CN112300088A - 一种2,4-二卤代-6-芳基取代三嗪类衍生物的合成方法 - Google Patents

一种2,4-二卤代-6-芳基取代三嗪类衍生物的合成方法 Download PDF

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杨芳
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Abstract

本发明属于化合物合成技术领域，具体公开了一种2,4‑二卤代‑6‑芳基取代三嗪类衍生物的合成方法，该方法采用芳基甲酸酯类化合物和缩二脲为原料在碱的作用下先生成中间体三嗪二酮化合物，然后在卤化试剂的作用下，得到2,4‑二卤代‑6‑芳基取代三嗪类衍生物。本发明方法具有原料便宜易得的特点，可大幅降低生产成本，反应条件温和，反应产物单一，副产物极少，无难除杂质，工艺操作简单，很容易地拿到高纯产品，适合工艺放大工业化生产。

Description

一种2,4-二卤代-6-芳基取代三嗪类衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种2,4-二卤代-6-芳基取代三嗪类衍生物的合成方法。
背景技术
2,4-二卤代-6-芳基取代三嗪类衍生物是一类重要的有机分子骨架，广泛存在于化工原料、光电材料和药物活性分子中。
目前此类化合物的合成方法主要有以下几种：
(1)以芳基格氏试剂和三氯三嗪化合物为原料，在溶剂中反应，得到目标产物，反应式如下(European Journal of Inorganic Chemistry,2017(30),3644-3654)：
路线1:
Figure BDA0002799929730000011
(2)以芳基硼酸和三氯三嗪为原料，钯催化偶联反应，得到目标产物，反应式如下(Advanced Synthesis and Catalysis,2017,359(4)，2514-2519)：
路线2:
Figure BDA0002799929730000012
以上现有技术路线存在反应条件苛刻(如路线1用到格氏试剂，反应条件要求严苛)，反应风险很大；成本较高(如路线2用到芳基硼酸、钯催化剂等价格较贵试剂)，不适于工业化大生产。此外，路线1和路线2的副反应都较多，且生成较难去除的杂质(如
Figure BDA0002799929730000021
)，产品纯度很难做到高纯，因此不宜放大，存在工艺操作复杂等缺点。
因此，开发新的合成2,4-二卤代-6-芳基取代三嗪类衍生物的方法，以替代以上现有的合成工艺，对实现2,4-二卤代-6-芳基取代三嗪类衍生物的工业化生产具有重要意义。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种可以工业化生产的2,4-二卤代-6-芳基取代三嗪类衍生物的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
一种2,4-二卤代-6-芳基取代三嗪类衍生物的合成方法，反应方程式为：
Figure BDA0002799929730000022
反应式中：
R1为氢、烷基、苯基、苯并基、卤代苯基、卤素、卤代烷基、氰基、烷氧基、酯基、磺酰基、三氟甲基、萘基中的任一种；
R2为C1-6的烷基；
X为氟、氯、溴或碘；
m为0、1、2、3、4、5；
合成方法包括以下步骤：
第一步：式1所示化合物和缩二脲在碱的作用下，在溶剂中反应生成中间体式3所示的三嗪二酮；
其中，所述的碱选自氢化钠、氨基钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的任一种或几种；和/或，所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙二醇二甲醚中的任一种或几种；
式1所示化合物、缩二脲、碱的当量比为：式1所示化合物:缩二脲:碱＝1：(1～3)：(1～4)；
第二步：式3所示的三嗪二酮与卤化试剂反应，生成式4所示化合物；
所述卤化试剂为三氯氧磷、五氯化磷、三溴氧磷、五溴化磷、三氯化磷、三溴化磷、氯化亚砜中的一种或几种的混合物；
式3所示的三嗪二酮与卤化试剂的当量比为：式3所示的三嗪二酮:卤化试剂＝1：(1～30)。
作为本发明一种优选的实施方案，第一步中所述碱为氢化钠；和/或，所述溶剂为四氢呋喃。
作为本发明一种优选的实施方案，式1所示化合物、缩二脲、碱的当量比为：式1所示化合物:缩二脲:碱＝1：(1～2)：(2～3)；优选为，式1所示化合物:缩二脲:碱＝1：1：(2～3)。
作为本发明一种优选的实施方案，第二步中所述卤化试剂为三氯氧磷和五氯化磷的混合物，或者为三溴氧磷和五溴化磷的混合物。
进一步地，第二步中所述卤化试剂优选为三氯氧磷和五氯化磷的混合物。
作为本发明一种优选的实施方案，第二步中，式3所示的三嗪二酮与三氯氧磷和五氯化磷的当量比为：式3所示的三嗪二酮:五氯化磷:三氯氧磷＝1：(1～3)：(1～20)；优选为式3所示的三嗪二酮:五氯化磷:三氯氧磷＝1：(1～2)：(5～10)。
作为本发明一种优选的实施方案，第二步中，式3所示的三嗪二酮与三溴氧磷和五溴化磷的当量比为：式3所示的三嗪二酮:五溴化磷:三溴氧磷＝1：(1～3)：(1～20)；优选为式3所示的三嗪二酮:五溴化磷:三溴氧磷＝1：(1～2)：(5～10)。
作为本发明一种优选的实施方案，其中R1为氢、苯基、卤素、苯并基中的任一种。
作为本发明一种优选的实施方案，其中R2为甲基或乙基，优选为甲基。
作为本发明一种优选的实施方案，其中X为氯原子、溴原子、氟原子或碘原子，优选为氯原子或溴原子，更优选为氯原子。
本发明提供了一种新的2,4-二卤代-6-芳基取代三嗪类衍生物的合成方法，采用芳基甲酸酯类化合物和缩二脲为原料在碱的作用下先生成中间体三嗪二酮化合物，然后在卤化试剂的作用下，得到2,4-二卤代-6-芳基取代三嗪类衍生物。本发明提供的该合成方法具有原料便宜易得的特点，可大幅降低生产成本(如芳基格氏试剂或芳基硼酸每公斤的价格在500-2000元不等，而芳基甲酸酯的价格每公斤只有50元左右)；生产方便，反应条件温和，不需要贵金属；反应产物单一，副产物极少，无难除杂质，易于提纯得到高纯的产品，为下游如OLED材料提供高品质的原料；工艺操作简单，环保安全，适合工艺放大工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例，对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
目标化合物2，4-二氯-6-苯基-1，3，5-三嗪，结构式为：
Figure BDA0002799929730000041
反应方程式为：
Figure BDA0002799929730000042
通过以下方法合成：
(1)第一步：6-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-(1H，3H)-二酮的制备：
称取10g缩二脲于100mL THF中，-10～30℃分批次加入氢化钠(NaH)(5g)，加完后缓慢升温到45度，搅拌1小时，加入13.2g苯甲酸甲酯，90℃反应24小时以上，反应液倒入水中，用盐酸调PH至酸性，过滤，烘干，用DMF结晶，干燥，得17g目标化合物，纯度99.9％，收率92.8％。
(2)第二步：2，4-二氯-6-苯基-1，3，5-三嗪的制备
将8g的6-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-(1H，3H)-二酮加入到搅拌下的20ml的POCl3和9g的PCl5中，80℃搅拌3小时，反应结束后，倒入冰水中，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得5.8g目标化合物，纯度99.8％，收率64.1％。
产物MS(m/e)：226.06；元素分析(C9H5Cl2N3)：理论值C：47.82％，H：2.23％，Cl：31.37％，N：18.59％；实测值C：47.84％，H：2.21％，Cl：31.34％，N：18.61％。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.515-8.531(dd,2H),7.665-7.693(m,1H),7.542-7.568(dd,2H)。
实施例2
目标化合物2，4-二氯-6-(3-碘苯基)-1，3，5-三嗪，结构式为：
Figure BDA0002799929730000051
反应方程式为：
Figure BDA0002799929730000052
通过以下方法合成：
第一步：6-(3-碘苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-(1H，3H)-二酮的制备：
称取10g缩二脲于100mLTHF中，10℃分批次加入NaH(6g)，加完后30℃，搅拌1小时，加入24.3g的3-碘苯甲酸甲酯，50℃反应24小时以上，反应液倒入水中，用盐酸调PH至酸性，过滤，烘干，用DMF结晶，干燥，得30g目标化合物，纯度99.8％，收率95.2％。
第二步：2，4-二氯-6-(3-碘苯基)-1，3，5-三嗪的制备
将19g的6-(3-碘苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-(1H，3H)-二酮加入到搅拌下的30ml的POCl3和25g的PCl5中，120℃搅拌3小时，反应结束后，倒入冰水中，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得13g目标化合物，纯度99.8％，收率61.3％。
产物MS(m/e)：351.94；元素分析(C9H4Cl2IN3)：理论值C：30.71％，H：1.15％，Cl：20.15％，N：11.94％，I：36.06％；实测值C：30.74％，H：1.12％，Cl：20.13％，N：11.97％，I：36.04％。
实施例3
目标化合物2，4-二氯-6-(2-溴苯基)-1，3，5-三嗪，结构式为：
Figure BDA0002799929730000061
反应方程式为：
Figure BDA0002799929730000062
通过以下方法合成：
第一步：6-(2-溴苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-(1H，3H)-二酮的制备
称取10g缩二脲于100mLTHF中，-10℃分批次加入NaH(7g)，加完后90℃搅拌1小时，加入21.5g的2-溴苯甲酸甲酯，90℃反应24小时以上，反应液倒入水中，用盐酸调PH至酸性，过滤，烘干，用DMF结晶，干燥，得25g目标化合物，纯度99.8％，收率93.2％。
第二步：2，4-二氯-6-(2-溴苯基)-1，3，5-三嗪的制备
将15g的6-(2溴苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-(1H，3H)-二酮加入到搅拌下的40ml的POCl3和23.2g的PCl5中100℃搅拌3小时，反应结束后，倒入冰水中，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得14.5g目标化合物，纯度99.8％，收率85.3％。
产物MS(m/e)：304.95；元素分析(C9H4BrCl2N3)：理论值C：35.45％，H：1.32％，Br：26.20％，Cl：23.25％，N：13.78％；实测值C：35.43％，H：1.34％，Br：26.18％，Cl：23.28％，N：13.77％。
实施例4
目标化合物2，4-二氯-6-(4-氯苯基)-1，3，5-三嗪，结构式为：
Figure BDA0002799929730000071
反应方程式为：
Figure BDA0002799929730000072
通过以下方法合成：
第一步：6-(4-氯苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-(1H，3H)-二酮的制备
称取10kg缩二脲于100L THF中，-5℃分批次加入NaH(5kg)，加完后30℃搅拌1小时，加入17kg的4-氯苯甲酸甲酯，缓慢升温到90℃反应24小时以上，反应液倒入冰水中，用盐酸调PH至酸性，过滤，烘干，用DMF结晶，干燥，得20kg目标化合物，纯度99.9％，收率89.7％。
2)2，4-二氯-6-(4-氯苯基)-1，3，5-三嗪的制备
将15kg的6-(4-氯苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-(1H，3H)-二酮加入到搅拌下的40L的POCl3和14kg的PCl5中，120℃搅拌3小时，反应结束后，倒入冰水中，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得16kg目标化合物，纯度99.8％，收率91.4％。
产物MS(m/e)：260.51；元素分析(C9H4Cl3N3)：理论值C：41.49％，H：1.55％，Cl：40.83％，N：16.13％；实测值C：41.52％，H：1.51％，Cl：40.86％，N：16.11％。
实施例5
目标化合物2，4-二溴-6-(3-联苯基)-1，3，5-三嗪，结构式为：
Figure BDA0002799929730000081
反应方程式为：
Figure BDA0002799929730000082
通过以下方法合成：
第一步：6-(3-联苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-(1H，3H)-二酮的制备
称取10g缩二脲于100mLTHF中，-10℃分批次加入NaH(5g)，加完后50℃搅拌1小时，加入20.6g的3-联苯甲酸甲酯，90℃反应24小时以上，反应液倒入水中，用盐酸调PH至酸性，过滤，烘干，用DMF结晶，干燥，得18g目标化合物，纯度99.9％，收率69.2％。
第二步：2，4-二溴-6-(3-联苯基)-1，3，5-三嗪的制备
将14g的6-(3-联苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-(1H，3H)-二酮加入到搅拌下的150g的POBr3和23g的PBr5中，120℃搅拌4小时，反应结束后，倒入冰水中，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得9.5g目标化合物，纯度99.1％，收率46.1％。
产物MS(m/e)：391.06；元素分析(C15H9Br2N3)：理论值C：46.07％，H：2.32％，Br：40.87％，N：10.75％；实测值C：46.08％，H：2.30％，Br：40.84％，N：10.78％。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.729-8.733(t,1H),8.481-8.507(m,1H),7.871-7.897(m,1H),7.594-7.683(m,3H),7.391-7.513(m,3H)。
实施例6
目标化合物2，4-二氯-6萘基-1，3，5-三嗪，结构式为：
Figure BDA0002799929730000091
反应方程式为：
Figure BDA0002799929730000092
通过以下方法合成：
(1)第一步：6-萘基-1，3，5-三嗪-2，4-(1H，3H)-二酮的制备
称取10g缩二脲于100mLTHF中，0℃分批次加入NaH(9g)，加完后70℃搅拌1小时，加入18g萘甲酸甲酯，90℃反应24小时以上，反应液倒入水中，用盐酸调PH至酸性，过滤，烘干，用DMF结晶，干燥，得12g目标化合物，纯度99.8％，收率50.2％。
(2)第二步：2，4-二氯-6萘基-1，3，5-三嗪的制备
将12g的6-萘基-1，3，5-三嗪-2，4-(1H，3H)-二酮加入到搅拌下的40ml的POCl3和31g的PCl5中，120℃搅拌3小时，反应结束后，倒入冰水中，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得8.6g目标化合物，纯度99.8％，收率62.3％。
产物MS(m/e)：276.12；元素分析(C13H7Cl2N3)：理论值C：56.55％，H：2.56％，Cl：25.68％，N：15.22％；实测值C：56.58％，H：2.54％，Cl：25.64％，N：15.24％。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (9)

1.一种2,4-二卤代-6-芳基取代三嗪类衍生物的合成方法，其特征在于，反应方程式为：
Figure FDA0002799929720000011
反应式中：
R1为氢、烷基、苯基、苯并基、卤代苯基、卤素、卤代烷基、氰基、烷氧基、酯基、磺酰基、三氟甲基、萘基中的任一种；
R2为C1-6的烷基；
X为氟、氯、溴或碘；
m为0、1、2、3、4、5；
合成方法包括以下步骤：
第一步：式1所示化合物和缩二脲在碱的作用下，在溶剂中反应生成中间体式3所示的三嗪二酮；
其中，所述的碱选自氢化钠、氨基钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的任一种或几种；和/或，所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙二醇二甲醚中的任一种或几种；
式1所示化合物、缩二脲、碱的当量比为：式1所示化合物:缩二脲:碱＝1：(1～3)：(1～4)；
第二步：式3所示的三嗪二酮与卤化试剂反应，生成式4所示化合物；
所述卤化试剂为三氯氧磷、五氯化磷、三溴氧磷、五溴化磷、三氯化磷、三溴化磷、氯化亚砜中的一种或几种的混合物；
式3所示的三嗪二酮与卤化试剂的当量比为：式3所示的三嗪二酮:卤化试剂＝1：(1～30)。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，第一步中所述碱为氢化钠；和/或，所述溶剂为四氢呋喃。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，式1所示化合物、缩二脲、碱的当量比为：式1所示化合物:缩二脲:碱＝1：(1～2)：(2～3)；优选为，式1所示化合物:缩二脲:碱＝1：1：(2～3)。
4.根据权利要求1～3任一项所述的合成方法，其特征在于，第二步中所述卤化试剂为三氯氧磷和五氯化磷的混合物或者三溴氧磷和五溴化磷的混合物；优选为三氯氧磷和五氯化磷的混合物。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，第二步中，式3所示的三嗪二酮与三氯氧磷和五氯化磷的当量比为：式3所示的三嗪二酮:五氯化磷:三氯氧磷＝1：(1～3)：(1～20)；优选为式3所示的三嗪二酮:五氯化磷:三氯氧磷＝1：(1～2)：(5～10)。
6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，第二步中，式3所示的三嗪二酮与三溴氧磷和五溴化磷的当量比为：式3所示的三嗪二酮:五溴化磷:三溴氧磷＝1：(1～3)：(1～20)；优选为式3所示的三嗪二酮:五溴化磷:三溴氧磷＝1：(1～2)：(5～10)。
7.根据权利要求1～6任一项所述的合成方法，其特征在于，R1为氢、苯基、卤素、苯并基中的任一种。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，R2为甲基或乙基，优选为甲基。
9.根据权利要求7或8所述的合成方法，其特征在于，X为氯原子、溴原子、氟原子或碘原子，优选为氯原子或溴原子，更优选为氯原子。
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