CN103288743A - 一种合成苯并咪唑类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种一锅法制备式（III）所示的苯并咪唑类化合物的方法，该方法是以式（I）所示的邻硝基苯胺类化合物和式(Ⅱ)所示的脂肪醇为原料，以水为反应溶剂，在保护气氛中在负载型金属固体催化剂的作用下一锅法合成式（III）所示的苯并咪唑类化合物；所述的负载型金属固体催化剂为Cu-Zn-Pd/Al2O3催化剂。本发明方法具有合成路线工艺简单、产品收率高、生产成本低、选用固体催化剂易分离且活性高稳定性好、不使用液体酸和有机溶剂等优点，是一条环境友好的合成路线。
（Ⅰ）、R1CH2OH(Ⅱ)、
Description
技术领域
本发明涉及一种以邻硝基苯胺类化合物与脂肪醇为原料一步合成苯并咪唑类化合物的方法。
背景技术
苯并咪唑或取代的苯并咪唑是重要的有机药物合成中间体，具有广泛的生物和生理活性，如抗真菌、抗病毒、抗癌、抗肿瘤、降血压和治疗低血糖等功效；与过渡金属离子形成的配合物可用于模拟天然超氧化物歧化酶（SOD）的生物活性；还可被用作环氧树脂的新型固化剂、金属的表面处理剂或催化剂等。因此，苯并咪唑或取代的苯并咪唑的合成备受关注。
在酸性催化剂的作用下，以邻苯二胺和醛、羧酸、酯类衍生物等为原料，经脱水和氧化反应等是合成苯并咪唑或取代的苯并咪唑的传统方法。如：文献[Preston P N,Chem.Rev.,1974,74(3):279-314；Katritzky A R,Lan X F,Yang J Z,etal.,Chem.Rev.,1998,98(2):409-548]报道了，在加热条件下，由邻苯二胺与有机酸经脱水、环化合成苯并咪唑。文献[Hein D W,et al.,J.Am.Chem.Soc.,1957,79:427-429]报道了，使用磷酸和多聚磷酸作为催化剂，由邻苯二胺与芳香羧酸合成了苯并咪唑。文献[Goodwin K D,Lewis MA,Tanious F A,et al.,J.Am.Chem.Soc.,2006,128(24):7846-7854]报道了，在较强酸性与氧化条件下，由邻苯二胺与酮反应合成苯并咪唑，产物收率达85%。文献[陈兴权,赵天生.精细石油化工,2004,1:45-46]报道了，在盐酸和氢氧化钠先后作用下，由邻苯二胺与氨基氰反应合成2-氨基苯并咪唑，收率可达80%。文献[陈桧华,林伟忠.广东化工,2009,36(5)：18-20.]报道了，以对甲苯磺酸为催化剂、乙醇为溶剂，由邻苯二胺与苯甲醛和对甲氧基苯甲醛混合物合成1,2-二取代苯并咪唑，收率为40%。文献[Dzierba CD,Combs AP.Annual Reports in Medicinal Chemistry,2002,37:247-256；吕维忠，刘波，罗仲宽等，精细化工，2008,25(2):121-124.]报道了以盐酸为催化剂，邻苯二胺和苯乙酸为原料，在微波作用下合成了2-苄基苯并咪唑。文献[Lin S N,Yang LH.Tetrahed.Lett.,2005,46(25):4315-4319]报道了，以空气为氧化剂、四氢呋喃为溶剂和在100℃温度下，由邻苯二胺和醛缩合生成苯并咪唑，产物收率可达91%；该方法尽管避免了使用强酸或强碱，产率也较高，但使用四氢呋喃为溶剂。且上述方法的原料均比邻硝基苯胺和脂肪醇更加昂贵。
文献[David S,Vliet V,Paul G.Tetrahed.Lett.,2005,46(39):6741-6744.]报道了，使用氯化亚锡为还原剂、反应温度130℃和微波辐射5min，以邻硝基苯胺和乙酸为原料合成2-甲基苯并咪唑，收率可达100%。该方法使用邻硝基苯胺为原料，降低了原料成本、产物收率高，但是使用了乙酸、且采用氯化亚锡作为还原剂，对环境不友好。文献[毛郑州,汪朝阳,宋秀美,莫阳青,有机化学,2009,29（6）:985-988]报道了，以碘化钾为催化剂、氯化亚锡为还原剂，在盐酸溶液中，以邻硝基苯胺和芳香醛为原料，一锅法合成苯并咪唑衍生物，产物收率达到93%，该技术也存在环境不友好的不足。文献[Fujishima A,Honda K.Nature,1972,238:37-38.]报道了，在TiO2催化剂和紫外光作用下，由邻硝基苯胺与无水甲醛合成苯并咪唑，收率可达86%。文献[Bahrami K,Khodaei M M,Naali F.J.Org.Chem.,2008,73:6835-6837.]报道了，以硝酸铈铵和双氧水为催化剂，由4-甲基邻苯二胺与乙醛合成苯并咪唑，收率达97%，其中双氧水主要起到氧化作用。原料配比上双氧水所占比值过大，不仅对环境压力较大而且对生产设备反腐蚀等要求高。文献[董晓云,陈国锋,吴艳文等.化学研究与应用,2010,10(22):1305-1309.]报道了，以酸性氧化铝负载FeCl3催化剂，以DMF为溶剂，邻苯二胺与苯甲醛合成2-苯基苯并咪唑收率52%，1-苄基-2-苯基苯并咪唑收率32%。以中性氧化铝负载FeCl3催化剂，同样条件下2-苯基苯并咪唑和1-苄基-2-苯基苯并咪唑的收率分别为80%和17%。
尽管上述方法在扩充底物类型、催化剂和反应条件优化、提高苯并咪唑衍生物收率、简化反应步骤、减少环境污染等方面有进展，但还是存在着使用液体酸或氯化亚锡等环境不友好的原料或催化剂，或使用的原料价格较昂贵、产品收率偏低等问题。以邻硝基苯胺为起始原料，通过还原、关环合成苯并咪唑虽也有文献报道，但都采用了复杂的均相催化剂和强酸性原料，不利于工业生产。因此，至今工业上，苯并咪唑或取代的苯并咪唑还是以邻苯二胺为原料，加入醛或酸缩合制得，且大部分采用液体酸催化剂和一些环境不友好的氧化剂等。不仅反应步骤多，而且有些反应的产物分离比较麻烦。
因此，寻找一种在固体催化剂作用下，以邻硝基苯胺或取代的邻硝基苯胺为原料合成苯并咪唑或取代的苯并咪唑的高效、环境友好的方法十分必要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种以邻硝基苯胺类化合物和脂肪醇为原料在负载型金属固体催化剂作用下一锅法高效合成苯并咪唑类化合物的方法，该方法具有合成路线工艺简单、产品收率高、生产成本低、选用固体催化剂易分离且活性高稳定性好、不使用液体酸和有机溶剂等优点，是一条环境友好的合成路线。
本发明解决该技术问题所采用的技术方案是：
一种一锅法制备式（III）所示的苯并咪唑类化合物的方法，该方法是以式（I）所示的邻硝基苯胺类化合物和式(Ⅱ)所示的脂肪醇为原料，以水为反应溶剂，在负载型金属固体催化剂的作用下一锅法合成式（III）所示的苯并咪唑类化合物；所述的负载型金属固体催化剂为Cu-Zn-Pd/Al2O3催化剂；
（Ⅰ）、R1CH2OH(Ⅱ)、
（Ⅲ）
其中，X1、X2、X3、X4各自独立的为H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基；R1为H或1～3个碳原子的烷基。
本发明所述的Cu-Zn-Pd/Al2O3催化剂中，Cu的负载量为0.5～15wt%，优选为1～5%；Zn的负载量为0.1～3wt%，优选为0.5～2%；Pd的负载量为0.5～5wt%，优选为1～3%。
本发明所述的Cu-Zn-Pd/Al2O3催化剂可通过如下方法制备：取一定量的Al2O3加水搅拌，水浴加热至50～100℃，再加入相应质量的含钯化合物溶液、含锌化合物溶液和含铜化合物溶液，恒温浸渍1～10h；滴加碱性溶液调节pH值至8～10之间，保持溶液温度再搅拌0.5～5h；过滤，滤饼用去离子水洗涤至中性；在70～120℃下真空干燥2～10h；然后在240～500℃下焙烧2～10h，最后在240～500℃下用氢气还原1～10h，即得到Cu-Zn-Pd/Al2O3催化剂。
进一步，所述Cu-Zn-Pd/Al2O3催化剂的制备中使得含钯化合物溶液中含有的Pd为Al2O3质量的0.5～5wt%，优选为1～3%；含锌化合物溶液中含有的Zn为Al2O3质量的0.1～3wt%，优选为0.5～2%；含铜化合物溶液中含有的Cu为Al2O3质量的0.5～15wt%，优选为1～5%。
进一步，所述的含钯化合物为H2PdCl4、Pd(CH3COO)2或Pd(NO3)2，所述的含锌化合物为ZnCl2或Zn(NO3)2，所述的含铜化合物为Cu(NO3)2或CuCl2。
进一步，所述的碱性溶液为KOH水溶液、NH4HCO3水溶液、(NH4)2CO3水溶液或氨水。
本发明所述苯并咪唑类化合物的合成中，所述的负载型金属固体催化剂与邻硝基苯胺类化合物的质量比为1:3～300，优选为1：5～200，更优选为1:5～50。
本发明所述苯并咪唑类化合物的合成中，所述的邻硝基苯胺类化合物：脂肪醇：水的质量比为1:5～40:1～20，优选为1：8～25：4～15，更优选为1:10～20:4～15。
本发明所述苯并咪唑类化合物的合成中，所述的反应在温度为150～250℃、釜压为2～8MPa的条件下进行。
进一步，所述的反应温度优选为180～220℃，反应压力优选为2.5～4MPa。
本发明所述苯并咪唑类化合物的合成中，所述的保护气为氮气或氩气。
具体的，所述一锅法合成苯并咪唑类化合物的方法按照如下进行：先将负载型金属固体催化剂、邻硝基苯胺类化合物（I）、脂肪醇(Ⅱ)和水放入高压反应釜中，控制反应釜内保护气压力在2～8MPa、温度在150～250℃进行反应，6～24h后反应结束，反应物料通过过滤分离，得到负载型金属固体催化剂和滤液，负载型金属固体催化剂可继续重复使用，滤液经蒸馏或精馏后得到苯并咪唑类化合物。
采用本发明所述的合成方法，原料邻硝基苯胺类化合物的转化率最高可达100%，目标产物苯并咪唑类化合物的收率最高可达98%。
本发明的有益效果是：
（1）与传统的工业化生产相比，简化了生产工艺，将工业化生产的两个步骤运用到一锅法反应中且产物分离方便；减少了副产物的产生；避免了强氧化剂和强酸溶剂的使用；使用低成本的原料，降低生产成本。
（2）与现有的合成路线相比，提高了产品收率，目前文献方法收率在70%左右。本发明得到转化率最高可达100%，收率最高达98%。
（3）本发明所述的催化剂不仅活性高且稳定性好，反应过程中不消耗过渡金属与贵金属，在一锅法高效合成苯并咪唑类化合物的方法中，可以重复使用，方便工业化生产。
具体实施方式
以下具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：实施例一至实施例三是制备负载型金属固体催化剂的例子：
实施例一
取10g Al2O3加水搅拌，水浴加热至80℃，分别滴加10mLH2PdCl4溶液（Pd含量为0.03g/mL）、10mL Zn(NO3)2溶液（Zn含量为0.02g/mL）和10mLCu(NO3)2溶液(Cu含量为0.04g/mL)，保持80℃恒温浸渍5h，滴加NH4HCO3溶液调节pH值至8～10之间，保持溶液温度再搅拌1h；过滤，滤饼用去离子水洗涤至中性；在110℃下真空干燥4h；然后，在260℃下焙烧4h，最后在260℃下用氢气还原4h，即得到相应负载量的Cu4wt%-Zn2wt%-Pd3wt%/Al2O3催化剂。
实施例二
取10g Al2O3加水搅拌，水浴加热至80℃，分别滴加20mLPd(NO3)2溶液（Pd含量为0.01g/mL）、5mL ZnCl2溶液（Zn含量为0.02g/mL）和5mL CuCl2溶液(Cu含量为0.1g/mL)，保持70℃恒温浸渍3h，滴加(NH4)2CO3溶液调节pH值至8～10之间，保持溶液温度再搅拌4h；过滤，滤饼用去离子水洗涤至中性；在90℃下真空干燥6h；然后，在360℃下焙烧5h，最后在300℃下用氢气还原3h，即得到相应负载量的Cu5wt%-Zn1wt%-Pd2wt%/Al2O3催化剂。
实施例三
取10g Al2O3加水搅拌，水浴加热至80℃，分别滴加30mL Pd(C2H3O2)2溶液（Pd含量为0.01g/mL）、5mL Zn(NO3)2溶液（Zn含量为0.01g/mL）和10mLCu(NO3)2溶液(Cu含量为0.02g/mL)，保持90℃恒温浸渍8h，滴加NaOH溶液调节pH值至8～10之间，保持溶液温度再搅拌2h；过滤，滤饼用去离子水洗涤至中性；在100℃下真空干燥8h；然后在400℃下焙烧5h，最后，在350℃下用氢气还原3h，即得到相应负载量的Cu2wt%-Zn0.5wt%-Pd3wt%/Al2O3催化剂。
实施例四至实施例十二是以上述制法制得的Cu-Zn-Pd/Al2O3催化剂，用于合成苯并咪唑类化合物的例子：
实施例四至八
实施例四至八考察了邻硝基苯胺与各种脂肪醇一锅法合成苯并咪唑化合物的反应结果。
将0.6g实施例一制备的催化剂（Cu4wt%-Zn2wt%-Pd3wt%/Al2O3）、6g邻硝基苯胺、120mL脂肪醇和60mL蒸馏水放入高压反应釜中。以氮气置换反应釜中的空气，置换2到3次后，氮气压力为1.5MPa。打开加热炉，反应温度为180℃，釜压控制在3.5MPa。转数为1000转/分钟，反应8h。反应结束后过滤分离催化剂和反应液，滤液通过液相色谱分析产物结果，实验结果如表1所示。
表1邻硝基苯胺与不同脂肪醇一锅法反应的实验结果
实施例九
实施例九考察了加大催化剂量，提高苯并咪唑类化合物收率的效果影响。
将1.2g实施例一制备的催化剂（Cu4wt%-Zn2wt%-Pd3wt%/Al2O3）、6g邻硝基苯胺、120mL正丁醇和60mL蒸馏水放入高压反应釜中。以氮气置换反应釜中的空气，置换2到3次后，氮气压力为1.5MPa。打开加热炉，反应温度为180℃，釜压控制在3.5MPa。转数为1000转/分钟，反应12h。反应结束后过滤分离催化剂和反应液，滤液通过液相色谱分析产物结果，邻硝基苯胺的转化率为100%，目标产物2-丙基苯并咪唑的选择性为98.7%。
实施例十至十四
实施例十至十四考察了乙醇与不同邻硝基苯胺类化合物一锅法合成苯并咪唑类化合物的反应结果。
将0.5g实施例二制备的催化剂（Cu5wt%-Zn1wt%-Pd2wt%/Al2O3）、10g邻硝基苯胺类化合物、140mL乙醇和40mL蒸馏水放入高压反应釜中。以氩气置换反应釜中的空气，置换2到3次后，氩气压力为1.5MPa。打开加热炉，反应温度为200℃，釜压控制在4.5MPa。转数为1000转/分钟，反应10h。反应结束后过滤分离催化剂和反应液，滤液通过液相色谱分析产物结果，实验结果如表2所示。
表2乙醇与不同邻硝基苯胺类化合物一锅法反应的实验结果
实施例十五至十八
实施例十五至十八考察了在不同催化剂作用下，甲醇与邻硝基苯胺一锅法合成苯并咪唑的反应结果。
6g邻硝基苯胺类化合物、100mL甲醇和80mL蒸馏水放入高压反应釜中，催化剂分别为实施例一、二、三制备的催化剂和实施例四反应后回收得到催化剂，催化剂用量为0.6g。以氩气置换反应釜中的空气，置换2到3次后，氩气压力为1.5MPa。打开加热炉，反应温度为220℃，釜压控制在6MPa。转数为1000转/分钟，反应12h。反应结束后过滤分离催化剂和反应液，滤液通过液相色谱分析产物结果，实验结果如表3所示，其中目标产物为苯并咪唑。
表3在不同催化剂作用下，甲醇与邻硝基苯胺一锅法反应的实验结果
对比例一至六
对比例1考察了Al2O3负载的单金属或双金属固体催化剂作用下，甲醇与邻硝基苯胺一锅法合成苯并咪唑的反应结果。
6g邻硝基苯胺类化合物、100mL甲醇和80mL蒸馏水放入高压反应釜中，催化剂分别为2wt%Pd/Al2O3、4wt%Cu/Al2O3、1wt%Zn/Al2O3、Cu5wt%-Pd1wt%/Al2O3、Zn2wt%-Pd2wt%/Al2O3、Cu5wt%-Zn3wt%/Al2O3（这六种催化剂的制备方法与本申请所述的Cu-Zn-Pd/Al2O3催化剂的制备方法类似），催化剂用量为0.6g。以氩气置换反应釜中的空气，置换2到3次后，氩气压力为2MPa。打开加热炉，反应温度为220℃，釜压控制在6MPa。转数为1000转/分钟，反应12h。反应结束后过滤分离催化剂和反应液，滤液通过液相色谱分析产物结果，实验结果如表3所示，其中目标产物为苯并咪唑。
表4在Al2O3负载的单金属或多金属固体催化剂作用下，甲醇与邻硝基苯胺一锅法反应的实验结果
Claims (10)
1.一种一锅法制备式（III）所示的苯并咪唑类化合物的方法。该方法是以式（I）所示的邻硝基苯胺类化合物和式(Ⅱ)所示的脂肪醇为原料，以水为反应溶剂，在保护气氛中在负载型金属固体催化剂的作用下一锅法合成式（III）所示的苯并咪唑类化合物；所述的负载型金属固体催化剂为Cu-Zn-Pd/Al2O3催化剂；
其中，X1、X2、X3、X4各自独立为H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基；R1为H或1～3个碳原子的烷基。
2.如权利要求1所述的一锅法制备苯并咪唑类化合物的方法，其特征在于所述的Cu-Zn-Pd/Al2O3催化剂中，Cu的负载量为0.5～15wt%，Zn的负载量为0.1～3wt%，Pd的负载量为0.5～5wt%。
3.如权利要求2所述的一锅法制备苯并咪唑类化合物的方法，其特征在于所述的Cu-Zn-Pd/Al2O3催化剂通过如下方法制备：取一定量的Al2O3加水搅拌，水浴加热至50～100℃，再加入相应质量的含钯化合物溶液、含锌化合物溶液和含铜化合物溶液，恒温浸渍1～10h；滴加碱性溶液调节pH值至8～10之间，保持溶液温度再搅拌0.5～5h；过滤，滤饼用去离子水洗涤至中性；在70～120℃下真空干燥2～10h；然后在240～500℃下焙烧2～10h，最后在240～500℃下用氢气还原1～10h，即得到Cu-Zn-Pd/Al2O3催化剂。
4.如权利要求1～3之一所述的一锅法制备苯并咪唑类化合物的方法，其特征在于所述的负载型金属固体催化剂与邻硝基苯胺类化合物的质量比为1:3～300，所述的邻硝基苯胺类化合物：脂肪醇：水的质量比为1:5～40:1～20。
5.如权利要求4所述的一锅法制备苯并咪唑类化合物的方法，其特征在于所述的负载型金属固体催化剂与邻硝基苯胺类化合物的质量比为1：5～200，所述的邻硝基苯胺类化合物：脂肪醇：水的质量比为1：8～25：4～15。
6.如权利要求1～3之一所述一锅法制备苯并咪唑类化合物的方法，其特征在于所述的反应在温度为150～250℃、釜压为2～8MPa的条件下进行。
7.如权利要求6所述一锅法制备苯并咪唑类化合物的方法，其特征在于反应时间为6～24小时。
8.如权利要求7所述一锅法制备苯并咪唑类化合物的方法，其特征在于：所述的负载型金属固体催化剂与邻硝基苯胺类化合物的质量比为1：5～50，所述的邻硝基苯胺类化合物：脂肪醇：水的质量比为1:10～20:4～15；所述的反应在温度为180～220℃、釜压为2.5～4MPa的条件下进行。
9.如权利要求1～3之一所述一锅法制备苯并咪唑类化合物的方法，其特征在于所述的保护气为氮气或氩气。
10.如权利要求4所述一锅法制备苯并咪唑类化合物的方法，其特征在于所述的方法按照如下进行：先将负载型金属固体催化剂、邻硝基苯胺类化合物（I）、脂肪醇(Ⅱ)和水放入高压反应釜中，控制反应釜内保护气压力在2～8MPa、温度在150～250℃进行反应，6～24h后反应结束，反应物料通过过滤分离，得到负载型金属固体催化剂和滤液，滤液经蒸馏或精馏后得到苯并咪唑类化合物；所述的保护气为氮气或氩气。
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