CN103724279B - 一步成环制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的便捷合成方法 - Google Patents

一步成环制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的便捷合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一步成环制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的便捷合成方法。该方法利用路易斯酸直接催化盐酸乙脒与3-酰基氨基丙腈缩合、和原甲酸三酯反应脱醇成环，然后水解制得维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。本发明的方法原料价廉易得，且不必使用醇钠游离盐酸乙脒，从而减少了乙脒的分解，使反应高收率；所述成环、水解反应依次进行，各步骤产品不需要分离纯化，操作简便。本发明不使用高度致癌的邻氯苯胺或其它小分子苯胺化合物，工艺环保，无废水，利于工业化生产。

Description

一步成环制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的便捷合成方法
技术领域
本发明涉及一种2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的便捷合成方法，属于维生素B1中间体及其衍生物生产技术领域。
背景技术
2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶是常用的制备维生素B1的关键中间体。结构式如下：
现有技术中关于2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的合成，主要有氰基嘧啶、甲酰嘧啶、甲酰氨基嘧啶三种传统路线：路线1、氰基嘧啶路线，以丙二腈为起始原料，先制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，再于兰尼镍催化下加氢制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。该路线需要使用大量的乙基乙酰亚胺盐酸盐，价格昂贵，不利于产品成本降低。路线2、甲酰嘧啶路线，以丙烯腈为起始原料先制备2-甲基-4-氨基-5-甲酰基嘧啶，再与盐酸羟胺反应生成相应的羟胺化合物，再于兰尼镍催化下加氢制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。该路线反应步骤复杂，加氢反应设备要求高，周期长。路线3、甲酰氨基嘧啶路线，如美国专利2377395和德国专利2748153，以3-氨基丙腈为起始原料，先制备2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基嘧啶，再水解制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。该方法反应条件相对温和，但是不足之处是使用高度致癌的邻氯苯胺，不利于环境保护；并且难以除去最终产品维生素B1中的微量邻氯苯胺。另外，CN1319592A(CN01112307.9)还提供了2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制备方法，是在路易斯酸催化剂存在下使2-甲基-4-氨基-5-烷氧基甲基嘧啶与氨反应，该方法反应温度高，反应选择性差，收率低，难以工业化实施。
此外，有关2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的合成新技术还包括烷基酰氨基丙腈乙脒缩合法，需要先利用醇钠醇溶液中和盐酸乙脒，再与原甲酸三酯成环。其不足之处在于盐酸乙脒一旦被中和，游离出的乙脒易于分解，不可久置，对生产过程的连贯性要求高，并且由于部分乙脒分解，导致乙脒的投料量大、利用率不理想。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的合成方法，一步成环制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的便捷合成方法。
本发明的方法利用路易斯酸直接催化盐酸乙脒与3-酰基氨基丙腈，氯化氢转移活化氰基，进而促进氨基和3-酰基氨基丙腈缩合进而和原甲酸三酯脱醇一步成环，来制备2-甲基-4-氨基-5-酰基氨基甲基嘧啶。
术语说明：
气相检测：利用气相色谱仪进行反应监控和纯度检测。
液相检测：利用液相色谱仪进行反应监控和纯度检测。
本发明的技术方案如下：
一种2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的便捷合成方法，包括步骤如下：
（1）在反应容器中加入溶剂、盐酸乙脒、3-酰基氨基丙腈和原甲酸三酯，溶解；所述的原甲酸三酯是原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，所述3-酰基氨基丙腈具有以下式II所示的结构：
式II中，R为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、苯基或烷基苯基；
所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇；
（2）加入催化量的路易斯酸催化剂；加热，使反应容器内温度升至65～105℃，反应一定时间；利用气相检测3-酰基氨基丙腈反应完全；
（3）向以上反应液中直接加入无机碱的水溶液或醇溶液，于80～110℃进行水解反应，利用液相检测至水解反应完成。
利用液相外标法确认产品2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的纯度和收率。
根据本发明优选的，步骤（1）中,3-酰基氨基丙腈、盐酸乙脒和原甲酸三酯的摩尔比为1：（1.0-2.0）：（1.0-2.0）,.其中优选比为1：（1.0-1.3）：（1.0-1.5）。
根据本发明优选的，步骤（1）中所述溶剂为异丙醇、正丁醇或仲丁醇。步骤（1）中所述溶剂的用量为溶解量，进一步优选的溶剂为异丙醇。所述异丙醇和3-酰基氨基丙腈的质量比为3.5-5.5：1。
根据本发明优选的，步骤（1）中所述3-酰基氨基丙腈选自甲酰氨基丙腈、乙酰氨基丙腈、丙酰氨基丙腈、正丙基甲酰基氨基丙腈、异丙基甲酰基氨基丙腈、苯基甲酰基氨基丙腈或邻甲基苯基甲酰基氨基丙腈；其中特别优选甲酰氨基丙腈或乙酰氨基丙腈。
根据本发明优选的，步骤（2）中所述路易斯酸催化剂是无水氯化锌、无水氯化亚锡、二氯化铜、氯化亚铜、三氟化硼、氯化亚铁或三氯化铁等，其中优选无水氯化锌或氯化亚铜。
根据本发明优选的，步骤（2）中路易斯酸催化剂的用量与3-酰基氨基丙腈的摩尔比为（0.1-0.5）：1；进一步优选，路易斯酸催化剂：3-酰基氨基丙腈=（0.15-0.25）：1摩尔比。
根据本发明优选的，步骤（2）中所述反应容器内温度为80～90℃。
根据本发明优选的，步骤（3）中，所述无机碱的水溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液，其浓度为本领域常用浓度；其中进一步优选20-40wt%的氢氧化钠水溶液;所述无机碱的醇溶液为氢氧化钠醇溶液或氢氧化钾醇溶液，所用的醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇，优选氢氧化钠或氢氧化钾的甲醇或乙醇溶液，其浓度为本领域常用浓度。其中进一步优选20-35wt%的氢氧化钠甲醇溶液。
本发明的反应路线如下：
以上反应路线中，R为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、苯基或烷基苯基；R’为甲基或乙基。
本发明的技术特点在于：利用路易斯酸催化盐酸乙脒与3-酰基氨基丙腈氯化氢转移，活化氰基，进而促进乙脒和3-酰基氨基丙腈缩合，该缩合产物和原甲酸三酯反应引入甲酰缩二醇，脱醇成环，水解来制备维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。该过程在同一反应釜内依次进行，操作简便，收率高，溶剂醇可以回收利用，基本无废水，绿色环保，易于工业化生产。
本发明利用价廉易得的3-酰基氨基丙腈、盐酸乙脒和原甲酸三酯在催化剂作用下一步成环，碱性水解制得2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶，具有原料易得、产品成本低的优势，并且不使用致癌性原料和反应选择性高、收率高。
本发明突出优势在于直接利用路易斯酸催化盐酸乙脒与3-酰基氨基丙腈，氯化氢转移活化氰基，促进氨基和3-酰基氨基丙腈缩合和原甲酸三酯脱醇成环。该方法避免使用醇钠醇溶液中和盐酸乙脒，不仅节约原料消耗，有利于生产保护，而且生产工艺流程大为简化，避免了醇钠的操作、中和过程、过滤和洗涤氯化钠。
本发明避免了使用醇钠游离盐酸乙脒，从而减少了乙脒的分解，意外得到反应的高收率。此外，本发明使用无机碱醇溶液进行碱性水解，一方面避免了废水的生成，另一方面有利于稳定产品。以上成环、水解依次进行，各步产品不需要分离纯化，操作简便。另外本发明不使用高度致癌的邻氯苯胺或其它小分子苯胺化合物，从根本上杜绝了维生素B1产品中邻氯苯胺类化合物的残留；无废水，收率高，易于操作，利于工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例中，液相检测利用岛津液相色谱仪进行反应监控和纯度检测，仪器型号为LC-20AT,色谱柱为C18柱ODS(250mm×4.6mm×5μm),流动相为甲醇:0.1当量醋酸水溶液=2:1(体积比);检测波长为280nm。
原料盐酸乙脒、原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯为市售产品，3-酰基氨基丙腈可以市场购买，也可以按现有技术制备。
实施例中所述的百分浓度%均为质量比。
实施例1：原料3-酰基氨基丙腈的制备
以3-甲酰氨基丙腈为例：
向500毫升四口烧瓶中加入70克（1.0摩尔）3-氨基丙腈，81.4克（1.1摩尔）甲酸乙酯，常温20℃反应，利用气相检测反应完全;反应完成后，精馏得到94.1克3-甲酰氨基丙腈，气相纯度99.7%，收率96.0%。
按上述方法，分别用乙酸乙酯、正丙酸乙酯、正丁酸乙酯、异丁酸乙酯、苯甲酸乙酯或邻甲基苯甲酸乙酯代替实施例1中的甲酸乙酯，可以分别制得3-乙酰氨基丙腈、3-丙酰氨基丙腈、3-正丙基甲酰基氨基丙腈、3-异丙基甲酰基氨基丙腈、3-苯基甲酰基氨基丙腈或3-邻甲基苯基甲酰基氨基丙腈。作为原料备用。
实施例2：2-甲基4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制备，以3-甲酰氨基丙腈原料为例，反应式如下：
合成步骤如下：
在1000毫升玻璃反应容器中加入360克异丙醇，98克3-甲酰氨基丙腈，104克盐酸乙脒，115克原甲酸三甲酯，搅拌溶解；然后加入12.2克无水氯化锌；加热，内温升至85～90℃；搅拌反应，利用气相检测3-乙酰氨基丙腈反应完全。
反应完成后，稍冷却，向得到的反应液中加入90克氢氧化钠和200克异丙醇的溶液，90～95℃反应，利用液相检测中间体的转化情况，至反应完成。利用液相外标法分析产品2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶（1）的纯度和收率。
反应完毕，回收异丙醇，得到类白色固体和无机盐混合物，直接用于下步反应。
实施例3
如实施例1所述，所不同的是，用112克3-乙酰氨基丙腈代替实施例1中的98克3-甲酰氨基丙腈进行反应，制备步骤及条件同实施例1，所得产品纯度和收率见表1。
实施例4
如实施例1所述，所不同的是，用140克3-异丙基甲酰氨基丙腈代替实施例1中的98克3-甲酰氨基丙腈进行反应，制备步骤及条件同实施例1，所得产品纯度和收率见表1。
实施例5
如实施例1所述，所不同的是，用174克3-苯甲酰氨基丙腈代替实施例1中的98克3-甲酰氨基丙腈进行反应，制备步骤及条件同实施例1，所得产品纯度和收率见表1。
实施例6
如实施例1所述，所不同的是，用15.3克氯化亚铜代替实施例1中的12.2克氯化锌进行反应，制备步骤同实施例1，反应完毕，后处理改为趁热过滤，滤饼用25克50度左右异丙醇洗涤，合并滤液，回收异丙醇，得到类白色固体和无机盐混合物，直接用于下步反应。所得产品纯度和收率见表1。
实施例7
如实施例1所述，所不同的是，用162.8克原甲酸三甲酯代替实施例1中的115克3-原甲酸三乙酯进行反应，制备步骤及条件同实施例1，所得产品纯度和收率见表1。
实施例8
如实施例1所述，所不同的是，用126克3-氢氧化钾代替实施例1中的90克3-氢氧化钠进行水解反应，制备步骤及条件同实施例1，所得产品纯度和收率见表1。
表1：2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶（1）的收率和纯度
收率以3-酰基氨基丙腈计
实施例 产品（1）HPLC纯度 产品（1）收率
实施例2 99.7% 121.3克,87.9%
实施例3 98.9% 113.6克,82.3%
实施例4 99.5% 123.2克,89.3%
实施例5 99.4% 116.7克,84.6%
实施例6 99.1% 126.0克,91.3%
实施例7 98.8% 118.5克,85.9%
实施例8 98.9% 121.9克,88.3%

Claims (4)

1.一种2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的合成方法，包括步骤如下：
（1）在反应容器中加入溶剂、盐酸乙脒、3-酰基氨基丙腈和原甲酸三酯，溶解；所述的原甲酸三酯是原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，所述3-酰基氨基丙腈选自甲酰氨基丙腈、乙酰氨基丙腈、丙酰氨基丙腈、正丙基甲酰基氨基丙腈、异丙基甲酰基氨基丙腈、苯基甲酰基氨基丙腈或邻甲基苯基甲酰基氨基丙腈；
所述的溶剂为异丙醇，所述异丙醇和3-酰基氨基丙腈的质量比为3.5-5.5：1；
所述3-酰基氨基丙腈、盐酸乙脒和原甲酸三酯的摩尔比为1：（1.0-1.3）：（1.0-1.5）；
（2）加入催化量的路易斯酸催化剂；加热，使反应容器内温度升至80~90℃，反应一定时间；利用气相检测3-酰基氨基丙腈反应完全；
（3）向以上反应液中直接加入无机碱的醇溶液，于80~110℃进行水解反应，利用液相检测至水解反应完成。
2.如权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的合成方法，其特征在于步骤（2）中所述路易斯酸催化剂是无水氯化锌、无水氯化亚锡、二氯化铜、氯化亚铜、三氟化硼、氯化亚铁或三氯化铁。
3.如权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的合成方法，其特征在于步骤（3）中，所述无机碱的醇溶液为氢氧化钠醇溶液或氢氧化钾醇溶液，所用的醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇。
4.如权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的合成方法，其特征在于步骤（3）中，所述无机碱的醇溶液为20-35wt%的氢氧化钠甲醇溶液。
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