CN108794477A - 一种n2取代鸟嘌呤类化合物的制备方法 - Google Patents

一种n2取代鸟嘌呤类化合物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108794477A
CN108794477A CN201810883833.5A CN201810883833A CN108794477A CN 108794477 A CN108794477 A CN 108794477A CN 201810883833 A CN201810883833 A CN 201810883833A CN 108794477 A CN108794477 A CN 108794477A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
preparation
solvent
tertbutyloxycarbonyls
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810883833.5A
Other languages
English (en)
Inventor
罗宇
朱皓庭
李晓林
周朴
秦凌雁
占莉
吴晓东
刘郝敏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Jieyun Pharmaceutical Co Ltd
East China Normal University
Original Assignee
Nanjing Jieyun Pharmaceutical Co Ltd
East China Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Jieyun Pharmaceutical Co Ltd, East China Normal University filed Critical Nanjing Jieyun Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201810883833.5A priority Critical patent/CN108794477A/zh
Publication of CN108794477A publication Critical patent/CN108794477A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种N2取代鸟嘌呤类化合物的制备方法，利用化合物I即2‑氨基‑6‑羟基嘌呤为起始原料，在催化剂作用下与二碳酸二叔丁酯发生亲核取代反应，得到化合物Ⅱ；化合物Ⅱ在强碱作用下，发生亲核取代反应，得到化合物Ⅲ；化合物Ⅲ在催化剂作用下与二碳酸二叔丁酯发生亲核取代反应，得到化合物Ⅳ；化合物Ⅳ在碱性条件下与卤代烃（苄溴、1‑碘正丁烷和炔丙基溴）发生亲核取代反应，得到化合物Ⅴ（R为苄基、正丁基和炔丙基）；化合物Ⅴ分别在酸性条件下发生水解反应，得到目标化合物Ⅵ（R为苄基、正丁基和炔丙基）即N2‑取代鸟嘌呤。本发明只需五步合成就可得到目标产物，该方法条件易控、后处理简单、副反应少、收率高，符合工业化生产的要求。

Description

一种N2取代鸟嘌呤类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学领域的药物化学合成，涉及一种N2取代鸟嘌呤类化合物的制备方法。
背景技术
据报道，N2取代的鸟嘌呤及其核苷对人体内外酶相关的单纯疱疹病毒1型(HSV1)胸苷激酶(TK)具有选择性抑制活性的作用。核苷是HSV1TK的非底物抑制剂，它们对病毒酶的磷酸化具有抗性。
关于N2取代鸟嘌呤的合成方法，目前，主要有美国专利(US2017355708)报道了其合成工艺路线，其反应式如下式所示：
该方法中步骤a、c中反应温度过高，产生的副产物较多，使得a、c两步收率都不高，以致该路线总体收率不高；步骤b使用液溴，大量生产时溴的毒性也会给环境带来污染。这些缺点都使其工业化生产带来不便。
发明内容
为了克服现有技术中的上述缺陷，本发明的目的提出了一种N2取代鸟嘌呤类化合物的制备方法。该方法具有操作简便，总收率较高，污染小能耗低，产物易分离纯化等特点，更利于工业化的生产。
本发明的目的是这样实现的：
一种N2取代鸟嘌呤类化合物的制备方法，该方法包括下列步骤：
a、2-氨基-6-氯嘌呤即化合物Ⅰ在溶剂和催化剂的作用下，与二碳酸二叔丁酯发生亲核取代反应，得到2-氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤即化合物II；其中，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶；化合物Ⅰ与催化剂的摩尔量之比为1.0:0.05；化合物Ⅰ与二碳酸二叔丁酯的摩尔量之比为1.0:1.0；反应温度为0℃或25℃；反应时间为1h；
b、化合物II在强碱和溶剂的作用下，发生亲核取代反应，得到2-(N-叔丁氧羰基)氨基-6-氯嘌呤即化合物Ⅲ；其中，所述强碱为氢化钠；化合物II与NaH的摩尔量之比为1.0:1.0～2.0；反应温度为0℃；反应时间为2h；
c、化合物Ⅲ在催化剂和溶剂作用下，与二碳酸二叔丁酯发生亲核取代反应，得到2-(N-叔丁氧羰基)氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤即化合物Ⅳ；其中，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶；化合物Ⅲ与催化剂的摩尔量之比为1.0:0.05；化合物Ⅲ与二碳酸二叔丁酯的摩尔量之比为1.0:1.0～1.5；反应温度为0℃；反应时间为1h；
d、化合物Ⅳ在碱和溶剂作用下，分别与卤代烃(苄溴、1-碘正丁烷和炔丙基溴)发生亲核取代反应，得到2-(N-烃基-N-叔丁氧羰基)氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤即化合物V(R为苄基、正丁基和炔丙基)；其中，所述碱为碳酸钾或碳酸氢钾；化合物Ⅳ与碱的摩尔量之比为1.0:2.0；化合物Ⅳ与卤代烃的摩尔量之比为1.0:1.5；反应温度为25℃；反应时间为2h；
e、化合物V分别在酸溶液作用下，发生水解反应，得到N2-取代鸟嘌呤即化合物Ⅵ(R为苄基、正丁基和炔丙基)；其中，所述酸溶液为体积分数为80％的甲酸水溶液或6M盐酸水溶液；反应温度为25℃、50℃或75℃；反应时间为6-12h；其具体制备过程如下式所示：
其中，步骤a中，所述反应溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
步骤a反应完成后，还包括：油泵减压浓缩反应溶剂；0.1M盐酸洗；乙酸乙酯萃取；有机相水洗；无水硫酸钠干燥；蒸干溶剂；乙酸乙酯：石油醚＝1：3打浆；抽滤；烘干。
步骤b中，所述反应溶剂为干燥四氢呋喃。
步骤b反应完成后，还包括：将反应体系滴入1M柠檬酸中；二氯甲烷萃取；有机相水洗；无水硫酸钠干燥；蒸干溶剂；乙酸乙酯：石油醚＝1：3打浆；抽滤；烘干。
步骤c中，所述反应溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺。
步骤c反应完成后，还包括：油泵减压浓缩反应溶剂；0.1M盐酸洗；乙酸乙酯萃取；有机相水洗；干燥；蒸干溶剂；乙酸乙酯：石油醚＝1：5打浆；抽滤；烘干。
步骤d中，所述反应溶剂为二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
步骤d反应完成后，还包括：抽滤；浓缩母液；水洗；萃取；干燥；蒸干溶剂；采用石油醚与乙酸乙酯＝5:1进行柱层析色谱纯化。
步骤e中，所述反应溶剂为80％的甲酸水溶液或6M盐酸水溶液。
步骤e反应完成后，还包括：蒸干反应溶剂；丙酮打浆；抽滤；烘干。
本发明的有益效果在于，本发明利用化合物Ⅰ为起始原料得到目标化合物。本发明方法合成路线简短，反应的选择性高，后处理简单，总收率较高，副产物少，纯度较高，路线的可行性更强，易于工业化的生产。
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，现结合实施例进一步说明如下：
实施例1
1.1化合物II的制备
将30g 2-氨基-6-氯嘌呤加入150mL N,N-二甲基甲酰胺，室温下加入38.6g二碳酸 二叔丁酯，缓慢加入1.08g 4-二甲氨基吡啶，0℃下反应1小时后，用油泵减压浓缩反应溶剂，然后用500mL 0.1M稀盐酸洗，加入700mL乙酸乙酯萃取，有机相用500mL饱和氯化钠水溶液洗，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干。粗品用乙酸乙酯：石油醚＝1：3打浆，抽滤烘干得35.7g白色固体化合物II，收率为75％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),5.76(s,2H),1.69(s,9H)。
1.2化合物II的制备
将30g 2-氨基-6-氯嘌呤加入150mL二甲基亚砜，室温下加入38.6g二碳酸二叔丁 酯，缓慢加入1.08g 4-二甲氨基吡啶，0℃下反应1小时后，用油泵减压浓缩反应溶剂，然后用500mL0.1M稀盐酸洗，加入700mL乙酸乙酯萃取，有机相用500mL饱和氯化钠水溶液洗，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干。粗品用乙酸乙酯：石油醚＝1：3打浆，抽滤烘干得32.4g白色固体化合物II，收率为68％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),5.76(s,2H),1.69(s,9H)。
1.3化合物II的制备
将30g 2-氨基-6-氯嘌呤加入150mL四氢呋喃，室温下加入38.6g二碳酸二叔丁酯，缓慢加入1.08g 4-二甲氨基吡啶，0℃下反应1小时后，浓缩反应溶剂，然后用500mL 0.1M稀盐酸洗，加入700mL乙酸乙酯萃取，有机相用500mL饱和氯化钠水溶液洗，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干。粗品用乙酸乙酯：石油醚＝1：3打浆，抽滤烘干得27.2g白色固体化合物II，收率为57％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),5.76(s,2H),1.69(s,9H)。
1.4化合物II的制备
将30g 2-氨基-6-氯嘌呤加入150mL N,N-二甲基甲酰胺，冰水浴下加入38.6g二碳 酸二叔丁酯，缓慢加入1.08g 4-二甲氨基吡啶，0℃下反应1小时后，用油泵减压浓缩反应溶剂，然后用500mL 0.1M稀盐酸洗，加入700mL乙酸乙酯萃取，有机相用500mL饱和氯化钠水溶液洗，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干。粗品用乙酸乙酯：石油醚＝1：3打浆，抽滤烘干得39.3g白色固体化合物II，收率为82％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),5.76(s,2H),1.69(s,9H)。
实施例2
2.1化合物Ⅲ的制备
将12g 2-氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤加入70mL干燥四氢呋喃中，在冰水浴下分批加入1.8g 60％氢化钠，反应2小时后，将反应体系缓慢滴入搅拌的100mL 2M柠檬酸水溶液中。加入200mL二氯甲烷，萃取分液，水相用150mL二氯甲烷反萃，合并有机相，水洗，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干。粗品用乙酸乙酯：石油醚＝1：3打浆，得6.1g白色固体化合物Ⅲ，收率为51％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.53(s,1H),8.43(s,1H),7.86(s,1H),1.57(s,9H)。
2.2化合物Ⅲ的制备
将12g 2-氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤加入70mL干燥四氢呋喃中，在冰水浴下分批加入2.7g 60％氢化钠，反应2小时后，将反应体系缓慢滴入搅拌的100mL 2M柠檬酸水溶液中。加入200mL二氯甲烷，萃取分液，水相用150mL二氯甲烷反萃，合并有机相，水洗，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干。粗品用乙酸乙酯：石油醚＝1：3打浆，得8.3g白色固体化合物Ⅲ，收率为69％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.53(s,1H),8.43(s,1H),7.86(s,1H),1.57(s,9H)。
2.3化合物Ⅲ的制备
将12g 2-氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤加入70mL干燥四氢呋喃中，在冰水浴下分批加入3.6g 60％氢化钠，反应2小时后，将反应体系缓慢滴入搅拌的100mL 2M柠檬酸水溶液中。加入200mL二氯甲烷，萃取分液，水相用150mL二氯甲烷反萃，合并有机相，水洗，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干。粗品用乙酸乙酯：石油醚＝1：3打浆，得10.4g白色固体化合物Ⅲ，收率为87％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.53(s,1H),8.43(s,1H),7.86(s,1H),1.57(s,9H)。
实施例3
3.1化合物Ⅳ的制备
将10g 2-(N-叔丁氧羰基)氨基-6-氯嘌呤加入70mL二甲基亚砜，冰水浴中加入8.1g二碳酸二叔丁酯和0.23g 4-二甲氨基吡啶。0℃下反应20min后，用油泵减压浓缩反应溶剂，然后用100mL 0.1M稀盐酸洗，加入200mL乙酸乙酯萃取，有机相用100mL饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，蒸干。粗品用乙酸乙酯：石油醚＝1：5打浆，抽滤烘干得9.3g白色固体化合物Ⅳ，收率为68％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.93(s,1H),1.63(s,9H),1.45(s,9H)。
3.2化合物Ⅳ的制备
将10g 2-(N-叔丁氧羰基)氨基-6-氯嘌呤加入70mL N,N-二甲基甲酰胺，冰水浴中加入8.1g二碳酸二叔丁酯和0.23g 4-二甲氨基吡啶。0℃下反应20min后，用油泵减压浓缩反应溶剂，然后用100mL 0.1M稀盐酸洗，加入200mL乙酸乙酯萃取，有机相用100mL饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干。粗品用乙酸乙酯：石油醚＝1：5打浆，抽滤烘干得11.6g白色固体化合物Ⅳ，收率为85％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.93(s,1H),1.63(s,9H),1.45(s,9H)。
3.3化合物Ⅳ的制备
将10g 2-(N-叔丁氧羰基)氨基-6-氯嘌呤加入70mL N,N-二甲基甲酰胺，冰水浴中加入12.1g二碳酸二叔丁酯和0.23g 4-二甲氨基吡啶。0℃下反应20min后，用油泵减压浓缩反应溶剂，然后用100mL 0.1M稀盐酸洗，加入200mL乙酸乙酯萃取，有机相用100mL饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干。粗品用乙酸乙酯：石油醚＝1：5打浆，抽滤烘干得10.4g白色固体化合物Ⅳ，收率为76％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.93(s,1H),1.63(s,9H),1.45(s,9H)。
实施例4
4.1化合物Va、Vb和Vc的制备
4.1.1化合物Va的制备
将4g 2-(N-叔丁氧羰基)氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤溶于30mL DMSO中，再加入3g碳酸钾和2.8克苄溴，室温下反应4h。然后将反应体系抽滤，母液浓缩，加入30mL水洗涤，50mL乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干。粗品采用石油醚与乙酸乙酯＝5:1进行柱层析色谱纯化，得4.1g白色固体化合物Va，收率82％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.84(s,1H),7.23-7.36(m,5H),5.11(s,2H),1.56(s,9H),1.40(s,9H)。
4.1.2化合物Vb的制备
将4g 2-(N-叔丁氧羰基)氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤溶于30mL DMSO中，再加入3g碳酸钾和3克1-碘正丁烷，室温下反应4h。然后将反应体系抽滤，母液浓缩，加入30mL水洗涤，50mL乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干。粗品采用石油醚与乙酸乙酯＝5:1进行柱层析色谱纯化，得3.3g黄色液体化合物Vb，收率72％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),3.88–3.94(m,2H),1.63(s,9H),1.57-1.61(m,2H),1.46(s,9H),1.12-1.30(m,2H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H)。
4.1.3化合物Vc的制备
将4g 2-(N-叔丁氧羰基)氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤溶于30mL DMSO中，再加入3g碳酸钾和1.9克炔丙基溴，室温下反应4h。然后将反应体系抽滤，母液浓缩，加入30mL水洗涤，50mL乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干。粗品采用石油醚与乙酸乙酯＝5:1进行柱层析色谱纯化，得3.1g白色固体化合物Vc，收率70％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),4.80(s,2H),2.16(s,1H),1.72(s,9H),1.56(s,9H)。
4.2化合物Va、Vb和Vc的制备
4.2.1化合物Va的制备
将4g 2-(N-叔丁氧羰基)氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤溶于30mL DMF中，再加入3g碳酸钾和2.8克苄溴，室温下反应4h。然后将反应体系抽滤，母液浓缩，加入30mL水洗涤，50mL乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干。粗品采用石油醚与乙酸乙酯＝5:1进行柱层析色谱纯化，得4.45g白色固体化合物Va，收率89％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.84(s,1H),7.23-7.36(m,5H),5.11(s,2H),1.56(s,9H),1.40(s,9H)。
4.2.2化合物Vb的制备
将4g 2-(N-叔丁氧羰基)氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤溶于30mL DMF中，再加入3g碳酸钾和3克1-碘正丁烷，室温下反应4h。然后将反应体系抽滤，母液浓缩，加入30mL水洗涤，50mL乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干。粗品采用石油醚与乙酸乙酯＝5:1进行柱层析色谱纯化，得3.8g黄色液体化合物Vb，收率81％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),3.88–3.94(m,2H),1.63(s,9H),1.57-1.61(m,2H),1.46(s,9H),1.12-1.30(m,2H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H)。
4.2.3化合物Vc的制备
将4g 2-(N-叔丁氧羰基)氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤溶于30mL DMF中，再加入3g碳酸钾和1.9克炔丙基溴，室温下反应4h。然后将反应体系抽滤，母液浓缩，加入30mL水洗涤，50mL乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干。粗品采用石油醚与乙酸乙酯＝5:1进行柱层析色谱纯化，得3.8g白色固体化合物Vc，收率87％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),4.80(s,2H),2.16(s,1H),1.72(s,9H),1.56(s,9H)。
4.3化合物Va、Vb和Vc的制备
4.3.1化合物Va的制备
将4g 2-(N-叔丁氧羰基)氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤溶于30mL DMF中，再加入2.2g碳酸氢钾和2.8克苄溴，室温下反应4h。然后将反应体系抽滤，母液浓缩，加入30mL水洗涤，50mL乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干。粗品采用石油醚与乙酸乙酯＝5:1进行柱层析色谱纯化，得1.85g白色固体化合物Va，收率37％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.84(s,1H),7.23-7.36(m,5H),5.11(s,2H),1.56(s,9H),1.40(s,9H)。
4.3.2化合物Vb的制备
将4g 2-(N-叔丁氧羰基)氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤溶于30mL DMF中，再加入2.2g碳酸氢钾和3克1-碘正丁烷，室温下反应4h。然后将反应体系抽滤，母液浓缩，加入30mL水洗涤，50mL乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干。粗品采用石油醚与乙酸乙酯＝5:1进行柱层析色谱纯化，得1.47g黄色液体化合物Vb，收率32％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),3.88–3.94(m,2H),1.63(s,9H),1.57-1.61(m,2H),1.46(s,9H),1.12-1.30(m,2H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H)。
4.3.3化合物Vc的制备
将4g 2-(N-叔丁氧羰基)氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤溶于30mL DMF中，再加入2.2g碳酸氢钾和1.9克炔丙基溴，室温下反应4h。然后将反应体系抽滤，母液浓缩，加入30mL水洗涤，50mL乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干。粗品采用石油醚与乙酸乙酯＝5:1进行柱层析色谱纯化，得1.8g白色固体化合物Vc，收率41％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),4.80(s,2H),2.16(s,1H),1.72(s,9H),1.56(s,9H)。
实施例5
5.1化合物Ⅵa、Ⅵb和Ⅵc的制备
5.1.1化合物Ⅵa的制备
将5克2-(N-苄基-N-叔丁氧羰基)氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤溶于25mL体积分数为80％的甲酸水溶液中，室温下反应6小时后，蒸干反应溶剂，加入丙酮打浆，抽滤，烘干，得1.1g白色固体化合物Ⅵa，收率42％。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.89(s,1H),7.19–7.51(m,5H),4.63(s,2H)。
5.1.2化合物Ⅵb的制备
将5克2-(N-正丁基-N-叔丁氧羰基)氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤溶于25mL体积分数为80％的甲酸水溶液中，室温下反应6小时后，蒸干反应溶剂，加入丙酮打浆，抽滤，烘干，得0.84g白色固体化合物Ⅵb，收率35％。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.84(s,1H),3.41-3.44(m,2H),1.61-1.66(m,2H),1.40-1.47(m,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)。
5.1.3化合物Ⅵc的制备
将5克2-(N-炔丙基-N-叔丁氧羰基)氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤溶于25mL体积分数为80％的甲酸水溶液中，室温下反应6小时后，蒸干反应溶剂，加入丙酮打浆，抽滤，烘干，得1g白色固体化合物Ⅵc，收率43％。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.80(s,1H),4.10(s,2H),2.56(s,1H)。
5.2化合物Ⅵa、Ⅵb和Ⅵc的制备
5.2.1化合物Ⅵa的制备
将5克2-(N-苄基-N-叔丁氧羰基)氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤溶于25mL体积分数为80％的甲酸水溶液中，50℃反应6小时后，蒸干反应溶剂，加入丙酮打浆，抽滤，烘干，得1.6g白色固体化合物Ⅵa，收率62％。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.89(s,1H),7.19–7.51(m,5H),4.63(s,2H)。
5.2.2化合物Ⅵb的制备
将5克2-(N-正丁基-N-叔丁氧羰基)氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤溶于25mL体积分数为80％的甲酸水溶液中，50℃反应6小时后，蒸干反应溶剂，加入丙酮打浆，抽滤，烘干，得1.4g白色固体化合物Ⅵb，收率58％。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.84(s,1H),3.41-3.44(m,2H),1.61-1.66(m,2H),1.40-1.47(m,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)。
5.2.3化合物Ⅵc的制备
将5克2-(N-炔丙基-N-叔丁氧羰基)氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤溶于25mL体积分数为80％的甲酸水溶液中，50℃反应6小时后，蒸干反应溶剂，加入丙酮打浆，抽滤，烘干，得1.4g白色固体化合物Ⅵc，收率61％。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.80(s,1H),4.10(s,2H),2.56(s,1H)。
5.3化合物Ⅵa、Ⅵb和Ⅵc的制备
5.3.1化合物Ⅵa的制备
将5克2-(N-苄基-N-叔丁氧羰基)氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤溶于25mL体积分数为80％的甲酸水溶液中，75℃反应6小时后，蒸干反应溶剂，加入丙酮打浆，抽滤，烘干，得2.1g白色固体化合物Ⅵa，收率80％。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.89(s,1H),7.19–7.51(m,5H),4.63(s,2H)。
5.3.2化合物Ⅵb的制备
将5克2-(N-正丁基-N-叔丁氧羰基)氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤溶于25mL体积分数为80％的甲酸水溶液中，75℃反应6小时后，蒸干反应溶剂，加入丙酮打浆，抽滤，烘干，得1.8g白色固体化合物Ⅵb，收率75％。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.84(s,1H),3.41-3.44(m,2H),1.61-1.66(m,2H),1.40-1.47(m,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)。
5.3.3化合物Ⅵc的制备
将5克2-(N-炔丙基-N-叔丁氧羰基)氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤溶于25mL体积分数为80％的甲酸水溶液中，75℃反应6小时后，蒸干反应溶剂，加入丙酮打浆，抽滤，烘干，得1.8g白色固体化合物Ⅵc，收率78％。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.80(s,1H),4.10(s,2H),2.56(s,1H)。
5.4化合物Ⅵa、Ⅵb和Ⅵc的制备
5.4.1化合物Ⅵa的制备
将5克2-(N-苄基-N-叔丁氧羰基)氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤溶于25mL 6M盐酸水溶液中，75℃反应6小时后，蒸干反应溶剂，加入丙酮打浆，抽滤，烘干，得1.9g白色固体化合物Ⅵa，收率73％。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.89(s,1H),7.19–7.51(m,5H),4.63(s,2H)。
5.4.2化合物Ⅵb的制备
将5克2-(N-正丁基-N-叔丁氧羰基)氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤溶于25mL 6M盐酸水溶液中，75℃反应6小时后，蒸干反应溶剂，加入丙酮打浆，抽滤，烘干，得1.6g白色固体化合物Ⅵb，收率67％。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.84(s,1H),3.41-3.44(m,2H),1.61-1.66(m,2H),1.40-1.47(m,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)。
5.4.3化合物Ⅵc的制备
将5克2-(N-炔丙基-N-叔丁氧羰基)氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤溶于25mL 6M盐酸水溶液中，75℃反应6小时后，蒸干反应溶剂，加入丙酮打浆，抽滤，烘干，得1.5g白色固体化合物Ⅵc，收率66％。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.80(s,1H),4.10(s,2H),2.56(s,1H)。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (6)

1.一种N2取代鸟嘌呤类化合物的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
a、2-氨基-6-氯嘌呤即化合物Ⅰ在溶剂和催化剂的作用下，与二碳酸二叔丁酯发生亲核取代反应，得到2-氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤即化合物II；其中，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶；化合物Ⅰ与催化剂的摩尔量之比为1.0:0.05；化合物Ⅰ与二碳酸二叔丁酯的摩尔量之比为1.0:1.0；反应温度为0℃或25℃；反应时间为1h；
b、化合物II在强碱和溶剂的作用下，发生亲核取代反应，得到2-(N-叔丁氧羰基)氨基-6-氯嘌呤即化合物Ⅲ；其中，所述强碱为氢化钠；化合物II与NaH的摩尔量之比为1.0:1.0～2.0；反应温度为0℃；反应时间为2h；
c、化合物Ⅲ在催化剂和溶剂作用下，与二碳酸二叔丁酯发生亲核取代反应，得到2-(N-叔丁氧羰基)氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤即化合物Ⅳ；其中，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶；化合物Ⅲ与催化剂的摩尔量之比为1.0:0.05；化合物Ⅲ与二碳酸二叔丁酯的摩尔量之比为1.0:1.0～1.5；反应温度为0℃；反应时间为1h；
d、化合物Ⅳ在碱和溶剂作用下，分别与卤代烃发生亲核取代反应，得到2-(N-烃基-N-叔丁氧羰基)氨基-6-氯-9-叔丁氧羰基嘌呤即化合物V；其中，所述碱为碳酸钾或碳酸氢钾；化合物Ⅳ与碱的摩尔量之比为1.0:2.0；化合物Ⅳ与卤代烃的摩尔量之比为1.0:1.5；反应温度为25℃；反应时间为2h；化合物V结构式中R分别为苄基、正丁基和炔丙基；所述卤代烃为苄溴、1-碘正丁烷和炔丙基溴；
e、化合物V分别在酸溶液作用下，发生水解反应，得到N2-取代鸟嘌呤即化合物Ⅵ(R为苄基、正丁基和炔丙基)；其中，所述酸溶液为体积分数为80％的甲酸水溶液或6M盐酸水溶液；反应温度为25℃、50℃或75℃；反应时间为6-12h；化合物Ⅵ结构式中R为苄基、正丁基和炔丙基；其具体制备过程如下式所示：
式中R为苄基、正丁基和炔丙基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃；反应完成后，还包括：浓缩溶剂；0.1M盐酸洗；乙酸乙酯萃取；有机相水洗；干燥；蒸干溶剂；打浆；抽滤；烘干。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b中，所述溶剂为干燥四氢呋喃；反应完成后，还包括：将反应体系滴入1M柠檬酸中；二氯甲烷萃取；有机相水洗；干燥；蒸干溶剂；打浆；抽滤；烘干。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c中，所述溶剂为二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；反应完成后，还包括：浓缩反应溶剂；0.1M盐酸洗；乙酸乙酯萃取；有机相水洗；干燥；蒸干溶剂；打浆；抽滤；烘干。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤d中，所述溶剂为二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；反应完成后，还包括：抽滤；浓缩母液；水洗；萃取；干燥；蒸干溶剂；柱层析色谱纯化。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤e中，所述溶剂为80％的甲酸水溶液或6M盐酸水溶液；反应完成后，还包括：蒸干反应溶剂；打浆；抽滤；烘干。
CN201810883833.5A 2018-08-06 2018-08-06 一种n2取代鸟嘌呤类化合物的制备方法 Pending CN108794477A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810883833.5A CN108794477A (zh) 2018-08-06 2018-08-06 一种n2取代鸟嘌呤类化合物的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810883833.5A CN108794477A (zh) 2018-08-06 2018-08-06 一种n2取代鸟嘌呤类化合物的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108794477A true CN108794477A (zh) 2018-11-13

Family

ID=64079146

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810883833.5A Pending CN108794477A (zh) 2018-08-06 2018-08-06 一种n2取代鸟嘌呤类化合物的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108794477A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117430609A (zh) * 2023-10-26 2024-01-23 东北农业大学 一种嘌呤类衍生化合物、制备方法及其应用
CN118027100A (zh) * 2024-03-07 2024-05-14 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 N2-iBu-鸟嘌呤-(S)-GNA亚磷酰胺单体的合成方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0105486A2 (en) * 1982-09-30 1984-04-18 Syntex (U.S.A.) Inc. 1-Monophosphate esters, 1,3-bisphosphate esters and cyclic phosphate esters of 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-guanine as antiviral agents
CN1429825A (zh) * 2001-12-31 2003-07-16 广西半宙制药股份有限公司 一种鸟嘌呤化合物、其制备方法及应用
WO2014052566A1 (en) * 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
CN104109163A (zh) * 2014-01-24 2014-10-22 温州医科大学 以IKK-β为靶点的2-乙酰氨基-8-取代鸟嘌呤衍生物、应用及其制备方法
US20170355708A1 (en) * 2016-06-09 2017-12-14 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
CN108069959A (zh) * 2016-11-10 2018-05-25 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0105486A2 (en) * 1982-09-30 1984-04-18 Syntex (U.S.A.) Inc. 1-Monophosphate esters, 1,3-bisphosphate esters and cyclic phosphate esters of 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-guanine as antiviral agents
CN1429825A (zh) * 2001-12-31 2003-07-16 广西半宙制药股份有限公司 一种鸟嘌呤化合物、其制备方法及应用
WO2014052566A1 (en) * 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
CN104109163A (zh) * 2014-01-24 2014-10-22 温州医科大学 以IKK-β为靶点的2-乙酰氨基-8-取代鸟嘌呤衍生物、应用及其制备方法
US20170355708A1 (en) * 2016-06-09 2017-12-14 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
CN108069959A (zh) * 2016-11-10 2018-05-25 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STEVEN FLETCHER 等: "Concise access to N9-mono-,N2-mono-and N2,N9-di-substituted guaninesvia efficient Mitsunobu reactions", 《TETRAHEDRON》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117430609A (zh) * 2023-10-26 2024-01-23 东北农业大学 一种嘌呤类衍生化合物、制备方法及其应用
CN117430609B (zh) * 2023-10-26 2024-05-24 东北农业大学 一种嘌呤类衍生化合物、制备方法及其应用
CN118027100A (zh) * 2024-03-07 2024-05-14 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 N2-iBu-鸟嘌呤-(S)-GNA亚磷酰胺单体的合成方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111423452B (zh) 瑞卢戈利的中间体及其制备方法和应用
CN111233930B (zh) 一种瑞德西韦的制备方法
CN105541844B (zh) 一种高纯度利拉利汀的简易制备方法
CN102770420A (zh) 制备决奈达隆的新方法
CN109879817B (zh) 甲基二磺隆的制备方法
CN108794477A (zh) 一种n2取代鸟嘌呤类化合物的制备方法
CN106146502A (zh) 艾代拉里斯的合成方法及制备中间体
CN110790721B (zh) 头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法
CN101555267A (zh) 一种核苷酸类似物克罗拉滨的合成方法
CN102712593B (zh) 2-氨基-4-三氟甲基吡啶的生产方法
CN105693802B (zh) 16β‑甲基甾族化合物的制备方法
CN112441942B (zh) 沙坦类中间体多溴取代物的脱溴方法
CN101560228A (zh) 合成三氯乙酰蔗糖的方法
CN106008459B (zh) 一种曲格列汀的制备方法
CN102285937A (zh) 非布索坦的合成方法
CN104987325B (zh) 一种伏立康唑的制备方法
CN104829588B (zh) 一种苯并[b]噻吩的制备方法及其中间体
CN111574463B (zh) 一种利格列汀中间体化合物ⅳ
CN112851508A (zh) 一种巴洛沙韦中间体的制备方法
TW199155B (zh)
CN106478751B (zh) 2′,3′-二-o-乙酰-5′-脱氧-5-氟-n4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷的制备方法
ES2396155T3 (es) Procedimiento para producir 3-METIL-2-BUTENOATO DE 2-ISOPROPENIL-5-METIL-4-HEXEN-1-ILO
CN109810051A (zh) 一种制备靶向性抗肿瘤药物甲苯磺酸索拉非尼盐的方法
CN109810085A (zh) Acc抑制剂及其中间体的制备方法
CN103130729B (zh) 一种4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20181113

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication