CN1166608C - 三相相转移催化合成9,9-二(甲氧甲基)芴工艺 - Google Patents
三相相转移催化合成9,9-二(甲氧甲基)芴工艺 Download PDFInfo
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Abstract
三相相转移催化合成9，9-二(甲氧甲基)芴工艺是将芴与甲醛在二甲基亚砜、乙醇钠中进行羟甲基化后，经共沸蒸镏、回收萃取剂、过滤、重结晶，制得9，9-二(羟甲基)芴，再将它在溶剂、相转移催化剂和碱液中，滴加硫酸二甲酯进行甲基化，经洗涤，共沸蒸镏、溶剂回收、过滤、重结晶、干燥，制得高纯度9，9-二(甲氧甲基)芴。二步的副产物均回收利用，整个工艺采用一系列溶剂、水和滤液的回收、循环利用，使该工艺具有反应条件缓和、中间产物和最后产物易分离、成本低、污染小等特点。
Description
本发明涉及一种芴的有机化合物的合成新工艺。
通常9，9-二(甲氧甲基)芴是由芴与甲醛反应，生成9，9-二(羟甲基)芴，再将它与甲基化试剂反应合成9，9-二(甲氧甲基)芴。
1967年，Bengt Wesslen发表文章，介绍在干燥过的无水二甲基亚砜(DMSO)中，用乙氧基钠催化芴与多聚甲醛在冰水浴中反应3分钟后，用浓盐酸中和，以水稀释反应液，加晶体氯化钠饱和，再用乙酸乙酯萃取反应产物，经洗涤、减压蒸出乙酸乙酯，可得到粗9，9-二(羟甲基)芴，产率为74％，然后，用苯重结晶可得无色针状物9，9-二(羟甲基)芴，熔点：144-145℃。
欧洲专利(EP 0,728,769A1；EP 0,728,770A1)报导的9，9-二(羟甲基)芴的合成方法与上述方法相似，所不同的是在惰性气体保护下反应，所有的原料、试剂、溶剂和仪器都经过无水处理。粗产物采用甲苯重结晶，产率：70％，用H-NMR谱表征9，9-二(羟甲基)芴的结构。
上述欧洲专利在得到了9，9-二(羟甲基)芴后，进一步在N2气保护下，用四氢呋喃(THF)作溶剂，将9，9-二(羟甲基)芴与碘甲烷，在室温搅拌下，于2.5小时内加入化学计量的NaH矿物油，继续反应1.5小时，然后蒸馏回收未反应的碘甲烷，用水稀释，过滤出产物，于40℃真空干燥，并用乙醇重结晶，得产物9，9-二(甲氧甲基)芴，产率：90％，用H-NMR谱表征了9，9-二(甲氧甲基)芴的结构。
日本专利(平9-95460)用两相相转移催化法，对用9，9-二(羟甲基)芴合成9，9-二(甲氧甲基)芴进行了研究，即在2立升的烧瓶中，加入880毫升甲苯、100克9，9-二(羟甲基)芴、2.5克硫酸氢四丁基铵和112克硫酸二甲酯，在10℃搅拌下，于2-3小时内滴加50％的NaOH溶液，并在15℃继续搅拌5小时。然后用水稀释反应混合物，分出有机层中，没有分离得到纯的固体产物9，9-二(甲氧甲基)芴，只是在用液相色谱分析有机层，发现含有9，9-二(甲氧甲基)芴和未转化的原料9，9-二(羟甲基)芴，没有分析到其他副产物的存在，由此来计算收率。
从上述已有技术中可以看出，在第一步合成中间体9，9-二(羟甲基)芴中，欧洲专利的合成方法，操作繁杂，每种原料、试剂、溶剂都需经过无水处理，而且要在惰性气体保护下反应，与Bengt Wesslen方法得到副产物的产率相差不大。它们在产物分离、溶剂回收、循环套用、副产物的回收均未进行深入的研究。在第二步合成9，9-二(甲氧甲基)芴中，欧洲专利使用的烷基化试剂碘甲烷和缩合剂NaH用量大、价格昂贵，反应需在N2气保护下进行，给工业化带来很大困难。而日本专利虽然反应条件温和，试剂价格便宜，但采用滴加NaOH溶液的加料方法，易使硫酸二甲酯分解，影响产率，而且没有分离得到产物，难以表明实际上的真实收率。两种方法在合成9，9-二(甲氧甲基)芴中，也都没有对产物分离、溶剂回收、循环套用、回收副产物给出具体方法。
本发明的目的是把原料、试剂和溶剂不经无水处理，将合成出的9，9-二(羟甲基)芴用共沸蒸馏，回收溶剂，循环套用，分离获得的高纯产物不经干燥，然后在温和条件下不用惰性气体保护，采用三相相转移催化进行烷基化反应，再通过共沸蒸馏，回收溶剂，循环套用，分离得到高纯9，9-二(甲氧甲基)芴。使两步反应的副产物均得到回收。
本发明9，9-二(甲氧甲基)芴的合成工艺过程分为两个阶段：
第一阶段：高纯度9，9-二(羟甲基)芴的合成工艺
将原料芴与多聚甲醛在二甲基亚砜(DMSO)溶剂和20％乙醇钠的醇溶液中，冰水浴下进行羟甲基化反应3分钟，生成产物9，9-二(羟甲基)芴和副产物。然后，加水稀释，用新加入的和经共沸蒸馏回收的萃取剂乙酸乙酯萃取，共沸蒸馏回收乙酸乙酯，过滤，得到粗产物，再用溶剂甲苯重结晶，共沸蒸馏回收甲苯，再过滤，得到了高纯度9，9-二(羟甲基)芴，最后回收利用副产物。
在第一阶段整个工艺过程中，乙酸乙酯和甲苯均通过共沸蒸馏得到回收和循环利用，9，9-二(羟甲基)芴的合成工艺过程，见附图1，图中：
1-羟甲基化反应，(本工序待上述反应结后，①往1加水稀释；②往1加入萃取剂乙酸乙酯；③加由3回收的乙酸乙酯循环至1；④由1分离出含二甲基亚砜的水层至11；⑤剩下的反应混合物为有机层由1至2)。
2-共沸蒸馏，(本工序①加入由3回收乙酸乙酯分出的水；②加入由4过滤粗产物分离出的水；并补充足量的水；③共沸蒸馏分出的乙酸乙酯和水由2至3；④将由1分出送来的反应混合物有机层进行共沸蒸馏；⑤共沸蒸馏剩下的粗产物由2至4)。
3-回收萃取剂，(本工序①将2送来的乙酸乙酯和水共沸物，分出乙酸乙酯由3至1循环利用；②分出的水由3至2循环利用)。
4-粗产物过滤，(本工序①从2中蒸出乙酸乙酯和水共沸物至3后，剩下的物料由2至4进行过滤，分出的滤饼为粗产物由4至5进行重结晶；②分出的滤液再返回2共沸蒸馏)。
5-重结晶，(本工序①粗产物由4至5；②加入由8回收的甲苯溶剂；③新加一些甲苯，甲苯总量使粗产物全部热溶解；④分出精制高纯产物由5至6去干燥；⑤剩下的甲苯溶剂由5至7)。
6-精制产物干燥，(本工序经干燥，可得针状高纯度9，9-二(羟甲基)芴)。
7-共沸蒸馏，(本工序①由5至7加入重结晶分出产物后剩下的甲苯溶液；②加入由8回收甲苯分出的水；③9过滤的滤液返回至7循环使用。④补加工艺过程中损失的水；⑤共沸蒸馏分出的甲苯和水共沸物由7至8；⑥共沸蒸馏剩余物由7至9)。
8-甲苯回收，(本工序①加入由7共沸蒸馏分出的甲苯和水共沸物至8；②分出的甲苯由8至5循环利用；③分出的水由8至7循环套用)。
9-副产物过滤，(本工序①由7送入共沸蒸馏后剩下的副产混合物至9；②过滤后得到副产物由9至10；③滤液返回7甲苯共沸蒸馏)。
10-副产物，(经分析分离后，综合利用)。
11-二甲基亚砜回收(本工序由1分离出至11，可另行蒸馏回收二甲基亚砜作羟甲基化反应的溶剂)。
由此可以看出，每操作一次，乙酸乙酯、甲苯、二甲基亚砜、蒸出的水和滤液等都可回收循环到下一次使用，并且一直循环下去，损失的量可以适当补充。分离出的高纯度9，9-二(羟甲基)芴可以干燥或不干燥，直接用于第二阶段甲基化反应制备9，9-二(甲氧甲基)芴。每一次分离出来的副产物，经分析、分离后，集中处理利用。
分离粗中间产物、粗产物、副产物；回收溶剂、萃取剂、重结晶溶剂时，均采用先将有机物与水共沸蒸馏，分出有机物后循环使用，然后过滤粗中间产物、粗产物或副产物与水的混合物，得到固体粗中间产物、粗产物或副产物，滤液循环使用；固体粗中间产物、粗产物不经干燥，直接进行重结晶。
第二阶段：三相相转移催化合成9，9-二(甲氧甲基)芴的工艺过程：
将第一阶段合成的高纯度9，9-二(羟甲基)芴作原料，以苯、甲苯、二甲苯、C6-C18脂肪烃、C6-C18脂环烃或C6-C18芳香烃为溶剂，在5-50％NaOH或KOH溶液以及相转移催化剂季铵盐R4N+X-的存在下，连续滴加或分批多次加入甲基化试剂硫酸二甲酯或其与非水溶性烃溶剂的混合物，于常压、0-50℃，强烈搅拌下，使水相、有机溶剂相、固相三相甲基化反应1-10小时，分离水层后，经共沸蒸馏分离，回收溶剂、水、滤液，并将它们循环使用，分离副产物，得到9，9-二(甲氧甲基)芴产品。
作为原料9，9-二(羟甲基)芴，可以使用干燥的或未干燥带有少量甲苯的；有机溶剂的用量应是原料9，9-二(羟甲基)芴重量的2-20倍；甲基化试剂硫酸二甲酯的摩尔数应是9，9-二(羟甲基)芴摩尔数的两倍以上；碱的用量是9，9-二(羟甲基)芴摩尔数的2-20倍；相转移催化剂季铵盐R4N+X-，其中R可以是C1-C15的链烃基、脂环烃基或芳烃基，R可以是相同或不相同的烃基；X可以是Cl、Br、I和HSO4等。季铵盐的用量为9，9-二(羟甲基)芴重量的0.01-10％；硫酸二甲酯的滴加或分批多次加入的时间为1-5小时。
9，9-二(羟甲基)芴的合成分离工艺过程，见附图2，图中：
12-甲基化反应，(本工序待上述的甲基化反应结束后，①反应液分出水层至废水处理23；②有机层由12至13进行洗涤；③加入共沸蒸馏蒸出的有机溶剂由15至12循环利用)。
13-洗涤，(本工序①加水洗涤有机层至中性；②洗涤水由13至23进行废水处理；③中性有机层由13至14进行共沸蒸馏)。
14-共沸蒸馏，(本工序①有机层共沸蒸馏前补加水；②由溶剂回收15分出的水返回14；③粗产物过滤出的滤液由16至14；④共沸蒸馏蒸出的溶剂与水共沸物由14至15；⑤共沸蒸馏后的粗产物由14至16)。
15-溶剂回收，(本工序①有机溶剂和水的共沸物由14至15；②分出有机溶剂由15至12循环利用；③分出的水由15至14循环利用)。
16-过滤，(本工序①共沸蒸馏蒸出有机溶剂和水后，剩下的物料由14至16过滤，滤饼为粗产物；②滤液由16返回14循环利用)。
17-重结晶，(本工序①加入由20至17回收的乙醇循环利用；②向粗产物中补加溶剂乙醇进行重结晶；③分出精制的9，9-二(甲氧甲基)芴由17至18去干燥；④滤液由17至19)。
18-干燥，(本工序将带有乙醇溶剂的产物进行干燥，得到高纯产物)。
19-共沸蒸馏，(本工序①含乙醇和副产物的滤液由17至19进行共沸蒸馏；②加入由21过滤副产物循环利用的水；③补加适量水；④乙醇和水共沸物由19至20；⑤蒸出共沸物后，剩下的副产物由19至21过滤)。
20-溶剂回收，(本工序将乙醇和水共沸物，由20至17循环利用)。
21-过滤，(本工序①由19至21的共沸蒸馏后含有副产物和水的物料进行过滤；②分出的滤液由21至19；③分出的滤饼为固体副产物，由21至22回收利用)。
22-副产物回收，(本工序收集工艺过程中生成的副产物，集中回收利用)。
23-废水处理
每操作一次，有机溶剂、乙醇、水和滤液均回收循环到下一次操作中使用，一直循环利用下去。
在正常的循环工艺过程中，补充适量的有机溶剂、乙醇、水是弥补操作过程中损失的量，以保证操作正常进行，并非是过程中必须更新一部分溶剂或水。
三相相转移催化合成9，9-二(甲氧甲基)芴时，甲基化试剂硫酸二甲酯是以纯的硫酸二甲酯或它与有机溶剂的混合物的形式加入反应液中，加入的方法是连续滴加或分批多次加入到反应液中，加入的时间为1-5小时。
三相相转移催化合成9，9-二(甲氧甲基)芴的鉴定是通过测定熔点和H-NMR谱；用气相色谱分析产物的纯度。
本发明得到了很好的效果：
1、本发明采用了各种溶剂、萃取剂进行共沸蒸馏、重结晶等工艺，得到了较高收率和高纯度的中间产物9，9-二(羟甲基)芴和9，9-二(甲氧甲基)芴产品；
2、本发明采用了避开已有技术需在无水条件下合成中间产物9，9-二(羟甲基)芴和需在惰性气体保护下合成9，9-二(甲氧甲基)芴的苛刻要求，使合成反应条件比较缓和；
3、本发明采用了一系列回收、循环利用等工艺，大大降低了中间产物和9，9-二(甲氧甲基)芴的合成的成本；
4、本工艺具有液、固体分离容易、液体物损失少，固体物不分解，分离设备上固体不沾壁、易传热等特点；
5、由于本工艺分离出的水和滤液循环利用，不外排废水，而且所有副产物均以固体形态回收，综合利用，减少对环境的污染；
6、在三相相转移催化合成9，9-二(甲氧甲基)芴中，采用滴加硫酸二甲酯的加料方法，减少甲基化试剂硫酸二甲酯的分解，产物的收率较高；
7、分离出的粗中间产物和最后的粗产品，不经干燥直接进行重结晶操作，简化了工艺过程。
8、精制的中间产物9，9-二(羟甲基)芴可不干燥直接进行第二步反应，简化了工艺过程。
实施例1
在250ml烧瓶中加入0.6g金属钠和8.5ml无水乙醇制备乙醇钠。钠消耗后加入100mlDMSO和8g多聚甲醛。将16g芴溶于100ml DMSO中，快速将芴的DMSO溶液加入激烈搅拌的在冰水浴上冷却的反应烧瓶中，反应3分钟后用2ml浓盐酸终止反应。加入400ml水稀释反应混合物，有少量固体物析出，分别用120、80、40ml乙酸乙酯(回收循环使用的)萃取三次，合并萃取液，滤去少量不溶物。加入适量水(循环用的水和相应的滤液)，共沸蒸馏乙酸乙酯，蒸出的乙酸乙酯与水分层，分别循环使用。乙酸乙酯的单程回收率＞90％。过滤蒸出乙酸乙酯后剩下的水和固体混合物，得粗产物9，9-二(羟甲基)芴。粗产物用80ml甲苯(回收循环用的)重结晶，得无色晶体9，9-二(羟甲基)芴16.5g(产率76％，熔点140-141℃)。滤液加入适量水(回收循环用水和相应的滤液)，共沸蒸馏出甲苯——水的共沸物，分层后甲苯(回收率＞90％)与水分别循环使用，蒸出甲苯剩余的水与副产混合物集中，累积量足够多时，过滤出副产混合物等固体，晾干后为淡黄色块状固体。滤液循环使用。
实施例2-3
除反应试剂用量不同外，按实施例1的操作，得表1所示的结果：
表1、合成9，9-二(羟甲基)芴的结果
实施例 Na/g 无水乙醇/ml 多聚甲醛/g 产量/g 产率/％
2 0.6 8.5 6 15.0 67.0
3 1.0 10 8 16.0 73.4
实施例4
在250ml烧瓶中分别加入5g 9，9-二(羟甲基)芴，10g50％NaOH的溶液、30ml甲苯(回收循环用的)，0.125g硫酸氢四丁基铵，在室温下、于2小时内将5.6g硫酸二甲酯与30ml甲苯(循环用的)的混合物滴入激烈搅拌的反应烧瓶中，滴加结束后继续反应5小时。反应结束后，分出有机层，用15ml×4冷水洗涤有机层至中性。加入40ml水(循环用的)，共沸蒸馏甲苯，分出甲苯与水层，待循环使用。冷却蒸馏出甲苯后剩下的水与固体混合物，过滤得粗产物9，9-二(甲氧甲基)芴。滤液保存循环用。粗产物用40ml 95％的乙醇(循环用的)重结晶，得精制的产物9，9-二(甲氧甲基)芴4g(产率70.6％)。滤液共沸蒸馏回收95％乙醇(9.5％乙醇的回收率＞90％)。蒸出乙醇剩余物过滤得到固体副产混合物等，晾干后为块状褐色固体，滤液循环使用。
用H-NMR谱证明精制的产物为9，9-二(甲氧甲基)芴，(熔点99.5-100.5℃)。气相色谱分析纯度≥99.9％。
实施例5-7
除催化剂不同外，其它条件与实施例4相同，得表2的结果：
表2、不同相转移催化剂合成9，9-二(甲氧甲基)芴
实施例 催化剂 催化剂/g 产物/g 产率/％
5 (C4H9)4NBr 0.125 3.9 69.0
6 (C2H5)4NBr 0.08 3.6 63.5
7 (C2H5)4NBr 0.2 3.8 67.0
Claims (6)
1、一种以芴与多聚甲醛为原料，在二甲基亚砜溶剂中，用乙醇钠催化反应，生成9，9-二(羟甲基)芴，然后在甲苯溶剂，硫酸二甲酯试剂和催化剂中，加碱进行相转移催化反应，合成9，9-二(甲氧甲基)芴的方法，其特征在于本方法第一阶段合成高纯度9，9-二(羟甲基)芴是在反应器中，将原料芴的二甲基亚砜溶液快速加到用冰水浴冷却的多聚甲醛、20％乙醇钠醇溶液和二甲基亚砜的溶液中，搅拌反应3分钟，进行羟甲基化反应(1)，生成粗产物9，9-二(羟甲基)芴，加水稀释后，加入乙酸乙酯萃取至(2)进行共沸蒸馏，蒸出乙酸乙酯与水共沸物至(3)回收乙酸乙酯至(1)循环利用，共沸蒸馏剩下的粗产物至(4)进行过滤，滤饼为粗产物至(5)用甲苯重结晶，滤液循环至(2)用以共沸蒸馏，重结晶分出精制产物至(6)干燥，得到高纯度9，9-二(羟甲基)芴固体产品，而重结晶分出的副产物甲苯溶液至(7)，加水蒸出甲苯与水共沸物至(8)，回收甲苯至(5)循环利用，剩下的副产物和水混合物至(9)过滤，滤饼为固体副产物综合利用，滤液返回(7)共沸蒸馏用，羟基化反应(1)分出的二甲基亚砜水溶液至(11)回收二甲基亚砜重新回到(1)做溶剂使用；第二阶段三相相转移催化合成9，9-二(甲氧甲基)芴的工艺是将高纯度9，9-二(羟甲基)芴作原料，以C6-C18脂肪烃、C6-C18脂环烃或C6-C18芳香烃为溶剂，在5-50％氢氧化钠或氢氧化钾溶液中，与相转移催化剂季按盐R4N+X-存在下，连续滴加或分批多次加入甲基化试剂硫酸二甲酯或其与非水溶性烃溶剂的混合物，常压，0-50℃，强烈搅拌下反应1-10小时，甲基化反应(12)结束后，含有产物9，9-二(甲氧甲基)芴的有机层至(13)加水洗涤，分出的水层至废水处理(23)，洗至中性的粗产物有机层至(14)共沸蒸馏，加水蒸出溶剂和水共沸物至(15)，回收溶剂至(12)循环利用，共沸蒸馏剩下的粗产物与水至(16)过滤，滤饼为粗产物至(17)用乙醇重结晶，滤液含乙醇与副产物至(19)共沸蒸馏，重结晶分出的精制产物至(18)干燥，得到高纯度的9，9-二(甲氧甲基)芴固体产品，加水至(19)进行共沸蒸馏，蒸出乙醇和水共沸物至(20)回收乙醇返回(17)循环用于重结晶，共沸蒸馏剩下的副产物与水至(21)过滤，滤饼为固体副产物综合利用，滤液返回(19)用于共沸蒸馏。
2、按照权利要求1所述的合成工艺方法，其特征在于合成9，9-二(羟甲基)芴的过程中，每操作一次，萃取剂乙酸乙酯、溶剂甲苯、二甲基亚砜和分出的水及滤液，都回收循环到下一次使用，且一直循环利用下去，损失的量可以补充。
3、按照权利要求1所述的合成工艺方法，其特征在于合成9，9-二(甲氧甲基)芴的工艺过程中，每操作一次，溶剂、乙醇、分出的水及滤液，均回收循环到下一次使用，且一直循环利用下去，损失量可以补充。
4、按照权利要求1所述的合成工艺方法，其特征在于三相相转移催化合成9，9-二(甲氧甲基)芴时，使用的原料9，9-二(羟甲基)芴可以是干燥或未经干燥的物料，使用的相转移催化剂季铵盐R4N+X-，其中R为C1-C15链烃基、脂环烃基或芳烃基，R可以是相同或不相同，X为Cl，Br，I和HSO4，季铵盐的用量是9，9-二(羟甲基)芴重量的0.01-10％，硫酸二甲酯滴加时间为1-5小时，有机溶剂的用量是原料重量的2-20倍，甲基化试剂硫酸二甲酯的摩尔数是原料的两倍以上，碱的用量是原料摩尔数的2-20倍。
5、按照权利要求2或3所述的合成工艺方法，其特征在于分离粗中间产物、粗产物、副产物；回收溶剂、萃取剂、重结晶溶剂时，均采用先将有机物与水共沸蒸馏，分出有机物后循环使用，然后过滤粗中间产物、粗产物或副产物与水的混合物，得到固体粗中间产物、粗产物或副产物，滤液循环使用；固体粗中间产物、粗产物不经干燥，直接进行重结晶。
6、按照权利要求4所述的合成工艺方法，其特征在于三相相转移催化合成9，9-二(甲氧甲基)芴时，甲基化试剂硫酸二甲酯是以纯的硫酸二甲酯或它与有机溶剂的混合物的形式加入反应液中，加入的方法是连续滴加或分批多次加入到反应液中，加入的时间为1-5小时。
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