CN112266364B - 一种四氢喹喔啉化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种四氢喹喔啉化合物的制备方法，包括以下步骤：1）以喹喔啉为起始原料，将喹喔啉、催化剂及硼烷加入反应管中，再添加一定量的有机溶剂在恒温下进行搅拌反应得到反应液；2）将所述反应液除去挥发性溶剂后通过柱层析纯化即得四氢喹喔啉化合物，所述四氢喹喔啉化合物的结构式为式I，，其中，R1、R2、R3和R4均独立地选自氢、烷基、烷氧基或卤素。本发明采用有机小分子作为催化剂，以廉价易得的频那醇硼烷为氢源，无需过渡金属、无需氧化剂即可实现喹喔啉化物的氢化，可大大降低生产成本，具有显著的社会效益和经济效益；本发明制备方法操作简单，产率高，采用的催化条件温和且催化体系简单，反应选择性高，绿色环保。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种四氢喹喔啉化合物的制备方法。
背景技术
四氢喹啉类化合物在生活中具有广泛的应用，其不仅在精细化工、医药、农药、农药、染料、香料、储氢材料等领域有着广泛的工业应用，其在医学上也具有巨大的应用价值，如四氢喹喔啉可作为胆固醇酯转移蛋白抑制剂、前列腺素D2受体拮抗剂、M2乙酰胆碱受体激动剂、口服胆固醇酯转移蛋白抑制剂，一些四氢喹啉被认为是NMDA受体甘氨酸位点的高丰度配体，是去甲肾上腺素能传递的促进剂，也是治疗脑缺血和骨质疏松症的有前途的药物。
因此，有关四氢喹啉类化合物的研究一直备受关注。目前，人们开发出多种氢化方法以合成四氢喹啉类化合物，最常用的方法是采用过渡金属催化加氢反应来制备四氢喹喔啉，但是常见的过渡金属催化剂不仅对实验条件要求苛刻（如对水和空气敏感），且价格昂贵。
综上，研究一种温和、高效且成本低的四氢喹啉类化合物的制备方法是极其必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高效的四氢喹喔啉化合物的制备方法。
本发明的目的是这样实现的，一种四氢喹喔啉化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）以喹喔啉为起始原料，将喹喔啉、催化剂及硼烷，加入反应管中，再添加一定量的有机溶剂在恒温下进行搅拌反应得到反应液；
2）将所述反应液除去挥发性有机溶剂后通过柱层析纯化即得四氢喹喔啉化合物，所述四氢喹喔啉化合物的结构式为式I，
，
所述制备方法的反应式如下：
，
其中，R1、R2、R3和R4均独立地选自氢、烷基、硝基或卤素。
本发明的有益效果为：
1、本发明采用易得并且容易回收的有机小分子作为催化剂，催化条件温和
且催化体系简单，催化稳定；
2、本发明以廉价易得的频那醇硼烷等为氢源，无需过渡金属、无需氧化剂即可实现喹喔啉化物的氢化，可大大降低生产成本，具有显著的社会效益和经济效益；
3、本发明提供的制备方法操作简单，反应选择性高，产率高，绿色环保。
附图说明
图1是实施例2四氢喹喔啉化合物的核磁共振氢谱图；
图2是实施例3四氢喹喔啉化合物的核磁共振氢谱图；
图3是实施例4四氢喹喔啉化合物的核磁共振氢谱图；
图4是实施例6四氢喹喔啉化合物的核磁共振氢谱图；
图5是实施例7四氢喹喔啉化合物的核磁共振氢谱图；
图6是实施例10四氢喹喔啉化合物的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
本发明一种四氢喹喔啉化合物的制备方法，包括以下步骤：
1）以喹喔啉为起始原料，将喹喔啉、催化剂及硼烷，加入反应管中，再添加一定量的有机溶剂在恒温下进行搅拌反应得到反应液；
2）将所述反应液除去挥发性有机溶剂后通过柱层析纯化即得四氢喹喔啉化合物，所述四氢喹喔啉化合物的结构式为式I，
，
所述制备方法的反应式如下：
，
其中，R1、R2、R3和R4均独立地选自氢、烷基、硝基或卤素。
所述步骤1中的催化剂为有机小分子催化剂。
所述小分子催化剂为Bu4NBr、Bu4NCl、Bu4NOTf、Bu4NI、Bu4NPF6 、Ph4PI、Me4NI。
所述喹喔啉与小分子催化剂的物质的量比为15-25：1。
所述步骤1中，所述硼烷为频那醇硼烷、三乙基硅烷、儿茶酚硼烷或9-硼双环壬烷。
所述步骤1中，所述有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯乙烷、1,4-二氧六环或二甲基甲酰胺。
所述步骤1中，反应管中的反应温度为50-70℃。
所述步骤2中，所述柱层析以乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂。
所述步骤2中，所述挥发性溶剂在减压条件下通过旋转蒸发仪进行挥发。
以下结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
在手套箱中，将2-异丙基喹喔啉 (37.2mg, 0.2mmol)准确称量并装入到有搅拌子的反应管中，称取四丁基溴化铵（3.3mg，0.01mmol），用注射器吸取频那醇硼烷（36mg，1.0mmol），注射器取2ml四氢呋喃，置于磁力搅拌器60摄氏度下搅拌反应。反应结束后，打开反应器并在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性物质，用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化，得到2-异丙基四氢喹喔啉(35 mg, 85% yield)。
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反应式如下：
。
实施例2
在手套箱中，将2-苯基喹喔啉 (41.2mg, 0.2mmol)准确称量并装入到有搅拌子的反应管中，称取四丁基氯化铵（5.6mg，0.01mmol），用注射器吸取频那醇硼烷（36mg，1.0mmol），注射器取2ml甲苯，置于磁力搅拌器60摄氏度下搅拌反应。反应结束后，打开反应器并在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性物质，用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化，得到2-苯基四氢喹喔啉( 37mg, 89% yield)。1H NMR (m, 4H), 4.45 (dd, J =8.2, 3.1 Hz, 1H), 3.75 – 3.21 (m, 4H)，如图1。
反应式如下：
实施例3
在手套箱中，将2-甲苯基喹喔啉 (44mg, 0.2mmol)准确称量并装入到有搅拌子的反应管中，称取四丁基三氟甲磺酸（7.8mg，0.01mmol），用注射器吸取三乙基硅烷（116.2mg，1.0mmol），注射器取2ml1,4-二氧六环，置于磁力搅拌器60摄氏度下搅拌反应。反应结束后，打开反应器并在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性物质后，用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化，得到39mg2-甲苯基四氢喹喔啉，得率为86% 。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 7.25 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.66 –6.59 (m, 2H), 6.59 – 6.53 (m, 2H), 4.43 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 3.42 (dd,J = 11.1, 3.1 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 11.0, 8.2 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H)，如图2。
反应式如下：
实施例4
在手套箱中，将5-甲基喹喔啉 (28.8mg, 0.2mmol)准确称量并装入到有搅拌子的反应管中，称取四丁基溴化铵（3.3mg，0.01mmol），用注射器吸取频那醇硼烷（36mg，1.0mmol），注射器取2ml四氢呋喃，置于磁力搅拌器60摄氏度下搅拌反应。反应结束后，打开反应器并在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性物质后，用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化，得到26 mg2-甲基四氢喹喔啉,得率为 90% 。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 6.51 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.40 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 1H),3.53 – 3.43 (m, 2H), 3.43 – 3.32 (m, 3H), 2.08 (s, 3H)，如图3。
反应式如下：
实施例5
在手套箱中，将5-氟喹喔啉 (29.6mg, 0.2mmol)准确称量并装入到有搅拌子的反应管中，称取四丁基碘化铵（7.4mg，0.01mmol），用注射器吸取9-硼双环壬烷（122mg，1.0mmol），注射器取2ml二氯甲烷，置于磁力搅拌器60摄氏度下搅拌反应。反应结束后，打开反应器并在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性物质后，用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化，之后进行柱层析纯化，得到28mg5-氟四氢喹喔啉，得率为 92% 。1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 6.62 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.1Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.37 (s, 4H), 3.22 (s, 2H).
反应式如下：
实施例6
在手套箱中，将5-溴喹喔啉(41.4mg, 0.2mmol)准确称量并装入到有搅拌子的反应管中，称取四丁基三氟甲磺酸（7.8mg，0.01mmol），用注射器吸取三乙基硅烷（116.2mg，1.0mmol），注射器取2ml1,4-二氧六环，置于磁力搅拌器58摄氏度下搅拌反应。反应结束后，打开反应器并在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性物质后，用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化，得到38mg5-溴基四氢喹喔啉, 得率为89% 。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 6.36 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 6.23 – 6.11 (m, 2H), 3.38 –3.27 (m, 4H)，如图4。
反应式如下:
。
实施例7
在手套箱中，将5，6-二氯喹喔啉 (39.4mg, 0.2mmol)准确称量并装入到有搅拌子的反应管中，称取四苯基碘化膦（9.3mg，0.01mmol），用注射器吸取频那醇硼烷（36mg，1.0mmol），注射器取2ml甲苯，置于磁力搅拌器60摄氏度下搅拌反应。反应结束后，打开反应器并在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性物质后，用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化，得到38 mg5，6-二氯四氢喹喔啉，得率为96%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.29 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.36 (s, 4H), 2.99 (s, 2H) ，如图5。
反应式如下：
实施例8
在手套箱中，将5，6-二溴喹喔啉(57.4mg, 0.2mmol)准确称量并装入到有搅拌子的反应管中，称取四丁基溴化铵（3.3mg，0.01mmol），用注射器吸取频那醇硼烷（36mg，1.0mmol），注射器取2ml四氢呋喃，置于磁力搅拌器60摄氏度下搅拌反应。反应结束后，打开反应器并在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性物质后，用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化，得到5，6-二溴四氢喹喔啉(52 mg, 88% yield)。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.51 (s, 2H), 3.38 (s, 4H).
反应式如下：
实施例9
在手套箱中，将5-硝基喹喔啉 (35mg, 0.2mmol)准确称量并装入到有搅拌子的反应管中，称取四丁基碘化铵（7.4mg，0.01mmol），用注射器吸取9-硼双环壬烷（122mg，1.0mmol），注射器取2ml四氢呋喃，置于磁力搅拌器60摄氏度下搅拌反应。反应结束后，打开反应器并在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性物质后，用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化，得到5-硝基四氢喹喔啉( 30mg, 88% yield)。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 7.49 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H),3.48 – 3.42 (m, 2H), 3.36 – 3.30 (m, 2H).
反应式如下：
实施例10
在手套箱中，将2，5，6-三甲基喹喔啉 (34.4mg, 0.2mmol)准确称量并装入到有搅拌子的反应管中，称取四丁基溴化铵（3.3mg，0.01mmol），用注射器吸取频那醇硼烷（36mg，1.0mmol），注射器取2ml四氢呋喃，置于磁力搅拌器60摄氏度下搅拌反应。反应结束后，打开反应器并在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性物质，用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化。将反应溶剂减压浓缩，之后进行柱层析纯化，得到2，5，6-三甲基四氢喹喔啉( 32 mg, 95% yield)。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.33 (d, J = 5.0 Hz,2H), 3.54 – 2.92 (m, 5H), 2.09 (s, 6H), 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ，如图6。
反应式如下：
实施例11
在手套箱中，将2-异丙基喹喔啉 74.4mg, 0.4mmol)准确称量并装入到有搅拌子的反应管中，称取四丁基溴化铵（6mg，0.018mmol），用注射器吸取频那醇硼烷（72mg，2.0mmol），注射器取5ml四氢呋喃，置于磁力搅拌器62摄氏度下搅拌反应。反应结束后，打开反应器并在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性物质，用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化，得到2-异丙基四氢喹喔啉(72mg, 87% yield)。
实施例12
在手套箱中，将2-异丙基喹喔啉 (55.8mg, 0.3mmol)准确称量并装入到有搅拌子的反应管中，称取四丁基溴化铵（5.5mg，0.016mmol），用注射器吸取频那醇硼烷（18mg，0.5mmol），注射器取4ml四氢呋喃，置于磁力搅拌器52摄氏度下搅拌反应。反应结束后，打开反应器并在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性物质，用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化，得到2-异丙基四氢喹喔啉(52mg, 86% yield)。
实施例13
在手套箱中，将5-硝基喹喔啉 (25.8mg, 0.15mmol)准确称量并装入到有搅拌子的反应管中，称取四丁基碘化铵（2.475mg，0.075mmol），用注射器吸取9-硼双环壬烷（61mg，0.8mmol），注射器取3ml四氢呋喃，置于磁力搅拌器55摄氏度下搅拌反应。反应结束后，打开反应器并在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性物质后，用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化，得到5-硝基四氢喹喔啉( 24mg, 89% yield)。
实施例14
在手套箱中，将5-硝基喹喔啉 (52.5mg, 0.3mmol)准确称量并装入到有搅拌子的反应管中，称取四丁基碘化铵（8.88mg，0.012mmol），用注射器吸取9-硼双环壬烷（183mg，1.5mmol），注射器取4ml四氢呋喃，置于磁力搅拌器65摄氏度下搅拌反应。反应结束后，打开反应器并在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性物质后，用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化，得到5-硝基四氢喹喔啉( 43mg, 87% yield)。
实施例15
在手套箱中，将2，5，6-三甲基喹喔啉 25.8mg, 0.15mmol)准确称量并装入到有搅拌子的反应管中，称取四丁基溴化铵（3.3mg，0.01mmol），用注射器吸取频那醇硼烷（72mg，2.0mmol），注射器取3ml四氢呋喃，置于磁力搅拌器50摄氏度下搅拌反应。反应结束后，打开反应器并在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性物质，用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化。将反应溶剂减压浓缩，之后进行柱层析纯化，得到2，5，6-三甲基四氢喹喔啉( 23mg, 94% yield)。
实施例16
在手套箱中，将2，5，6-三甲基喹喔啉 (51.6mg, 0.3mmol)准确称量并装入到有搅拌子的反应管中，称取四丁基溴化铵（4.95mg，0.015mmol），用注射器吸取频那醇硼烷（54mg，1.5mmol），注射器取5ml四氢呋喃，置于磁力搅拌器70摄氏度下搅拌反应。反应结束后，打开反应器并在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性物质，用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化。将反应溶剂减压浓缩，之后进行柱层析纯化，得到2，5，6-三甲基四氢喹喔啉( 47 mg, 95% yield)。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，凡是根据本发明的精神实质所作出的等效变化或修饰，都涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种四氢喹喔啉化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）以喹喔啉为起始原料，将喹喔啉、催化剂及氢源加入反应管中，再添加一定量的有机溶剂在60℃恒温下进行搅拌反应得到反应液；所述催化剂为小分子催化剂Bu4NOTf，喹喔啉与小分子催化剂的物质的量比为15-25:1；氢源为三乙基硅烷，有机溶剂为1,4-二氧六环；
2）将所述反应液除去挥发性有机溶剂后通过柱层析纯化即得四氢喹喔啉化合物，所述四氢喹喔啉化合物的结构式为式I，
所述制备方法的反应式如下：
，
其中，R1、R2、R3和R4均独立地选自氢、烷基、硝基或卤素。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述柱层析以乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述挥发性溶剂在减压条件下通过旋转蒸发仪进行挥发。
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