CN103420918A - 维生素b1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的简便制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的简便制备方法。该方法利用路易斯酸催化乙脒和3-甲酰氨基丙腈加成缩合,进而催化该缩合产物和原甲酸三酯反应引入甲酰等当体,最后亚胺基和甲酰等当体成环形成2-甲基-4-甲酰氨基-5-氨基甲基嘧啶,碱性水解制得2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶;反应过程一锅法依次进行,各步产品不需要分离纯化,操作简便。本发明不使用高毒邻氯苯胺或其它苯胺化合物,杜绝了维生素B1产品中邻氯苯胺类化合物的残留。同时生产废水少,收率高。

Description

维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的简便制备方法
技术领域
本发明涉及一种维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的简便制备方法,属于维生素B1及其衍生物生产技术领域。
背景技术
维生素B1又称硫胺素或抗神经炎素,是由嘧啶环和噻唑环结合而成的一种B族维生素。维生素B1在酸性溶液中很稳定,但在碱性溶液中不稳定,并且易于氧化和受热分解。
维生素B1的结构式如下:
Figure BDA00003548346600011
维生素B1作为一种重要的基础营养成份,其合成制备一直备受关注,其中,2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶是目前常用的制备维生素B1的关键中间体。关于2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的合成,主要有氰基嘧啶、甲酰嘧啶、甲酰氨基嘧啶三种路线。
氰基嘧啶路线(路线1)以丙二腈为起始原料,和原甲酸三甲酯缩合制备甲氧甲叉基丙二腈,氨气取代得到氨基甲叉基丙二腈,后者和乙基乙酰亚胺盐酸盐缩合得到2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶,再于兰尼镍催化下加氢制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。该路线1需要使用大量的乙基乙酰亚胺盐酸盐(1.8至2当量),该原料和丙二腈价格昂贵,不利于产品成本降低。中国专利文件CN102712602A(CN201080053163.6)公开了一种制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的合成方法。以丙二腈为起始原料,在碱的作用下,丙二腈与离子盐化合物在一定溶剂中进行反应,产物不经分离直接在碱存在下与盐酸乙脒缩合成环,制得2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。
甲酰嘧啶路线(路线2)是以丙烯腈为起始原料,和亚硝酸甲酯反应制备3,3-二甲氧基丙腈,再甲酰化生成相应的烯醇钠,后者和丁醇作用生成3-丁氧基-2-(1,1-二丁氧基甲基)丙烯腈,再和盐酸乙脒缩合生成2-甲基-4-氨基-5-甲酰基嘧啶,与盐酸羟胺反应生成相应的羟胺化合物,再于兰尼镍催化下加氢制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。日本专利59046274、及WO2009151098均采用该路线,该路线2反应步骤复杂,反应周期长,并且要使用高压釜(约50公斤压力)进行加氢反应,难以工业化实施。
甲酰氨基嘧啶路线(路线3)以3-氨基丙腈为起始原料,在甲醇钠作用下用甲酸甲酯甲酰化制备α-甲酰基-3-甲酰氨基丙腈,后者和邻氯苯胺作用生成2-甲酰氨甲基-3N-(2-氯苯基)氨基丙烯腈,再和盐酸乙脒缩合生成2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基嘧啶,经过水解制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。美国专利2377395和德国专利2748153均采用了该路线,该路线3是原料便宜易得,各步反应条件相对温和,并且收率较高,有利于产品成本控制。但是该路线3的不足之处是:使用高度致癌的邻氯苯胺,操作环境要求高,不利于环境保护;并且尽管经过水蒸汽蒸馏和多次重结晶,仍然难以除去最终产品维生素B1中的微量邻氯苯胺。
2013年,新发药业有限公司公开了采用非邻氯苯胺甲酰氨基嘧啶路线(路线4)以3-氨基丙腈为起始原料,在甲醇钠作用下甲酸甲酯甲酰化制备α-甲酰基-3-甲酰氨基丙腈,后者和含有芳香苯胺结构的功能性聚合物反应生成相应的聚合物,再和盐酸乙脒缩合生成2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基嘧啶,经过水解制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。新发药业就此路线开发了不同系列的含有芳香苯胺结构的功能性聚合物,并用该功能性聚合物代替高度致癌的邻氯苯胺制备维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶,专利文件参见CN201310082480.6、CN201310081768.1、CN201310081676.3和CN201310087215.7。该路线利用含有芳香胺结构单元的功能性聚合物来替代高度致癌的邻氯苯胺或其它小分子苯胺衍生物,来制备维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。该功能性聚合物是指含有芳香胺基并具有特定分子量范围的聚合物,可部分溶于反应体系,以便能代替邻氯苯胺和α-甲酰基-3-甲酰氨基丙腈反应生成相应的烯胺聚合物,后者再和盐酸乙脒缩合生成2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基嘧啶,经过水解制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶,同时释放出含有芳香胺结构单元的功能性聚合物,并且利用该聚合物不溶于冷的醇-水溶液的特点予以充分回收,经过滤后可以循环使用。该方法操作简便,收率高,废水量少,绿色环保,从根本上杜绝了维生素B1中的微量邻氯苯胺残留,各步反应条件相对温和,并且收率较高,有利于产品成本控制。但是该路线4需要制备相应的含有芳香苯胺结构单元的功能性聚合物,而该功能性聚合物的制备仍需使用相应的含有苯胺结构的单体。
路线1:
Figure BDA00003548346600021
路线2:
路线3:
Figure BDA00003548346600032
路线4:
Figure BDA00003548346600033
其中FP代表功能性聚合物。
另外,CN1319592A(CN01112307.9)还提供了2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制备方法,是在催化剂存在下使2-甲基-4-氨基-5-烷氧基甲基嘧啶与氨反应,催化剂是路易斯酸。该方法反应温度高,反应选择性差,收率低,难以工业化实施。
综上所述,研发绿色环保、操作简便且具有成本优势的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的合成方法,是维生素B1行业及可持续发展的迫切需要。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明提供一种维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的简便制备方法。
发明概述
本发明利用易得的3-甲酰氨基丙腈和乙脒缩合,缩合物不经过分离就与原甲酸三酯成环,然后碱性条件下水解来制备维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶,所述反应采用“一锅法”完成,步骤少,操作简便,并且不使用具有致癌性的原料。
术语说明
气相检测:利用气相色谱仪进行反应监控和纯度检测。
液相检测:利用液相色谱仪进行反应监控和纯度检测。
发明详述
本发明的技术方案如下:
一种式(1)所示2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的简便制备方法,
Figure BDA00003548346600041
通过使式(2)的3-甲酰氨基丙腈与式(3)的乙脒在溶剂中、路易斯酸催化条件下进行缩合反应,生成相应的式(4)缩合物,
Figure BDA00003548346600042
该式(4)缩合物不经过分离,直接与式(5)的原甲酸三酯成环,得到式(6)的2-甲基-4-甲酰氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶,再进一步碱性条件下水解,制得式(1)的维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶;
Figure BDA00003548346600051
其中,式(5)的R代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基等烷基;
以上所述反应采用“一锅法”完成。
为了使说明更加简洁,下面采用在化合物后面标注相应数字的方式表示。例如:式(2)的3-甲酰氨基丙腈为“3-甲酰氨基丙腈2”,式(5)的原甲酸三酯为“原甲酸三酯5”,式(6)的2-甲基-4-甲酰氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶为“2-甲基-4-甲酰氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶6”。
根据本发明,更为详细的制备方法说明以下。
一种维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的简便制备方法,包括步骤如下:
(1)向反应器中加入3-甲酰氨基丙腈2,加有机溶剂溶解;加入催化量的路易斯酸;加热,升温至内温65~105℃;再加入乙脒的醇溶液,所述乙脒与3-甲酰氨基丙腈的摩尔比为(1-2):1,其中优选乙脒与3-甲酰氨基丙腈的摩尔比(1.1-1.3):1;搅拌反应,利用气相检测3-甲酰氨基丙腈反应完全;然后继续,
(2)加入苯甲醚内标物和原甲酸三酯5,所述原甲酸三酯用量与步骤(1)所用的3-甲酰氨基丙腈的摩尔比为(2-3):1,于65~105℃温度下反应,利用气相检测反应完全;得2-甲基-4-甲酰氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶6;然后继续,
(3)直接加入无机碱水溶液,于80~100℃水解反应,生成2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶,利用液相检测2-甲基-4-甲酰氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶的转化情况,至反应完成。
根据本发明优选的,步骤(1)中所述乙脒的醇溶液的配制方法是:将盐酸乙脒加入醇钠的醇溶液,于-20~40℃反应,过滤,所得滤液为乙脒的醇溶液;所用的醇钠的醇溶液选自甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠乙醇溶液、异丙醇钠异丙醇溶液;其中优选为甲醇钠甲醇溶液。
本发明采用乙脒的醇溶液能减少乙脒的分解,可准确地控制乙脒的浓度;乙脒的醇溶液作为乙脒游离碱与3-甲酰氨基丙腈缩合,反应更容易;
根据本发明优选的,步骤(1)中的溶剂选自甲苯、二甲苯或辛烷;进一步优选甲苯。
根据本发明优选的,步骤(1)中所用的路易斯酸选自无水氯化锌、无水氯化亚锡、二氯化铜、氯化亚铜、三氟化硼、氯化亚铁或三氯化铁;其中进一步优选无水氯化锌。
根据本发明优选的,步骤(1)中保持反应温度为70~85℃;进一步优选反应温度为75℃。
根据本发明优选的,步骤(1)中路易斯酸催化剂的用量与3-甲酰氨基丙腈的摩尔比为(0.1-0.5):1;进一步优选,路易斯酸催化剂:3-甲酰氨基丙腈=(0.15-0.30):1摩尔比。
根据本发明优选的,步骤(2)中所用的原甲酸三酯选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三正丙酯、原甲酸三异丙酯、原甲酸三正丁酯、原甲酸三仲丁酯、原甲酸三异丁酯或原甲酸三叔丁酯之一或组合;其中进一步优选原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。
根据本发明优选的,步骤(2)中所述原甲酸三酯用量与步骤(1)所用的3-甲酰氨基丙腈的摩尔比为摩尔比(2.1-2.8):1。
根据本发明优选的,步骤(2)中利用气相检测反应完全是,比较该步骤的反应产物2-甲基-4-甲酰氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶6和苯甲醚内标物的GC面积比,跟踪反应进行至反应完成。GC面积比不再继续增加为反应完成。
根据本发明优选的,步骤(3)中所用的无机碱水溶液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。使用浓度为本领域常用浓度。其中,进一步优选20-40wt%的氢氧化钠水溶液。
根据本发明优选的,步骤(3)中所用的无机碱水溶液的用量,以氢氧化钠或氢氧化钾与2-甲基-4-甲酰氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶6的摩尔比为1.5~2.5:1。
根据本发明优选的,步骤(3)中利用液相外标法确认产品2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶1的纯度和收率。
根据本发明,在上述步骤(3)后,还继续进行后处理,按现有技术即可。所述后处理包括静置冷却分层,热水洗涤去除有机溶剂,水相过滤后的滤液用正丁醇萃取,合并有机层,无水硫酸钠干燥4小时,过滤,滤液浓缩得到类白色固体。
根据本发明,一个优选的实施方案如下:
一种维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的简便制备方法,步骤如下:
a.在1000毫升玻璃反应容器中加入104.5克盐酸乙脒,220克27wt%甲醇钠甲醇溶液,10~20℃反应30分钟,过滤,滤液为乙脒的甲醇溶液;
b.向1000毫升四口烧瓶中加入98克3-甲酰氨基丙腈,520克甲苯,加入27.2克无水氯化锌;加热,内温升至75~80℃;滴加以上所述的乙脒醇溶液;搅拌反应,利用气相检测3-甲酰氨基丙腈反应完全。然后加入1克苯甲醚内标物和254.4克原甲酸三甲酯;95~100℃反应,利用气相检测反应完全;
c.反应完成后,冷却,向得到的反应液中加入520克20wt%的氢氧化钠水溶液,95~100℃反应,利用液相检测中间体的转化情况,至反应完成;利用液相外标法分析产品2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的纯度和收率。
d.冷却,分层,用100克热水洗涤甲苯层两次,合并水相,水相过滤后的滤液用正丁醇萃取三次,每次用150克,合并有机层,无水硫酸钠干燥4小时,过滤,滤液浓缩得产物2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。产物外观为类白色固体。
本发明的技术特点在于:利用路易斯酸催化氨基与氰基的加成反应,促进乙脒和3-甲酰氨基丙腈缩合,进而催化缩合产物和原甲酸三酯反应引入甲酰等当体,最后亚胺基和甲酰等当体成环,水解来制备维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。该过程包括了3-甲酰氨基丙腈和乙脒缩合、原甲酸三酯向缩合产物亚胺基的α-碳引入甲酰等当体、缩合产物中的亚胺基和甲酰等当体成环、碱性条件下水解四步反应,该四步反应(3-甲酰氨基丙腈和乙脒缩合、原甲酸三酯引入甲酰等当体、亚胺基和甲酰等当体成环、碱性水解)在同一反应釜内依次进行,各步产品不需要分离纯化,操作简便。在该反应过程中,通过控制体系的反应温度,蒸出反应过程中生成的水和甲醇,从而推动反应的进行,利于主要原料和中间体转化完全。该方法操作简便,收率高,废水量少,绿色环保,易于工业化应用。
本发明的优良效果在于:本发明是利用路易斯酸催化乙脒和3-甲酰氨基丙腈的加成缩合反应,进而催化该缩合产物和原甲酸三酯反应生成甲酰等当体,最后亚胺基和甲酰等当体成环,水解来制备维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。该过程通过向3-甲酰氨基丙腈中滴加乙脒的醇溶液,并且控制滴加温度,不断共沸除水,使生成的水和甲醇、甲苯等共沸蒸出,促进反应进行,利于主要原料和中间体转化完全;同时通过滴加乙脒醇溶液,降低了体系中的乙脒浓度,减少了乙脒的分解,为反应的高收率提供了保障。以上反应过程包括了3-甲酰氨基丙腈和乙脒缩合、原甲酸三酯向引入甲酰等当体、亚胺基和甲酰等当体成环、碱性水解,该四步反应“一锅法”依次进行,各步产品不需要分离纯化,操作简便。另外本发明以绿色环保生产为宗旨,不使用高度致癌的邻氯苯胺或其它小分子苯胺化合物,从根本上杜绝了维生素B1产品中邻氯苯胺类化合物的残留。同时制备工艺流程短简捷,废水量少,收率高,易于操作,利于工业化生产,对提高我国维生素B1的工业生产水平和健康发展具有重要意义。
附图说明
图1是实施例1的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的离子流图;
图2是实施例1的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的质谱图。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明,但本发明不仅局限于此。
实施例中,气相检测是用岛津气相色谱仪进行反应监控和纯度检测,仪器型号为GC-1020PLUS;液相检测:利用岛津液相色谱仪进行反应监控和纯度检测,仪器型号为LC-20AT,色谱柱为C18柱ODS(250mm×4.6mm×5μm),流动相为甲醇:0.1当量醋酸水溶液=2:1(体积比);检测波长为280nm。
实施例中所述的百分浓度均为质量比。
实施例1:以原甲酸三甲酯5、路易斯酸为无水氯化锌为例,反应式如下:
Figure BDA00003548346600081
步骤如下:
制备乙脒游离碱:在1000毫升玻璃反应容器中加入104.5克盐酸乙脒,220克27wt%甲醇钠甲醇溶液,10~20℃反应30分钟,过滤,滤液为乙脒的甲醇溶液;
向1000毫升四口烧瓶中加入98克3-甲酰氨基丙腈,520克甲苯,加入27.2克无水氯化锌;加热,内温升至75~80℃;滴加以上得到的乙脒醇溶液;搅拌反应,利用气相检测3-甲酰氨基丙腈反应完全。然后加入1克苯甲醚内标物和254.4克原甲酸三甲酯;95~100℃反应,利用气相检测反应完全;
反应完成后,稍冷却,向得到的反应液中加入520克20wt%的氢氧化钠水溶液,95~100℃反应,利用液相检测中间体的转化情况,至反应完成。利用液相外标法分析产品2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的纯度和收率。
冷却,分层,用100克热水洗涤甲苯层两次,合并水相,水相过滤后的滤液用正丁醇萃取三次(共用150克),合并有机层,无水硫酸钠干燥4小时,过滤,滤液浓缩得到类白色固体。产品经过和标准品比对,液相出峰时间相同。产品纯度和收率见表1。
实施例2
如实施例1所述,所不同的是,用37.9克氯化亚锡代替实施例1中的无水氯化锌进行反应,制备步骤及条件同实施例1,所得产品纯度和收率见表1。
实施例3
如实施例1所述,所不同的是,用25.4克无水氯化亚铁代替实施例1中的无水氯化锌进行反应,制备步骤及条件同实施例1,所得产品纯度和收率见表1。
实施例4
如实施例1所述,所不同的是,用32.4克无水三氯化铁代替实施例1中的无水氯化锌进行反应,制备步骤及条件同实施例1,所得产品纯度和收率见表1。
实施例5
如实施例1所述,所不同的是,用19.8克无水氯化亚铜代替实施例1中的无水氯化锌进行反应,制备步骤及条件同实施例1,所得产品纯度和收率见表1。
实施例6
如实施例1所述,所不同的是,用26.9克无水氯化铜代替实施例1中的无水氯化锌进行反应,制备步骤及条件同实施例1,所得产品纯度和收率见表1。
实施例7
如实施例1所述,所不同的是,用16克40%的三氟化硼乙醚代替实施例1中的无水氯化锌进行反应,制备步骤及条件同实施例1,所得产品纯度和收率见表1。
实施例8
如实施例1所述,所不同的是,用355.2克原甲酸三乙酯代替实施例1中的原甲酸三甲酯进行反应,制备步骤及条件同实施例1,所得产品纯度和收率见表1。
实施例9
如实施例1所述,所不同的是,用456.0克原甲酸三正丙酯代替实施例1中的原甲酸三甲酯进行反应,制备步骤及条件同实施例1,所得产品纯度和收率见表1。
实施例10
如实施例1所述,所不同的是,用556.8克原甲酸三正丁酯代替实施例1中的原甲酸三甲酯进行反应,制备步骤及条件同实施例1,所得产品纯度和收率见表1。
实施例11
如实施例1所述,所不同的是,用299.0克25%的乙醇钠乙醇溶液代替实施例1中的甲醇钠甲醇溶液进行反应,制备步骤及条件同实施例1,所得产品纯度和收率见表1。
表1:2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶(1)的收率和纯度
(以3-甲酰氨基丙腈计)
实施例 反应条件变量 (1)HPLC纯度 产品(1)收率
实施例1 27.2克无水氯化锌 99.1% 102.1克,74.0%
实施例2 37.9克氯化亚锡 99.3% 95.5克,69.2%
实施例3 25.4克无水氯化亚铁 98.7% 81.8克,59.3%
实施例4 32.4克无水三氯化铁 98.2% 85.3克,61.8%
实施例5 19.8克无水氯化亚铜 99.4% 108.5克,78.6%
实施例6 26.9克无水氯化铜 99.1% 100.5克,72.8%
实施例7 16克40%的三氟化硼乙醚 98.8% 98.5克,70.4%
实施例8 355.2克原甲酸三乙酯 98.9% 102.7克,74.4%
实施例9 456.0克原甲酸三正丙酯 98.6% 97.8克,70.9%
实施例10 556.8克原甲酸三正丁酯 98.2% 87.4克,63.3%
实施例11 299.0克25%乙醇钠乙醇溶液 98.9% 104.3克,75.6%

Claims (10)

1.一种式(1)所示2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的简便制备方法, 
通过使式(2)的3-甲酰氨基丙腈与式(3)的乙脒在溶剂中、路易斯酸催化条件下进行缩合反应,生成相应的式(4)缩合物, 
Figure FDA00003548346500012
该式(4)缩合物不经过分离,直接与式(5)的原甲酸三酯成环,得到式(6)的2-甲基-4-甲酰氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶,再进一步碱性条件下水解,制得式(1)的维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶; 
Figure FDA00003548346500013
其中,式(5)的R代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基等烷基; 
以上所述反应采用“一锅法”完成。 
2.如权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的简便制备方法,包括步骤如下: 
(1)向反应器中加入3-甲酰氨基丙腈2,加有机溶剂溶解;加入催化量的路易斯酸;加热,升温至内温65~105℃;再加入乙脒的醇溶液,所述乙脒与3-甲酰氨基丙腈的摩尔比为(1-2):1;搅拌反应,利用气相检测3-甲酰氨基丙腈反应完全;然后继续, 
(2)加入苯甲醚内标物和原甲酸三酯5,所述原甲酸三酯用量与步骤(1)所用的3-甲酰氨基丙腈的摩尔比为(2-3):1,于65~105℃温度下反应,利用气相检测反应完全;得 2-甲基-4-甲酰氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶6;然后继续, 
(3)直接加入无机碱水溶液,于80~100℃水解反应,生成2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶,利用液相检测2-甲基-4-甲酰氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶的转化情况,至反应完成。 
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述乙脒的醇溶液的配制方法是:将盐酸乙脒加入醇钠的醇溶液,于-20~40℃反应,过滤,所得滤液为乙脒的醇溶液;所用的醇钠的醇溶液选自甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠乙醇溶液或异丙醇钠异丙醇溶液。 
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中的溶剂选自甲苯、二甲苯或辛烷。 
5.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所用的路易斯酸选自无水氯化锌、无水氯化亚锡、二氯化铜、氯化亚铜、三氟化硼、氯化亚铁或三氯化铁;其中优选无水氯化锌。 
6.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中保持反应温度为70~85℃;优选反应温度为75℃。 
7.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中路易斯酸催化剂的用量与3-甲酰氨基丙腈的摩尔比为(0.1-0.5):1;优选路易斯酸催化剂:3-甲酰氨基丙腈=(0.15-0.30):1摩尔比。 
8.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所用的原甲酸三酯选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三正丙酯、原甲酸三异丙酯、原甲酸三正丁酯、原甲酸三仲丁酯、原甲酸三异丁酯或原甲酸三叔丁酯之一或组合。 
9.根据本发明优选的,步骤(3)中所用的无机碱水溶液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液;优选无机碱水溶液为20-40wt%的氢氧化钠水溶液。 
10.如权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的简便制备方法,步骤如下: 
a.在1000毫升玻璃反应容器中加入104.5克盐酸乙脒,220克27wt%甲醇钠甲醇溶液,10~20℃反应30分钟,过滤,滤液为乙脒的甲醇溶液; 
b.向1000毫升四口烧瓶中加入98克3-甲酰氨基丙腈,520克甲苯,加入27.2克无水氯化锌;加热,内温升至75~80℃;滴加以上所述的乙脒醇溶液;搅拌反应,利用气相检测3-甲酰氨基丙腈反应完全。然后加入1克苯甲醚内标物和254.4克原甲酸三甲酯;95~100℃反应,利用气相检测反应完全; 
c.反应完成后,冷却,向得到的反应液中加入520克20wt%的氢氧化钠水溶液,95~100℃反应,利用液相检测中间体的转化情况,至反应完成;利用液相外标法分析产品2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的纯度和收率。 
d.冷却,分层,用100克热水洗涤甲苯层两次,合并水相,水相过滤后的滤液用正丁醇萃取三次,每次用150克,合并有机层,无水硫酸钠干燥4小时,过滤,滤液浓缩得产物2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。 
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