CN112409288B - 一种合成洛沙平的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成洛沙平的方法,其步骤为:在反应容器中,加入阿莫沙平、CH3OH、水、铱络合物催化剂和碱,加热反应数小时后,冷却到室温,旋干溶剂,然后通过柱分离,得到目标化合物。本发明合成洛沙平通过金属铱催化剂的催化作用下,使用阿莫沙平与甲醇发生反应,一步合成,反应所使用的原料为商品化试剂,反应生成水为副产物,无环境污染,且应使用水作为溶剂,比之先前的合成方法采用有机物作为溶剂,本发明更加环保,反应的原子经济性高。
Description
技术领域
本发明属药物化学技术领域,具体涉及一种合成洛沙平的方法。
背景技术
洛沙平(Loxapine)化学名:2-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓,是一种神经安定剂(neuroleptic)的抗精神病药物。洛沙平能阻断多巴胺D2受体;还可以作用于其他中枢包括:抗胆碱能和α肾上腺素能神经阻断。在治疗精神分裂症的阴性症状、偏执症状以及强迫性神经症方面,该药具有一定的优越性。尽管洛沙平的合成方法已经发展,在原来的报导中,合成方法使用有毒的化学试剂,多步有机反应,使用有机溶剂,原子经济性低,污染环境。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成洛沙平(Loxapine)的方法。
本发明通过下述技术方案实现:合成洛沙平(Loxapine)(式Ⅰ)的方法,包括
通过阿莫沙平(2-氯-11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓)(式II)
在铱络合物催化剂和碱的参与下,在水中与CH3OH发生烷基化反应生成目标产物的步骤。其反应通式为
本发明合成洛沙平,通过下述具体步骤实现:
在反应容器中,加入阿莫沙平(式II)、CH3OH、水、铱络合物催化剂和碱,加热反应数小时后,冷却到室温,旋干溶剂,然后通过柱分离,得到目标化合物。
进一步的,本发明所使用是铱络合物催化剂为水溶性金属-配体双功能铱,优选[(Cp*IrCl)2(thbpym)][Cl]2,其结构如下:
进一步的,铱络合物催化剂用量相对于阿莫沙平为0.5mol%。
进一步的,碱为KOH,碱的摩尔量相对于阿莫沙平摩尔量为1equiv.。
进一步的,阿莫沙平与CH3OH的比例为0.5:0.5mmol/mL。
进一步的,CH3OH与水的体积比为1:1。
进一步的,反应温度为130℃,反应时间不小于12h。
同现有技术相比,本发明在合成洛沙平通过金属铱催化剂的催化作用下,通过阿莫沙平(式II)与甲醇(式III)发生反应,直接合成。与已有方法相比,反应展现出三个显著的优点:1)本反应使用水作为溶剂,比之先前的合成方法采用有机物作为溶剂,本发明更加环保;2)反应所使用的原料为商品化试剂,醇为环境友好,低毒的化学试剂;3)反应生成水为副产物,无环境污染。因此,该反应符合绿色化学的要求,具有广阔的发展前景。
具体实施方式
展示一下实例来说明本发明的某些实施例,且不应解释为限制本发明的范围。对本发明公开的内容可以同时从材料,方法和反应条件上进行许多改进,变化和改变。所有这些改进,变化和改变均确定地落入本发明的精神和范围之内。
实施例1:
将阿莫沙平(156.9mg,0.5mmol)、[(Cp*IrCl)2(thbpym)][Cl]2(2.5mg,0.0025mmol,0.5mol%)、氢氧化钾(28mg,0.5mmol,1equiv)、CH3OH(0.5mL)、H2O(0.5mL)依次加入到干燥的25mL克氏管中,反应混合物在130℃下反应12小时后,冷却到室温。旋转蒸发除掉溶剂,然后通过柱层析(展开剂:石油醚/乙酸乙酯)得到纯净的目标化合物,产率:67%。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ7.33(dd,J=8.7,2.5 Hz,1H,ArH),7.29(d,J=2.5 Hz,1H,ArH),7.14(d,J=8.5 Hz,2H,ArH),7.10–7.05(m,2H,ArH),6.99–6.94(m,1H,ArH),3.53(bs,4H,CH2),2.50(bs,4H,CH2),2.33(s,3H,CH3);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ159.1,158.8,151.7,140.0,132.4,130.1,128.9,127.0,125.7,124.9,124.4,122.6,120.0,54.7,47.2(bs),46.0.。
Claims (6)
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,铱络合物催化剂用量相对于化合物II为0.5mol%。
3.如权利要求1所述的方法,其特征在于,碱为KOH,碱的摩尔量相对于化合物II摩尔量为1 equiv. 。
4.如权利要求1所述的方法,其特征在于,化合物II与CH3OH的比例为0.5:0.5 mmol/mL。
5.如权利要求1所述的方法,其特征在于,CH3OH与水的体积比为1:1。
6.如权利要求1所述的方法,其特征在于,反应温度为130±5℃,反应时间不小于12 h。
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CN107337648A (zh) * | 2016-05-03 | 2017-11-10 | 南京理工大学 | 一种合成厄洛替尼的方法 |
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