CN118084919A - 一种二氢嘧啶酮并嘧啶类化合物的制备方法及中间体 - Google Patents
一种二氢嘧啶酮并嘧啶类化合物的制备方法及中间体 Download PDFInfo
- Publication number
- CN118084919A CN118084919A CN202410208565.2A CN202410208565A CN118084919A CN 118084919 A CN118084919 A CN 118084919A CN 202410208565 A CN202410208565 A CN 202410208565A CN 118084919 A CN118084919 A CN 118084919A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound shown
- compound
- preparation
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 51
- -1 dihydropyrimidinone pyrimidine compound Chemical class 0.000 title abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 186
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 38
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 9
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEGVRHOYNJHKCB-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)aniline Chemical compound C1CN(C)CCC1C1=CC=C(N)C=C1C FEGVRHOYNJHKCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULRRXGVGVRTYNO-UHFFFAOYSA-N C1(=C(C(=CC(=C1)C)C)[Ni])C Chemical compound C1(=C(C(=CC(=C1)C)C)[Ni])C ULRRXGVGVRTYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N [2-(2-diphenylphosphanylphenoxy)phenyl]-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=1OC1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- ASWXNYNXAOQCCD-UHFFFAOYSA-N dichloro(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Cl)(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 ASWXNYNXAOQCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075931 sodium dithionate Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种二氢嘧啶酮并嘧啶类化合物的制备方法及中间体,属于有机合成领域。本发明提供了两种新的用于合成二氢嘧啶酮并嘧啶类化合物的中间体——化合物F、G,通过新中间体化合物F和G,提供了一种全新的制备式I所示化合物的制备方法,该制备方法避免采用有毒的试剂和复杂的设备,且制备和后处理操作便捷;进一步地,还能达到与现有技术相当的收率和纯度,更有利于工业化的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种二氢嘧啶酮并嘧啶类化合物的制备方法及中间体,属于有机合成领域。
背景技术
WO2015092431A1和CN110603256A公开了二氢嘧啶酮并嘧啶类化合物具有激酶(例如,Wee-1)抑制作用,可用于治疗与核酪氨酸激酶(Wee-1)相关的疾病,例如,癌症。其中,如下式I所示化合物显示出增强的Wee-1激酶抑制作用和效力,较强的大鼠体内代谢稳定性、较强的大鼠中暴露量和/或较强的大鼠中生物利用度。
现有技术中,CN110603256A公开了如下所示的路线制备上述目标产物:
其中,step1的制备方法复杂,需采用较危险的强氧化剂(3-氯过氧苯甲酸)反应,3-氯过氧苯甲酸还是一种自由基引发剂,这会导致反应体系变杂,难以纯化,采用快速液相色谱法才能纯化产物,才可达66%的收率。
step3的制备过程中需采用较危险并且有毒的甲醛水溶液和三乙酰氧基硼氢化钠反应。现有技术采用上述复杂的制备和后处理操作,以及复杂的设备(快速液相色谱法)制备式I所示化合物,难以大量生产,不利于工业化应用。
申请人还进一步发现step1涉及的反应对底物有一定的限制,如式A所示的化合物则难以发生该反应(参考本申请对比例1),这也使得CN110603256A不得不选用更为冗长的直线型合成(linear synthesis),降低了合成效率,从而使得三步反应的总收率仅有39%。
综上所述,本领域亟待开发一种方法简单、操作便捷,不采用危险且有毒的试剂和复杂的设备即可制备式I所示化合物的制备方法。
发明内容
为克服现有技术中多次采用危险试剂和复杂操作的技术问题,从而提出一种二氢嘧啶酮并嘧啶类化合物的制备方法及中间体,该制备方法通过全新的中间体,在保证收率的情况下,能够避免使用危险的试剂和复杂的设备,制备和后处理过程简单便捷,更有利于工业化利用。
本发明提供了一种如式F所示的化合物,
本发明还提供了一种如式G所示的化合物,
本发明还提供了一种如式I所示化合物的制备方法,其包括如下步骤:在有机溶剂1中,如式G所示化合物与如式A所示化合物发生取代反应,制得如式I所示化合物;
某一优选方案中,所述的如式I所示化合物的制备方法中,所述的有机溶剂1选自如下任意一种或多种组合:叔丁醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、叔丁基甲基醚。
某一优选方案中,所述的如式I所示化合物的制备方法中,所述的式G所示化合物与如式A所示化合物的摩尔比为1:(0.8-2.0)。具体可选1:1。
某一优选方案中,所述的如式I所示化合物的制备方法中,所述的式G所示化合物与有机溶剂1的用量条件为(0.1-1.0)g/mL。进一步可选(0.4-0.5)g/mL。
某一优选方案中,所述的如式I所示化合物的制备方法中,还包括加入三氟乙酸,所述的三氟乙酸与式G所示化合物的摩尔比为(0.8-2.0):1。具体可选1:1。
某一优选方案中,所述的如式I所示化合物的制备方法中,所述的取代反应的温度为80-120℃;时间为3-6h。
某一优选方案中,所述的如式I所示化合物的制备方法中,反应结束后,经过如下后处理:反应结束后,收集反应液,旋干溶剂,加水稀释,调节pH至8-9,然后使用乙酸乙酯和水萃取,收集有机相,旋干溶剂,柱层析纯化。
某一优选方案中,所述的如式I所示的化合物的制备方法中,还包括以下步骤:在有机溶剂2、碱性试剂1和氯化试剂1中,如式F所示化合物发生取代反应,制得如式G所示化合物;
某一优选方案中,所述的式F所示化合物发生的取代反应中,所述的有机溶剂2选自如下任意一种或多种组合:乙腈、二氯甲烷、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃。
某一优选方案中,所述的式F所示化合物发生的取代反应中,所述的碱性试剂1选自如下任意一种或多种组合:N,N-二乙基苯胺、三乙胺、二异丙基乙基胺。
某一优选方案中,所述的式F所示化合物发生的取代反应中,所述的氯化试剂1选自如下任意一种或多种组合:三氯氧磷、五氯化磷、三苯基二氯化膦。
某一优选方案中,所述的式F所示化合物发生的取代反应中,所述的式F所示化合物与碱性试剂1的摩尔比为1:(1-10)。
某一优选方案中,所述的式F所示化合物发生的取代反应中,所述的式F所示化合物与氯化试剂1的摩尔比为1:(10-30)。
某一优选方案中,所述的式F所示化合物发生的取代反应中,所述的式F所示化合物与有机溶剂2的用量条件为0.1-0.5g/mL;进一步可选0.1-0.2g/mL。
某一优选方案中,所述的式F所示化合物发生的取代反应中,反应的温度为80-90℃,时间为3-48h。
某一优选方案中,所述的如式G所示的化合物的制备方法中,还包括以下步骤:在溶剂和碱性试剂2的存在下,如式E所示化合物发生取代反应,制得如式F所示化合物;
某一优选方案中,所述的式E所示化合物发生的取代反应中,溶剂选自如下任意一种或多种组合:乙醇、甲醇、叔丁醇、异丙醇、水。
某一优选方案中,所述的式E所示化合物发生的取代反应中,碱性试剂2自如下任意一种或多种组合:氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯。
某一优选方案中,所述的式E所示化合物发生的取代反应中,式E所示化合物与碱性试剂2的摩尔比为1:(2-8);具体可选1:5。
某一优选方案中,所述的式E所示化合物发生的取代反应中,式E所示化合物与溶剂的用量条件为(0.05-0.5)g/mL;具体可选0.1g/mL。
某一优选方案中,所述的式E所示化合物发生的取代反应中,反应的温度为60-80℃,时间为5-8h。
某一优选方案中,所述的如式I所示的化合物的制备方法中,还包括以下步骤:在有机溶剂3和氯化试剂2中,如式E所示化合物发生取代反应,制得如式G所示化合物;
某一优选方案中,所述的式E所示化合物发生取代反应中,有机溶剂3选自如下任意一种或多种:乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷。
某一优选方案中,所述的式E所示化合物发生取代反应中,氯化试剂2为磺酰氯。
某一优选方案中,式E所示化合物与氯化试剂2的摩尔比为1:(1-10)。
某一优选方案中,所述的式E所示化合物发生取代反应中,将式E所示化合物溶于乙腈中,获得反应液A;将氯化试剂溶于二氯甲烷中,获得反应液B;将反应液B滴加到反应液A中,室温搅拌反应一段时间。
某一优选方案中,反应液A的浓度为20-60mg/mL;具体可选50mg/mL。
某一优选方案中,反应液B的浓度为150-250mg/mL;具体可选190mg/mL。
本发明还提供了一种如式G所示化合物的制备方法,其包括如下步骤:在有机溶剂、碱性试剂和氯化试剂中,如式F所示化合物发生取代反应,制得如式G所示化合物;
某一优选方案中,所述如式G所示化合物的制备方法的各反应条件如上所述。
本发明还提供了一种如式F所示化合物的制备方法,其包括如下步骤:在溶剂和碱性试剂的存在下,如式E所示化合物发生取代反应,制得如式F所示化合物;
某一优选方案中,所述如式F所示化合物的制备方法的各反应条件如上所述。
本发明还提供了一种本发明还提供了一种如式G所示化合物的制备方法,其包括如下步骤:在有机溶剂和氯化试剂中,如式E所示化合物发生取代反应,制得如式G所示化合物;
某一优选方案中,所述如式G所示化合物的制备方法的各反应条件如上所述。
本发明还提供了一种如式A所示化合物的制备方法,其包括如下步骤:在有机溶剂4中,如式B所示化合物与还原剂发生还原反应,制得如式A所示化合物;
某一优选方案中,所述如式A所示化合物的制备方法中,有机溶剂4为乙醇。
某一优选方案中,所述如式A所示化合物的制备方法中,还原剂选自单质铁、单质锡、氯化亚锡、单质锌、硫化钠、连二硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、氢气、水合肼、环己烯、异丙醇、甲酸铵、氢化铝锂。
某一优选方案中,当还原剂为氢气、水合肼、环己烯、异丙醇、甲酸铵时,反应还需要添加还原催化剂,还原催化剂选自雷尼镍、Pd(OH)2/C、Pd/C或Pt/C中的一种或多种。
某一优选方案中,所述如式A所示化合物的制备方法中,式B所示化合物与有机溶剂4的用量条件为0.05-0.5g/mL。具体可选0.1g/mL。
某一优选方案中,所述如式A所示化合物的制备方法中,当还原剂为氢气时,式B所示化合物与还原催化剂的质量比为1:(0.02-0.1)。
某一优选方案中,所述如式A所示化合物的制备方法中,还原反应的温度为70-80℃,时间为10-30h。
某一优选方案中,所述如式A所示化合物的制备方法中,还包括如下步骤:在有机溶剂5、过渡金属催化剂中,如式C所示化合物和如式H所示化合物发生偶联反应,制得如式B所示化合物;
某一优选方案中,所述如式A所示化合物的制备方法中,式C所示化合物和如式H所示化合物的摩尔比为1:(0.8-2.0)。
某一优选方案中,所述如式A所示化合物的制备方法中,过渡金属催化剂选自如下任意一种或多种:1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯、四(三苯基膦)钯、二氯化钯、溴[双(2-二苯基膦苯基)醚](2,4,6-三甲基苯基)镍(II)。
某一优选方案中,所述如式A所示化合物的制备方法中,式C所示化合物与过渡金属催化剂的摩尔比为1:(0.015-0.1)。
某一优选方案中,所述如式A所示化合物的制备方法中,有机溶剂5选自如下任意一种或多种:二氧六环、乙醇、甲苯。
某一优选方案中,所述如式A所示化合物的制备方法中,式C所示化合物与有机溶剂5的用量条件为0.01-0.1g/mL。
某一优选方案中,所述如式A所示化合物的制备方法中,所述的偶联反应还包括加入碱试剂,所述碱试剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化铯、氟化钾、磷酸钾、氢氧化钡。
某一优选方案中,所述如式A所示化合物的制备方法中,所述的偶联反应的温度为80-90℃;时间为2-5h。
本发明还提供了一种如式B所示化合物的制备方法,其包括如下步骤:在有机溶剂、金属钯催化剂中,如式C所示化合物和如式H所示化合物发生偶联反应,制得如式B所示化合物;
某一优选方案中,所述如式B所示化合物的制备方法的各反应条件如上所述。
本发明还提供了一种如式A所示化合物的制备路线,其包括如下步骤:如式C所示化合物和如式H所示化合物发生偶联反应,制得如式B所示化合物;如式B所示化合物与还原剂发生还原反应,制得如式A所示化合物;
某一优选方案中,所述如式A所示化合物的制备方法的各反应条件如上所述。
本发明还提供了一种如式I所示化合物的制备路线,其包括如下步骤:如式E所示化合物发生取代反应制得如式F所示化合物,如式F所示发生取代反应制得如式G所示化合物,如式G所示化合物和如式A所示化合物发生取代反应制得如式I所示化合物;
本发明还提供了一种如式I所示化合物的制备路线,其包括如下步骤:如式E所示化合物发生取代反应制得如式G所示化合物,如式G所示化合物和如式A所示化合物发生取代反应制得如式I所示化合物;
本发明的有益效果
本发明通过新中间体化合物F和G,提供了一种全新的制备式I所示化合物的制备方法,该制备方法采用了会聚式合成(convergent synthesis)路线,先由式E化合物合成了式G化合物,再由式G化合物和式A化合物反应得到式I化合物,这样的合成路线不仅能够将反应收率从现有技术的39%提升到了50%,而且避免采用有毒的试剂和复杂的设备,且制备和后处理操作便捷,从而更有利于工业化的应用。
本发明通过新中间体化合物G,提供了一种全新的制备式I所示化合物的制备方法,该制备方法缩短反应路线、避免采用有毒的试剂和复杂的设备,且制备和后处理操作便捷,有利于工业化的应用。
本发明通过一种与现有技术完全不同方法制备式A所示化合物,采用式B所示化合物和对应的制备方法,能够高选择性地制得式A所示化合物。
附图说明
图1为对比例1中反应12h后反应体系的HPLC图谱。
图2为本发明制备式I所示化合物的路线图。
具体实施方式
实施例1:合成化合物F
将E(43g,0.12mol,1.0eq)溶于乙醇(450mL)和水(150mL)中,缓慢加入氢氧化钠(24.3g,0.60mol,5.0eq),氮气置换,在80℃下反应6小时。LCMS检测反应完全。30℃下旋蒸至无液滴流出,加水(100mL)稀释,反应液用稀盐酸(1mol/L)调节pH至5左右,有白色固体析出,过滤,滤饼用水洗涤,滤饼旋干,得到产物白色固体F(39g,收率99.2%)。
LCMS:m/z(ESI),[M+H]+=325;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),8.11(s,1H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.50(q,J=10.8,8.4Hz,1H),4.97(s,2H),3.02(s,3H).
实施例2:合成化合物G
将F(39g,0.12mol,1.0eq)溶于乙腈(200mL)中,加入N,N-二乙基苯胺(17.9g,0.12mol,1.0eq)和三氯氧磷(200mL),氮气置换,在90℃下回流反应4小时。LCMS检测反应完全。反应液中溶剂旋干,用二氯甲烷(300mL×3)和冰水(500mL)萃取,有机相用饱和食盐水(500mL)洗涤,有机相旋干,得到产物粗品红棕色固体G(45g,收率100%)。
LCMS:m/z(ESI),[M+H]+=343;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),7.68(d,J=8.0Hz,2H),7.52(dd,J=8.8,7.6Hz,1H),5.13(s,2H),3.09(s,3H).
实施例3:合成化合物G的另一种方法
于100mL三口瓶中,将化合物E(500mg,1.408mmol)溶于乙腈(10mL)中,N2置换,降至0℃。将磺酰氯(1.9g,14.08mmol)溶入二氯甲烷(10mL)中并缓慢滴入上述反应液中。室温搅拌4h,LCMS检测无原料。降至0℃,饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应,经萃取后,旋干即可得化合物G(411mg),收率85%。
实施例4:合成化合物B
于2000mL单口瓶中,称取化合物C(50.0g,0.23mol,1.0eq),化合物H(69.2g,0.31mol,1.3eq),1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(2.5g,3.40mmol,0.015eq),加入二氧六环(1200mL),混匀,获得反应液。将碳酸钠(98g,0.93mol,4.0eq)溶于水(240mL)中。将碳酸钠水溶液加入上述反应液中,氮气置换3次,氮气保护下将上述反应液90℃加热反应2.5小时。
LCMS检测反应完毕。垫硅藻土抽滤,滤饼用乙酸乙酯(250mL)洗涤2次,滤液合并,旋干,加乙酸乙酯(500mL),水(300mL)搅拌溶解,分液,水相用乙酸乙酯(250mL)萃取2次,有机相合并,水(250mL)洗涤2次,饱和食盐水(250mL)洗涤1次,无水硫酸钠干燥,旋干,得粗品77.5g。过柱,得红褐色油状液体化合物B(58.5g,收率100%,HPLC测得纯度98.4%)。
LCMS:m/z(ESI),[M+H]+=233。
实施例5:合成化合物A
于1000mL高压釜中,加入化合物B(58.5g,0.25mol,1.0eq),加入乙醇(600mL),加入10%钯碳(2.0g),氢气置换3次,充氢气2~3兆帕,80℃加热搅拌24小时。
LCMS检测反应完毕。垫硅藻土抽滤,滤饼用甲醇(100mL)洗涤2次,滤液合并,旋干,得粗品(51.5g)。过柱,得棕色固体化合物A(21.2g,收率44.8%)。
LCMS:m/z(ESI),[M+H]+=205。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.03(d,J=8.0Hz,1H),6.66-6.42(m,2H),3.49(m,J=12.0Hz,2H),3.11-2.93(m,2H),2.63-2.53(m,1H),2.33(s,3H),2.27(s,3H),1.85-1.67(m,4H).
实施例6:合成化合物I
将G(41.1g,0.12mol,1.0eq)溶于叔丁醇(100mL)中,加入1-甲基-4-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶(24.5g,0.12mol,1.0eq,化合物A)和三氟乙酸(13.7g,0.12mol,1.0eq),氮气置换,在90℃下回流反应4小时。LCMS检测反应完全。反应液中溶剂旋干,加水(100mL)稀释,反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8左右,用乙酸乙酯(300mL×3)和水(300mL)萃取,有机相用饱和食盐水(500mL)洗涤,有机相旋干,通过柱层析纯化,得到产物白色固体化合物I(30.7g,收率50%)。
LCMS:m/z(ESI),[M+H]+=511;
经HPLC检测,产物纯度为99.7%;
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.52(s,1H),7.56(q,J=9.6Hz,4H),7.42(dd,J=8.8,7.6Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),4.98(s,2H),3.47(d,J=12.0Hz,2H),3.18(s,3H),3.00(dtd,J=15.6,12.0,5.2Hz,3H),2.80(s,3H),2.37(s,3H),1.96(td,J=15.2,7.2Hz,4H).
对比例1:
于50mL瓶中称取化合物D(40mg,0.113mmol),加DCM 2mL搅拌溶解。于1.5mL离心管中称取m-CPBA(25.3mg,0.124mmol),加DCM 0.3mL超声溶解。将m-CPBA的溶液用注射器吸取,加入到化合物D的溶液中反应,室温搅拌3h,中控HPLC检测,得如图1所示谱图,杂质多样且难以分离。加入10%亚硫酸钠水溶液10mL,DCM 10mL,加入反应液中,搅拌10min,分液,有机相干燥,旋干。加入化合物A的异丙醇溶液(化合物A 23mg,0.11mmol,异丙醇0.5mL)95℃回流,回流反应,反应1h、2h、4h、12h分别进行HPLC检测,均未能发现式I产物。
以上所提供的实施例并非用以限制本发明所涵盖的范围,所描述的步骤也不是用以限制其执行顺序。本领域技术人员结合现有公知常识对本发明做显而易见的改进,亦落入本发明权利要求书所界定的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种如式G所示的化合物,
2.一种应用权利要求1所述的式G所示的化合物制备如式I所示化合物的方法,其特征在于,包括如下步骤:在有机溶剂1中,如式G所示化合物与如式A所示化合物发生取代反应,制得如式I所示化合物;
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述的式G所示化合物与如式A所示化合物的摩尔比为1:(0.8-2.0);所述的式G所示化合物与有机溶剂1的用量条件为(0.1-1.0)g/mL;所述方法还包括加入三氟乙酸,所述的三氟乙酸与式G所示化合物的摩尔比为(0.8-2.0):1。
4.一种权利要求1所述的化合物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
方法一:在有机溶剂3和氯化试剂2中,如式E所示化合物发生取代反应,制得如式G所示化合物;
或者,方法二:
在有机溶剂2、碱性试剂1和氯化试剂1中,如式F所示化合物发生取代反应,制得如式G所示化合物;
5.一种如式F所示的化合物,
6.一种权利要求5所述的化合物的制备方法,其特征在于,在溶剂和碱性试剂2的存在下,如式E所示化合物发生取代反应,制得如式F所示化合物;
7.一种应用权利要求5所述的式F所示的化合物制备如式I所示化合物的方法,其特征在于,包括如下步骤:
①在有机溶剂2、碱性试剂1和氯化试剂1中,如式F所示化合物发生取代反应,制得如式G所示化合物;
②按照权利要求2中所述的方法,制得如式I所示化合物。
8.根据权利要求2或7所述的方法,其特征在于,所述式A所示化合物的制备方法包括如下步骤:在有机溶剂4、还原剂中,如式B所示化合物发生还原反应,制得如式A所示化合物;
9.根据权利要求8所述的方法,其特征在于,所述式B所示化合物的制备方法包括如下步骤:在有机溶剂5、过渡金属催化剂中,如式C所示化合物和如式H所示化合物发生偶联反应,制得如式B所示化合物;
10.一种如式I所示化合物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
方法1:
如式E所示化合物发生取代反应制得如式F所示化合物,如式F所示发生取代反应制得如式G所示化合物,如式G所示化合物和如式A所示化合物发生取代反应制得如式I所示化合物;
或者,方法2:
如式E所示化合物发生取代反应制得如式G所示化合物,如式G所示化合物和如式A所示化合物发生取代反应制得如式I所示化合物;
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202410208565.2A CN118084919A (zh) | 2024-02-26 | 2024-02-26 | 一种二氢嘧啶酮并嘧啶类化合物的制备方法及中间体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202410208565.2A CN118084919A (zh) | 2024-02-26 | 2024-02-26 | 一种二氢嘧啶酮并嘧啶类化合物的制备方法及中间体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN118084919A true CN118084919A (zh) | 2024-05-28 |
Family
ID=91156720
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202410208565.2A Pending CN118084919A (zh) | 2024-02-26 | 2024-02-26 | 一种二氢嘧啶酮并嘧啶类化合物的制备方法及中间体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN118084919A (zh) |
-
2024
- 2024-02-26 CN CN202410208565.2A patent/CN118084919A/zh active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN100451015C (zh) | 一种伊马替尼的制备方法 | |
CN109879817B (zh) | 甲基二磺隆的制备方法 | |
CN101735023B (zh) | 一种3-溴-5-氯苯酚的制备方法 | |
CN107556214A (zh) | 一种对氰基苯甲酸的制备方法 | |
JP5689321B2 (ja) | 2−アミノ−4−トリフルオロメチルピリジン類の製造方法 | |
CN114805327A (zh) | 一种硫代乙内酰脲药物用中间体及其制备方法与用途 | |
CN118084919A (zh) | 一种二氢嘧啶酮并嘧啶类化合物的制备方法及中间体 | |
CN107216303B (zh) | 氟可拉定的合成方法 | |
CN111517986B (zh) | 一种制备脂肪族三腈的新方法及其制得的脂肪族三腈 | |
CN111574384B (zh) | 一种手性1-氨基-2-丙醇的制备方法 | |
CN102245591B (zh) | 生产5-甲酰基吡啶-2,3-二甲酸酯的方法 | |
CN108623602A (zh) | 一种制备和纯化依鲁替尼的方法 | |
CN104447757A (zh) | 依匹斯汀的合成方法 | |
CN109574860B (zh) | 一种制备维兰特罗的方法 | |
CN112279759B (zh) | 一种合成2-氟环丁基甲胺及其中间体的方法 | |
TWI585069B (zh) | 2-胺基-5-氰基-n,3-二甲基苯甲醯胺之製備 | |
CN102123981A (zh) | 6-取代氨基-3-氰基喹啉类化合物的制备方法及其中间体 | |
CN112441921B (zh) | 一种铱光催化合成9-乙酰氧基-9,10-二氢菲类化合物的方法 | |
CN112939893A (zh) | 一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法 | |
CN111747879A (zh) | 一种大工艺合成艾瑞昔布的方法 | |
CN114524802B (zh) | 一种喹啉化合物的合成方法 | |
CN112441920B (zh) | 一种铜光催化合成9-乙酰氧基-9,10-二氢菲类化合物的方法 | |
CN117466724A (zh) | 一种2-戊基-2-环戊烯-1-酮的制备方法 | |
CN115010656A (zh) | 一种5-乙酰基-2-溴吡啶的制备方法 | |
CN112300088A (zh) | 一种2,4-二卤代-6-芳基取代三嗪类衍生物的合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication |