CN101792400B - 一种阿戈美拉汀的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种阿戈美拉汀的合成方法，先以7-甲氧基-1-四氢萘酮(2)为原料，在正丁基锂的作用下与乙腈发生反应，得到1-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基乙腈(3)；然后将化合物(3)与溶剂醋酸或甲苯混匀，加入二氯二氰基苯醌，在50℃至150℃下反应4-20h得到化合物(4)；再将化合物(4)加入氢化铝锂与四氢呋喃混匀的溶液中，在0℃至60℃下反应5-24h，得到(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(5)；最后将化合物(5)与三乙胺或吡啶混匀后加入乙酰氯，在0℃至25℃下反应1-5h，得到阿戈美拉汀(1)。本发明收率高，成本低，可控性好，反应后处理简单，环保，适合工业化生产褪黑激素类抗抑郁药。

Description

一种阿戈美拉汀的合成方法
技术领域
本发明涉及一种阿戈美拉汀的合成方法，属于化工医学合成技术领域。
背景技术
阿戈美拉汀(Agomelatine)，化学名为N-[2-(7一甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，商品名Valdoxan，是法国Servier公司研发的褪黑激素激动剂，兼有拮抗5HT2c受体作用，它是第一个褪黑激素类抗抑郁药，能有效治疗抑郁症。其结构式如(1)所示：
Figure GSA00000059339800011
专利EP0447285报道的合成方法：7-甲氧基-1-四氢萘酮(2)与溴乙酸乙酯经Reformatsky反应，硫脱氢芳构化制得7-甲氧基-1-萘基乙酸乙酯，再经水解、酰氯化、氨化、脱水消除、还原、乙酰化制得阿戈美拉汀(1)，反应长达8步。该步骤繁多，总收率低，并且有多步反应不稳定，反应条件苛刻，成本高，不符合工业化要求。而且在第一步7-甲氧基-1-四氢萘酮(2)与溴乙酸乙酯经Reformatsky反应时需要用到毒性大的苯作溶剂，对环境污染大不容易进行工业放大。
专利EP156420报道的合成方法7-甲氧基-1-四氢萘酮(2)与氰乙酸反应制得(7-甲氧基一3，4-二氢-1-萘基)乙腈，继以甲基丙烯酸烯丙酯为氢接受体，以Pd/C为催化剂，在甲苯中回流制得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(4)，再经还原、乙酰化共4步反应制得阿戈美拉汀(1)。该方法中制备(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(4)时，使用了有毒的甲基丙烯酸烯丙酯为脱氢剂和200℃以上的高温，不但会产生了大量的环境污染和能源消耗，而且在实际的操作过程中发现该步反应的收率极低。
发明内容
本发明的目的是针对上述的不足，提供一种操作方法简单易行，反应步骤短，反应条件温和，收率高的的阿戈美拉汀合成方法。用本发明的方法没有难以分离的化合物，不需要有毒的溶剂参与反应，所用的大部分试剂都可从市场购买到，适合工业化生产。
为了达到上述目的，本发明以7-甲氧基-1-四氢萘酮(2)为原料，在正丁基锂的作用下与乙腈发生反应得到1-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基乙腈(3)，然后脱氢生成(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，再经过还原，乙酰化得到得阿戈美拉汀(1)。
本发明的阿戈美拉汀合成方法包括
Figure GSA00000059339800021
式中
a为正丁基锂，乙腈；
b为二氯二氰基苯醌(DDQ)；
c为氢化铝锂；
d为乙酰氯，碱
其特点是：
A，1-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基乙腈(3)的合成
以7-甲氧基-1-四氢萘酮(2)为原料，在正丁基锂的的作用下与乙腈发生反应，得到1-羟基-7甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基乙腈(3)。
先量取化合物(2)∶正丁基锂∶乙腈用量摩尔比为1∶(1～5)∶(1-5)，然后将乙腈与溶剂质量的质量比为1∶(1～50)的比例混匀后滴加正丁基锂，滴完搅拌0.5-1h，将化合物(2)用溶剂溶解滴加到反应体系中，在-78℃至0℃下反应1-5h得到1-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基乙腈(3)；所述溶剂为四氢呋喃或乙醚。
B，(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(4)的合成
先量取化合物(3)∶二氯二氰基苯醌(DDQ)用量摩尔比为1∶(1～5)，然后，将化合物(3)与溶剂质量的质量比为1∶(1～50)的比例混匀，加入二氯二氰基苯醌DDQ，在50℃至150℃下反应4-20h得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(4)；所述溶剂为醋酸或甲苯。
C，(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(5)的合成
先量取化合物(4)∶氢化铝锂用量摩尔比为1∶(1～5)然后，将氢化铝锂与溶剂质量的质量比为1∶(1～50)的比例混匀，加入化合物(4)，在0℃至60℃下反应5-24h；所述溶剂为四氢呋喃
D，阿戈美拉汀(1)的合成
先量取化合物(5)∶乙酰氯∶碱用量摩尔比为1∶(1～5)∶(1～5)然后，将化合物(5)与溶剂质量的质量比为1∶(1～50)的比例混匀，加入碱，然后再加入乙酰氯，在0℃至25℃下反应1-5h；所述溶剂为四氢呋喃.二氯甲烷，氯仿中的一种或者两种以上的混合溶剂，所用碱可以为三乙胺，吡啶。
发明的优点是：
1、本发明通过两步合成了关键中间体(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(4)，且反应收率高，使用的试剂低成本，反应条件比较温和，在芳构化反应的步骤中，不需要200℃以上的高温，这就减少了能源消耗，可控性好。
2、采用二氯二氰基苯醌(DDQ)为芳构化试剂，反应后处理简单，制备过程没有用到毒性大的有机溶剂和试剂，符合环保要求。
3、所用的大部分试剂都可从市场购买到，适合工业化的生产应用。
具体实施方式
实施例1
A，1-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基乙腈(3)的制备
将乙腈(15.6ml，300mmol)加入到无水四氢呋喃中(500ml)，冷却到-78℃，慢慢滴加正定基锂(120ml，2.5M，300mmol)，滴完搅拌1h，保持-78℃，滴加7-甲氧基-1-四氢萘酮(2)(35.2g，199.7mmol)的四氢呋喃溶液(250ml)，滴完搅拌2h，滴加饱和氯化铵溶液(100ml)淬灭反应，恢复室温，向反应液中加入200ml乙酸乙酯，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到目标化合物(3)，收率95％
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.78-2.25(m，4H)，2.40(s，1H)，2.70(m，2H)，2.75，2.87(2d，2H，J＝16.8Hz)，3.77(s，3H)，6.77(dd，1H，J＝2.7，8.4Hz，)，7.0(d，1H，J＝8.4Hz)，7.07(d，1H，J＝2.7Hz，).
B，(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(4)的制备
将1-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基乙腈(3)(20.0g，98.4mmol)加入到醋酸(150ml)中，加入二氯二氰基苯醌(DDQ)(45.0g，198.2mmol)，加热至80℃，反应8小时，冷却至室温，抽滤，滤液加入乙酸乙酯200ml，水100ml，分液，有机相分别用饱和碳酸钠，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，粗品加入乙醇，冷却至0℃析出得到目标化合物(4)，收率80％
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.94(s，3H)，4.04(s，2H)，7.04(d，1H，J＝2.1Hz，)，7.19-7.78(m，5H)
C，(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(5)的制备
冰浴冷却下将四氢铝锂(13.0g，342mmol)加入到无水四氢呋喃(150ml)中，慢慢滴加(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(4)(20.0g，102mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液，滴完恢复室温，然后加热至50℃，反应12小时，冷却至室温，冰浴冷却下滴加水(26ml)，然后滴加质量分数为25％的氢氧化钠溶液(26ml)，过滤除去不溶物，用100ml四氢呋喃洗涤固体，合并滤液，减压浓缩得目标化和物(5)，收率85％
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ3.00(br.s，2H)，3.20(br.s，2H)，3.93(s，3H)，7.12(d，J＝8.7Hz，1H)，7.24(m，3H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73(d，J＝8.7Hz，1H)
D，阿戈美拉汀(1)的合成
将(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(5)(10.0g，49.7mmol)溶于二氯甲烷(100ml)，冰浴冷却加入三乙胺(10.0g，99.4mmol)，然后慢慢滴加乙酰氯(5.86g，74.6mmol)，滴完恢复室温搅拌2小时，加入饱和碳酸氢钠50ml，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，粗品用异丙醇重结晶得到目标化合物阿戈美拉汀(1)，收率79％
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.93(s，3H)，3.26(t，J＝6.9Hz，2H)，3.63(t，J＝7.2Hz，2H)，4.04(s，3H)，5.56(br.s，1H)，7.15(d，J＝8.7Hz，1H)，7.28(s，2H)，7.48(s，1H)，7.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.76(d，J＝9.0Hz，1H).
实施例2
A，1-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基乙腈(3)的制备
将乙腈(12.5ml，239.6mmol)加入到无水四氢呋喃中(500ml)，冷却到-78℃，慢慢滴加正定基锂(95.9ml，2.5M，239.6mmol)，滴完搅拌1h，保持-78℃，滴加7-甲氧基-1-四氢萘酮(2)(35.2g，199.7mmol)的四氢呋喃溶液(250ml)，滴完搅拌2h，滴加饱和氯化铵溶液(100ml)淬灭反应，恢复室温，向反应液中加入200ml乙酸乙酯，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到目标化合物(3)，收率90％
B，(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(4)的制备
将1-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基乙腈(3)(20.0g，98.4mmol)加入到甲苯(150ml)中，加入二氯二氰基苯醌(DDQ)(45.0g，198.2mmol)，加热至80℃，反应12小时，冷却至室温，抽滤，有机相减压浓缩，粗品加入乙醇，冷却至0℃析出得到目标化合物(4)收率75％
C，(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(5)的制备
冰浴冷却下将四氢铝锂(13.0g，342mmol)加入到无水乙醚(150ml)中，慢慢滴加(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(4)(20.0g，102mmol)的无水乙醚(100ml)溶液，滴完恢复室温，然后加热至50℃，反应12小时，冷却至室温，冰浴冷却下滴加水(26ml)，然后滴加质量分数为25％的氢氧化钠溶液(26ml)，过滤除去不溶物，用100ml无水乙醚洗涤固体，合并滤液，减压浓缩得目标化和物(5)收率82％
D，阿戈美拉汀(1)的合成
将(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(5)(10.0g，49.7mmol)溶于二氯甲烷(100ml)，冰浴冷却加入吡啶(7.9g，99.4mmol)，然后慢慢滴加乙酰氯(5.86g，74.6mmol)，滴完恢复室温搅拌2小时，加入饱和碳酸氢钠50ml，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，粗品用异丙醇重结晶得到目标化合物阿戈美拉汀(1)收率83％

Claims (1)

1.一种阿戈美拉汀的合成方法，其特征在于：
A，1-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基乙腈(3)的合成
先量取7-甲氧基-1-四氢萘酮(2)∶正丁基锂∶乙腈＝1∶(1～5)∶(1～5)摩尔比，再按照乙腈∶四氢呋喃或乙醚＝1∶(1～50)质量比量取四氢呋喃或乙醚；然后将乙腈加入到四氢呋喃或乙醚中，混匀后滴加正丁基锂，滴完搅拌0.5-1h，最后将7-甲氧基-1-四氢萘酮(2)用溶剂四氢呋喃或乙醚溶解后滴加到反应体系中，在-78℃～0℃下反应1-5h，得到1-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基乙腈(3)；
B，(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(4)的合成
先量取1-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基乙腈(3)∶二氯二氰基苯醌＝1∶(1～5)摩尔比，然后，将化合物(3)；醋酸或甲苯＝1∶(1～50)质量比量取醋酸或甲苯，将1-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基乙腈(3)加入到醋酸或甲苯中，再加入二氯二氰基苯醌，在50℃～150℃下反应4-20h，得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(4)；
C，(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(5)的合成
先量取化合物(4)∶氢化铝锂＝1∶(1～5)摩尔比，然后，将氢化铝锂与四氢呋喃混匀，再加入化合物(4)，在0℃至60℃下反应5-24h，得到(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(5)；
四氢呋喃的用量为氢化铝锂∶四氢呋喃＝1∶(1～50)质量比；
D，阿戈美拉汀(1)的合成
先量取化合物(5)∶乙酰氯∶碱＝1∶(1～5)∶(1～5)摩尔比，然后，将化合物(5)与溶剂混匀，再加入碱，然后再加入乙酰氯，在0℃～25℃下反应1-5h，得到阿戈美拉汀(1)；
溶剂的用量为：化合物(5)∶溶剂＝1∶(1～50)质量比；
所述溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿中的一种或者两种以上按任意比例混合的混合溶剂；
所用碱为三乙胺或吡啶。
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