CN103570641A - 洛沙平的制备方法及其关键中间体 - Google Patents

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翟富民
郭夏
宋雪梅
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Abstract

本发明属于药物化学领域，公开了一种洛沙平的制备方法，其包含下述步骤：在有机溶剂中，化合物I与化合物II发生缩合反应得到中间体III；将步骤（1）制得的中间体III还原缩合反应，得到中间体IV；将步骤（2）制得的中间体IV与N-甲基哌嗪反应得到目标化合物TM。洛沙平用于精神分裂症的极性短期和长期维持性治疗，本发明所提供的制备发法具有所用试剂和原料易得，产品的产率和纯度较高，适合工业化生产的优点。

Description

洛沙平的制备方法及其关键中间体
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及洛沙平的制备方法及关键中间体。 
背景技术
洛沙平化学名：2-氯-11-(4-甲基哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓，用于精神分裂症的极性短期和长期维持性治疗。 
目前尚无文献报道其合成方法，本发明提供一种洛沙平的制备方法及关键中间体，且该方法所用试剂和原料易得，产品的产率和纯度较高，适合工业化生产。 
发明内容
本发明的目的在于提供了一种洛沙平的制备方法，该方法易于产业化。 
1、一种洛沙平的制备方法，包含以下步骤： 
（1）在有机溶剂中，化合物I与化合物II发生缩合反应得到中间体III；
（2）将步骤（1）制得的中间体III还原缩合反应，得到中间体IV；
（3）将步骤（2）制得的中间体IV与N-甲基哌嗪反应得到目标化合物TM，具体步骤见下式：
。
其中，化合物I为邻硝基卤代苯。 
化合物II为4-氯-2-腈基苯酚。 
化合物III为2-（2-硝基苯氧基）-5-氯-腈基苯。 
化合物IV为2-氯-11-氨基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓。 
化合物TM为洛沙平。 
步骤（1）、步骤（2）或步骤（3）的反应温度为-50～160℃。 
步骤（1）、步骤（2）、步骤（3）中的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈中的一种或多种。 
步骤（1）的R基团为F、Cl、Br、I。 
步骤（1）中使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾。 
步骤（1）中化合物I与化合物II的当量比为1:1.0～1:1.2。 
步骤（2）中使用的还原-环合方式为氢气、钯碳和盐酸体系；氯化亚锡和盐酸体系；铁粉和盐酸体系。 
8、步骤（3）中化合物IV与N-甲基哌嗪的比例为1:1.0～1:3。 
优选下述条件：步骤（1）的反应温度为较佳的为-15～160℃，更佳的为60～90℃；反应时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2～22 h，更佳的为3～5h。所述的有机溶剂为本领域常规使用的能溶解化合物I、II的溶剂，较佳的为四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、吡啶、乙腈中的一种或多种，优选N,N-二甲基甲酰胺；溶剂的用量为化合物I的1～12倍，更佳的为9～12倍（此处的比例为体积质量比）。 
步骤（2）为还原缩合反应，优选下述条件：反应的温度较佳的为20～150℃，更佳的为20～50℃；反应的时间较佳的为以检测反应完全为止，一般为2～24h，优选3～5h。所述的溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇，优选乙醇；溶剂的用量为化合物II的10～15倍，更佳的为10～12倍。 
步骤（3）为缩合反应，优选下述条件：化合物IV与N-甲基哌嗪反应，反应的温度较佳的为50～160℃，更佳的为90～120℃；反应时间较佳的以检测反应完全为止，一般为3～10h，优选5～7h，所述的溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氧六环，优选甲苯。溶剂的用量为化合物III的8～15倍，更佳的为9～14倍。。 
本发明的制备方法中的各优选条件可任意组合即得本发明的各优选实施例。 
本发明所用的试剂和原料均市售可得。 
本发明的有益效果在于提供了一种洛沙平新的制备方法，该制备方法能明显提高产品的产率和纯度。 
  
实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例1：2-（2-硝基苯氧基）-5-氯-腈基苯（化合物III）的制备。 
Figure 707226DEST_PATH_IMAGE002
于1000ml三口烧瓶中，加入14.2g（0.1mol）化合物I、18.3克（0.12mol）化合物II，320mlDMF，氢氧化钠42g。搅拌，升温至80℃反应4h，TLC点样检测，显示反应完毕，冷却至室温，加入500ml纯净水，搅拌，析出固体，抽滤、干燥，得到浅白色固体24.5g，收率：89.5%。 
MS (+1):275。 
1HNMR：δ(ppm，CDCl3)，8.15 (d，1H，Ar-H)，7.62(dd，1H，Ar-H)，7.51(d，1H，Ar-H)，7.49(s，1H，Ar-H)，7.24 (dd，1H，Ar-H)，7.19(d，1H，Ar-H)，7.04(d，1H，Ar-H)。 
  
实施例2：2-氯-11-氨基二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓（化合物IV）的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE003
向一1000mL三口瓶中加入19.3g中间体III（0.07mol）、铁粉17g（0.3mol）、乙醇200ml，缓慢滴加浓盐酸20ml。35℃反应5h。200ml甲苯提取3次，加入无水硫酸镁20g干燥1h，抽滤去除干燥剂，减压蒸馏，得到白色固体12.1g，收率70.3%。
MS（+1）：245 
1HNMR：δ(ppm，CDCl3)，7.59(s，1H，Ar-H)，7.26 (d，1H，Ar-H)，7.20(m，2H，Ar-H),6.89(m，2H，Ar-H),5.2(br, 2H，NH2)。
实施例3：洛沙平（化合物TM）的制备 
Figure 340812DEST_PATH_IMAGE004
于500ml三口瓶中，加入9.8g（0.04mol）化合物IV、12gN-甲基哌嗪、250mL甲苯，搅拌，升温至115℃，反应4h。冷却，TLC点样检测，显示反应完毕，冷却至室温，蒸除溶剂，得到白色固体11.2g，收率：85.2%。
MS（+1）：328。 
HNMR：δ(ppm，CDCl3)，δ(ppm，CDCl3)，7.59(s，1H，Ar-H)，7.26 (d，1H，Ar-H)，7.20(m，2H，Ar-H),6.89(m，2H，Ar-H),2.65(t,4H，CH2×2),2.49 (t,4H，CH2×2),2.27(s，3H，CH3)。 

Claims (9)

1.一种洛沙平的制备方法，包含以下步骤：
（1）在有机溶剂中，化合物I与化合物II发生缩合反应得到中间体III；
（2）将步骤（1）制得的中间体III还原缩合反应，得到中间体IV；
（3）将步骤（2）制得的中间体IV与N-甲基哌嗪反应得到目标化合物TM，
Figure DEST_PATH_IMAGE004
关键中间体III
Figure DEST_PATH_IMAGE006
关键中间体IV。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）、步骤（2）和步骤（3）的反应温度为-50～160℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）、步骤（2）、步骤（3）所述的的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）的R基团为F、Cl、Br、I。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中化合物I与化合物II的当量比为1:1.0～1:1.2。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中使用的还原-环合方式为氢气、钯碳和盐酸体系；氯化亚锡和盐酸体系；铁粉和盐酸体系。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中化合物IV与N-甲基哌嗪的比例为1:1.0～1:3。
9.根据权利要求1所述的制备方法，关键中间体III、IV用于制备洛沙平以及其它精神神经类药物。
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CN112409288A (zh) * 2019-08-20 2021-02-26 南京理工大学 一种合成洛沙平的方法

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