CN101357908B - 一锅法制备二苯并噻唑二硫醚和三苯基膦 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种一锅法制备二苯并噻唑二硫醚(DM)和三苯基膦(TPP)的方法，包括如下过程：在反应瓶中依次加入有机溶剂A、如式(II)所示的双(三氯甲基)碳酸酯和三苯基氧膦，于-30～90℃下保温反应0.5～10小时；所得反应液中滴入用有机溶剂B溶解的如式(III)所示的2-巯基苯并噻唑与有机碱的混合溶液，于-30～90℃下混合反应0.5～10小时；反应完毕抽滤，滤饼干燥得二苯并噻唑二硫醚，滤液回收有机溶剂得粗产物，所得粗产物经重结晶得三苯基膦。本发明方法具有操作简便、反应收率高、产品纯度好、原子经济性好等优点，有效解决了头孢活性酯生产过程中副产物因难以回收利用导致环境污染等问题，因而具有较大的实施价值和潜在社会经济效益。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种制备二苯并噻唑二硫醚(DM)和三苯基膦(TPP)的方法。
(二)背景技术
头孢类活性酯是制备头孢菌素的重要中间体，生产头孢类活性酯过程中产生大量的废液，其主要成分是2-巯基苯并噻唑(M)和三苯基氧膦(TPPO)，由于后处理麻烦，难度大，不少企业将废物转移他处或直接排放，导致严重的环境污染。研究开发副产物资源化利用技术将废物综合利用、变废为宝，不仅大幅度减少废物的排放量，还可以有效降低头孢类活性酯的生产成本，符合绿色化学的要求，具有重要的社会和经济意义。
通过文献检索，尚未发现一锅法合成二苯并噻唑二硫醚(DM)和三苯基膦(TPP)的文献报道，文献报道了TPPO在一定的条件下直接还原制备得TPP以及M在氧化剂存在的条件下氧化可制得DM。下面对这些方法作简要概述。
1)三苯基氧膦还原制备三苯基膦
三苯基氧膦还原法是从废催化剂再利用开始研究并逐渐增多的，但所用方法都不尽如意，要么成本较高、操作危险，一些还原剂价格都较贵，如R3Al、NaAlH4+AlCl3、Cl3SiH等，要么对环境不友好，如磷法。近年来有一些科学工作者对上述方法做出了改进：(a)通过二甲基硅醚，以甲基环己烷为溶剂在100℃条件下，以四异丙氧基钛烷(Ti(OPr-i)4)为催化剂将TPPO还原为TPP，收率近100％(Mikael，B.etal.Synlett2007，(10)，1545.)。该方法虽然反应收率很高，但用到了Ti(OPr-i)4为催化剂，不利于工业化。(b)以乙腈、苯为溶剂，在55℃条件下，通过电化学还原TPPO得到TPP，收率71％(Thasan，R.etal.Indian Pat.，2002DE00793，2007-4-27.)。该方法虽条件温和，但收率偏低。
2)2-巯基苯并噻唑氧化法合成二苯并噻唑二硫醚
该方法就是通过氧化剂将M转变成DM。常用的氧化剂主要有亚硝酸钠、氯气、次氯酸钠、双氧水等。其中以双氧水氧化法比较绿色，但是操作烦琐，反应温度较高。其他几种方法对环境污染比较严重，现在基本已经被整改。
(三)发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺点，提供一种操作简便、条件温和、反应收率高、纯度好、具有良好原子经济性的从三苯基氧膦(TPPO)和2-巯基苯并噻唑(M)制备二苯并噻唑二硫醚(DM)和三苯基膦(TPP)的方法。
从绿色合成技术和循环经济角度出发，本发明的发明构思如下：采用如式(II)所示双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)将三苯基氧膦(TPPO)转化为二氯三苯基膦(Ph3PCl2)，随后与如式(III)所示2-巯基苯并噻唑(M)反应生成如式(I)所示的二苯并噻唑二硫醚(DM)和三苯基膦(TPP)。具体反应途径如下：
本发明制备DM和TPP具体采用如下技术方案：
一种如式(I)所示的二苯并噻唑二硫醚(DM)和三苯基膦(TPP)的制备方法，包括如下顺序步骤：
(1)在反应瓶中依次加入有机溶剂A、如式(II)所示的双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)和三苯基氧膦(TPPO)，于-30～90℃下保温反应0.5～10小时；所述的TPPO：BTC的投料物质的量比为1.0：0.3～0.6；所述有机溶剂A的质量用量为TPPO投料质量的1～10倍；
(2)往步骤(1)的反应液中滴入用有机溶剂B溶解的如式(III)所示的2-巯基苯并噻唑(M)与有机碱的混合溶液，于-30～90℃下混合反应0.5～10小时；所述的TPPO:M:有机碱的投料物质的量比为1.0:1.5～3.0:0.5～3.0；所述有机溶剂B的质量用量为TPPO投料质量的1～10倍；
(3)反应完毕抽滤，滤饼干燥得DM，滤液回收有机溶剂得粗产物，所得粗产物经重结晶得TPP。
所述的有机溶剂A和有机溶剂B各自独立选自下列一种或两种以上任意比例的混合：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、苯甲醚、苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙基苯、1，4-二氧六环、乙腈、乙酸乙酯。进一步，所述的有机溶剂A和有机溶剂B各自独立优选自下列之一：氯苯、甲苯、乙腈。
所述的有机碱选自下列之一：三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、二乙基异丙胺、三正丁胺、三乙烯二胺、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二甲基氨基-4-吡啶、N-甲基吡咯、N-甲基咪唑、N-甲基吗啉。进一步，所述的有机碱优选自下列之一：N，N-二甲基苯胺、吡啶。
更进一步，本发明所述的TPPO:BTC:M:有机碱的投料物质的量比优选为1.0:0.34～0.4:1.8～2.4:1.0～2.0。
再进一步，步骤(1)中有机溶剂A的质量用量优选为TPPO投料质量的3～8倍，步骤(2)中有机溶剂B的质量用量优选为TPPO投料质量的2～5倍。
所述的步骤(1)的反应温度优选为20～50℃，反应时间优选为3～5h；所述步骤(2)的反应温度优选为20～50℃，反应时间优选为4～6h。
所述重结晶溶剂为下列一种或两种以上任意比例的混合：C1～C6的醇、C5～C8的烷烃、C5～C8的环烷烃、丙酮、石油醚；优选为异丙醇。
本发明与现有技术相比，其创新点在于：
a)如何将TPPO再生为TPP一直是个技术难题。现有技术中，一般采用直接还原法，反应条件较苛刻，所用试剂也较昂贵，后处理繁琐、收率偏低、生产成本较高。而本发明方法是先用BTC将TPPO转化为Ph3PCl2，然后在M存在下转化为TPP，反应条件温和，所用试剂廉价，操作简便，收率高，所得产物易于分离纯化。
b)将M转化为DM一般采用双氧水氧化法，但该法反应温度较高，操作比较繁琐。本发明采用一锅法同时制备DM和TPP，不仅大大简化了生产工序，降低了生产成本，所得产物收率和纯度高。
c)本发明采用一锅法将副产物M和TPPO同时转化为DM和TPP，为头孢类活性酯生产过程中的副产物的综合利用提供了一条绿色方法，具有操作简便、反应收率高、产品纯度好、原子经济性好等优点，解决了副产物因难以利用而导致的环境污染等问题，达到了变废为宝的目的，因而具有较大的实施价值和潜在社会经济效益。
(四)具体实施例
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
投料比为TPPO:BTC:M:有机碱＝1.0:0.34:2.0:1.5，有机碱为三乙胺，有机溶剂A和B均为氯苯，步骤(1)和步骤(2)中有机溶剂A和B的用量分别为TPPO投料质量的4倍和2倍。第一阶段反应温度为20℃(T1)，反应时间5h(t1)，第二阶段反应温度为20℃(T2)，反应时间4h(t2)。重结晶溶剂为异丙醇。
(1)20℃下往装有温度计、滴液漏斗、机械搅拌的500mL四口烧瓶内依次投入氯苯111.2g、BTC(30.3g，0.034mol)、TPPO(27.8g，0.1mol)，保温反应5小时，所得反应液直接用步骤(2)；
(2)20℃下，往步骤(1)所得反应液中滴加溶有M(33.4g，0.2mol)、三乙胺(15.2g，0.15mol)的氯苯(55.6g)的混合液，继续反应4小时。
(3)反应结束后抽滤，滤饼干燥得DM30.0g，收率90.4％，HPLC纯度99.0％。滤液减压回收溶剂，所得粗产物用异丙醇重结晶得TPP23.6g，收率90.1％，HPLC纯度98.6％。
实施例2
投料比为TPPO:BTC:M:有机碱＝1.0:0.4:2.0:2.0，有机碱为吡啶，有机溶剂A和B均为甲苯，步骤(1)和步骤(2)中有机溶剂A和B的用量分别为TPPO投料质量的3倍和5倍。T1＝30℃，t1＝3h；T2＝20℃，t2＝6h。重结晶溶剂为异丙醇。
其它同实施例1，产品DM收率为92.6％，HPLC纯度99.0％；TPP收率91.0％，HPLC纯度98.8％。
实施例3
投料比为TPPO:BTC:M:有机碱＝1.0:0.34:1.5:1.5，有机碱为三乙胺，有机溶剂A为乙腈，有机溶剂B为氯苯，步骤(1)和步骤(2)中有机溶剂A和B的用量分别为TPPO投料质量的1倍和2倍。T1＝0℃，t1＝10h；T2＝90℃，t1＝2h。重结晶溶剂为乙醇。
其它同实施例1，产品DM收率为73.2％，HPLC纯度99.3％；TPP收率71.9％，HPLC纯度98.3％。
实施例4
投料比为TPPO:BTC:M:有机碱＝1.0:0.6:3.0:2.4，有机碱为三正丁胺，有机溶剂A和B均为四氢呋喃，步骤(1)和步骤(2)中有机溶剂A和B的用量分别为TPPO投料质量的10倍和10倍。T1＝50℃，t1＝7h；T2＝50℃，t1＝8h。重结晶溶剂为丙酮。反应瓶采用1L的四口烧瓶。
其它同实施例1，产品DM收率为89.6％，HPLC纯度98.7％；TPP收率84.2％，HPLC纯度98.5％。
实施例5
投料比为TPPO:BTC:M:有机碱＝1.0:0.3:2.0:3.0，有机碱为N，N-二甲基氨基-4-吡啶(DMAP)，有机溶剂A和B均为2-甲基四氢呋喃，步骤(1)和步骤(2)中有机溶剂A和B的用量分别为TPPO投料质量的8倍和1倍。T1＝40℃，t1＝1h；T2＝40℃，t1＝5h。重结晶溶剂为正丁醇/环己烷(体积比3：2)。
其它同实施例1，产品DM收率为87.2％，HPLC纯度98.5％；TPP收率85.1％，HPLC纯度99.0％。
实施例6
投料比为TPPO:BTC:M:有机碱＝1.0:0.4:3.0:1.0，有机碱为三乙烯二胺，有机溶剂A和B均为三氯甲烷，步骤(1)和步骤(2)中有机溶剂A和B的用量分别为TPPO投料质量的6倍和4倍。T1＝-10℃，t1＝3h；T2＝-10℃，t1＝3h。重结晶溶剂为正丁醇/正己烷(体积比1:1)。
其它同实施例1，产品DM收率为88.4％，HPLC纯度98.6％；TPP收率85.8％，HPLC纯度98.4％。
实施例7
投料比为TPPO:BTC:M:有机碱＝1.0:0.35:2.4:2.4，有机碱为4-甲基吡啶，有机溶剂A和B均为乙腈，步骤(1)和步骤(2)中有机溶剂A和B的用量分别为TPPO投料质量的3倍和2倍。T1＝-30℃，t1＝10h；T2＝-15℃，t1＝10h。重结晶溶剂为异丙醇/石油醚(体积比1:1)。
其它同实施例1，产品DM收率为92.1％，HPLC纯度99.1％；TPP收率91.6％，HPLC纯度98.8％。
实施例8
投料比为TPPO:BTC:M:有机碱＝1.0:0.3:2.0:0.5，有机碱为N-甲基吗啉，有机溶剂A和B均为苯，步骤(1)和步骤(2)中有机溶剂A和B的用量分别为TPPO投料质量的9倍和3倍。T1＝30℃，t1＝4h；T2＝30℃，t1＝4h。重结晶溶剂为丙酮/正戊烷(体积比2：3)。
其它同实施例1，产品DM收率为88.1％，HPLC纯度98.5％；TPP收率87.2％，HPLC纯度98.6％。
实施例9
投料比为TPPO:BTC:M:有机碱＝1.0:0.45:1.8:3.0，有机碱为三异丙胺，有机溶剂A为乙醚，有机溶剂B为氯仿，步骤(1)和步骤(2)中有机溶剂A和B的用量分别为TPPO投料质量的5倍和2倍。T1＝-10℃，t1＝6h；T2＝0℃，t1＝1h。重结晶溶剂为异丙醇/环己烷(体积比2:1)。
其它同实施例1，产品DM收率为86.4％，HPLC纯度98.4％；TPP收率81.7％，HPLC纯度98.9％。
实施例10
投料比为TPPO:BTC:M:有机碱＝1.0:0.6:2.0:2.0，有机碱为N-甲基咪唑，有机溶剂A为甲苯，有机溶剂B为乙酸乙酯，步骤(1)和步骤(2)中有机溶剂A和B的用量分别为TPPO投料质量的7倍和3倍。T1＝90℃，t1＝0.5h；T2＝90℃，t1＝0.5h。重结晶溶剂为乙醇/石油醚(体积比1:1)。
其它同实施例1，产品DM收率为67.6％，HPLC纯度98.8％；TPP收率65.7％，HPLC纯度98.5％。
Claims (9)
1.一种如式(I)所示的二苯并噻唑二硫醚和三苯基膦的制备方法，其特征在于包括如下顺序步骤：
(1)在反应瓶中依次加入有机溶剂A、如式(II)所示的双(三氯甲基)碳酸酯和三苯基氧膦，于-30～90℃下保温反应0.5～10小时；所述的三苯基氧膦：双(三氯甲基)碳酸酯的投料物质的量比为1.0∶0.3～0.6；所述有机溶剂A的质量用量为三苯基氧膦投料质量的1～10倍；
(2)往步骤(1)的反应液中滴入用有机溶剂B溶解的如式(III)所示的2-巯基苯并噻唑与有机碱的混合溶液，于-30～90℃下混合反应0.5～10小时；所述的三苯基氧膦：2-巯基苯并噻唑：有机碱的投料物质的量比为1.0∶1.5～3.0∶0.5～3.0；所述有机溶剂B的质量用量为三苯基氧膦投料质量的1～10倍；所述的有机碱选自下列之一：三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、二乙基异丙胺、三正丁胺、三乙烯二胺、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二甲基氨基-4-吡啶、N-甲基吡咯、N-甲基咪唑、N-甲基吗啉；
(3)反应完毕抽滤，滤饼干燥得二苯并噻唑二硫醚，滤液回收有机溶剂得粗产物，所得粗产物经重结晶得三苯基膦；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂A和有机溶剂B各自独立选自下列一种或两种以上任意比例的混合：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、苯甲醚、苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙基苯、1，4-二氧六环、乙腈、乙酸乙酯。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂A和有机溶剂B各自独立选自下列之一：氯苯、甲苯、乙腈。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的有机碱选自下列之一：N，N-二甲基苯胺、吡啶。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的三苯基氧膦：双(三氯甲基)碳酸酯：2-巯基苯并噻唑：有机碱的投料物质的量比为1.0∶0.34～0.4∶1.8～2.4∶1.0～2.0。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中有机溶剂A的质量用量为三苯基氧膦投料质量的3～8倍，步骤(2)中有机溶剂B的质量用量为三苯基氧膦投料质量的2～5倍。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤(1)的反应温度为20～50℃，反应时间为3～5h；所述步骤(2)的反应温度为20～50℃，反应时间为4～6h。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述重结晶溶剂为下列一种或两种以上任意比例的混合：C1～C6的醇、C5～C8的烷烃、C5～C8的环烷烃、丙酮、石油醚。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述重结晶溶剂为异丙醇。
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