CN108586331B - 一种用于合成含氮杂环化合物的中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于合成含氮杂环化合物的中间体及其制备方法，其化学结构式为：
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种用于合成含氮杂环化合物的中间体及其制备方法。
背景技术
含氮杂环化合物是一类重要的化合物，其中，氮代四氢萘酮类化合物和氮代苯并环庚酮类化合物，既含有吡啶环，又含有酮基，能够作为重金属类催化剂的配体，从而增加催化剂的催化活性。例如邱仓柏等设计了一种2-氯-6,7-二氢喹啉-8-(5H)酮的合成路线如下：
原料1需要数步方可合成而得，因此该合成过程路线较为复杂。不利于该类含氮杂环化合物的工业化生产。
另外，氮代四氢萘酮类化合物和氮代苯并环庚酮类化合物在制药中具有一定的应用。中国专利(申请号CN200580006049.7)公开了四氢喹啉酮及其作为促代谢谷氨酸受体拮抗剂的用途，四氢喹啉酮的化学结构式为
属于一种氮代四氢萘酮类化合物，且该类化合物可用于控制并预防急性和/或慢性神经障碍。
因而，为了更方便的合成氮代四氢萘酮类化合物和氮代苯并环庚酮类化合物，需要提供一种新的基于合成含氮杂环化合物的中间体。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明的目的之一是提供一种用于合成含氮杂环化合物的中间体，能够更方便的合成出含氮杂环化合物。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种用于合成含氮杂环化合物的中间体，其化学结构式为：
其中，X选自H、F、Cl或Br，n为3或4。
为了获得上述中间体，本发明的目的之二是提供一种上述中间体的制备方法，3-溴异烟氰类化合物与有机锌试剂进行根岸偶联反应后，再进行水解反应即可获得，化学反应简式为：
其中，X选自H、F、Cl或Br，n为3或4。
本发明的目的之三是提供一种合成含氮杂环化合物的方法，采用上述中间体进行环化反应，化学反应简式为：
其中，X选自H、F、Cl或Br，n为3或4，n′为1或2。该反应的过程可以参考《茚酮类化合物的研究进展》(段义杰，有机化学，2010年第30卷第7期，988～966)中5.1茚酮合成方法中的Eqs.5。
本发明的有益效果为：
本发明合成了一种新的用于合成含氮杂环化合物的中间体，并且利用该中间体合成含氮杂环化合物的方法简单，能够简化含氮杂环化合物的合成过程。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
本申请所述的根岸偶联反应(Negishi coupling)，在反应中，有机锌试剂与卤代烃在镍或钯的配合物的催化下发生偶联，生成一根新的碳－碳键。
正如背景技术所介绍的，现有技术中存在合成含氮杂环化合物步骤繁琐的不足，为了解决如上的技术问题，本申请提出了一种用于合成含氮杂环化合物的中间体及其制备方法。
本申请的一种实施方式，提供了一种用于合成含氮杂环化合物的中间体，其化学结构式为：
其中，X选自H、F、Cl或Br，n为3或4。
优选的，n为3。
本申请的另一种实施方式，提供了一种上述中间体的制备方法，3-溴异烟氰类化合物与有机锌试剂进行根岸偶联反应后，再进行水解反应即可获得，化学反应简式为：
其中，X选自H、F、Cl或Br，n为3或4。
优选的，所述根岸反应的步骤为：将3-溴异烟氰类化合物溶于溶剂中，在惰性气体氛围下加入催化剂和有机锌试剂混合均匀，然后加热进行反应。本申请所述的惰性气体是指能够防止氧气氧化的气体，例如氮气、氦气、氖气、氩气等。
进一步优选的，所述根岸偶联反应的催化剂为四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)或[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(Pd(dppf)Cl2DCM)
进一步优选的，所述溶剂为四氢呋喃(THF)、二氧六环(Dioxane)或乙二醇二甲醚(DME)。更进一步优选的，所述溶剂为乙二醇二甲醚。
进一步优选的，加热至温度为40～100℃。
进一步优选的，加热反应的时间为6～12h。
为了降低副反应的发生，进一步优选的，根岸偶联反应后，先提纯，再进行水解反应，所述提纯的方法为：将根岸偶联反应的反应液加入饱和的氯化铵溶液和乙酸乙酯(EtOAc)进行萃取获得有机层，再将有机层用饱和的氯化铵溶液洗涤后，干燥浓缩，然后利用乙酸乙酯和己烷作为流动相进行柱层析分离。
优选的，所述水解反应的体系为氢氧化钠的甲醇溶液。
本申请的第三种实施方式，提供了一种合成含氮杂环化合物的方法，采用上述中间体进行环化反应，化学反应简式为：
其中，X选自H、F、Cl或Br，n为3或4，n′为1或2。该反应的过程可以参考《茚酮类化合物的研究进展》(段义杰，有机化学，2010年第30卷第7期，988～966)中5.1茚酮合成方法中的Eqs.5。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。
实施例1：
在烘箱干燥的50mL圆底烧瓶中加入3,5-二溴异烟腈(1.06g，4.05mmol)的THF(8mL)溶液，得到无色溶液。在氮气下加入Pd(Ph3P)4(0.140g，0.121mmol)。在氮气下搅拌的同时，在室温下通过注射器加入(4-乙氧基-4-氧代丁基)溴化锌(II)(8.50mL/THF，4.25mmol)，并将所得深色混合物在室温搅拌过夜。TLC和LCMS显示没有反应。将混合物加热6小时。薄层色谱和LCMS显示有产品。反应用饱和NH4Cl和EtOAc处理。该层被分离。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩成棕褐色固体/油状物。通过EtOAc/己烷层析分离得产物(1/1EtOAc/己烷)(0.28g，23％)。LCMS和1H NMR证实目标产物。LCMS(M+H＝298.93)and 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.59(s,1H),4.16(dt,J＝12.2,4.6Hz,2H),2.93(dd,J＝10.3,5.3Hz,2H),2.52-2.37(m,2H),2.05(t,J＝7.7Hz,2H),1.36-1.21(m,3H).
将所得乙酯中间体(0.28g,0.9mmol)溶解于10mL甲醇中，加入NaOH溶液(0.1g,2.7mmol，1ml水)。将所得溶液加热回流2小时，TLC表明水解反应完成。旋蒸除去甲醇后，加入3ml水和滴加2N盐酸得沉淀，过滤的产品0.22g，产率91％。LCMS和1H NMR证实目标产物。LCMS(M+H＝268.91)and 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.59(s,1H),4.70(br,H),2.90(dd,J＝10.4,5.3Hz,2H),2.50-2.39(m,2H),2.09(t,J＝7.8Hz,2H).
环化反应：将4-(5-bromo-4-cyanopyridin-3-yl)butanoic acid(220mg,0.81mmol)和氰尿酰氯(cyanuric chloride,252.0mg，1.38mmol)加入到4mL CH2Cl2中(10mL反应管)。向该混合物中滴加吡啶(70.0μL，0.86mmol)。在室温下搅拌15分钟后，分批加入AlCl3(138.0mg，1.04mmol)。5小时后，TLC表明反应完成，将其通过硅藻土过滤，有机相用冷却水洗涤三次。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在旋蒸中除去溶剂。粗产物通过使用庚烷/乙酸乙酯洗脱液的快速硅胶柱色谱法纯化(硅胶，庚烷/乙酸乙酯4:1)得到标题化合物(150.0mg，74％产率)。LCMS(M+H＝250.99)和1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.97(s，1H)，2.86(t，J＝6.0Hz，2H)，2.60(t，J＝6.0Hz，2H)，2.06(m，2H).
实施例2：
在烘箱干燥的50mL圆底烧瓶中加入3,5-二溴异烟腈(1.06g，4.05mmol)的THF(8mL)溶液，得到无色溶液。在氮气下加入Pd(Ph3P)4(0.140g，0.121mmol)。在氮气下搅拌的同时，在室温下通过注射器加入(4-乙氧基-4-氧代丁基)溴化锌(II)(8.50mL，4.25mmol)，并将所得深色混合物在室温(10:30am)搅拌过夜。TLC和LCMS显示没有反应。将混合物加热到40℃反应12小时。薄层色谱和LCMS显示有明显有产品。反应用饱和NH4Cl和EtOAc处理。该层被分离。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩成棕褐色固体/油状物。通过EtOAc/己烷层析分离得产物(1/1EtOAc/己烷)1(0.56g，46％)。LCMS和1H NMR证实目标产物。
实施例3：
在烘箱干燥的50mL圆底烧瓶中加入3,5-二溴异烟腈(1.06g，4.05mmol)的DME(8mL)溶液，得到无色溶液。在氮气下加入Pd(Ph3P)4(0.140g，0.121mmol)。在氮气下搅拌的同时，在室温下通过注射器加入(4-乙氧基-4-氧代丁基)溴化锌(II)(8.50mL，4.25mmol)，并将所得深色混合物在室温搅拌过夜。TLC和LCMS显示没有反应。将混合物加热到回流6小时。薄层色谱和LCMS显示有明显有产品。反应用饱和NH4Cl和EtOAc处理。该层被分离。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩成棕褐色固体/油状物。通过EtOAc/己烷层析分离得产物(1/1EtOAc/己烷)1(66％)。LCMS和1H NMR证实目标产物。
实施例4：
在烘箱干燥的50mL圆底烧瓶中加入3,5-二溴异烟腈(1.06g，4.05mmol)的DME(8mL)溶液，得到无色溶液。在氮气下加入Pd(dppf)Cl2DCM(0.121mmol)。在氮气下搅拌的同时，在室温下通过注射器加入(4-乙氧基-4-氧代丁基)溴化锌(II)(8.50mL，4.25mmol)，并将所得深色混合物在室温搅拌过夜。TLC和LCMS显示没有反应。将混合物加热到回流6小时。薄层色谱和LCMS显示有明显有产品。反应用饱和NH4Cl和EtOAc处理。该层被分离。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩成棕褐色固体/油状物。通过EtOAc/己烷层析分离得产物(1/1EtOAc/己烷)1(64％)。LCMS和1H NMR证实目标产物。
实施例5：
在烘箱干燥的50mL圆底烧瓶中加入3,5-二溴异烟腈(1.06g，4.05mmol)的DME(8mL)溶液，得到无色溶液。在氮气下加入Pd(dppf)Cl2DCM(0.121mmol)。在氮气下搅拌的同时，在室温下通过注射器加入(4-乙氧基-4-氧代丁基)溴化锌(II)(8.50mL，4.25mmol)，并将所得深色混合物在室温(10:30am)搅拌过夜。TLC和LCMS显示没有反应。将混合物加热到回流12小时。薄层色谱和LCMS显示有明显有产品。反应用饱和NH4Cl和EtOAc处理。该层被分离。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩成棕褐色固体/油状物。通过EtOAc/己烷层析分离得产物(1/1EtOAc/己烷)1(69％)。LCMS和1H NMR证实目标产物。
实施例6
在烘箱干燥的50mL圆底烧瓶中加入3,5-二溴异烟腈(1.06g，4.05mmol)的THF(8mL)溶液，得到无色溶液。在氮气下加入Pd(Ph3P)4(0.140g，0.121mmol)。在氮气下搅拌的同时，在室温下通过注射器加入(4-乙氧基-4-氧代戊基)溴化锌(II)(8.50mL/THF，4.25mmol)，并将所得深色混合物在室温(10:30am)搅拌过夜。TLC和LCMS显示没有反应。将混合物加热6小时。薄层色谱和LCMS显示有明显有产品。反应用饱和NH4Cl和EtOAc处理。该层被分离。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩成棕褐色固体/油状物。通过EtOAc/己烷层析分离得产物(1/1EtOAc/己烷)1(0.36g，29％)。LCMS和1H NMR证实目标产物。LCMS(M+H＝311.03)and 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),8.57(s,1H),4.14(dt,J＝12.0,4.6Hz,2H),2.93(dd,J＝10.3,5.3Hz,2H),2.54-2.40(m,4H),2.05(t,J＝7.6Hz,2H),1.35-1.20(m,3H).
将所得乙酯中间体(0.36g,1.15mmol)溶解于10mL甲醇中,加入NaOH溶液(0.2g,5.4mmol，1mL水)。将所得溶液加热回流2小时，TLC表明水解反应完成。旋蒸除去甲醇后，加入3ml水和滴加2N盐酸得沉淀，过滤的产品0.29g，产率89％。LCMS和1H NMR证实目标产物。LCMS(M+H＝284.42)and 1H NMR:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.64(s,1H),4.80(br,H),2.89(dd,J＝10.2,5.1Hz,2H),2.54-2.30(m,4H),2.09(t,J＝7.7Hz,2H).
环化反应：将5-(5-bromo-4-cyanopyridin-3-yl)pentanoic acid(290mg,1.02mmol)和氰尿酰氯(cyanuric chloride,504mg，2.76mmol)加入到6mL CH2Cl2中(10ml反应管)。向该混合物中滴加吡啶(140.0μL，1.72mmol)。在室温下搅拌15分钟后，分批加入AlCl3(276.0mg，2.08mmol)。8小时后，TLC表明反应完成，将其通过硅藻土过滤，有机相用冷却水洗涤三次。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在旋蒸中除去溶剂。粗产物通过使用庚烷/乙酸乙酯洗脱液的快速硅胶柱色谱法纯化(硅胶，庚烷/乙酸乙酯4:1)得到标题化合物(182.0mg，64％产率)。LCMS(M+H＝264.97)and 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.92(s，1H)，2.88(t，J＝6.0Hz，2H)，2.64(t，J＝6.0Hz，2H)，2.08(m，4H).
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种用于合成合氮杂环化合物的中间体的制备方法，其特征是，在烘箱干燥的50mL圆底烧瓶中加入3，5-二溴异烟腈1.06g的DME8mL溶液，得到无色溶液；在氮气下加入Pd(Ph3P)40.140g；在氮气下搅拌的同时，在室温下通过注射器加入(4-乙氧基-4-氧代丁基)溴化锌(II)8.50mL，并将所得深色混合物在室温搅拌过夜；TLC和LCMS显示没有反应；将混合物加热到回流6小时；薄层色谱和LCMS显示有明显有产品；反应用饱和NH4Cl和EtOAc处理；该层被分离；将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩成棕褐色固体/油状物；通过EtOAc/己烷层析分离得产物1，EtOAc/己烷的体积比为1∶1，收率为66％。
2.一种用于合成合氮杂环化合物的中间体的制备方法，其特征是，在烘箱干燥的50mL圆底烧瓶中加入3，5-二溴异烟腈1.06g的DME8mL溶液，得到无色溶液；在氮气下加入Pd(dppf)Cl2DCM0.121mmol；在氮气下搅拌的同时，在室温下通过注射器加入(4-乙氧基-4-氧代丁基)溴化锌(II)8.50mL，并将所得深色混合物在室温搅拌过夜；TLC和LCMS显示没有反应；将混合物加热到回流6小时；薄层色谱和LCMS显示有明显有产品；反应用饱和NH4Cl和EtOAc处理；该层被分离；将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩成棕褐色固体/油状物；通过EtOAc/己烷层析分离得产物1，EtOAc/己烷的体积比为1∶1，收率为64％。
3.一种用于合成合氮杂环化合物的中间体的制备方法，其特征是，在烘箱干燥的50mL圆底烧瓶中加入3，5-二溴异烟腈1.06g的DME8mL溶液，得到无色溶液；在氮气下加入Pd(dppf)Cl2DCM0.121mmol；在氮气下搅拌的同时，在室温下通过注射器加入(4-乙氧基-4-氧代丁基)溴化锌(II)8.50mL，并将所得深色混合物在室温搅拌过夜；TLC和LCMS显示没有反应；将混合物加热到回流12小时；薄层色谱和LCMS显示有明显有产品；反应用饱和NH4Cl和EtOAc处理；该层被分离；将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩成棕褐色固体/油状物；通过EtOAc/己烷层析分离得产物1，EtOAc与己烷的体积比为1∶1，收率为69％。
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