CN110437092B - 一种替格瑞洛关键中间体芳族环丙烷酰胺的制备方法 - Google Patents

一种替格瑞洛关键中间体芳族环丙烷酰胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种替格瑞洛关键中间体芳族环丙烷酰胺的制备方法，其步骤以(1R,2R)‑2‑(3,4‑二氟苯基)‑1‑环丙基甲酸酯(Ⅰ)作为起始原料，在碱的作用下，与甲酰胺发生酯交换反应，同时，保持负压或常压，生成目标产物(1R,2R)‑2‑(3,4‑二氟苯基)‑1‑环丙基甲酰胺(Ⅱ)；本发明将现有技术的三步合成反应减少为一步反应，直接由甲酸酯反应生成酰胺，节省了反应步骤、缩短了反应周期，反应条件更温和，没有高温高压的反应条件，大大降低安全隐患。同时用到的原料和试剂廉价，易于购买，反应收率高，进而使得本发明反应成本低，易于实现工业生产。

Description

一种替格瑞洛关键中间体芳族环丙烷酰胺的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成和化学医药制备技术领域，具体是指一种替格瑞洛关键中间体芳族环丙烷酰胺的制备方法。
背景技术
替格瑞洛(Ticagrelor)是由阿斯利康公司研发的一种新型、小分子抗血凝药，是第一个可逆结合的、直接起效的、口服给药的血小板二磷酸腺苷P2Y12 受体拮抗剂。(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酰胺是合成抗凝血药物替卡格雷的重要中间体，其合成方法研究一直都非常活跃，已有许多文献和专利报道。目前为止，已有文献报道(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酰胺的合成工艺路线主要有以下三种：
路线一：WO2008018822A1报道了该化合物的合成，该路线以(1R,2R)-2- (3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(中间体Ⅰ)为原料，经过水解成羧酸，在氯化亚砜作用下做成酰氯，然后滴入氨水中生成(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1- 环丙基甲酰胺(中间体Ⅱ)。该路线步骤多，周期长，废水量大。
Figure RE-GDA0002196522890000011
路线二：CN103664697报道了该化合物的另一种合成路线，该路线以(1R， 2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷腈为原料，在酸性条件下水解生成(1R,2R)-2- (3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酰胺(中间体Ⅱ)。该路线所用原料(1R，2R)-2- (3,4-二氟苯基)环丙烷腈生产成本高，原料贵，实现生产后成本偏高。
Figure RE-GDA0002196522890000012
路线三：WO2008018822A1报道了其他路线合成该化合物，该路线以(1R,2R) -2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(中间体Ⅰ)为原料，加入甲酸甲酯、甲醇钠甲醇溶液、氨气甲醇溶液，在0.2MPa压力下反应，生成(1R,2R)-2-(3,4- 二氟苯基)-1-环丙基甲酰胺(中间体Ⅱ)。该合成方案需要用到压力容器，规模化生产存在安全隐患。
Figure RE-GDA0002196522890000021
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种替格瑞洛关键中间体芳族环丙烷酰胺的制备方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种替格瑞洛关键中间体芳族环丙烷酰胺的制备方法，步骤如下：以(1R,2R) -2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ)作为起始原料，在碱的作用下，与甲酰胺发生酯交换反应，同时，保持负压或常压，生成目标产物(1R,2R)-2-(3,4- 二氟苯基)-1-环丙基甲酰胺(Ⅱ)，反应式如下所示：
Figure RE-GDA0002196522890000022
结构式(Ⅰ)所示(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯的E选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基中的一种；所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠或氨基钠中的一种。
优选地，以(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ)作为起始原料，在甲酸乙酯和碱的作用下，与甲酰胺发生酯交换反应，同时，保持负压或者常压，生成目标产物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酰胺(Ⅱ)；
所述(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ)与甲酸乙酯的摩尔比为1:0.2～1:1；所述(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ)与碱的摩尔比为1:0.2～1:5。
优选地，以(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ)作为起始原料，在相转移催化剂、甲酸乙酯和碱的作用下，与甲酰胺发生酯交换反应，同时，保持负压或常压，生成目标产物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酰胺(Ⅱ)；
所述相转移催化剂选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵或聚乙二醇400中的一种；所述(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ)与相转移催化剂的摩尔比为1:0.04～1:0.1。
具体而言，先将起始原料(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ) 溶于甲酰胺，再依次加入相转移催化剂、甲酸乙酯和碱，在反应温度40～100℃的条件下常压反应2～20小时，反应结束后，降温至0～5℃，滴加醋酸的水溶液，搅拌均匀，再依次过滤、水淋洗，滤干后的湿品用二氯甲烷回流打浆，然后降温，过滤，得到目标产物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酰胺(Ⅱ)。
具体而言，先将起始原料(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ) 溶于甲酰胺，再依次加入相转移催化剂、甲酸乙酯和碱，先在反应温度40～100℃、常压的条件下保温1～2小时，再在负压条件下反应2～10小时，反应结束后，降温至0～5℃，滴加醋酸的水溶液，搅拌均匀，再依次过滤、水淋洗，滤干后的湿品用二氯甲烷回流打浆，然后降温，过滤，得到目标产物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酰胺(Ⅱ)。
优选地，所述(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ)与甲酰胺的质量体积比为1:1～1:8。
优选地，所述(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ)与相转移催化剂的摩尔比为1:0.05，所述(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ)与甲酸乙酯的摩尔比为1:0.5，所述(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ)与碱的摩尔比为1:2。
优选地，所述醋酸与所述碱的摩尔比为1:0.8～1:1.2。
优选地，调制醋酸的水溶液的水与甲酰胺的体重量积比为1.5:1～3:1。
优选地，所述二氯甲烷与所述(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸酯(Ⅰ)的重量体积比为2:1～8:1。
与现有技术相比，本发明将现有技术的三步合成反应减少为一步反应，直接由甲酸酯反应生成酰胺，节省了反应步骤、缩短了反应周期，反应条件更温和，没有高温高压的反应条件，大大降低安全隐患。同时，用到的原料和试剂廉价，易于购买，反应收率高，进而使得本发明反应成本低，易于实现工业生产。
附图说明
图1本发明实施例1制备的(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酰胺 (Ⅱ)的1HNMR图谱。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施例做详细说明。
实施例1
一种替格瑞洛关键中间体芳族环丙烷酰胺的制备方法，包括如下步骤：
在室温下，将(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸乙酯(Ⅰ)(20g，88.496mmol，1.0eq)溶解于甲酰胺(100ml)中，加入四丁基溴化铵(1.43g， 4.425mmol，0.05eq)，加入甲酸乙酯(3.278g，44.248mmol，0.5eq)，搅拌下缓慢加入甲醇钠的甲醇溶液(25wt％)(36.8g，176.992mmol，2.0eq)，升温至 55℃，保温2小时，然后反应瓶密封抽负压至-0.08MPa～-0.09MPa，保温5小时， TLC(PE/EA，5:1，V/V)跟踪反应结束，反应液降温至0～5℃，滴加配置好的醋酸(10.63g，176.992mmol，2.0eq)水(200ml)溶液，搅拌30分钟，过滤， 100ml水分两次淋洗，抽干，将湿品投入反应瓶中，加入二氯甲烷(80ml)，搅拌升温至回流，搅拌1小时，降温至10～15℃，过滤，40ml预冷的二氯甲烷淋洗，干燥，得目标产物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酰胺(Ⅱ)13.81g (收率80.2％)，纯度98.4％。
实施例2
一种替格瑞洛关键中间体芳族环丙烷酰胺的制备方法，包括如下步骤：
在室温下，将(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酸乙酯(Ⅰ)(40g，176.992mmol，1.0eq)溶解于甲酰胺(200ml)中，加入四丁基溴化铵(2.86g， 8.85mmol，0.05eq)，加入甲酸乙酯(6.56g，88.496mmol，0.5eq)，在搅拌下缓慢加入乙醇钠的乙醇溶液(20wt％)(120.44g，353.984mmol，2.0eq)，升温至60℃，保温2小时，然后反应瓶密封抽负压至-0.08MPa～-0.09MPa，保温5.5 小时，TLC(PE/EA，5:1，V/V)跟踪反应结束，反应液降温至0～5℃，滴加配置好的醋酸(21.26g，353.984mmol，2.0eq)水(400ml)溶液，搅拌30分钟，过滤，150ml水分两次淋洗，抽干，将湿品投入反应瓶中，加入二氯甲烷(160ml)，搅拌升温至回流，搅拌1小时，降温至10～15℃，过滤，60ml预冷的二氯甲烷淋洗，干燥，得目标产物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酰胺(Ⅱ)27.65g (收率79.3％)，纯度98.3％。
图1本发明制备的(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙基甲酰胺(Ⅱ)的1HNMR图谱。
上述实施例仅是本发明的较优实施方式，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修饰、修改及替代变化，均属于本发明技术方案的范围内。

Claims (4)

1.一种替格瑞洛关键中间体芳族环丙烷酰胺的制备方法，其特征在于，步骤如下：先将起始原料（1R,2R）-2-（3,4-二氟苯基）-1-环丙基甲酸酯（Ⅰ）溶于甲酰胺，再依次加入相转移催化剂、甲酸乙酯和碱，先在反应温度40~100℃、常压的条件下保温1~2小时，再在负压条件下反应2~10小时，反应结束后，降温至0~5℃，滴加醋酸的水溶液，搅拌均匀，再依次过滤、水淋洗，滤干后的湿品用二氯甲烷回流打浆，然后降温，过滤，得到目标产物（1R,2R）-2-（3,4-二氟苯基）-1-环丙基甲酰胺（Ⅱ），反应式如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
结构式（Ⅰ）所示（1R,2R）-2-（3,4-二氟苯基）-1-环丙基甲酸酯的E选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基中的一种；所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠或氨基钠中的一种；所述相转移催化剂选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵或聚乙二醇400中的一种；所述（1R,2R）-2-（3,4-二氟苯基）-1-环丙基甲酸酯（Ⅰ）与甲酰胺的质量体积比为1:1~1:8，所述（1R,2R）-2-（3,4-二氟苯基）-1-环丙基甲酸酯（Ⅰ）与相转移催化剂的摩尔比为1:0.05，所述（1R,2R）-2-（3,4-二氟苯基）-1-环丙基甲酸酯（Ⅰ）与甲酸乙酯的摩尔比为1:0.5，所述（1R,2R）-2-（3,4-二氟苯基）-1-环丙基甲酸酯（Ⅰ）与碱的摩尔比为1:2。
2.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛关键中间体芳族环丙烷酰胺的制备方法，其特征在于，所述醋酸与所述碱的摩尔比为1:0.8~1:1.2。
3.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛关键中间体芳族环丙烷酰胺的制备方法，其特征在于，调制醋酸的水溶液的水与甲酰胺的体积重量比为1.5:1~3:1。
4.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛关键中间体芳族环丙烷酰胺的制备方法，其特征在于，所述二氯甲烷与所述（1R,2R）-2-（3,4-二氟苯基）-1-环丙基甲酸酯（Ⅰ）的体积重量比为2:1~8:1。
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