CN102712593B - 2-氨基-4-三氟甲基吡啶的生产方法 - Google Patents

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Abstract

公开的是2-氨基-4(三氟甲基)吡啶的生产方法。具体地，提供生产由式(I)表示的化合物(式中，X1为氯原子或溴原子)或者上述由式(I)表示的化合物的盐的方法，其特征在于将由式(II)表示的化合物(式中，X1和X2独立地表示氯原子或溴原子)与氨在亲水性醚的存在下反应。此外，提供生产2-氨基-4(三氟甲基)吡啶或者所述2-氨基-4(三氟甲基)吡啶的盐的方法，其特征在于将借助于上述方法生产的由式(I)表示的化合物脱卤。

Description

2-氨基-4-三氟甲基吡啶的生产方法
技术领域
本发明涉及用作用于药物或农用化学品的中间体的2-氨基-4-三氟甲基吡啶的生产方法。
背景技术
作为2-氨基-4-三氟甲基吡啶的生产方法，例如，已知通过使得2,6-二氯-4-三氟甲基吡啶与氨反应来生产2-氨基-6-氯-4-三氟甲基吡啶的方法(专利文献1)。另外，已知通过使得2-氯-4-三氟甲基吡啶与氨反应来生产2-氨基-4-三氟甲基吡啶的方法(专利文献2和非专利文献1)。
然而，从工业生产的观点，常规方法具有反应性不充分、需要长时间反应和副产物的比例高等的问题。
[引文目录]
[专利文献]
专利文献1：JP-A-63-48268
专利文献2：欧洲专利228846
[非专利文献]
非专利文献1：Journal of Fluorine Chemistry(1999),93,153至157
发明内容
发明要解决的问题
提供用于以高纯度在短时间内生产2-氨基-4-三氟甲基吡啶的方法。
用于解决问题的方案
作为出于解决前述问题的目的而广泛和深入研究的结果，发现如下方法，所述方法中使得由式(II)表示的化合物与氨在亲水性醚的存在下反应：
(式中，各X1和X2独立地表示氯原子或溴原子)，由此以高纯度在短时间内生产由式(I)表示的化合物：
(式中，X1与式(II)中的X1相同)。此外，发现其中将获得的式(I)化合物进行脱卤，由此以高纯度在短时间内生产2-氨基-4-三氟甲基吡啶的方法。
因此，本发明涉及包括使得式(II)化合物与氨在亲水性醚的存在下反应的用于生产式(I)化合物或其盐的方法；并且还涉及包括将如通过前述方法生产的式(I)化合物进行脱卤的用于生产2-氨基-4-三氟甲基吡啶或其盐的方法。
发明的效果
根据本发明的生产方法，2-氨基-4-三氟甲基吡啶能够在工业上有利的条件下生产。
具体实施方式
如以下反应(A)中所示，式(I)化合物能够通过使得所述由式(II)表示的化合物与氨在亲水性醚的存在下反应而生产。
反应(A)：
(式(I)和(II)中，X1和X2与上述相同。)
式(I)化合物盐的实例包括酸加成盐等。酸加成盐的实例包括酸加成盐如盐酸盐和硫酸盐。式(I)化合物的盐能够根据已知的成盐反应而生产。
X1和X2优选为氯原子。
氨的实例包括氨水和氨气。
氨能够以基于每摩尔所述由式(II)表示的化合物为优选3至15倍摩尔、更优选5至12倍摩尔的量使用。然而，取决于反应条件，还能够采用超出该范围的量。
只要亲水性醚对于所述反应是惰性的，对其没有特别限制。亲水性醚的实例包括环醚如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、3-甲基四氢呋喃和1,4-二噁烷；和直链醚如1,2-二甲氧基乙烷等。作为亲水性醚，例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、3-甲基四氢呋喃和1,2-二甲氧基乙烷等是优选的。
亲水性醚能够以相对于所述由式(II)表示的化合物的重量为优选1至10倍体积的量(V/W)、更优选1至5倍体积的量(V/W)而使用。然而，取决于反应条件，还能够采用超出该范围的量。
本反应还能够在溶剂的存在下进行。只要所述溶剂对于反应是惰性的，对其没有特别限制。溶剂的实例包括脂族烃类如戊烷、己烷、庚烷、辛烷和环己烷；芳香烃类如苯、甲苯和二甲苯；醚如二乙基醚、丁基乙基醚和甲基叔丁基醚；极性非质子溶剂类如乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、环丁砜、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；酯类如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丙酯；醇类如甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇和叔丁醇；以及水等。
反应温度优选为约100至约200℃、更优选约130至约160℃；反应时间优选为约2至约24小时、更优选约4至约7小时。
如以下反应(B)中所示，2-氨基-4-三氟甲基吡啶能够通过以下来生产：使得所述由式(II)表示的化合物与氨在亲水性醚的存在下反应从而生产式(I)化合物，随后将获得的式(I)化合物进行脱卤。
反应(B)：
(式(I)和(II)中，X1和X2具有与反应(A)中X1和X2的含义相同的含义。)
前述反应中，脱卤反应能够在不分离或纯化式(I)化合物的情况下进行。
另外，2-氨基-4-三氟甲基吡啶的盐的实例包括酸加成盐等。酸加成盐的实例包括盐酸盐和硫酸盐等。2-氨基-4-三氟甲基吡啶的盐能够根据已知的成盐反应而生产。
X1和X2优选为氯原子。
由式(II)表示的化合物与氨之间的反应能够以与前述反应(A)中相同的方式进行。然而，由于氨还能够用作脱卤步骤中的碱，因此如果需要，其使用量可以增加。在增加氨的使用量的情况下，所述量能够设定为基于每摩尔由式(II)表示的化合物优选3至20倍摩尔、更优选5至15倍摩尔。然而，取决于反应条件，还能够采用超出该范围的量。
脱卤能够例如借助于催化还原进行。通常，催化还原能够在催化剂和溶剂的存在下通过使得期望的化合物与氢源反应而进行。氢源的实例包括氢气、甲酸铵、甲酸、甲酸三乙铵和次磷酸钠；以及适当选自这些化合物的两种以上的混合物等。这些中，氢气作为氢源是优选的。催化剂的实例包括铂、氧化铂、铂黑、雷尼镍(Raney nickel)、钯、钯碳、铑、铑-氧化铝、钌、铁和铜等。这些中，钯碳等作为催化剂是期望的。此外，催化剂可以单独使用或以其两种以上组合使用。
氢源能够以基于每摩尔式(I)化合物为优选1至10倍摩尔、更优选1至5倍摩尔的量使用。另外，催化剂能够以基于每摩尔式(1)化合物为优选0.01至1%摩尔、更优选0.05至0.5%摩尔的量使用。
然而，取决于反应条件，还能够采用超出这些范围的量。此外，在进行脱卤而不分离或纯化式(I)化合物的情况下，氢源或催化剂可以基于每摩尔由式(II)表示的化合物与上述的相同比例使用。
通常用于催化还原的溶剂能够用作溶剂。溶剂的实例包括与前述步骤中的溶剂相同的溶剂。在进行催化还原而不分离或纯化式(I)化合物的情况下，所述由式(II)表示的化合物与氨之间的反应中使用的溶剂能够原样使用。
通常，在碱的存在下进行脱卤。碱的实例包括氨；碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾；碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠和碳酸氢钾；叔胺类如三甲胺、三乙胺、三异丙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、N-甲基吗啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、N-乙基-N-甲基苯胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯和l,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷等。首先，通过使前述步骤中使用的氨还用作碱，反应能够有效进行。
碱能够以基于每摩尔式(I)化合物为优选1至2当量、更优选1至1.5当量的量使用。然而，取决于反应条件，还能够采用超出该范围的量。此外，在进行脱卤而不分离或纯化式(I)化合物的情况下，碱还可以基于每摩尔由式(II)表示的化合物与上述的相同比例使用。
脱卤的反应温度优选为约20至约150℃、更优选约60至约130℃；反应时间优选为约0.5至约10小时、更优选约1至约5小时。
下文中描述本发明的优选实施方案，但是其不应当解释为本发明限于此。
(1)一种用于生产2-氨基-6-氯-4-三氟甲基吡啶或其盐的方法，所述方法包括使得2,6-二氯-4-三氟甲基吡啶与氨在亲水性醚的存在下反应。
(2)一种用于生产2-氨基-4-三氟甲基吡啶或其盐的方法，所述方法包括使得2,6-二氯-4-三氟甲基吡啶与氨在亲水性醚的存在下反应，从而生产2-氨基-6-氯-4-三氟甲基吡啶，随后将获得的2-氨基-6-氯-4-三氟甲基吡啶进行脱卤。
(3)如上(1)或(2)中所述的方法，其中亲水性醚为选自由四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、3-甲基四氢呋喃和1,2-二甲氧基乙烷组成的组的至少一种。
(4)如上(1)或(2)中所述的方法，其中亲水性醚为选自由四氢呋喃和1,2-二甲氧基乙烷组成的组的至少一种。
(5)如上(1)或(2)中所述的方法，其中亲水性醚以相对于2,6-二氯-4-三氟甲基吡啶为1至10倍(V/W)的量使用。
[实施例]
为了更详细地描述本发明，以下描述实施例，但是其不应当解释为本发明限于此。如下为各合成例和各表中的缩写。
2,6,4-DCTF：2,6-二氯-4-三氟甲基吡啶
2,6,4-ACTF：2-氨基-6-氯-4-三氟甲基吡啶
2,6,4-DATF：2,6-二氨基-4-三氟甲基吡啶
2,4-ATF：2-氨基-4-三氟甲基吡啶
THF：四氢呋喃
2-Me-THF：2-甲基四氢呋喃
DME：1,2-二甲氧基乙烷
Pd/C：钯碳
各表中的HPLC-PA%表示通过高效液相色谱法(HPLC)分析的峰面积比(峰面积%)。测量条件如下。
柱：Waters 5C 18-ARΦ4.6mm×150mm
流动相：甲醇/水=4/1、0.5%乙酸
柱温：40℃
流速：1mL/分钟
检测：254nm
实施例1
将5g 2,6,4-D CTF(0.023摩尔)、15.3mL的28%氨水(0.22摩尔)和10mL THF在高压釜(100mL)中在搅拌下加热至150℃，从而进行反应。约5小时后，将高压釜冷却至30至40℃。将水添加至反应溶液；进行用乙酸乙酯的萃取三次；有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。将有机层在减压下浓缩，从而获得2,6,4-ACTF。
比较例1
除了不使用THF以外，2,6,4-ACTF通过以与实施例1相同的方式进行反应而获得。
关于各实施例1和比较例1，反应溶液通过高效液相色谱法(HPLC)分析。作为原料化合物的2,6,4-DCTF、作为期望化合物的2,6,4-ACTF和作为副产物的2,6,4-DATF的各自的HPLC-PA%描述于表1中。
表1
实施例2
将5g 2,6,4-D CTF(0.023摩尔)、15.4mL的28%氨水(0.22摩尔)和15mL THF在高压釜(100mL)中在搅拌下加热至150℃，从而进行反应。约5小时后，将高压釜冷却至30至40℃。向其添加150mg5%的Pd/C(54%湿(wet)，0.038毫摩尔)，填充氢气至2.0MPa，在搅拌下将内容物加热至100℃从而进行反应。约3小时后，将高压釜冷却至30至40℃，接着通过C盐过滤。将水添加至滤液；进行用乙酸乙酯的萃取三次；将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。将有机层在减压下浓缩，添加正己烷，接着在减压下浓缩。将析出的晶体在减压下干燥，由此获得作为白色晶体的3g 2,4-ATF(收率(粗)：79.9%)。
实施例3
除了使用15.3mL的28%氨水(0.22摩尔)和10mL THF以外，通过以与实施例2相同的方式进行反应获得作为白色晶体的3.03g 2,4-ATF(收率(粗)：80.7%)。
实施例4
除了将THF改变为DME以外，通过以与实施例3相同的方式进行反应获得作为白色晶体的3.34g 2,4-ATF(收率(粗)：89.0%)。
比较例2
将5g 2,6,4-DCTF(0.023摩尔)和15.3mL的28%氨水(0.22摩尔)在高压釜(100mL)中在搅拌下加热至150℃，从而进行反应。约15小时后，将高压釜冷却至30至40℃。向其添加150mg 5%Pd/C(54%湿，0.038毫摩尔)，填充氢气至1.8MPa，接着在搅拌下加热至100℃从而进行反应。约3小时后，将高压釜冷却至30至40℃，接着通过C盐过滤。将水添加至滤液；进行用乙酸乙酯的萃取三次；将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。将有机层在减压下浓缩，添加正己烷后，接着在减压下浓缩。将析出的晶体在减压下干燥，由此获得作为淡赭色晶体的3g2,4-ATF(收率(粗)：79.9%)。
关于各实例2,3和4和比较例2，将获得的晶体通过高效液相色谱法(HPLC)分析。作为中间产物的2,6,4-ACTF、作为期望化合物的2,4-ATF和作为副产物的2,6,4-DATF的各自的HPLC-PA%，以及2,4-ATF的收率描述于表2中。
表2
实施例5
将10g 2,6,4-DCTF(0.046摩尔)、30.6mL的28%氨水(0.44摩尔)和20mL THF在高压釜(200mL)中在搅拌下加热至150℃从而进行反应。约6小时后，将高压釜冷却至30至40℃。向其添加300mg 5%Pd/C(54%湿，0.076毫摩尔)，填充氢气至2.0MPa，接着在搅拌下加热至100℃从而进行反应。约3小时后，将高压釜冷却至30至40℃，接着通过C盐过滤。将水添加至滤液；进行用乙酸乙酯的萃取三次；将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。将有机层在减压下浓缩，添加正己烷，接着浓缩。向析出的晶体，添加正己烷，接着在冰冷却下搅拌约60分钟，将析出的晶体过滤。将获得的晶体用冰冷却的正己烷进行洗涤三次，然后在减压下干燥，从而获得作为白色晶体的5.4g2,4-ATF(收率：71.9%，熔点：70.1℃)。另外，获得晶体的NMR光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)：δ4.713(brs,2H),6.684(s,1H),6.823(dd,J=5.2和1.2Hz,1H),8.205(d,J=5.6Hz,1H)
关于实施例5，将获得的白色晶体通过高效液相色谱法(HPLC)分析。作为中间产物的2,6,4-ACTF、作为期望化合物的2,4-ATF和作为副产物的2,6,4-DATF的各自的HPLC-PA%，以及2,4-ATF的收率描述于表3中。
表3
实施例6
将氯化氢气体在搅拌的同时在10至20℃下逐渐吹入6g2,4-ATF和80mL无水甲苯的混合物中。在室温下搅拌30分钟后，进行过滤，将晶体用无水甲苯进行洗涤三次。将获得的晶体在减压下干燥，从而获得作为白色晶体的7.1g2,4-ATF盐酸盐(收率：96.6%，熔点：218℃)。另外，获得晶体的NMR光谱数据如下。
1H-NMR(D2O)：δ4.650(brs,2H),6.957(dd,J=6.8和2.0Hz,1H),7.209(d,J=0.8Hz,1H),7.838(d,J-6.4Hz,1H)
实施例7
将10g 2,6,4-DCTF(0.046摩尔)、30.6mL的28%氨水(0.44摩尔)和20mL 2-Me-THF在高压釜(200mL)中在搅拌下加热至150℃，从而进行反应。约6小时后，将高压釜冷却至30至40℃。向其添加300mg 5%Pd/C(54%湿，0.076毫摩尔)，填充氢气至1.6MPa，接着在搅拌下加热至100℃从而进行反应。约3小时后，将高压釜冷却至30至40℃，接着通过C盐过滤。将水添加至滤液，仅收集分离的有机层。将水层用乙酸乙酯萃取一次，收集有机层。将收集的有机层混合，用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。将有机层在减压下浓缩，然后向其添加正己烷，接着浓缩。向析出的晶体，添加正己烷，接着在冰冷却下搅拌约30分钟，将析出的晶体过滤。将获得的晶体用冰冷却的正己烷进行洗涤三次，然后在减压下干燥，从而获得作为白色晶体的5.36g 2,4-ATF(收率：71.4%)。
尽管已参考其具体实施方案详细描述本发明，但是对于本领域技术人员将显然的是，在不脱离其精神和范围的情况下本文能够进行各种改变和改进。
此外，本申请基于2010年1月21日提交的日本专利申请(日本专利申请号2010-010890)，在此将其全部内容引入作为参考。
另外，将此处参考的全部公开内容在此整体引入作为参考。
产业上的可利用性
根据本发明的生产方法，能够在工业上有利的条件下生产2-氨基-4-三氟甲基吡啶。

Claims (4)

1.一种用于生产由式(I)表示的化合物或其盐的方法：
其中，X1为氯原子或溴原子，
所述方法包括使得由式(II)表示的化合物与氨在亲水性醚的存在下在100至200℃的反应温度下反应：
其中，各X1和X2独立地为氯原子或溴原子；
其中所述亲水性醚为选自由四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、3-甲基四氢呋喃和1,2-二甲氧基乙烷组成的组的至少一种。
2.一种用于生产2-氨基-4-三氟甲基吡啶或其盐的方法，所述方法包括使得由式(II)表示的化合物与氨在亲水性醚的存在下在100至200℃的反应温度下反应：
其中，各X1和X2独立地为氯原子或溴原子，从而生产由式(I)表示的化合物：
其中，X1与式(II)中的X1相同，
其中所述亲水性醚为选自由四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、3-甲基四氢呋喃和1,2-二甲氧基乙烷组成的组的至少一种；
及随后将所获得的由式(I)表示的化合物进行脱卤。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中X1和X2为氯原子。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述脱卤在不分离或纯化所得式(I)化合物的情况下进行。
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