CN116425671A - 一种2-氯-4-(三氟甲基)吡啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑氯‑4‑(三氟甲基)吡啶的合成方法，以乙烯基正丁醚为起始原料合成4‑丁氧基‑1,1,1‑三氟‑3‑烯‑2‑酮，然后将该化合物与三甲基膦酰基乙酸酯反应得到中间体5‑丁氧基‑5‑甲氧基‑3‑(三氟甲基)戊‑2‑烯酸甲酯及其异构体，中间体缩合成环得到化合物2‑羟基‑4‑三氟甲基吡啶，最后通过氯代反应合成2‑氯‑4‑三氟甲基吡啶。本发明新的合成路线不同于现有技术将相应基团直接引入，更有利于大规模合成，且条件温和，收率高。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种2-氯-4-(三氟甲基)吡啶的合成方法。
背景技术
2-氯-4-三氟甲基吡啶是一种非常重要的化合物，不仅可以用作药物中间体，也可用于除草剂的合成。目前该化合物的合成仍然比较困难，作为工业品价格较高，所以实现该化合物的高效合成意义重大。
目前，现有2-氯-4-三氟甲基吡啶的合成方法，主要是以吡啶化合物为基础，完成官能团的引入以及转变，但由此带来的问题是相应吡啶化合物的原料成本较高，且由于吡啶化合物的特殊性，直接引入相应基团较为困难，难以实现大规模合成，此外，官能团的转变涉及重氮化、氟化等反应，条件较为苛刻，对环境不友好。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种可供大规模生产2-氯-4-三氟甲基吡啶的方法，该法条件相对温和，中间产物稳定，各步反应收率较高。
本发明的第一个目的是提供一种2-氯-4-(三氟甲基)吡啶的合成方法，包括以下步骤：
S1、将乙烯基正丁醚与三氟乙酸酐在缚酸剂存在的条件下反应生成4-丁氧基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮；
S2、保护气氛下，将4-丁氧基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮与三甲基膦酰基乙酸酯在第一溶剂和碱存在的条件下反应生成式I和式II所示化合物的混合物；
S3、保护气氛下，将式I和式II所示化合物的混合物与醋酸铵反应生成2-羟基-4-三氟甲基吡啶，最后通过氯代反应制备得到2-氯-4-三氟甲基吡啶；
进一步地，所述缚酸剂选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、碱性离子交换树脂中的一种或几种，优选为吡啶。
进一步地，在步骤S1中，可以加第二溶剂也可不加溶剂，所述第二溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷中的一种或几种，优选为二氯甲烷。
进一步地，在步骤S1中，乙烯基正丁醚、三氟乙酸酐和缚酸剂的摩尔比为1：1～1.5：0.001～1，优选为1：1：1。
进一步地，在步骤S1中，反应温度为10℃～25℃，反应时间为4～16h。
进一步地，所述第一溶剂为醇类溶剂，如甲醇和乙醇中的一种或几种，优选为甲醇。
进一步地，根据第一溶剂的种类选择碱，可选用三乙胺、甲醇盐、乙醇盐中的一种或几种，优选为甲醇钠，更优选为醇钠/醇溶液，具体应与所选醇类溶剂相匹配。
进一步地，在步骤S2中，4-丁氧基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮、三甲基膦酰基乙酸酯和碱的摩尔比为1：1～1.5：1～1.5，优选为1：1：1.1。
进一步地，在步骤S2中，4-丁氧基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮与第一溶剂的摩尔比为1：2～10，优选为1：6。
进一步地，在步骤S2中，反应温度为10℃～25℃，反应时间为2～10h。
进一步地，在步骤S3中，可以加第三溶剂也可不加溶剂，所述第三溶剂为高沸点溶剂，可选用甲酰胺、乙酰胺中的一种或几种，优选为甲酰胺。
进一步地，在步骤S3中，式I和式II所示化合物的混合物、醋酸铵和第三溶剂的摩尔比为1：1～8：4～10，优选为1：4：8。
进一步地，在步骤S3中，环合反应温度为150℃～170℃，优选为160℃，反应时间为8～16h。
进一步地，在步骤S3中，氯代反应中2-羟基-4-三氟甲基吡啶和氯源的摩尔比为1：1～10，优选为1：2。
进一步地，所述氯源选自氯化亚砜、三氯氧磷和五氯化磷中的一种或几种，优选为氯化亚砜。
进一步地，所述氯代反应中，溶剂可选二氯甲烷、1,2-二氯乙烷，或不加溶剂，优选为1,2-二氯乙烷。
进一步地，氯代反应为回流反应，反应温度为50℃～120℃，反应时间为4～10h。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
1、本发明以沸点较高的乙烯基正丁醚为起始原料，避开了乙烯基乙醚等沸点低的原料，大大降低了工业生产的安全隐患；同时，由于反应产生三氟乙酸，相比于现有工艺，在合适的缚酸剂作用下，合理规避了现有工艺由于后处理不到位所造成的产物损失以及产物难以保存等问题，特别地，通过调整缚酸剂的种类以及缚酸剂的用量，可以实现一定缚酸剂的重复使用；此外，该法不仅适用于正丁基乙烯基醚，各种烷基醚均能在较高收率下完成该反应。
2、本发明通过优化反应步骤，合理规避了在碱性条件下4-丁氧基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮和三甲基膦酰基乙酸酯的缩合反应产生的副反应，进一步提高了反应收率。
3、本发明各步反应收率较高，条件温和，可在一定程度上降低生产成本，适合工业化生产。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例说明如后。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例一
一种本发明的2-氯-4-三氟甲基吡啶的制备方法，包括以下步骤：
(1)4-丁氧基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮的合成
将70.1g乙烯基正丁醚(0.70mol)、55.40g吡啶(0.70mol)和100mL二氯甲烷加入到反应器中，搅拌降温到-10℃，然后开始滴加147.0g三氟乙酸酐(0.70mol)，滴加过程中控制反应温度在-10℃～0℃，滴加结束后升温到25℃反应2小时。
反应结束后，将反应液冷却到-10℃，过滤反应产生的固体，少量二氯甲烷洗涤，滤液用200mL水洗涤、分液，少量二氯甲烷萃取，合并后用无水硫酸钠干燥，随后减压回收溶剂得到138.0g淡黄色液体，收率95.2％。
(2)5-丁氧基-5-甲氧基-3-(三氟甲基)戊-2-烯酸甲酯及其异构体的合成
在反应器中加入27.0g甲醇和23.7g三甲基膦酰基乙酸酯(0.13mol)，搅拌降温到-10℃，氮气保护下滴加25.2g甲醇钠/甲醇溶液(30％，0.14mol)，滴加过程中反应温度控制在-10℃～0℃，加完后搅拌5分钟，停止制冷，然后开始滴加反应(1)所得27.0g 4-丁氧基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮(0.13mol)，加完后升温至25℃，反应4h。
反应结束后，减压回收溶剂甲醇，随后加入200mL水溶解，300mL石油醚萃取、分液，无水硫酸钠干燥后减压回收石油醚，得到34.8g红色液体产物，收率94.0％。
(3)2-羟基-4-三氟甲基吡啶的合成
将反应(2)所得20.00g 5-丁氧基-5-甲氧基-3-(三氟甲基)戊-2-烯酸甲酯及其异构体混合物(0.063mol)、22.00g醋酸铵(0.29mol)和20mL甲酰胺加入到反应器中，氮气保护下，升温到160℃反应8h。
反应结束后，降温到60℃，向反应体系加入20mL水和20mL饱和氯化钠溶液，搅拌一段时间后有固体析出，随后反应体系在-10℃冷却，过滤、真空干燥后得到8.45g淡黄色固体产物，收率74.0％。
(4)2-氯-4-三氟甲基吡啶的合成
将反应(3)所得2.00g 2-羟基-4-三氟甲基吡啶(0.012mol)和20mL 1,2-二氯乙烷加入到反应器中，接着加入1～2滴DMF催化，然后在室温下滴加2.90g氯化亚砜(0.025mol)，滴加结束后在110℃回流反应4h。
反应结束后，加入20mL 1,2-二氯乙烷稀释，然后将反应液滴加到冰水中，10％氢氧化钠溶液中和至中性，分液、萃取后用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂得到2.00g淡黄色液体产物，收率92％。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种2-氯-4-(三氟甲基)吡啶的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将乙烯基正丁醚与三氟乙酸酐在缚酸剂存在的条件下反应生成4-丁氧基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮；
S2、保护气氛下，将4-丁氧基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮与三甲基膦酰基乙酸酯在第一溶剂和碱存在的条件下反应生成式I和式II所示化合物的混合物；
S3、保护气氛下，将式I和式II所示化合物的混合物与醋酸铵进行环合反应生成2-羟基-4-三氟甲基吡啶，最后通过氯代反应制备得到2-氯-4-三氟甲基吡啶；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述缚酸剂选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、碱性离子交换树脂中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一溶剂为醇类溶剂。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述碱选自三乙胺、甲醇盐、乙醇盐中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在步骤S1中加第二溶剂，所述第二溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在步骤S1中，反应温度为10℃～25℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在步骤S2中，反应温度为10℃～25℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在步骤S3中加第三溶剂，所述第三溶剂为高沸点溶剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述高沸点溶剂选自甲酰胺、乙酰胺中的一种或几种。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在步骤S3中，环合反应温度为150℃～170℃；氯代反应温度为50℃～120℃。
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