CN115141180A - 一种鲁索替尼中间体的制备方法 - Google Patents

一种鲁索替尼中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种鲁索替尼中间体的制备方法，属于原料药的合成领域。本发明以化合物3‑环戊基‑3‑亚肼基丙腈和2‑甲酰基‑3‑氧丙酸乙酯为原料，经过成环反应、缩合反应、取代反应和成嘧啶环反应得到目标化合物。本发明提供了一种新的合成策略，该方法避免了价格昂贵的钯催化剂的使用，降低了生产成本，规避了重金属残留的风险；同时避免了惰性气体保护带来的工艺风险，降低了工艺难度，合成工艺路线简洁、反应条件温和，副产物少，产品质量高，成本低，适合工业化生产。

Description

一种鲁索替尼中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及原料药的合成技术领域，尤其涉及一种鲁索替尼中间体的制备方法。
背景技术
鲁索替尼为新型JAK抑制剂，化合物3-(4-(6-氨基-5-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙烯腈是制备鲁索替尼的重要中间体，其结构如式I所示：
Figure BDA0003729632340000011
康塞特医药品有限公司申请的专利CN202080024598.1公开了包含式I的鲁索替尼完整的合成工艺路线，如下式所示：
Figure BDA0003729632340000021
在上述路路线中，由化合物C-2经氨水取代制备化合物C-3这步反应，两个氯原子活性相当，容易生成两个氯均能被取代的双氨基副产物，影响产品质量和收率。化合物E4制备过程使用了昂贵的三苯基膦钯作为催化剂，不仅反应过程需要惰性气体保护增加了工艺难度，而且钯催化剂的残留容易导致终产品重金属超标，影响产品质量。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种鲁索替尼中间体的制备方法，为鲁索替尼原料药产业化提供借鉴。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种鲁索替尼中间体的制备方法，包括以下步骤：
将3-环戊基-3-亚肼基丙腈和2-甲酰基-3-氧丙酸乙酯混合进行成环反应，得到1-(2-氰基-1-环戊基乙烯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；
将所述1-(2-氰基-1-环戊基乙烯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、叔丁醇钾和乙腈混合进行缩合反应，得到3-(4-(2-氰基乙酰基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙烯腈；
将所述3-(4-(2-氰基乙酰基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙烯腈在碱性条件下与溴乙烷缩二甲醚发生取代反应，得到2-(1-(2-氰基-1-环戊基乙烯基)-1H-吡唑-4-羰基)-4,4-二甲氧基丁腈；
将所述2-(1-(2-氰基-1-环戊基乙烯基)-1H-吡唑-4-羰基)-4,4-二甲氧基丁腈与醋酸甲脒进行成嘧啶环反应，得到所述鲁索替尼中间体；
所述鲁索替尼中间体具有式I所示的结构：
Figure BDA0003729632340000031
优选地，所述成环反应的溶剂包括无水乙醇、甲醇或异丙醇。
优选地，所述成环反应的温度为70～75℃，时间为6～8h。
优选地，所述缩合反应的温度为45～50℃，时间为16～24h。
优选地，所述碱性条件由碳酸钾提供。
优选地，所述取代反应的溶剂为极性非质子溶剂。
优选地，所述极性非质子溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺和/或N-甲基吡咯烷酮。
优选地，所述取代反应的温度为70～80℃，时间为4～8h。
优选地，所述成嘧啶环反应以叔丁醇为反应溶剂，以叔丁醇钾为碱。
优选地，所述成嘧啶环反应的温度为60～70℃，时间为10～18h。
本发明提供了一种鲁索替尼中间体的制备方法，包括以下步骤：将3-环戊基-3-亚肼基丙腈和2-甲酰基-3-氧丙酸乙酯混合进行成环反应，得到1-(2-氰基-1-环戊基乙烯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；将所述1-(2-氰基-1-环戊基乙烯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、叔丁醇钾和乙腈混合进行缩合反应，得到3-(4-(2-氰基乙酰基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙烯腈；将所述3-(4-(2-氰基乙酰基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙烯腈在碱性条件下与溴乙烷缩二甲醚发生取代反应，得到2-(1-(2-氰基-1-环戊基乙烯基)-1H-吡唑-4-羰基)-4,4-二甲氧基丁腈；将所述2-(1-(2-氰基-1-环戊基乙烯基)-1H-吡唑-4-羰基)-4,4-二甲氧基丁腈与醋酸甲脒进行成嘧啶环反应，得到所述鲁索替尼中间体。
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
提供了一种新的合成策略，该方法避免了价格昂贵的钯催化剂的使用，降低了生产成本，规避了重金属残留的风险；同时避免了惰性气体保护带来的工艺风险，降低了工艺难度。该方法合成工艺路线简洁，反应条件温和，副产物少，产品质量高，成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
本发明提供了一种鲁索替尼中间体鲁索替尼中间体的制备方法，包括以下步骤：
将3-环戊基-3-亚肼基丙腈和2-甲酰基-3-氧丙酸乙酯混合进行成环反应，得到1-(2-氰基-1-环戊基乙烯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；
将所述1-(2-氰基-1-环戊基乙烯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、叔丁醇钾和乙腈混合进行缩合反应，得到3-(4-(2-氰基乙酰基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙烯腈；
将所述3-(4-(2-氰基乙酰基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙烯腈在碱性条件下与溴乙烷缩二甲醚发生取代反应，得到2-(1-(2-氰基-1-环戊基乙烯基)-1H-吡唑-4-羰基)-4,4-二甲氧基丁腈；
将所述2-(1-(2-氰基-1-环戊基乙烯基)-1H-吡唑-4-羰基)-4,4-二甲氧基丁腈与醋酸甲脒进行成嘧啶环反应，得到所述鲁索替尼中间体；
所述鲁索替尼中间体具有式I所示的结构：
Figure BDA0003729632340000041
在本发明中，若无特殊说明，使用的原料均为本领域市售商品。
本发明将3-环戊基-3-亚肼基丙腈和2-甲酰基-3-氧丙酸乙酯混合进行成环反应，得到1-(2-氰基-1-环戊基乙烯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。
在本发明中，所述成环反应的溶剂包括无水乙醇、甲醇或异丙醇。本发明对所述成环反应的溶剂的用量没有特殊的限定，能够保证反应原料完全溶解即可。
在本发明中，所述3-环戊基-3-亚肼基丙腈和2-甲酰基-3-氧丙酸乙酯的摩尔比优选为1:1。
在本发明中，所述成环反应的温度优选为70～75℃，时间优选为6～8h。
所述成环反应完成后，本发明优选将所得料液依次进行自然冷却至室温、搅拌1h、抽滤和干燥滤饼，得到所述1-(2-氰基-1-环戊基乙烯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。
在本发明中，所述干燥滤饼优选为50℃鼓风干燥。
得到1-(2-氰基-1-环戊基乙烯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯后，本发明将所述1-(2-氰基-1-环戊基乙烯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、叔丁醇钾和乙腈混合进行缩合反应，得到3-(4-(2-氰基乙酰基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙烯腈。
在本发明中，所述乙腈既作为反应底物也作为反应溶剂。
在本发明中，所述1-(2-氰基-1-环戊基乙烯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、叔丁醇钾和乙腈的用量比优选为0.23mol:0.46mol:500mL。
在本发明中，所述缩合反应的温度优选为45～50℃，时间优选为16～24h。
所述缩合反应完成后，本发明优选将所得料液依次自然冷却至室温、搅拌1h、抽滤和干燥滤饼，得到所述3-(4-(2-氰基乙酰基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙烯腈。
在本发明中，所述干燥滤饼优选为50℃鼓风干燥。
得到3-(4-(2-氰基乙酰基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙烯腈后，本发明将所述3-(4-(2-氰基乙酰基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙烯腈在碱性条件下与溴乙烷缩二甲醚发生取代反应，得到2-(1-(2-氰基-1-环戊基乙烯基)-1H-吡唑-4-羰基)-4,4-二甲氧基丁腈。
在本发明中，所述碱性条件优选由碳酸钾提供。
在本发明中，所述取代反应的溶剂优选为极性非质子溶剂，所述极性非质子溶剂优选包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和/或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
在本发明中，所述取代反应的温度优选为70～80℃，时间优选为4～8h。
在本发明中，所述3-(4-(2-氰基乙酰基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙烯腈、碳酸钾和取代反应的溶剂的用量比优选为0.157mol:0.236mol:200mL。
在本发明中，所述3-(4-(2-氰基乙酰基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙烯腈与溴乙烷缩二甲醚的摩尔比优选为0.157:0.188。
本发明优选向反应溶剂中依次加入3-(4-(2-氰基乙酰基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙烯腈、碳酸钾和DMF，搅拌30min，滴加溴乙烷缩二甲醚，滴加完毕，升温至所述取代反应的温度，然后再升温至100℃并搅拌20h。
所述取代反应完成后，本发明优选将所得料液依次进行的自然冷却至室温、滴加水搅拌2h、抽滤和干燥滤饼，得到所述2-(1-(2-氰基-1-环戊基乙烯基)-1H-吡唑-4-羰基)-4,4-二甲氧基丁腈。
得到2-(1-(2-氰基-1-环戊基乙烯基)-1H-吡唑-4-羰基)-4,4-二甲氧基丁腈后，本发明将所述2-(1-(2-氰基-1-环戊基乙烯基)-1H-吡唑-4-羰基)-4,4-二甲氧基丁腈与醋酸甲脒进行成嘧啶环反应，得到所述鲁索替尼中间体。
在本发明中，所述成嘧啶环反应优选以叔丁醇为反应溶剂，以叔丁醇钾为优选碱。
在本发明中，所述成嘧啶环反应的温度优选为60～70℃，时间优选为10～18h。
在本发明中，所述2-(1-(2-氰基-1-环戊基乙烯基)-1H-吡唑-4-羰基)-4,4-二甲氧基丁腈与醋酸甲脒的摩尔比优选为0.13:0.16。
在本发明中，所述2-(1-(2-氰基-1-环戊基乙烯基)-1H-吡唑-4-羰基)-4,4-二甲氧基丁腈、叔丁醇与叔丁醇钾的用量比优选为0.13mol:250mL:0.32mol。
所述成嘧啶环反应完成后，本发明优选将所得料液依次进行自然冷却至室温、搅拌2h、抽滤和干燥滤饼，得到所述鲁索替尼中间体。
在本发明的具体实施例中，所述鲁索替尼中间体的合成原理如式II所示：
Figure BDA0003729632340000071
为了进一步说明本发明，下面结合实例对本发明提供的鲁索替尼中间体的制备方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
化合物3：1-(2-氰基-1-环戊基乙烯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的合成
将3-环戊基-3-亚肼基丙腈(化合物1，50g，0.33mol)，2-甲酰基-3-氧丙酸乙酯(化合物2，47.50g，0.33mol)和乙醇250mL依次加入到1L的三口瓶中，油浴加热至70℃，反应6h。冷却至室温，继续搅拌1h，抽滤。滤饼50℃鼓风干燥，得到化合物3，73.5g，收率86％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.15(s,1H,Ar),7.98(s,1H,Ar),6.23(s,1H,C＝C),4.29(t,2H,CH2),2.19(m,1H),1.38～1.88(m,11H)。
化合物4：3-(4-(2-氰基乙酰基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙烯腈的合成
将叔丁醇钾(51.9g，0.46mol)投入到500mL乙腈中，室温搅拌2h，加入化合物3(60g，0.23mol)，升温至45℃反应16h。冷却至室温，继续搅拌1h，抽滤。滤饼50℃鼓风干燥，得到化合物4，47.1g，收率80％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.18(s,1H,Ar),8.01(s,1H,Ar),6.25(s,1H,C＝C),3.52(s,2H,CH2),2.17(m,1H),1.35～1.80(m,8H)。
化合物5：2-(1-(2-氰基-1-环戊基乙烯基)-1H-吡唑-4-羰基)-4,4-二甲氧基丁腈的合成
在室温下向500mL三口瓶中依次加入化合物4(40g,0.157mol)、碳酸钾(32.6g,0.236mol)和DMF 200mL，搅拌30min。滴加溴乙烷缩二甲醚(31.8g,0.188mol)，滴加完毕，升温至70℃，升温的同时搅拌反应4h，之后升温至100℃并继续搅拌20h。冷却至室温，滴加水200mL，继续搅拌2h。抽滤，滤饼50℃鼓风干燥，得到化合物5，47.4g，收率88％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H,Ar),7.97(s,1H,Ar),6.23(s,1H,C＝C),5.01(m,1H,CH),3.35(s,6H,CH3),3.26(m,1H,CH),2.20(m,3H),1.40～1.85(m,8H)。
目标化合物：3-(4-(6-氨基-5-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙烯腈的合成
室温下向500mL三口瓶中加入叔丁醇250mL、叔丁醇钾(29.1g，0.32mol)和醋酸甲脒(16.6g，0.16mol)并在室温下搅拌1h，然后再加入化合物5(45g，0.13mol)，之后升温至60℃反应10h。冷却至室温，继续搅拌2h。抽滤，滤饼50℃鼓风干燥，得到终产品，39.7g，收率83％，HPLC纯度99.5％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.65(s,1H,Ar),8.28，(s,1H,Ar)，8.16(s,1H,Ar),5.72(s,1H,C＝C),4.63(m,1H,CH),3.41(m,1H),3.27(s,6H,CH3),2.94(m,2H),1.47～1.90(m,8H)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并非对本发明作任何形式上的限制。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种鲁索替尼中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将3-环戊基-3-亚肼基丙腈和2-甲酰基-3-氧丙酸乙酯混合进行成环反应，得到1-(2-氰基-1-环戊基乙烯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；
将所述1-(2-氰基-1-环戊基乙烯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、叔丁醇钾和乙腈混合进行缩合反应，得到3-(4-(2-氰基乙酰基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙烯腈；
将所述3-(4-(2-氰基乙酰基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙烯腈在碱性条件下与溴乙烷缩二甲醚发生取代反应，得到2-(1-(2-氰基-1-环戊基乙烯基)-1H-吡唑-4-羰基)-4,4-二甲氧基丁腈；
将所述2-(1-(2-氰基-1-环戊基乙烯基)-1H-吡唑-4-羰基)-4,4-二甲氧基丁腈与醋酸甲脒进行成嘧啶环反应，得到所述鲁索替尼中间体；
所述鲁索替尼中间体具有式I所示的结构：
Figure FDA0003729632330000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述成环反应的溶剂包括无水乙醇、甲醇或异丙醇。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述成环反应的温度为70～75℃，时间为6～8h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为45～50℃，时间为16～24h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性条件由碳酸钾提供。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应的溶剂为极性非质子溶剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述极性非质子溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺和/或N-甲基吡咯烷酮。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应的温度为70～80℃，时间为4～8h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述成嘧啶环反应以叔丁醇为反应溶剂，以叔丁醇钾为碱。
10.根据权利要求1或9所述的制备方法，其特征在于，所述成嘧啶环反应的温度为60～70℃，时间为10～18h。
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