100℃和氮气保护下搅拌3h。向反应液中加水和乙酸乙酯，分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/7)，得标题化合物(140mg,两个异构体的混合物，35％)，为淡黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝368.1.
步骤4:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙磺酰胺和
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3,7-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙磺酰胺
将化合物17C(140mg,0.38mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后慢慢滴加吡啶(60mg,0.76mmol)和乙磺酰氯(97mg,0.76mmol)。反应混合物室温搅拌过夜，然后浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/4)，得标题化合物(52.5mg,30％)，为白色固体，核磁显示为两个异构体的混合物(大约9:1)，但是LCMS显示是一个峰，不能用一般的分离方法分开。但可以用手性柱分离，拆分条件(Instrument:SFC-80(Thar,Waters),Column:OD 20*250mm,10μm(Daicel)Column temperature:35℃,Mobile phase:Carbondioxide/Methanol(0.2％Methanol Ammonia)＝70/30,Flow rate:80g/min,Backpressure:100bar,Detection wavelength:230nm,Cycle time:4.0min,Sample solution:52mg dissolved in 16mL Methanol,Injection volume:1.5mL)，得到化合物II-17(34.7mg)，为淡黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝461.0；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),7.64-7.36(m,2H),7.07-6.95(m,2H),6.90-6.83(m,2H),3.17(q,J＝7.2Hz,2H),2.82(s,3H),2.73(s,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,2H).
和化合物II-18(2.0mg),LCMS(ESI)[M+H]+＝461.0；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.36-7.34(m,2H),7.05-6.85(m,4H),6.79(d,J＝7.2Hz,2H),3.17(q,J＝7.2Hz,2H),2.78(s,3H),2.34(s,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,2H).
实施例19:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙磺酰胺(II-19)
步骤1:3-溴-6-肼基哒嗪
将3,6-二溴哒嗪(1.1g,4.62mmol)和水合肼(0.5g,9.24mmol)溶于乙醇中(50mL)，并在80℃搅拌过夜。反应液冷至室温，过滤，滤液浓缩，得标题化合物(0.65g,74％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝188.9.
步骤2:6-溴-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪
将化合物19A(650mg,3.44mmol)溶于醋酸(20mL)，并在100℃搅拌1h。反应液冷至室温，过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得标题化合物(350mg,48％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝214.9.
步骤3:4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯胺
将化合物19B(170mg,0.48mmol),化合物3A(183.8mg,0.53mmol),碳酸钾(198.7mg,1.44mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(36.6mg,0.05mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，并在100℃和氮气保护下搅拌过夜。向反应液中加水和乙酸乙酯，分出有机层，干燥(无水硫酸钠)，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝99/1)，得标题化合物(80mg,28％)为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝354.1.
步骤4:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙磺酰胺
将化合物19C(80mg,0.18mmol)和吡啶(142.2mg,1.8mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，然后慢慢加入乙磺酰氯(230.4mg,1.8mmol)。反应液在室温下搅拌过夜，浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(24mg,24％)，为淡黄色固体。(ESI):RT(min)＝3.523,[M+H]+＝446.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(brs,1H),8.36(d,J＝9.2Hz,1H),7.67-7.63(m,2H),7.52-7.46(m,1H),7.38(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.36-7.30(m,1H),7.15-7.13(m,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),3.16-3.11(m,2H),2.69(s,3H),1.24-1.21(m,3H).
实施例20:N-(3-([1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺(II-20)
步骤1:6-溴-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪
将3-溴-6-肼基哒嗪(300mg,1.59mmol)溶于甲酸中(5mL)，并加热到100℃搅拌1h，然后浓缩。残余物再溶于乙酸乙酯(50mL),用饱和碳酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝4/1)，得标题化合物为淡黄色固体(200mg,63％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝201.1.
步骤2:3-([1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺
将6-溴-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪(100mg,0.50mmol),2-(2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(260mg,0.75mmol),三(二亚苄基丙酮)钯(0)(46mg,0.05mmol),2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(48mg,0.1mmol)和磷酸钾(318mg,1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，并在100℃和氮气保护下搅拌2h。向反应液中加水和乙酸乙酯，分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/15)，得标题化合物(200mg,59％)，为白色固体。MS(ESI):m/z＝340.1[M+H]+.
步骤3:N-(3-([1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺
将3-([1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺(100mg,0.29mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，然后慢慢加入吡啶(46mg,0.58mmol)和乙磺酰氯(75mg,0.58mmol)。反应液在室温下搅拌过夜，然后浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(35mg,28％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝432.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(brs,1H),9.75(s,1H),8.42(d,J＝9.6Hz,1H),7.70(d,J＝10Hz,1H),7.61(d,J＝2.4Hz,1H),7.52-7.43(m,1H),7.40-7.31(m,2H),7.15-7.08(m,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),3.12(q,J＝7.2,14.4Hz,2H),1.22(t,J＝7.2Hz,1H).
实施例21:6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基砜甲基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-胺(II-21)
步骤1:3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲醛
将3-溴-4-氟苯甲醛(4.06g,20.0mmol),2,4-二氟苯酚(2.86g,22.0mmol)和碳酸铯(13.03g,40.0mmol)溶于二甲亚砜(50mL)中，并在100℃搅拌1h。过滤，滤液浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得标题化合物(5.5g,88％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝313.0.
步骤2:(3-B溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)甲醇
将化合物21A(5.5g,17.6mmol)和硼氢化钠(1.3g,35.2mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，并在室温下搅拌1h。过滤，滤液浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得标题化合物(4.5g,81％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M-17]+＝296.9.
步骤3:2-溴-4-(溴甲基)-1-(2,4-二氟苯氧基)苯
向化合物21B(700mg,2.2mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)中加入三溴化磷(704mg,2.6mmol)，反应液在室温下搅拌0.5h,然后倒入冰水中。用饱和碳酸钠溶液调溶液为弱碱性，用二氯甲烷萃取。分出有机层，用盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得标题化合物(540mg,66％)为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(s,1H),7.23(s,1H),7.05-6.97(m,2H),6.87(t,J＝7.2Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),4.43(s,2H).
步骤4:2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-(乙基砜甲基)苯
将化合物21C(540mg,1.4mmol)和乙基亚磺酸钠(650mg,5.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，并在60℃搅拌1h。过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得标题化合物(480mg,83％)为白色固体。LCMS(ESI)[M+23]+＝414.9.
步骤5:2-(2-(2,4-D二氟苯氧基)-5-(乙基砜甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环
将化合物21D(200mg,0.5mmol),联硼酸频那醇酯(254mg,1.0mmol),[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(36.6mg,0.05mmol)和醋酸钾(147mg,1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，并在80℃和氮气保护下搅拌过夜。过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得标题化合物(150mg,67％)为无色油状物。LCMS(ESI)[M+18]+＝456.2.
步骤6:6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基砜甲基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-b]哒嗪-8-氨基甲酸叔丁酯
将化合物21E(150mg,0.34mmol),实施例11C(133.8mg,0.41mmol),三(二亚苄基丙酮)钯(0)(27.5mg,0.03mmol),2-二-叔丁基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(14.3mg,0.03mmol)和磷酸钾(212mg,1.0mmol)溶于1,4-二氧六环/水(5mL/1mL)中，并在100℃搅拌过夜。过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/99)，得标题化合物(65mg,34％)为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝560.2.
步骤7:6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基砜甲基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-b]哒嗪-8-胺
将化合物21F(65mg,0.12mmol)溶于盐酸(4M的1,4-二氧六环溶液,4mL)，并在室温下搅拌3h。浓缩反应液，粗产品用反相制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(7.4mg,14％)，为白色固体。(ESI):RT(min)＝3.951,[M+H]+＝460.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(s,1H),7.49-7.47(m,4H),7.29-7.23(m,1H),7.15-7.14(m,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.46(s,1H),4.55(s,2H),3.10-3.05(m,2H),2.60(s,3H),1.26-1.22(m,3H).
实施例22:6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基砜甲基)苯基)-N-乙基-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-胺(II-22)
步骤1:6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基砜甲基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基乙基氨基甲酸叔丁酯
将化合物12A(70mg,0.22mmol),化合物21E(145mg,0.33mmol),三(二亚苄基丙酮)钯(0)(20mg,0.022mmol),2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(21mg,0.044mmol)和磷酸钾(140mg,0.66mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，并在100℃和氮气保护下搅拌2h。向反应液中加水和乙酸乙酯，分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/10)，得标题化合物(90mg,70％)，为白色固体。MS(ESI):m/z＝588.3[M+H]+.
步骤2:6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基砜甲基)苯基)-N-乙基-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-胺
将化合物22A(90mg,0.15mmol)溶于三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷中(4mL)，并在室温下搅拌2h。反应液用氨水中和，然后浓缩，得到的粗品用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(48mg,66％)，为白色固体。MS(ESI):m/z＝488.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(t,J＝5.6Hz,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.53-7.44(m,2H),7.35-7.27(m,1H),7.15-7.08(m,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.35(s,1H),4.56(s,2H),3.38-3.31(m,2H),3.09(q,J＝7.2,14.8Hz,2H),2.61(s,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例23:6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基砜甲基)苯基)-3,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪(II-23)
步骤1:6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基砜甲基)苯基)-3,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪
将化合物16B(74mg,0.41mmol),化合物21E(150mg,0.34mmol),三(二亚苄基丙酮)钯(0)(36.6mg,0.04mmol),2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(19mg,0.04mmol)和磷酸钾(260.8mg,1.23mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，并在100℃和氮气保护下搅拌过夜。向反应液中加水和乙酸乙酯，分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/7)，得标题化合物(24mg,9％)，为白色固体，核磁显示为单一构型。(ESI):RT(min)＝3.640,[M+H]+＝459.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.56-7.48(m,3H),7.46-7.40(m,1H),7.19-7.14(m,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),4.57(s,2H),3.11-3.06(m,2H),2.69(s,3H),2.63(s,3H),1.26-1.22(m,3H).
实施例24:6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基砜甲基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基甲酸乙酯(II-24)
步骤1:6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基砜甲基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基甲酸乙酯
将化合物13A(90mg,0.35mmol),化合物21E(306mg,0.7mmol),三(二亚苄基丙酮)钯(0)(64mg,0.07mmol)，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(70mg,0.14mmol)和磷酸钾(220mg,1.05mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)和水(1mL)中，并在100℃和氮气保护下搅拌3h。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(38.5mg,21％)，为白色固体。(ESI):RT(min)＝4.077,[M+H]+＝532.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),8.09(s,1H),7.77(d,J＝2Hz,1H),7.55-7.49(m,2H),7.36-7.30(m,1H),7.18-7.14(m,1H),6.99-6.96(d,J＝8.4Hz,1H),4.58(s,2H),4.22-4.17(m,2H),3.12-3.06(m,2H),2.69(s,3H),1.26-1.23(m,6H).
实施例25:6-(5-(2,4-二氟苯氧基)-1H-吲唑-6-基)-N-乙基-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-胺(II-25)
步骤1:1-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)-4-甲基-5-硝基苯
将2,4-二氟苯酚(1.1g,8.54mmol),1-溴-2-氟-4-甲基-5-硝基苯(2.0g,8.54mmol)和碳酸钾(2.3g,17.08mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，并在100℃搅拌1h。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得标题化合物(2.8,96％)，为灰色固体。
步骤2:5-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基苯胺
将化合物25A(690mg,2.02mmol)，铁粉(566mg,10.1mmol)和氯化铵(540mg,10.1mmol)溶于乙醇(10mL)和水(5mL)中，并在90℃搅拌2h。过滤，滤液浓缩，得标题化合物粗品(550mg,88％)为棕色油状物,不经纯化直接用于下一步反应。
步骤3:6-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)-1H-吲唑
将化合物25B(550mg,1.75mmol)溶于乙酸(6mL)，然后慢慢加入亚硝酸钠(133mg,1.93mmol)的水溶液(1mL)。反应液室温搅拌过夜，用碳酸氢钠水溶液中和。向反应液中加水和乙酸乙酯。分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)，得标题化合物(490mg,87％),为棕色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝325.0.
步骤4:5-(2,4-二氟苯氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)-1H-吲唑
将化合物25C(260mg,0.80mmol),联硼酸频那醇酯(412mg,1.61mmol),[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(120mg,0.16mmol)和醋酸钾(158mg,1.61mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，并在90℃和氮气保护下搅拌2h。过滤，滤液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层干燥、浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物(200mg,67％)，为无色油状物。MS(ESI):m/z＝373.0[M+1]+.
步骤5:6-(5-(2,4-二氟苯氧基)-1H-吲唑-6基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基(乙基)氨基甲酸叔丁酯
将化合物25D(170mg,0.45mmol),化合物12A(155.5mg,0.50mmol),三(二亚苄基丙酮)钯(0)(45.8mg,0.05mmol),2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(23.8mg,0.05mmol)和磷酸钾(286.2mg,1.35mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，并在100℃和氮气保护下搅拌过夜。向反应液中加水和乙酸乙酯，分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/99)，得标题化合物(65mg,27％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝522.2.
步骤6:6-(5-(2,4-二氟苯氧基)-1H-吲唑-6-基)-N-乙基-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-胺
将化合物25E(65mg,0.12mmol)溶于盐酸(4M的二氧六环溶液,4mL)，并在室温下搅拌3h。过滤，滤液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(6mg,11％)，为白色固体。(ESI):RT(min)＝5.245,[M+H]+＝422.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝9.2Hz,1H),8.42(s,1H),8.31-8.29(m,1H),7.56-7.50(m,1H),7.43(dd,J＝2.0,9.2Hz,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),7.18-7.14(m,1H),6.78(s,1H),3.50-3.40(m,2H),2.74(s,3H),1.30-1.26(m,3H).
实施例26:6-(5-(2,4-二氟苯氧基)-1H-吲唑-6-基)--3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-胺(II-26)
步骤1:6-(5-(2,4-二氟苯氧基)-1H-吲唑-6基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基甲酸叔丁酯
将化合物25D(200mg,0.54mmol),化合物11C(168.1mg,0.60mmol),三(二亚苄基丙酮)钯(0)(45.8mg,0.05mmol),2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(23.8mg,0.05mmol)和磷酸钾(343.4mg,1.62mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，并在100℃和氮气保护下搅拌过夜。向反应液中加水和乙酸乙酯，分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/99)，得标题化合物(60mg,25％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝494.1.
步骤2:6-(5-(2,4-二氟苯氧基)-1H-吲唑-6-基)--3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-胺
将化合物26A(60mg,0.12mmol)溶于盐酸(4M的二氧六环溶液,4mL)，并在室温下搅拌3h。过滤，滤液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(11mg,23％)，为白色固体。(ESI):RT(min)＝3.266,[M+H]+＝394.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.30(brs,1H),8.08(s,1H),7.82(s,1H),7.45(s,2H),7.42-7.38(m,1H),7.36(s,1H),7.14-7.02(m,2H),6.45(s,1H),2.57(s,3H).
实施例27:N-(3-([1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺(II-27)
步骤1:5-溴-2-肼基吡啶
将5-溴-2-氟-吡啶(1.0g,5.68mmol)和水合肼(80％,2mL)溶于乙醇中(2mL)，并加热到80℃搅拌18h。反应液冷至室温并用乙酸乙酯稀释(160mL)，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得标题化合物(1.05g,98％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝188.0.
步骤2:6-溴-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶
向化合物27A(200mg,1.06mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中加入原甲酸三甲酯(452mg,4.24mmol)，并在室温下搅拌0.5h。然后向反应液中加入三氟乙酸(110mg,1.32mmol)，继续搅拌0.5h。浓缩反应液，残余物再溶于乙酸乙酯(70mL),用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得标题化合物(210mg,99％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝198,200.0.
步骤3:3-([1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺
将化合物27B(60mg,0.303mmol),化合物3A(210mg,0.606mmol),[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(22mg,0.030mmol)和碳酸钠(105mg,0.758mmol)溶于二氧六环中(2mL)，并在100℃搅拌4h。反应液冷至室温并用乙酸乙酯稀释(60mL)。然后过滤，滤液浓缩，得标题化合物粗品(110mg)，为黑色油状物，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝339.1.步骤4:N-(3-([1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺
将化合物27C(110mg粗品)和乙磺酰氯(58mg,0.455mmol)溶于吡啶(1mL)，并在室温下搅拌3h。浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(64.5mg,两步产率49％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝431.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),9.31(s,1H),8.77(s,1H),7.85(d,J＝9.6Hz,1H),7.57(d,J＝9.6Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),7.32(s,1H),7.26(m,1H),7.09-7.08(m,1H),6.93(d,J＝9.2Hz,1H),6.85-6.83(m,1H),3.17(q,2H),1.25(t,3H).
实施例28:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)乙磺酰胺(II-28)
步骤1:6-溴-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶
将化合物27A(200mg,1.06mmol)溶于乙酸中(2mL)，并加热到100℃搅拌3天。浓缩反应液，残余物再溶于乙酸乙酯(80mL),用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得标题化合物(220mg,85％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝212.0.
步骤2:4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯胺
将化合物28A(60mg,0.283mmol),化合物3A(197mg,0.566mmol),[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(20mg,0.028mmol)和碳酸钠(75mg,0.707mmol)溶于二氧六环中(2mL)，并在100℃搅拌4h。反应液冷至室温并用乙酸乙酯稀释(60mL)。然后过滤，滤液浓缩，得标题化合物粗品(100mg)，为黑色油状物，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝353.1.步骤3:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)乙磺酰胺
将化合物28B(100mg粗品)和乙磺酰氯(55mg,0.425mmol)溶于吡啶(1mL)，并在室温下搅拌3h。浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(18.5mg,两步产率15％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝445.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.49(s,1H),7.77(d,J＝9.6Hz,1H),7.51-7.48(m,2H),7.43-7.40(m,1H),7.28-7.26(m,2H),7.24-7.22(m,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),3.16(q,2H),2.71(s,3H),1.25(t,3H).
实施例29:N-(3-(8-(氰甲胺基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺(II-29)
步骤1:6-氯-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基(氰甲基)氨基甲酸叔丁酯
将6-氯-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.53mmol),2-溴乙腈(189mg,1.59mmol)和碳酸钾(146mg,1.06mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)，并加热到80℃搅拌2h。向反应液中加入水和乙酸乙酯(20mL)。分出有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物为棕色固体(104mg,61％)。MS(ESI):m/z＝267.0[M-55+H]+.
步骤2:2-(6-氯-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基)乙腈
将6-氯-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基(氰甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.46mmol)溶于三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(10mL)，并在室温下搅拌2h。反应液用氨水中和至中性并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物为灰色固体(66mg,56％)。MS(ESI):m/z＝223.0[M+H]+.
步骤3:2-(6-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基)乙腈
将2-(6-氯-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基)乙腈(66mg,0.30mmol),4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(206mg,0.59mmol),三(二亚苄基丙酮)钯(0)(27mg,0.03mmol),2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(28mg,0.06mmol)和磷酸钾(125mg,0.59mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，并在100℃和氮气保护下搅拌4h。向反应液中加水和乙酸乙酯，分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得标题化合物(30mg,25％)，为淡黄色固体。MS(ESI):m/z＝408.1[M+H]+.
步骤4:N-(3-(8-(氰甲胺基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺
向2-(6-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基)乙腈(30mg,0.07mmol)和吡啶(19mg,0.15mmol)的二氯甲烷溶液中(5mL)慢慢滴加乙磺酰氯(12mg,0.15mmol)。反应液在室温下搅拌过夜，然后浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(5mg,88％)。MS(ESI):m/z＝500.1[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.923(brs,1H),8.55(s,1H),7.51(d,J＝2.8Hz,1H),7.43-7.33(m,2H),7.28-7.22(m,1H),7.08-7.04(m,1H),6.99(d,J＝9.2Hz,1H),6.62(s,1H),4.57(q,J＝7.2Hz,2H),3.11(q,J＝7.6Hz,2H),2.55(s,3H),1.22(t,J＝7.2Hz,2H).
实施例30:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲氧基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙磺酰胺(II-30)
步骤1:6-溴-3-甲氧基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪
将3-溴-6-肼基哒嗪(370mg,1.96mmol)和原碳酸四甲酯(2mL)的混合液加热到110℃搅拌1h，然后浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为黄色油状物(150mg,33％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝229.0.
步骤2:4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲氧基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯胺
将6-溴-3-甲氧基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪(150mg,0.655mmol),2-(2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(451.1mg,1.3mmol),[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(47.5mg,0.065mmol)和碳酸钾(180mg,1.3mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)中，并在90℃和氮气保护下搅拌1h。向反应液中加水和乙酸乙酯，分出有机层，干燥(无水硫酸钠)，过滤并浓缩。残余物用制备-TLC分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得标题化合物为黄色固体(42mg,17％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝370.1.
步骤3:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲氧基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙磺酰胺
将4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲氧基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯胺(42mg,0.11mmol)和吡啶(40mg,0.5mmol)溶于二氯甲烷中(5mL)，然后慢慢滴加乙磺酰氯(38.5mg,0.3mmol)，反应液在室温下搅拌1h，然后浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(5mg,10％yield)。(ESI):RT(min)＝3.51min,[M+H]+＝462.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝9.6Hz,1H),7.56(d,J＝2.8Hz,1H),7.53(d,J＝10.0Hz,1H),7.50-7.44(m,1H),7.38-7.35(m,1H),7.34-7.28(m,1H),7.14-7.09(m,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),4.27(s,3H),3.10(q,J＝7.6Hz,2H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例31:(6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氨基甲酸异丙酯(II-31)
步骤1:6-氯-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基甲酸异丙酯
将6-氯-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-胺(150mg 0.81mmol)和三乙胺(164mg,1.63mmol)溶于二氯甲烷中(10mL)，然后慢慢滴加氯甲酸异丙酯(199mg,1.63mmol)。反应液在室温下搅拌2h，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝3/2)，得标题化合物为棕色油状物(157mg,yield 71％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝270.0.
步骤2:6-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基甲酸异丙酯
将6-氯-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基甲酸异丙酯(157mg,0.58mmol),4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(405mg,1.16mmol),三(二亚苄基丙酮)钯(0)(106mg,0.116mmol),2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(110mg,0.232mmol)和磷酸钾(246mg,1.16mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，并在100℃和氮气保护下搅拌16h。向反应液中加水和乙酸乙酯，分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝24/1)，得标题化合物(62mg,23％)，为棕色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝455.1.
步骤3:(6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氨基甲酸异丙酯
将6-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基甲酸异丙酯(62mg,0.137mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，然后慢慢滴加吡啶(35mg,0.275mmol)和乙磺酰氯(21mg,0.275mmol)，反应液在室温下搅拌16h，然后浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(44.2mg,59％yield)。LCMS(ESI)[M+H]+＝547.2.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(s,1H),7.58(d,J＝2.8Hz,1H),7.45-7.36(m,2H),7.20-7.09(m,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),4.93(q,J＝7.2Hz,2H),3.13(q,J＝7.6Hz,2H),2.65(s,3H),1.24-1.20(m,9H).
实施例32:6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基甲酸乙酯(II-32)
步骤1:6-氯-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-胺
将6-氯-3-肼基哒嗪-4-胺(1.0g,6.23mmol)和甲酸(4mL)混合并加热到100℃搅拌2h，然后浓缩，得标题化合物为灰色
固体(900mg,85％)，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝170.4.
步骤2:6-氯-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基甲酸乙酯
将6-氯-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-胺(230mg 1.35mmol)和三乙胺(273mg,2.70mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，然后慢慢滴加氯甲酸乙酯(292mg,2.70mmol)。反应液在室温下搅拌过夜，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得标题化合物为黄色固体(144mg,44％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝242.0.
步骤3:6-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基甲酸乙酯
将6-氯-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基甲酸乙酯(144mg,0.59mmol),4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(413mg,1.19mmol),三(二亚苄基丙酮)钯(0)(108mg,0.118mmol),2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(190mg,0.236mmol)和磷酸钾(252mg,1.19mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)和水(2mL)中，并在100℃和氮气保护下搅拌16h。向反应液中加水和乙酸乙酯，分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝7/3)，得标题化合物(42mg,16％)，为棕色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝427.1.
步骤4:6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基甲酸乙酯
向6-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基甲酸乙酯(42mg,0.098mmol)的二氯甲烷溶液中(8mL)慢慢滴加吡啶(15mg,0.196mmol)和乙磺酰氯(25mg,0.196mmol)。反应液在室温下搅拌过夜，然后浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(19.8mg,39％yield)。LCMS(ESI)[M+H]+＝519.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(br,1h),9.94(br,1H),9.71(s,1H),8.09(s,1H),7.56(d,J＝2.8Hz,1H),7.48-7.47(m,1H),7.37(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),7.13-7.08(m,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),3.13(q,J＝7.6Hz,2H),1.26-1.19(m,6H).
实施例33:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-乙氧基-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)乙磺酰胺(II-33)
步骤1:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-乙氧基-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)乙磺酰胺
将N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-氟-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)乙磺酰胺(20mg,0.044mmol)和乙醇钠(19mg,0.264mmol)溶于乙醇中(2mL)，并加热到80℃搅拌3小时。反应液冷至室温并加水(0.1mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相并用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为黄色固体(17mg,81％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝489.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.07(s,1H),7.45-7.42(m,1H),7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.29-7.26(dd,J＝8.8Hz,1H),7.23-7.17(m,1H),7.09-7.04(m,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(s,1H),4.25(q,J＝6.8Hz,2H),3.15(q,J＝7.2Hz,2H),2.66(s,3H),1.41(t,J＝6.8Hz,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例35:6-(2-(4-氰基苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基甲酸乙酯(II-35)
步骤1:(6-(2-氟-5-硝基苯)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氨基甲酸
乙酯
将6-氯-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基甲酸乙酯(220mg,0.86mmol),2-(2-氟-5-硝基苯)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(460mg,1.72mmol),三(二亚苄基丙酮)钯(0)(156mg,0.17mmol)，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(160mg,0.34mmol)和磷酸钾(550mg,2.58mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)和水(1mL)中，并在100℃和氮气保护下搅拌5小时。浓缩反应液，残余物再溶于乙酸乙酯，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/1)，得标题化合物(150mg,29％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝361.1
步骤2:6-(2-(4-氰基苯氧基)-5-硝基苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b哒嗪-8-基氨基甲酸乙酯
将(6-(2-氟-5-硝基苯)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氨基甲酸乙酯(140mg,0.39mmol),4-羟基苯氰(56mg,0.47mmol)和碳酸铯(254mg,0.78mmol)溶于二甲基亚砜中(3mL)，并加热到110℃搅拌1小时。向反应液中加水萃取反应，并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～1/4)，得标题化合物为黄色固体(115mg,64％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝460.1.
步骤3:6-(5-氨基-2-(4-氰基苯氧基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基甲酸乙酯
将6-(2-(4-氰基苯氧基)-5-硝基苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b哒嗪-8-基氨基甲酸乙酯(100mg,0.22mmol)溶于乙醇(4mL)和四氢呋喃(4mL)的混合液中，然后加入无水氯化亚锡(210mg,1.1mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。浓缩反应液，残余物再溶于乙酸乙酯，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1-1/99)，得标题化合物(60mg,64％)为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝430.2.步骤4:6-(2-(4-氰基苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基甲酸乙酯
将6-(5-氨基-2-(4-氰基苯氧基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基甲酸乙酯(55mg,0.13mmol)和吡啶(30mg,0.39mmol)溶于二氯甲烷中(5mL)，然后加入乙磺酰氯(33mg,0.26mmol)。反应液在室温下搅拌过夜。用盐水洗涤反应液，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(21.6mg,32％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝522.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),10.28(s,1H),7.93(s,1H),7.79(s,1H),7.77(s,1H),7.67(d,J＝1.6Hz,1H),7.50-7.48(m,1H),7.36-7.34(d,J＝9.2Hz,1H),7.04(s,1H),7.02(s,1H),4.23-4.18(m,2H),3.23-3.17(m,2H),2.47(s,3H),1.27-1.24(m,6H).
实施例36:6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)吡啶-3-基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基甲酸乙酯(II-36)
步骤1:3-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基吡啶
将3-溴-2-氟-5-硝基吡啶(1g,4.50mmol),2,4-二氟苯酚(600mg,4.50mmol)和碳酸铯(4.5g,13.50mmol)溶于二甲亚砜中(10mL)，并在110℃搅拌2小时。将反应液倒入水中(20mL)，用乙酸乙酯萃取(3*15mL)。合并有机相，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得标题化合物(400mg,40％)，为无色油状物。MS(ESI):m/z＝330.9[M+1]+.
步骤2:5-溴-6-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-3-胺
将化合物36A(400mg,1.21mmol),铁粉(340mg,6.05mmol)和氯化铵(200mg,2.42mmol)溶于四氢呋喃/乙醇/水(3mL/3mL/1mL)的混合液中，并加热到100℃搅拌2小时。滤掉固体，滤液倒入水中(20mL)，用乙酸乙酯萃取(3*15mL)。合并有机相，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得标题化合物(270mg,67％)，为无色油状物。MS(ESI):m/z＝300.9[M+1]+.
步骤3：6-(2,4-二氟苯氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)吡啶-3-胺
将化合物36B(400mg,0.90mmol),联硼酸频那醇酯(456mg,1.80mmol),[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(27mg,0.090mmol)和醋酸钾(221mg,2.25mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，反应液在90℃和氮气保护下搅拌2小时。浓缩反应液，残余物再溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)，得标题化合物(140mg,53％)为无色油状物。MS(ESI):m/z＝349.1[M+1]+.
步骤4:6-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基甲酸乙酯
将6-氯-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基甲酸乙酯(80mg,0.31mmol),6-(2,4-二氟苯氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-胺(236mg,0.68mmol),三(二亚苄基丙酮)钯(0)(52mg,0.09mmol),2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(43mg,0.09mmol)和磷酸钾(522mg,1.35mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.2mL)中，并在100℃和氮气保护下搅拌12h。向反应液中加水和乙酸乙酯，分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得标题化合物(24mg,30％)，为黄色固体。MS(ESI):m/z＝442.1[M+H]+.步骤5:6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)吡啶-3-基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基甲酸乙酯
将6-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基甲酸乙酯(24mg,0.05mmol)和吡啶(71mg,0.90mmol)溶于二氯甲烷中(2mL)，然后慢慢加入乙磺酰氯(115mg,0.90mmol)。反应液在室温下搅拌过夜。用水和饱和食盐水洗涤反应液，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(3mg,12％)。MS(ESI):m/z＝534.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),8.09(s,2H),7.52-7.39(m,2H),7.19-7.15(m,1H),4.23-4.18(m,2H),3.18-3.13(m,2H),2.74(s,3H),1.26-1.21(m,6H).
实施例37:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-乙胺基-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)乙磺酰胺(II-37)
步骤1:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-乙胺基-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)乙磺酰胺
将N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-氟-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)乙磺酰胺(20mg,0.044mmol)和乙胺(2M的四氢呋喃溶液,2mL)的混合液在85℃搅拌18小时，然后浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(13.5mg,64％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝488.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),7.67(s,1H),7.40-7.38(m,1H),7.37(s,1H),7.27-7.25(dd,J＝8.8Hz,1H),7.13-7.12(m,1H),7.04-7.00(m,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),6.45(s,1H),6.12(s,1H),3.20(q,J＝7.2Hz,2H),3.15(q,J＝6.8Hz,2H),2.63(s,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),1.16(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例38:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-乙氧基-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙磺酰胺(II-38)
步骤1:3,6-二氯-4-乙氧基哒嗪
将3,4,6-三氯哒嗪(1.83g,10mmol)和乙醇钠(714mg,10mmol)溶于乙醇(5mL)中并在室温下搅拌过夜。浓缩反应液，得到的白色固体用水洗涤，得标题化合物粗品(2g),不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝193.0.
步骤2:6-氯-4-乙氧基-3-肼基哒嗪
将3,6-二氯-4-乙氧基哒嗪(685mg,3.57mmol)和水合肼(180mg,3.5mmol)溶于四氢呋喃中(15mL)，并加热到80℃搅拌48小时。浓缩反应液，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得标题化合物为白色固体(400mg,yield 53％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝189.0.
步骤3:6-氯-8-乙氧基-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪
将6-氯-4-乙氧基-3-肼基哒嗪(400mg,3.39mmol)溶于乙酸中(10mL)并加热到100℃搅拌1小时。浓缩反应液，残余物用制备-TLC分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝60/1)，得标题化合物为白色固体(112mg,16％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝213.0.
步骤4:4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-乙氧基-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯胺
将6-氯-8-乙氧基-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪(112mg,0.53mmol),化合物3A(368mg,1.06mmol),2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(38mg,0.053mmol),三(二亚苄基丙酮)钯(0)(50mg,0.08mmol)和磷酸钾(336mg,1.59mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)中，并在100℃和氮气保护下搅拌过夜。向反应液中加水和乙酸乙酯，分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝30/1)，得标题化合物(82mg,40％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝398.0.
步骤5:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-乙氧基-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙磺酰胺
将4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-乙氧基-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯胺(82mg,0.206mmol)溶于二氯甲烷中(8mL)，然后加入吡啶(63mg,0.826mmol)和乙磺酰氯(105mg,0.826mmol)。反应液在室温下搅拌过夜。浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(20.0mg,19.8％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝490.0.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.582(d,J＝2.8Hz,1H),7.453(dd,J＝2.8,8.4Hz,1H),7.387(dd,J＝2.8,8.4Hz,1H),7.283(dd,J＝4.0,9.6Hz 1H),7.114-7.067(m,1H),7.040(d,J＝8.8Hz,1H),,7.008(s,1H),7.26-7.22(m,1H),7.13-7.08(m,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),4.408(q,J＝6.8Hz,2H),3.138(q,J＝7.2Hz,2H),2.630(s,3H),1.446(t,J＝7.2Hz,3H),1.248(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例39:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)乙磺酰胺(II-39)
步骤1:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)乙磺酰胺
将N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-氟-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)乙磺酰胺(20mg,0.044mmol)和1-甲基哌啶-4-胺(1mL)的混合液加热到120℃搅拌18小时。反应液冷至室温并加水(10mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相并用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(5mg,21％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝557.3；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.71(s,1H),7.46(s,1H),7.33(dd,J＝9.2Hz,1H),7.13-7.04(m,2H),7.01(dd,J＝9.2Hz,1H),6.96-6.91(m,1H),6.42(s,1H),3.28(q,J＝7.2Hz,2H),2.93-2.82(m,2H),2.73(s,3H),2.33(s,3H),2.26-1.90(m,4H),1.89-1.80(m,1H),1.65-1.39(m,2H),1.37-1.35(t,J＝7.2Hz,3H).
以下本发明效果实施例1-3均以(+)-JQ1和ABBV-75作为阳性对照。
效果实施例1：对BET蛋白抑制剂的BRD4(BD1，BD2)酶水平活性测定
对上述实施例中各化合物的BRD4(BD1、BD2)酶水平活性进行测定，具体操作如下：
实验方法：
上述实施例中各化合物与BRD4蛋白溴区结构域的结合活性测试采用的是HTRF检测技术，检测化合物的IC50值。使用DMSO对化合物进行梯度稀释。使用试剂盒中的DiluentBuffer稀释BRD4(BD1、BD2)蛋白和Biotin标记的组蛋白H4肽段，并配制反应液。使用试剂盒中的Detection Buffer稀释Anti-GST-TB2+Cryptate和SA-XL-665，并配置检测液。取384孔板一块，按照排板布置，板上分待测化合物孔，对照孔min(高浓度阳性药)，对照孔max(DMSO)，阳性药对照孔。向孔板中的各孔分别加入对应浓度的化合物或DMSO溶液20nL。继续向孔板中的各孔加入反应液10μL，随后加入检测液10μL。室温下孵育2h后，用Envision检测仪的TR-Fret模式(λex＝340nm，λem1＝615nm，λem2＝665nm)读取荧光数值和HTRF信号值。
数值处理：抑制率＝(Max-Signal)/(Max-Min)*100％。Max：Biotin标记的组蛋白H4肽段与蛋白完全结合的HTRF信号值。Min：加入高浓度阳性药后Biotin标记的组蛋白H4肽段与蛋白完全不结合的HTRF本底值。Signal：化合物相应浓度下的HTRF信号值。以化合物浓度和相应的抑制率做四参数曲线拟合，得到相应化合物的IC50。
表1为化合物BRD4实验生物活性结果
表1
上表所列的部分化合物IC50优于(+)-JQ1，显示出较强的活性，表明本发明的化合物在体外生化实验水平可以有效结合具有溴区结构域的蛋白，因此本发明的化合物可以成为肿瘤的有效治疗药物。
效果实施例2：对MV-4-11细胞的抑制作用
对上述实施例中各化合物对MV-4-11细胞的抑制作用进行测定的抑制作用进行测定，具体操作如下：
实验方法：
第1天：细胞种板
1.显微镜下观察，确定细胞状态良好；
2.将细胞转移到15mL离心管中，1000rpm离心5min，弃上清；
3.加入完全培养基(IMDM+10％FBS)，吹打成单细胞悬液，Vi-cell细胞计数仪计数，用完全培养基将细胞悬液调整到所需细胞密度；
4.接种至96孔板中，每孔100μL使细胞数为15000/孔，空白对照加入100μL完全培养基；
5.37℃、5％CO2培养过夜。
第2天：加药
1. 1000×化合物板配制
1.1将待测化合物用DMSO配成10mM的工作液。将STS用DMSO配成2mM的工作液。
1.2在圆型底96孔板中A至H行的第2列加入60μL 10mM待测化合物(或STS)的工作液，3-11列加入40μL DMSO，用排枪从第2列中吸取20μL药物溶液至第3列，吹打混合均匀；再从第3列中吸取20μL溶液至第4列，吹打混合均匀，依次继续将药物进行3倍比稀释，共10个浓度。96孔板的第1和第12列补充40μL DMSO。
2.中间板配制
取无菌V型底96深孔板，每孔加入495μL无FBS的RPMI 1640培养基，吸取1000×化合物板中的稀释好的化合物(或DMSO)5μL加入对应位置的V型底96孔板中，充分吹打均匀。
3.药物加入
3.1从培养箱中取出细胞板，显微镜下观察。取中间板中稀释好的化合物或DMSO加入细胞板中，每孔11μL。
3.2将细胞置于37℃、5％CO2中继续培养72h。
第5天：CellTiter-Glo检测细胞活性
1.将CellTiter-Glo缓冲液和反应底物从冰箱中取出，平衡至室温后将缓冲液倒入装有底物的棕色瓶中，上下颠倒使底物粉末充分溶解。
2.将细胞在显微镜下观察，细胞板平衡至室温。
3.将配制好的CellTiter-Glo加入96孔板中，每孔100μL。
4.将细胞板置于摇床上震荡10min，然后常温静置10min。
5.在孔板底部贴上白色封膜，Enspire微孔板检测仪检测各孔化学发光信号。
6.使用XLfit进行数据处理。抑制率％＝(d-c)/(d-b)×100，其中d为DMSO处理组的信号值，c为化合物处理组的信号值，b为仅含有培养基和DMSO而不含细胞的空白组的信号值。数据用XLfit软件中f(x)205[fit＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))]方程进行拟合。
表2为化合物MV-4-11细胞实验生物活性结果
表2
效果实施例3：对SU-DHL-6细胞的抑制作用
对上述实施例中各化合物对SU-DHL-6细胞的抑制作用进行测定，具体操作如下：
实验方法：
第1天：细胞种板
1.显微镜下观察，确定细胞状态良好；
2.将细胞转移至离心管中，1000rpm离心5min，弃上清；
3.加入完全培养基(1640+10％FBS)，吹打成单细胞悬液，Vi-cell细胞计数仪计数，用完全培养基将细胞悬液调整到所需细胞密度；
4.接种至96孔板中，每孔100μL细胞数为12000/孔，空白对照加入100μl完全培养基；
5. 37℃、5％CO2培养过夜。
第2天：加药
1. 1000×化合物板配制
1.1将待测化合物用DMSO配成10mM的工作液。将STS用DMSO配成2mM的工作液。
1.2在圆型底96孔板中A至H行的第2列加入60μL10mM待测化合物(或STS)的工作液，3-11列加入40μLDMSO，用排枪从第2列中吸取20μL药物溶液至第3列，吹打混合均匀；再从第3列中吸取20μL溶液至第4列，吹打混合均匀，依次继续将药物进行3倍比稀释，共10个浓度。96孔板的第1和第12列补充40μLDMSO。
2.中间板配制
取无菌V型底96深孔板，每孔加入495μL无FBS的RPMI 1640培养基，吸取1000×化合物板中的稀释好的化合物(或DMSO)5μL加入对应位置的V型底96孔板中，充分吹打均匀。
3.药物加入
3.1从培养箱中取出细胞板，显微镜下观察。取中间板中稀释好的化合物或DMSO加入细胞板中，每孔11μL。
3.2将细胞置于37℃、5％CO2中继续培养72h。
第5天：CellTiter-Glo检测细胞活性
1.将CellTiter-Glo缓冲液和反应底物从冰箱中取出，平衡至室温后将缓冲液倒入装有底物的棕色瓶中，上下颠倒使底物粉末充分溶解。
2.将细胞在显微镜下观察，细胞板平衡至室温。
3.将配制好的CellTiter-Glo加入96孔板中，每孔100μL。
4.将细胞板置于摇床上震荡10min，然后常温静置10min。
5.在孔板底部贴上白色封膜，Enspire微孔板检测仪检测各孔化学发光信号。
6.使用XLfit进行数据处理。抑制率％＝(d-c)/(d-b)×100％，其中d为DMSO处理组的信号值，c为化合物处理组的信号值，b为仅含有培养基和DMSO而不含细胞的空白组的信号值。数据用XLfit软件中f(x)205[fit＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))]方程进行拟合。
表3为各实施例化合物对SU-DHL-6细胞实验生物活性结果
表3

Claims (10)

1.一种如式II所示的含氮杂环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药，其中，
α环为5-6元含氮芳杂环、或5-6元含氮芳杂环的部分饱和或完全饱和的产物，所述的5-6元含氮芳杂环和所述的5-6元含氮芳杂环的部分饱和或完全饱和的产物各自独立地被Rα取代；其中，所述的取代为单取代或多取代；Rα选自＝O、-H、C1-C3的直链或支链烷基、C1-C3的直链或支链烷氧基、氨基或卤素；
β环为饱和、半饱和或具有芳香性；γ环为芳环或芳杂环；
n选自0、1或2；
其中，当n为0时，R1不存在；当n为1或2时，R1各自独立地选自-H、C1-C5的直链或支链烷基、C1-C5的直链或支链烷氧基、C1-C5的直链或支链卤代烷基、卤素、-(CH2)n1AC(＝O)N(RR1)(RR2)、-(CH2)n1BN(RR3)(RR4)、-NH(CH2)n1CC(＝O)N(RR5)(RR6)、-(CH2)n1DOC(＝O)N(RR7)(RR8)、-(CH2)n1ENHC(＝O)RR9、-(CH2)n1FNHC(＝O)ORR10、-(CH2)n1GNHS(＝O)2RR11、或-(CH2)n1HORR12；其中，RR1、RR2、RR3、RR4、RR5、RR6、RR7、RR8、RR9、RR10、RR11和RR12各自独立地选自-H、C1-C5的直链或支链烷基、C1-C5的直链或支链卤代烷基、-(CH2)m1CN、-C(CH3)2CN、未取代或被一个或多个C1-C5的直链或支链烷基取代的5-6元含氮杂环、或3-7元环烷基；n1A、n1B、n1C、n1D、n1E、n1F、n1G、n1H和m1各自独立地选自0、1、2或3；所述的取代为单取代或多取代；
β环通过其环上Y、Z或W与γ环以单键连接；
其中，X选自
Y选自＝N-、-CH2-、-N(RY1)-或＝C(RY2)-；
Z选自＝N-、-CH2-、-N(RZ1)-或＝C(RZ2)-；
W选自＝N-、-CH2-、-N(RW1)-或＝C(RW2)-；
其中，RY1、RY2、RZ1、RZ2、RW1和RW2各自独立地选自-H、C1-C3的直链或支链烷基、C1-C3的直链或支链卤代烷基、C1-C3的直链或支链烷氧基、卤素、或结构片段且RY1、RY2、RZ1、RZ2、RW1和RW2中仅有一个为
A0选自＝N-或＝C(R2)-；
其中，R2选自-H、3-7元环烷基、C1-C3的直链或支链烷基；
R3选自-(CH2)n3AN(R3a)(R3b)、-(CH2)n3BN(R3c)S(＝O)2(R3d)、-(CH2)n3CN(R3e)S(＝O)2N(R3f)(R3g)、-(CH2)n3DN(R3h)C(＝O)(R3i)、-(CH2)n3ES(＝O)2N(R3j)(R3k)、-(CH2)n3FS(＝O)2(R3l)、-(CH2)n3GC(＝O)N(R3m)(R3n)、-(CH2)n3HO(R3o)、或被R3p取代的5-6元杂芳基；
其中，R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3k、R3l、R3m、R3n和R3o各自独立地选自-H、C1-C3的直链或支链烷基、3-7元环烷基、-N(CH3)2、或5-6元的含氮杂芳基；R3p选自-H、3-7元环烷基、或C1-C3的直链或支链烷基；n3A、n3B、n3C、n3D、n3E、n3F、n3G和n3H各自独立地选自0、1、2或3；
A1选自＝N-或＝C(RA1)-，且A1不与A0同时为＝N-；
其中，RA1选自-H、-(CH2)n1N(RA1a)(RA1b)、-CN、或-C(＝O)N(RA1c)(RA1d)；n1选自1、2、3、4或5；RA1a、RA1b、RA1c和RA1d各自独立地选自-H、C1-C6的直链或支链烷基、C1-C6的直链或支链烷氧基、C1-C6的直链或支链卤代烷基、或3-7元环烷基；或RA1a、RA1b与其直接相连的氮原子共同构成4-7元含氮脂肪杂环；
或，RA1、R3与其各自直接相连的碳原子共同构成5-7元杂环，所述的5-7元杂环可为脂肪杂环或芳香杂环；其中的杂原子为N或O，杂原子的数目为1-3个；
A2选自＝N-或＝C(RA2)-；
其中，RA2选自C1-C3的直链或支链卤代烷基、C1-C3的直链或支链烷基、3-7元环烷基、或卤素；
或，结构单元“A1-A2”共同构成-S-、-O-或-N(RAN)-；其中，RAN选自-H、C1-C3的直链或支链卤代烷基、C1-C3的直链或支链烷基、3-7元环烷基、或卤素；
L为-O-、-NH-、-CH2-、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或不存在；
其中，当L不存在时，Q也不存在；
Q选自被RQ1取代的苯基、被RQ2取代的3-6元环烃基-(CH2)n2-、被RQ3取代的3-6元杂环烃基-(CH2)m2-、或被RQ4取代的5-6元芳杂环基；n2、m2各自独立地选自0、1或2；RQ1、RQ2、RQ3或RQ4各自独立地选自-H、-CN或卤素；所述的取代为单取代或多取代；所述的杂环烃基或杂芳基中的杂原子为N或O，所述的杂原子的个数为1-3个。
2.如权利要求1所述的如式II所示的含氮杂环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药，其中，
α环优选为被Rα取代的吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪、1，2，3-三氮唑、1，2，4-三氮唑、噁唑、异噁唑或噁二唑，或上述芳杂环的部分饱和或完全饱和产物；所述的取代为单取代或多取代；
吡咯的部分饱和或完全饱和产物对应的分别为二氢吡咯(吡咯啉)、或四氢吡咯；咪唑的部分饱和或完全饱和产物对应的分别为二氢咪唑(咪唑啉)、或四氢咪唑；吡唑的部分饱和或完全饱和产物对应的分别为二氢吡唑(吡唑啉)、或四氢吡唑；吡啶的部分饱和或完全饱和产物对应的分别为二氢吡啶或四氢吡啶、嘧啶的部分饱和或完全饱和产物对应的分别为二氢嘧啶或四氢嘧啶；哒嗪的部分饱和或完全饱和产物对应的分别为二氢哒嗪或四氢哒嗪；吡嗪的部分饱和或完全饱和产物对应的分别为二氢吡嗪或四氢吡嗪；哌嗪的部分饱和或完全饱和产物对应的分别为二氢哌嗪或四氢哌嗪；
当α环被一个或多个Rα取代时，所述的取代基Rα优选其中一个或两个为＝Ο；当被一个或两个＝Ο取代后，α环优选为被Rα取代的上述芳杂环、或其部分饱和或完全饱和产物的相应氧代产物；
二氢嘧啶的相应单氧代产物嘧啶-2-酮或嘧啶-4-酮；二氢吡咯(吡咯啉)的相应单氧代产物吡咯啉-2-酮；二氢吡咯(吡咯啉)的相应双氧代产物吡咯-2，5-二酮；二氢吡啶的相应单氧代产物吡啶-2-酮；
当Rα为C1-C3的直链或支链烷基时，所述的C1-C3的直链或支链烷基优选为甲基、乙基、丙基或异丙基；
当Rα为C1-C3的直链或支链烷氧基时，所述的C1-C3的直链或支链烷氧基优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；
当Rα为卤素时，所述的卤素优选为氟或氯；
β环优选具有芳香性；n优选为0或1；
当R1为C1-C5的直链或支链烷基时，所述的C1-C5的直链或支链烷基优选C1-C3的直链或支链烷基，进一步优选为甲基、乙基、丙基或异丙基；
当R1为C1-C5的直链或支链烷氧基时，所述的C1-C5的直链或支链烷氧基优选C1-C3的直链或支链烷氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；
当R1为C1-C5的直链或支链卤代烷基时，所述的C1-C5的直链或支链卤代烷基为被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的C1-C5的直链或支链烷基，所述的卤代可在相同或不同的碳原子上；所述的C1-C5的直链或支链卤代烷基优选为C1-C3的直链或支链卤代烷基，进一步优选为三氟甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基；
当R1为卤素时，所述的卤素优选为氟或氯；
当R1为-(CH2)n1AC(＝O)N(RR1)(RR2)、-(CH2)n1BN(RR3)(RR4)、-NH(CH2)n1CC(＝O)N(RR5)(RR6)、-(CH2)n1DOC(＝O)N(RR7)(RR8)、-(CH2)n1ENHC(＝O)RR9、-(CH2)n1FNHC(＝O)ORR10、-(CH2)n1GNHS(＝O)2RR11、或-(CH2)n1HORR12时，n1A、n1B、n1C、n1D、n1E、n1F、n1G和n1H各自独立地优选为0或1；RR1、RR2、RR3、RR4、RR5、RR6、RR7、RR8、RR9、RR10、RR11和RR12各自独立地选自-H、C1-C5的直链或支链烷基、C1-C5的直链或支链卤代烷基、-(CH2)m1CN、-C(CH3)2CN、未取代或被一个或多个C1-C5的直链或支链烷基取代的5-6元含氮杂环、或3-7元环烷基；其中，所述的C1-C5的直链或支链烷基进一步优选为优选C1-C3的直链或支链烷基，进一步优选为甲基、乙基、丙基或异丙基；所述的C1-C5的直链或支链卤代烷基为被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的C1-C5的直链或支链烷基，所述的卤代可在相同或不同的碳原子上；所述的C1-C5的直链或支链卤代烷基优选为C1-C3的直链或支链卤代烷基，进一步优选为三氟甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基等；所述的3-7元环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；所述的未取代或被一个或多个C1-C5的直链或支链烷基取代的5-6元含氮杂环中，所述的5-6元含氮杂环优选被甲基或乙基取代，所述的5-6元含氮杂环优选为-(CH2)m1CN中的m1优选为0或1；
β环优选通过其环上Y、Z或W与γ环以碳碳单键连接；
其中，X优选为
Y优选为＝N-、-N(RY1)-或＝C(RY2)-；
Z优选为＝N-、-N(RZ1)-或＝C(RZ2)-；
W优选为＝N-、-N(RW1)-或＝C(RW2)-；
γ环优选为苯环、吡啶环、哒嗪环、吡咯环、呋喃环或噻吩环；进一步优选为苯环或吡啶环；
当RY1、RY2、RZ1、RZ1、RW1和RW2各自独立地为C1-C3的直链或支链烷基时，所述的C1-C3的直链或支链烷基优选甲基、乙基、丙基或异丙基；
当RY1、RY2、RZ1、RZ1、RW1和RW2各自独立地为C1-C3的直链或支链卤代烷基时，所述的C1-C3的直链或支链卤代烷基优选三氟甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基；
当RY1、RY2、RZ1、RZ1、RW1和RW2各自独立地为C1-C3的直链或支链烷氧基时，所述的C1-C3的直链或支链烷氧基优选甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；
当RY1、RY2、RZ1、RZ1、RW1和RW2各自独立地为卤素时，所述的卤素优选为氟或氯；
当R2为C1-C3的直链或支链烷基时，所述的C1-C3的直链或支链烷基优选甲基、乙基、丙基或异丙基；
当R2为3-7元环烷基时，所述的3-7元环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
当R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3k、R3l、R3m、R3n和R3o各自独立地为C1-C3的直链或支链烷基时，所述的C1-C3的直链或支链烷基优选甲基、乙基、丙基或异丙基；
当R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3k、R3l、R3m、R3n和R3o各自独立地为3-7元环烷基时，所述的3-7元环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
当R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3k、R3l、R3m、R3n和R3o各自独立地为5-6元的含氮杂芳基时，所述的5-6元的含氮杂芳基优选为吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基或咪唑基；进一步优选其通过环上的碳原子连接通式II中其余结构单元；
所述的被R3p取代的5-6元杂芳基中，所述的5-6元杂芳基优选其中的杂原子为氮，进一步优选为吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基或咪唑基；当R3p为C1-C3的直链或支链烷基时，所述的C1-C3的直链或支链烷基优选为甲基、乙基、丙基或异丙基；当R3p为3-7元环烷基时，所述的3-7元环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
n3A、n3B、n3C、n3D、n3E、n3F、n3G和n3H各自独立地优选为0或1；
当RA1为-(CH2)n1N(RA1a)(RA1b)时，n1优选为1、2或3；
其中，当RA1a和RA1b各自独立地为C1-C6的直链或支链烷基时，所述的C1-C6的直链或支链烷基优选C1-C3的直链或支链烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基；
当RA1a和RA1b各自独立地为C1-C6的直链或支链烷氧基时，所述的C1-C6的直链或支链烷氧基优选为C1-C3的直链或支链烷氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；
当RA1a和RA1b各自独立地为C1-C6的直链或支链卤代烷基时，所述的C1-C6的直链或支链卤代烷基优选为C1-C3的直链或支链卤代烷基，进一步优选为三氟甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基；
当RA1a、RA1b与其直接相连的氮原子共同构成4-7元含氮脂肪杂环时，所述的4-7元含氮脂肪杂环优选为
当RA1a、RA1b各自独立地为3-7元环烷基时，所述的3-7元环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
当RA1c和RA1d各自独立地为C1-C6的直链或支链烷基时，所述的C1-C6的直链或支链烷基优选C1-C3的直链或支链烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基；
当RA1c和RA1d各自独立地为C1-C6的直链或支链烷氧基时，所述的C1-C6的直链或支链烷氧基优选为C1-C3的直链或支链烷氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；
当RA1c和RA1d各自独立地为C1-C6的直链或支链卤代烷基时，所述的C1-C6的直链或支链卤代烷基优选为C1-C3的直链或支链卤代烷基，进一步优选为三氟甲基、二氟甲基、或1,2-二氟乙基；
当RA1c和RA1d各自独立地为3-7元环烷基时，所述的3-7元环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
当RA1、R3与其各自直接相连的碳原子共同构成5-7元杂环时，所述的5-7元杂环中的杂原子优选为氮，杂原子数目优选为2；所述的5-7元杂环优选为芳杂环，进一步优选咪唑啉酮环或吡唑环；
所述的结构单元“A1-A2”优选共同构成-O-或-N(RAN)-；
当RA2或RAN各自独立地为C1-C3的直链或支链卤代烷基时，所述的C1-C3的直链或支链卤代烷基为被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的C1-C3的直链或支链烷基，所述的卤代可在相同或不同的碳原子上；所述的C1-C3的直链或支链卤代烷基优选三氟甲基、二氟甲基、或1,2-二氟乙基；
当RA2或RAN各自独立地为C1-C3的直链或支链烷基时，所述的C1-C3的直链或支链烷基优选为甲基、乙基、丙基或异丙基；
当RA2或RAN各自独立地为卤素时，所述的卤素优选为氟、氯、溴或碘；
当RA2或RAN各自独立地为3-7元环烷基时，所述的3-7元环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
L优选为-O-、-NH-或-CH2-；
当Q为被RQ1取代的苯基时，所述的取代优选为单取代或双取代，进一步优选为对位取代，或2,4-二取代；RQ1优选为卤素，进一步优选为氟或氯；
当Q为被RQ2取代的3-6元环烃基-(CH2)n2-时，所述的3-6元环烃基优选为3-6元环烷基；n2优选为0或1；所述的取代优选为双取代，进一步优选为同碳取代；RQ2优选为-H或卤素，进一步优选为氟或氯；
当Q为被RQ3取代的3-6元杂环烃基-(CH2)m2-时，所述的3-6元杂环烃基优选为3-6元杂环烷基；m2优选为0；所述的杂原子优选为O；所述的杂原子的个数优选为1个；RQ3优选为-H；所述的3-6元杂环烷基优选通过环上的碳原子连接通式II中其余结构单元；所述的3-6元杂环烷基优选为2-哌喃基、3-哌喃基、或2-四氢呋喃；
当Q为被RQ4取代的5-6元杂芳基时，所述的5-6元杂芳基优选为吡啶基或嘧啶基；RQ4优选为卤素，进一步优选为氟或氯。
3.如权利要求1所述的如式II所示的含氮杂环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药，其中，
所述的结构片段为 其中，Rα、R1、RY2、RW2和RZ2各自独立地如权利要求1所述。
4.如权利要求1所述的如式II所示的含氮杂环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药，其中，
所述的结构片段为 其中，RA1、RA2、R2、R3、L和Q各自独立地如权利要求1所述。
5.如权利要求1所述的如式II所示的含氮环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药，其为如下任一化合物：
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)苯基)乙基磺酰胺；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-氧代异吲哚啉-4-基)苯基)乙基磺酰胺；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)苯基)乙磺酰胺；
N-(环丙甲基)-N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3--(1-氧代异吲哚啉-5-基)苯基)乙基磺酰胺；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)苯基)乙基磺酰胺；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)苯基)乙基磺酰胺；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)乙磺酰胺；
N-(3-(2-氨基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基-1H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基)乙磺酰胺；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-氧代-4,5-二氢-1H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基)乙磺酰胺；
N-(3-(8-氨基-3-甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-b]哒嗪-6-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙基磺酰胺；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-(乙基胺)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙磺酰胺；
6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基甲酸乙酯；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-(异丙基胺)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙磺酰胺；
6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-羧酰胺；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-氟-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)乙磺酰胺；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙磺酰胺；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3,7-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙磺酰胺；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙磺酰胺；
N-(3-([1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺；
6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基砜甲基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-胺；
6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基砜甲基)苯基)-N-乙基-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-胺；
6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基砜甲基)苯基)-3,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪；
6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基砜甲基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基甲酸乙酯；
6-(5-(2,4-二氟苯氧基)-1H-吲唑-6-基)-N-乙基-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-胺；
6-(5-(2,4-二氟苯氧基)-1H-吲唑-6-基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-胺；
N-(3-([1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)乙磺酰胺；
N-(3-(8-((氰甲基)氨基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲氧基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙磺酰胺；
(6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氨基甲酸异丙酯；
6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基氨基甲酸乙酯；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-乙氧基-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)乙磺酰胺；
(6-(2-(4-氰基苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氨基甲酸乙酯；
(6-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)吡啶-3-基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-基)氨基甲酸乙酯；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-(乙氨基)-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)乙磺酰胺；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(8-乙氧基-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙磺酰胺；
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)乙磺酰胺。
6.一种如式II所示的含氮杂环类化合物的制备方法，其为方法a或方法b；其中，
方法a包含下述步骤：将如式(II-A)所示的中间体化合物与如式(II-B)所示的中间体化合物进行Suzuki偶联反应，即可；
方法b包含下述步骤：将如式(II-C)所示的中间体化合物与如式(II-D)所示的中间体化合物进行Suzuki偶联反应，即可；
其中，所述的各取代基均如权利要求1所述，X’为卤素。
7.一种如(II-A)或(II-C)所示的中间体化合物、或一种如式(II-B)或(II-D)所示的中间体化合物，
其中，所述的各取代基均如权利要求1所述，X’为卤素。
8.一种如式II所示的含氮杂环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药在制备溴结构域抑制剂中的应用。
9.一种如式II所示的含氮杂环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药在制备治疗和/预防需要调节溴结构域与乙酰化蛋白的结合能力来治疗和/或预防的疾病的药物中的应用，或一种所述的如式II所示的含氮杂环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药在制备肺部疾病、炎性疾病或自身免疫疾病的药物中的应用。
10.一种药物组合物，其包含所述的如式II所示的含氮杂环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药、和至少一种药用辅料。
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