CN100448836C - 一种抗艾滋病药物关键中间体的制备方法 - Google Patents

一种抗艾滋病药物关键中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种抗艾滋病药物关键中间体的制备方法，该方法以苯甲醛为起始原料，经缩合、还原、格氏、水解反应，制备(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)-己酸式(2)化合物。总收率为50～60%。

Description

一种抗艾滋病药物关键中间体的制备方法
技术领域
本发明属于化工制药技术领域，涉及一种抗HIV药物TIPRANAVIR的关键中间体(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)-己酸式(2)化合物的制备方法。
背景技术
TIPRANAVIR，式(1)化合物，是一种HIV-1蛋白酶抑制剂。
Figure C20051004993300031
(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)-己酸，式(2)化合物，是TIPRANAVIR的关键中间体。
Figure C20051004993300032
现有技术中已公开的(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)-己酸的合成方法主要有以下几种：
在J.Org.Chem.1998 63，7348-7356中描述了一种以3-苯己酮为起始原料，然后与乙酸乙酯的锂盐反应制得混旋的3-羟基-3-(2-苯基乙基)-己酸。通过用(-)去甲麻黄碱拆分得到(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)-己酸。按照本方法，需要在低温-78℃将二烷氨基锂和乙酸乙酯制成乙酸乙酯的锂盐，工艺条件苛刻；同时，在工业上使用(-)去甲麻黄碱有一定的困难；总收率为27％左右，生产成本高。
在US2004138496中公开了一种以苯甲醛为起始原料，与2-戊酮缩合后，再催化加氢得到苯己酮。经格氏反应制得混旋的3-羟基-3-(2-苯基乙基)-己酸，然后用手性胺拆分，得到目标化合物。该方法操作可行，但是三废处理量比较大，总收率偏低为35％左右。
发明内容
本发明的目的是为了提高(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)-己酸的总收益率，提供一种高效的制备TIPRANAVIR关键中间体(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)-己酸的方法。本法明是以苯甲醛和乙酰乙酸乙酯为起始原料，在碱作用下缩合制得苯甲叉乙酰乙酸乙酯式(3)化合物。
Figure C20051004993300041
所得式(3)化合物无须纯化，以5～10个大气压，5％钯炭为催化剂催化加氢得式(4)化合物。
Figure C20051004993300042
所得式(4)化合物与丙基溴化镁在微量手性催化剂的作用下发生格氏反应，得到(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)-己酸乙酯式(5)化合物，再水解得到(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)-己酸式(2)化合物。
这种如以下结构式(2)的抗艾滋病药物关键中间体化合物，其制备方法为以下步骤：
Figure C20051004993300044
a、将苯甲醛与乙酰乙酸乙酯缩合为苯甲叉乙酰乙酸乙酯式(3)化合物；
b、将步骤a中的缩合物苯甲叉乙酰乙酸乙酯式(3)还原为苯丙酰乙酸乙酯式(4)化合物；
c、将步骤b中的还原物苯丙酰乙酸乙酯式(4)在手性试剂的作用下与丙基溴化镁发生格氏反应，生成(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)-己酸乙酯式(5)化合物；
d、将步骤c中所得的产物(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)-己酸乙酯式(5)水解，得到式(2)化合物。
所述步骤c的手性试剂是：麻黄素及其衍生物，包括麻黄素或甲基麻黄素或乙基麻黄素。
所述步骤b是在乙酸乙酯或甲酸异丙酯或甲酸叔丁酯或四氢呋喃或甲苯的溶剂中进行。
所述步骤c是在四氢呋喃或乙醚或甲乙醚或叔丁基甲醚或叔丁基乙醚溶剂中进行。
本发明的总收率为58.1％。与已有的方法比，收率高，三废量少，产品手性纯度高。是一种经济、高效、具有工业化生产价值的工艺。
本发明所得的(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)-己酸手性纯度大于99.0％。可依据生产需要，将产品制成含量为99％以上或工业上可接受的含量为50～99％的酮溶液，所指的酮为丙酮、甲乙酮、甲基异丁酮等酮类溶剂。
除非另有说明，本发明所指的温度为摄氏度；所指的手性试剂为如以下结构式的麻黄素及其衍生物：
其中R为C1-C7的烷基。
Figure C20051004993300051
本发明的溶剂指常用的溶剂，如：苯，甲苯，二甲苯，二氧六环，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，二氯乙烷，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丙醇，叔丁醇，乙酸乙酯，甲酸异丙酯，甲酸叔丁酯，四氢呋喃，丙酮，甲乙酮，甲基异丁酮等。
具体实施方式
下列实施例用于进一步说明本发明，并不是对本发明的范围的任何限制。
所有化合物的熔点均在熔点仪上测定，手性纯度及含量测定在HP1100高效液相色谱仪上测定。
实施步骤1：苯甲叉乙酰乙酸乙酯式(3)化合物的制备：
在100ml的三颈烧瓶中投入15克苯甲醛，再投入40克乙酰乙酸乙酯，搅拌加热反应升温至95℃，滴加20克2.5％的NaOH溶液，保温8小时。将物料冷却至30℃，静置分层。有机层减压浓缩，回收乙酰乙酸乙酯。减压结束后，得式(3)化合物产物30.1克。HPLC检测，含量大于95％。收率为95％。
实施步骤2：苯丙酰乙酸乙酯式(4)化合物的制备：
在500ml的高压反应釜中投入250克实施步骤1中制得的式(3)产物、120克乙酸乙酯、2克5％的钯炭。投料毕后，用氮气置换。搅拌，将料液加热升温至65℃。通入氢气，压力保持1.0Mpa，保温24个小时。将料液冷却至45℃，压滤，将滤液减压浓缩，得式(4)化合物粗品。将粗品投入到带有精馏装置的反应瓶中，减压，升温，真空度5mmHg，温度小于130℃下浓缩，收集沸点在110至120℃下产物，得式(4)化合物产品225克，HPLC检测含量为96.5％。
实施步骤3：(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)-己酸乙酯式(5)化合物的制备
在三颈烧瓶中加入四氢呋喃30克、镁丝4.5克，搅拌并升温至40℃。然后在4小时内加入含20克实施步骤2中得到的苯丙酰乙酸乙酯、22克溴丙烷、2克麻黄素、4.5克氯化锌和15克四氢呋喃的混合溶液。滴加完毕后，保温3小时。将料液滴加到50克含盐酸、无离子水及氯化铵的混合溶液中(比例为3∶6∶1)。用10％的NaOH溶液调PH值到5.5。于30℃搅拌30分钟，静置，分层。将有机层过滤，滤液减压浓缩。得式(5)化合物产品16克，HPLC检测含量为94.2％。
实施步骤4：(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)-己酸式(2)化合物的制备
在三颈烧瓶中加入甲基异丁酮35克、(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)-己酸乙酯式(5)化合物15克，搅拌，调节温度到30至40℃，滴加事先已配置好的10％硫酸35克，继续搅拌保温1小时，静置30分钟。分出水层，向有机层中加入15克无离子水，搅拌30分钟，静置，分出水层。有机层减压浓缩，得终产品式(2)化合物20克，HPLC检测含量为60％，手性纯度(ee值)为99.2％。总收率为52％。
可根据生产需要，将产品配成不同含量的酮溶液或利用工业上可实施的办法将产品提纯。

Claims (3)

1、一种如以下结构式(2)的抗艾滋病药物关键中间体化合物的制备方法，其特征在于以下步骤：
Figure C2005100499330002C1
a、将苯甲醛与乙酰乙酸乙酯缩合为苯甲叉乙酰乙酸乙酯化合物；
b、将步骤a中的缩合物苯甲叉乙酰乙酸乙酯还原为苯丙酰乙酸乙酯化合物；
c、将步骤b中的还原物苯丙酰乙酸乙酯在麻黄素或其如下结构式的衍生物
Figure C2005100499330002C2
的作用下与丙基溴化镁发生格氏反应，生成(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)-己酸乙酯化合物，衍生物结构式中R为C1-C7的烷基；
d、将步骤c中所得的产物(R)-3-羟基-3-(2-苯基乙基)-己酸乙酯水解，得到式(2)化合物。
2、按权利要求1的制备方法，所述步骤b是在选自乙酸乙酯或甲酸异丙酯或甲酸叔丁酯或四氢呋喃或甲苯的溶剂中进行。
3、按权利要求1的制备方法，所述步骤c是在选自四氢呋喃或乙醚或甲乙醚或叔丁基甲醚或叔丁基乙醚溶剂中进行。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN107663150A (zh) * 2016-07-27 2018-02-06 西南民族大学 一种姜烯酚类化合物的快速合成方法
CN109748786A (zh) * 2018-12-30 2019-05-14 深圳瀜新生物科技有限公司 一种用作神经保护剂的化合物的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1268947A (zh) * 1997-09-11 2000-10-04 法玛西雅厄普约翰美国公司 制备作为蛋白酶抑制剂的4－羟基－2－氧－吡喃衍生物的新方法
JP2003137835A (ja) * 2001-10-30 2003-05-14 Sumika Fine Chemicals Co Ltd （ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸の製造方法
CN1617846A (zh) * 2002-02-07 2005-05-18 住友化学工业株式会社 生产(r)－3－羟基－3－(2－苯基乙基)己酸及其中间体的方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1268947A (zh) * 1997-09-11 2000-10-04 法玛西雅厄普约翰美国公司 制备作为蛋白酶抑制剂的4－羟基－2－氧－吡喃衍生物的新方法
JP2003137835A (ja) * 2001-10-30 2003-05-14 Sumika Fine Chemicals Co Ltd （ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸の製造方法
CN1617846A (zh) * 2002-02-07 2005-05-18 住友化学工业株式会社 生产(r)－3－羟基－3－(2－苯基乙基)己酸及其中间体的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A Convergent, Scalable Synthesis of HIV Protease InhibitorPNU-140690.. Fors，Kristina，S.,等.《Journal of Organic Chemistry》，第63卷第2期. 1998
A Convergent, Scalable Synthesis of HIV Protease InhibitorPNU-140690.. Fors，Kristina，S.,等.《Journal of Organic Chemistry》，第63卷第2期. 1998 *

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