CN114805368B - 一种芦克替尼的制备方法 - Google Patents
一种芦克替尼的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114805368B CN114805368B CN202210577806.1A CN202210577806A CN114805368B CN 114805368 B CN114805368 B CN 114805368B CN 202210577806 A CN202210577806 A CN 202210577806A CN 114805368 B CN114805368 B CN 114805368B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- structure shown
- pontinib
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 35
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 23
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N palladium;phosphane Chemical compound P.[Pd] ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- VMELXYJYSXXORF-ZZXKWVIFSA-N (e)-3-cyclopentylprop-2-enenitrile Chemical compound N#C\C=C\C1CCCC1 VMELXYJYSXXORF-ZZXKWVIFSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 11
- KBSLZOPJAORFQP-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(C=N1)C2=CC=NC2=C1Cl)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C=N1)C2=CC=NC2=C1Cl)=O KBSLZOPJAORFQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- ZZPNDIHOQDQVNU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OB(O)OC1(C)C ZZPNDIHOQDQVNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- TVOJIBGZFYMWDT-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CNN=C1 TVOJIBGZFYMWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- USFPINLPPFWTJW-UHFFFAOYSA-N tetraphenylphosphonium Chemical group C1=CC=CC=C1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 USFPINLPPFWTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- -1 (R) -4- (1- (2-cyano-1-cyclopentylethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d ] pyrimidine-7-carboxylic acid tert-butyl ester Chemical compound 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-LDWIPMOCSA-N (?)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@@H](C(O)=O)CC[C@@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-LDWIPMOCSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006957 Michael reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
本发明提供了一种芦克替尼的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明芦克替尼的制备方法包括以下步骤：在手性硫脲催化剂的作用下，4‑吡唑硼酸频哪醇酯与3‑环戊基丙烯腈进行不对称麦克加成反应，得到具有式a所示结构的化合物；在膦钯催化剂的作用下，具有式a所示结构的化合物与N‑Boc‑4‑氯吡咯并嘧啶进行Suzuki偶联反应，得到具有式b所示结构的化合物；将具有式b所示结构的化合物与脱保护试剂混合，进行脱保护基反应，得到芦克替尼。本发明成本低、副产物少、产品质量高、总收率较高，为57～76％左右，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种芦克替尼的制备方法。
背景技术
芦克替尼为新型Janus激酶(JAK)抑制剂。2021年9月21日，美国食品药品监督管理局FDA批准芦克替尼乳膏上市，用于短期和非连续长期治疗12岁以上轻中度特应性皮炎(AD)患者。值得一提的是，芦克替尼乳膏是美国FDA批准的首个也是唯一一款JAK抑制剂的局部外用制剂。
对于芦克替尼的制备方法，关键技术在于手性中心的构建，目前主要为以下两种方案：
方案一：原研公司在国内申请的专利CN102348693B及其他公司的专利例如CN114044777A和CN113292569A等采用手性试剂如二苯甲酰-D-酒石酸、D-樟脑酸等进行化学拆分。该方案的最大不足是拆分收率最大只有50％，另一半对映异构体成为副产物造成极大的资源浪费，同时也消耗大量的拆分试剂，不符合绿色环保的生产理念。这类方法的合成路线如式I所示：
方案二：原研公司在国内申请的专利CN105669676A报道了采用金属催化构建手性中心的方法，工艺路线如式II。该方案的不足之处主要有两点：第一，使用稀有金属铑催化剂，氢气加压不对成还原；不仅反应过程危险极高，工业化不易实现，而且铑催化剂价格昂贵、成本高。第二，使用化合物5作为重要的结构片段，并没有市场化供应，无疑增加了该路线的工业化难度。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种芦克替尼的制备方法，本发明方法所用原料市场来源广泛，成本低，所得芦克替尼具有较高收率。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种芦克替尼的制备方法，包括以下步骤：
在手性硫脲催化剂的作用下，4-吡唑硼酸频哪醇酯与3-环戊基丙烯腈进行不对称麦克加成反应，得到具有式a所示结构的化合物；
在膦钯催化剂的作用下，具有式a所示结构的化合物与N-Boc-4-氯吡咯并嘧啶进行Suzuki偶联反应，得到具有式b所示结构的化合物；
将具有式b所示结构的化合物与脱保护试剂混合，进行脱保护基反应，得到芦克替尼。
优选的，所述手性硫脲催化剂具有式c所示结构：
优选的，所述手性硫脲催化剂与4-吡唑硼酸频哪醇酯的摩尔比为0.1～0.3:1。
优选的，所述不对称麦克加成反应的温度为20～25℃，时间为16～24h。
优选的，所述膦钯催化剂为四三苯基膦钯。
优选的，所述膦钯催化剂与具有式a所示结构的化合物的摩尔比为0.005～0.01:1。
优选的，所述Suzuki偶联反应的温度为78～82℃，时间为10～16h。
优选的，所述脱保护试剂为盐酸溶液，所述盐酸溶液的质量浓度为10～30％。
优选的，所述脱保护基反应的温度为20～25℃，时间为12～13h。
本发明提供了一种芦克替尼的制备方法，包括以下步骤：在手性硫脲催化剂的作用下，4-吡唑硼酸频哪醇酯与3-环戊基丙烯腈进行不对称麦克加成反应，得到具有式a所示结构的化合物；在膦钯催化剂的作用下，具有式a所示结构的化合物与N-Boc-4-氯吡咯并嘧啶进行Suzuki偶联反应，得到具有式b所示结构的化合物；将具有式b所示结构的化合物与脱保护试剂混合，进行脱保护基反应，得到芦克替尼。本发明以4-吡唑硼酸频哪醇酯与3-环戊基丙烯腈作为起始原料，原料市场来源广泛，且成本低廉；本发明以手性硫脲催化剂、膦钯催化剂作为反应的催化剂，与金属铑催化剂相比，价格更为低廉。本发明反应路线短，仅通过不对称麦克加成反应、Suzuki偶联反应和脱保护基反应即可得到芦克替尼，此法原子经济性高，避免了手性拆分带来的大量副产及试剂的消耗，符合绿色生产理念，同时避免了催化氢化带来的工艺安全风险，降低了工艺难度。同时，本发明副产物少、产品质量高、总收率较高，为57～76％，适合工业化生产。
进一步的，本发明不对称麦克加成反应、Suzuki偶联反应和脱保护基反应的反应条件温和，安全性高。
附图说明
图1为本发明芦克替尼的合成路线。
具体实施方式
本发明提供了一种芦克替尼的制备方法，包括以下步骤：
在手性硫脲催化剂的作用下，4-吡唑硼酸频哪醇酯与3-环戊基丙烯腈进行不对称麦克加成反应，得到具有式a所示结构的化合物；
在膦钯催化剂的作用下，具有式a所示结构的化合物与N-Boc-4-氯吡咯并嘧啶进行Suzuki偶联反应，得到具有式b所示结构的化合物；
将具有式b所示结构的化合物与脱保护试剂混合，进行脱保护基反应，得到芦克替尼。
如无特殊说明，本发明所用原料的来源均为市售。
本发明在手性硫脲催化剂的作用下，4-吡唑硼酸频哪醇酯与3-环戊基丙烯腈进行不对称麦克加成反应，得到具有式a所示结构的化合物。
在本发明中，所述具有式a所示结构的化合物命名为(R)-3-环戊基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-1H-吡唑-1-基丙腈。
在本发明中，所述手性硫脲催化剂优选具有式c所示结构：
在本发明中，所述手性硫脲催化剂与4-吡唑硼酸频哪醇酯的摩尔比优选为0.1～0.3:1，更优选为0.2:1。
在本发明中，所述4-吡唑硼酸频哪醇酯与3-环戊基丙烯腈的摩尔比优选为0.9～1.1:1，更优选为1:1。
在本发明中，所述不对称麦克加成反应优选在醚类溶剂中进行，所述醚类溶剂优选为四氢呋喃、二氧六环和环戊基甲醚中的一种或几种。
在本发明中，所述不对称麦克加成反应的温度优选为20～25℃，更优选为22～24℃；时间优选为16～24h，更优选为18～20h。
所述不对称麦克加成反应后，本发明优选对所得不对称麦克加成反应液进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：
将所述不对称麦克加成反应液浓缩至干，加入醇类溶剂混合，对所得混合液进行固液分离和干燥，得到具有式a所示结构的化合物纯品。
在本发明中，所述浓缩的方式优选为减压浓缩；所述醇类溶剂优选为异丙醇。在本发明中，所述固液分离的方式优选为抽滤，所述干燥的方式优选为鼓风干燥，所述干燥的温度优选为40℃。
得到所述具有式a所示结构的化合物后，本发明在膦钯催化剂的作用下，具有式a所示结构的化合物与N-Boc-4-氯吡咯并嘧啶进行Suzuki偶联反应，得到具有式b所示结构的化合物；
在本发明中，所述具有式b所示结构的化合物命名为(R)-4-(1-(2-氰基-1-环戊乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯。
在本发明中，所述膦钯催化剂优选为四三苯基膦钯。
在本发明中，所述膦钯催化剂与具有式a所示结构的化合物的摩尔比优选为0.005～0.01:1，更优选为0.006～0.008:1。在本发明中，所述具有式a所示结构的化合物与N-Boc-4-氯吡咯并嘧啶的摩尔比优选为1:1～1.2，更优选为1:1。
在本发明中，所述Suzuki偶联反应过程中，本发明优选加入碳酸钾，所述碳酸钾与具有式a所示结构的化合物的摩尔比优选为2:1。在本发明中，所述碳酸钾的作用是缚酸剂。
在本发明中，所述Suzuki偶联反应优选在有机溶剂中进行，所述有机溶剂优选为四氢呋喃、二氧六环、甲苯、DMF和乙腈中的一种或几种。
在本发明中，所述Suzuki偶联反应优选在N2保护下进行。在本发明中，所述Suzuki偶联反应的温度优选为78～82℃，更优选为80℃；时间优选为10～16h，更优选为12～14h。
所述Suzuki偶联反应后，本发明优选对所得Suzuki偶联反应液进行后处理，在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：
对所述Suzuki偶联反应液与硅藻土混合，对所得混合液进行过滤，得到滤液；
将所得滤液与正庚烷混合，进行析晶，对所得晶体进行干燥，得到具有式b所示结构的化合物纯品。
在本发明中，所述硅藻土的作用是助滤，去除不溶性杂质。在本发明中，所述Suzuki偶联反应液与硅藻土混合的方式优选为搅拌混合，所述搅拌混合的时间优选为30min。
在本发明中，所述干燥的方式优选为鼓风干燥，所述干燥的温度优选为50℃。
得到具有式b所示结构的化合物后，本发明将具有式b所示结构的化合物与脱保护试剂混合，进行脱保护基反应，得到芦克替尼。在本发明中，所述脱保护试剂优选为盐酸溶液，所述盐酸溶液的质量浓度优选为10～30％，更优选为15～25％。
在本发明中，所述具有式b所示结构的化合物与盐酸溶液的体积比优选为1g:1.25～1.5mL，更优选为g:1.3～1.4mL。
在本发明中，所述脱保护基反应优选在醇类溶剂中进行，所述醇类溶剂优选为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种。
在本发明中，所述脱保护基反应的温度优选为20～25℃，时间优选为12～13h，更优选为12.5h。
所述脱保护基反应后，本发明优选对所得脱保护基反应液进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：
调节所述脱保护基反应液的pH值至7～8，析出固体；对所得固体进行干燥，得到芦克替尼纯品。
在本发明中，所述调节pH值使用的试剂优选为氢氧化钠。在本发明中，所述干燥的方式优选为鼓风干燥，所述干燥的温度优选为50℃。
在本发明中，所述芦克替尼的合成路线如图1所示。
下面结合实施例对本发明提供的芦克替尼的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
化合物a(R)-3-环戊基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-1H-吡唑-1-基丙腈的合成
将4-吡唑硼酸频哪醇酯1(19.4g，0.1mol)，3-环戊基丙烯腈2(12.1g，0.1mol)和四氢呋喃100mL依次加入到250mL的三口瓶中，搅拌至完全溶解，加入硫脲催化剂(4.13g，0.01mol)，继续搅拌24h。将反应液减压浓缩干，加入异丙醇，继续搅拌1h，抽滤。滤饼40℃鼓风干燥，得到化合物a，27.4g，收率87％。
实施例2
化合物a(R)-3-环戊基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-1H-吡唑-1-基丙腈的合成
将4-吡唑硼酸频哪醇酯1(19.4g，0.1mol)，3-环戊基丙烯腈2(12.1g，0.1mol)和四氢呋喃100mL依次加入到250mL的三口瓶中，搅拌至完全溶解，加入硫脲催化剂(8.16g，0.02mol)，继续搅拌16h。将反应液减压浓缩干，加入异丙醇，继续搅拌1h，抽滤。滤饼40℃鼓风干燥，得到化合物a，28.3g，收率90％。
实施例3
化合物a(R)-3-环戊基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的合成
将4-吡唑硼酸频哪醇酯1(19.4g，0.1mol)，3-环戊基丙烯腈2(12.1g，0.1mol)和二氧六环100mL依次加入到250mL的三口瓶中，搅拌至完全溶解，加入硫脲催化剂(4.13g，0.01mol)，继续搅拌24h。将反应液减压浓缩干，加入异丙醇，继续搅拌1h，抽滤。滤饼40℃鼓风干燥，得到化合物a，26.77g，收率85％。
实施例4
化合物a(R)-3-环戊基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-1H-吡唑-1-基丙腈的合成
将4-吡唑硼酸频哪醇酯1(19.4g，0.1mol)，3-环戊基丙烯腈2(12.1g，0.1mol)和环戊基甲醚100mL依次加入到250mL的三口瓶中，搅拌至完全溶解，加入硫脲催化剂(12.39g，0.03mol)，继续搅拌24h。将反应液减压浓缩干，加入异丙醇，继续搅拌1h，抽滤。滤饼40℃鼓风干燥，得到化合物a，28.0g，收率92％。
实施例5
化合物b(R)-4-(1-(2-氰基-1-环戊乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯的合成
将化合物a(25.2g，0.08mol)和化合物3(20.2g，0.08mol)加入到200mL二氧六环中，搅拌全部溶解，加入碳酸钾(22.1g，0.16mol)和四三苯基膦钯(0.46g，0.0004mol)，氮气置换三次，氮气保护下80℃反应16h。向反应液中加入硅藻土5g，搅拌30min，过滤。滤液收集后，加入正庚烷500mL析晶，将固体通过过滤进行收集，滤饼50℃鼓风干燥，得到化合物b，26.0g，收率80％。
实施例6
化合物b(R)-4-(1-(2-氰基-1-环戊乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯的合成
将化合物a(25.2g，0.08mol)和化合物3(20.2g，0.08mol)加入到200mLDMF中，搅拌全部溶解，加入碳酸钾(22.1g，0.16mol)和四三苯基膦钯(0.46g，0.0004mol)，氮气置换三次，氮气保护下80℃反应16h。向反应液中加入硅藻土5g，搅拌30min，过滤。滤液收集后，加入正庚烷500mL析晶，将固体通过过滤进行收集，滤饼50℃鼓风干燥，得到化合物b，24.4g，收率75％。
实施例7
化合物b(R)-4-(1-(2-氰基-1-环戊乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯的合成
将化合物a(25.2g，0.08mol)和化合物3(20.2g，0.08mol)加入到200mL甲苯中，搅拌全部溶解，加入碳酸钾(22.1g，0.16mol)和四三苯基膦钯(0.94g，0.0008mol)，氮气置换三次，氮气保护下80℃反应10h。向反应液中加入硅藻土5g，搅拌30min，过滤。滤液收集后，加入正庚烷500mL析晶，将固体通过过滤进行收集，滤饼50℃鼓风干燥，得到化合物b，29.9g，收率92％。
实施例8
目标化合物芦克替尼的合成
向500ml三口瓶中加入甲醇100mL和化合b(20g,0.049mol)，搅拌混合均匀，滴加10％盐酸25mL，滴加完毕继续搅拌12h。使用5％氢氧化钠调pH值为7-8，析出大量固体，抽滤，滤饼50℃鼓风干燥，得到终产品，13.5g，收率90％，HPLC纯度99.8％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种芦克替尼的制备方法，包括以下步骤：
在手性硫脲催化剂的作用下，4-吡唑硼酸频哪醇酯与3-环戊基丙烯腈进行不对称麦克加成反应，得到具有式a所示结构的化合物；
在膦钯催化剂的作用下，具有式a所示结构的化合物与N-Boc-4-氯吡咯并嘧啶进行Suzuki偶联反应，得到具有式b所示结构的化合物；
将具有式b所示结构的化合物与脱保护试剂混合，进行脱保护基反应，得到芦克替尼；
所述手性硫脲催化剂具有式c所示结构：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述手性硫脲催化剂与4-吡唑硼酸频哪醇酯的摩尔比为0.1～0.3:1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述不对称麦克加成反应的温度为20～25℃，时间为16～24h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述膦钯催化剂为四三苯基膦钯。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述膦钯催化剂与具有式a所示结构的化合物的摩尔比为0.005～0.01:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述Suzuki偶联反应的温度为78～82℃，时间为10～16h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱保护试剂为盐酸溶液，所述盐酸溶液的质量浓度为10～30％。
8.根据权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于，所述脱保护基反应的温度为20～25℃，时间为12～13h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210577806.1A CN114805368B (zh) | 2022-05-25 | 2022-05-25 | 一种芦克替尼的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210577806.1A CN114805368B (zh) | 2022-05-25 | 2022-05-25 | 一种芦克替尼的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114805368A CN114805368A (zh) | 2022-07-29 |
| CN114805368B true CN114805368B (zh) | 2023-12-01 |
Family
ID=82516372
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210577806.1A Active CN114805368B (zh) | 2022-05-25 | 2022-05-25 | 一种芦克替尼的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114805368B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102348693A (zh) * | 2009-01-15 | 2012-02-08 | 因西特公司 | 制备jak抑制剂及相关中间化合物的方法 |
| CN113292569A (zh) * | 2021-05-25 | 2021-08-24 | 常州制药厂有限公司 | 一种jak抑制剂的制备方法 |
| CN114044777A (zh) * | 2022-01-10 | 2022-02-15 | 南京佰麦生物技术有限公司 | 一种磷酸芦可替尼的制备方法 |
-
2022
- 2022-05-25 CN CN202210577806.1A patent/CN114805368B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102348693A (zh) * | 2009-01-15 | 2012-02-08 | 因西特公司 | 制备jak抑制剂及相关中间化合物的方法 |
| CN105669676A (zh) * | 2009-01-15 | 2016-06-15 | 因西特控股公司 | 制备jak抑制剂及相关中间化合物的方法 |
| CN113292569A (zh) * | 2021-05-25 | 2021-08-24 | 常州制药厂有限公司 | 一种jak抑制剂的制备方法 |
| CN114044777A (zh) * | 2022-01-10 | 2022-02-15 | 南京佰麦生物技术有限公司 | 一种磷酸芦可替尼的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114805368A (zh) | 2022-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101959891A (zh) | 合成四氢生物蝶呤的方法 | |
| CN110668995A (zh) | 一种枸橼酸托法替布中间体及枸橼酸托法替布的制备方法 | |
| US20220204529A1 (en) | Method for preparing lornoxicam | |
| CN113999142B (zh) | 一种手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法 | |
| CN102757431A (zh) | 一种合成西他列汀的新方法 | |
| CN102126976B (zh) | 西他列汀的中间体及制备方法 | |
| CN114805368B (zh) | 一种芦克替尼的制备方法 | |
| CN101307019B (zh) | N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的制备方法 | |
| CN111944855B (zh) | 一种合成(r)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇的方法 | |
| CN102382050A (zh) | 一种取代的1,2,3,4-四氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备方法 | |
| CN102234237B (zh) | L-苯福林盐酸盐的制备方法 | |
| CN106636241B (zh) | 一种酶法制备艾沙度林中间体的方法 | |
| CN112645813B (zh) | 一种(r)-3-环己烯甲酸的制备方法 | |
| CN114181117B (zh) | 一种帕拉米韦中间体的制备方法 | |
| CN113651746A (zh) | 一种5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的制备方法 | |
| CN111979287A (zh) | 一种7-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢-4-羧酸的制备方法 | |
| CN102603595A (zh) | （s）-奥拉西坦的制备方法 | |
| CN102603594A (zh) | （s）-奥拉西坦的制备方法 | |
| CN101012181B (zh) | Dl-对氯苯丙氨酸的拆分方法 | |
| CN100402490C (zh) | 1-羟乙胺基-1-脱氧-d-山梨醇的制备方法 | |
| CN109796333A (zh) | 一种从发酵液中提取纯化普伐他汀钠的方法 | |
| CN117586155A (zh) | 一种布美他尼的制备方法 | |
| CN109400555B (zh) | 一种α-乙酰基-γ-丁内酯钠盐游离盐酸乙脒工艺 | |
| CN117865785A (zh) | 一种米诺巴林中间体的纯化方法 | |
| CN117069603A (zh) | 一种3-氨基异丁酸的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |