CN102516123A - 一种制备坎地沙坦中间体的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种制备砍地沙坦中间体的方法，该方法采用水合肼-活性炭作为还原剂，能够更简便地将苯环上的硝基还原为氨基，并且能够大幅度地降低生产成本。

Description

一种制备坎地沙坦中间体的方法

技术领域

本发明涉及一种制备坎地沙坦中间体的方法。

背景技术

坎地沙坦(Candesartan)是一种长效的血管紧张素Ⅱ亚型Ⅰ受体拮抗剂，主要用于治疗高血压等病症，其化学名称为±2-乙氧基--[[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸，其化学结构式如下式(1)所示。

目前，坎地沙坦的合成路线较多，其中一条主要的路线是：以3-硝基苯二甲酸为原料，经单酯化、叠氮化、酰胺化制得中间体3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯，再经亲核取代、脱叔丁氧羰基、还原、环合、四氮唑化制得2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，最后经水解制得终产物坎地沙坦(Naka T，Nishikawa K等，EP459136，1991)。

在上述合成路线中，中间体3-硝基-2-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯经亲核取代、脱叔丁氧羰基后，得到2-[N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯，然后用还原剂将苯环上的硝基还原为氨基，得到2-[N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸甲酯，其化学结构式如下式(2)所示。传统工艺中所用的还原方法有：催化氢化法、硫化钠-硫代硫酸钠还原法、氯化亚锡还原法以及铁还原法等。然而，传统的还原方法都存在一些缺点：1、催化氢化法，对设备要求高，所使用的还原剂钯碳价格贵，而且使用氢气危险性高；2、硫化钠-硫代硫酸钠还原法，反应不彻底，废料较多，加大了处理废料的成本，而且反应温度高、危险性高、操作繁琐；3、氯化亚锡法，是目前使用最普遍的方法，但由于锡是重金属，成本高，而且污染环境，影响产品质量；4、铁还原法，反应结束后会产生大量的铁泥，污染环境。

为了克服现有还原方法的缺陷，本发明对上述工艺路线中的还原工艺进行了改进，以提供一种更佳的坎地沙坦制备工艺。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备坎地沙坦中间体的方法，该方法采用水合肼-活性炭作为还原剂，能够更简便地将苯环上的硝基还原为氨基，并且能够大幅度地降低生产成本。

本发明的技术解决方案如下：

一种制备坎地沙坦中间体的方法，包括以下步骤：

1)由2-羧基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物1)与二氯亚砜进行酰氯化反应，生成2-氯甲酰基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物2)；

2)由2-氯甲酰基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物2)与叠氮化合物反应，生成3-硝基-2-甲酰叠氮基苯甲酸乙酯(化合物3)；

3)由3-硝基-2-甲酰叠氮基苯甲酸乙酯(化合物3)与叔丁醇反应，生成2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物4)；

4)由2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物4)与4’-溴甲基-2-氰基联苯进行亲核取代反应，生成2-[N-(叔丁氧羰基)-N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物5)；

5)脱去叔丁氧羰基保护基，得到2-[N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物6)；

6)将2-[N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物6)还原为2-[N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯(化合物7)。

在步骤1)中，化合物1与二氯亚砜的摩尔比为1∶2-1∶5，优选为1∶3；化合物1与二氯亚砜是在室温下进行反应，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿或者丙酮。

在步骤2)中，所述的叠氮化合物为叠氮钠或叠氮钾；化合物2与叠氮化合物的摩尔比为1∶2-1∶6，优选为1∶4；化合物2与叠氮化合物是在20℃以下的温度下进行反应，化合物2采用二氯甲烷、氯仿或者丙酮作为溶剂，而叠氮化合物采用N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或者二氧六环作为溶剂。

在步骤3)中，化合物3与叔丁醇的重量比为1∶2-1∶3，优选为1∶2；化合物3与叔丁醇是在50℃-80℃下进行反应。

在步骤4)中，化合物4与4’-溴甲基-2-氰基联苯的摩尔比为1∶1-1∶1.8，优选为1∶1；化合物4与4’-溴甲基-2-氰基联苯是在非均相反应体系中，在相转移催化剂和碱性催化剂的存在下，在室温下进行反应；所述的非均相反应体系为二氯甲烷-水反应体系或氯仿-水反应体系；所述的相转移催化剂为季铵盐类相转移催化剂，包括苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵以及十四烷基三甲基氯化铵等，2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯与相转移催化剂的摩尔比为100∶1-100∶3，优选为100∶1；所述的碱性催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠等，2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯与碱性催化剂的摩尔比为1∶2-1∶4，优选为1∶3。

在步骤5)中，采用浓硫酸作为催化剂，以甲醇、乙醇、丙酮或者乙腈作为反应溶剂，在60℃-80℃下进行反应，将化合物5中的叔丁氧羰基保护基脱去。化合物5与浓硫酸的摩尔比为1∶1-1∶3，优选为1∶2。

在步骤6)中，采用水合肼-活性炭作为还原剂，化合物6与水合肼的的重量比为1∶1-1∶3，优选为1∶1；化合物6与活性炭的的重量比为1∶0.1-1∶0.5，优选为1∶0.1；化合物6与还原剂是在60℃-80℃下进行反应，反应溶剂采用重量比为1∶1的四氢呋喃-二氯甲烷、甲醇-二氯甲烷、乙醇-二氯甲烷或者甲醇-氯仿等混合溶剂。

上述制备方法的工艺路线图如下：

本发明对传统的坎地沙坦制备工艺进行了改进，在步骤6)中采用水合肼-活性炭作为还原剂，能够更简便地将苯环上的硝基还原为氨基，并且能够大幅度地降低生产成本。此外，在步骤4)中采用了非均相反应来实现亲核取代反应，该反应具有无需加热、操作简单、碱性催化剂用量少、反应速率快、转化率高等优点，能够节约能耗、减少环境污染、降低生产成本。

附图说明

图1为实施例七所制得的化合物7的质谱图；

图2为实施例七所制得的化合物7的¹HNMR图谱；

图3为图2的局部放大图；

图4为实施例七所制得的化合物7的¹³CNMR图谱；

图5为图4的局部放大图；

图6为实施例七所制得的化合物7的红外图谱。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明作进一步详细的说明。

实施例一：2-羧基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物1)的制备

将200g乙醇、100g 3-硝基邻苯二甲醇加入反应罐，搅拌溶解，滴加30g浓硫酸，升温至80℃；搅拌反应8小时，采用液相色谱仪对反应进程进行监测，当目标产物峰≥93％、原料峰≤2％时，停止反应；反应结束后，减压浓缩成油状；加入二氯甲烷溶解，然后加入饱和盐水洗涤二氯甲烷层，洗涤3次；浓缩二氯甲烷层至油状，加入乙醚进行结晶，得到化合物1。经检测，产率为85％，产物的纯度为98％。

实施例二：2-氯甲酰基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物2)的制备

将100g二氯甲烷、100g化合物1、150g二氯亚砜加入反应罐，在室温下进行搅拌反应；当反应液澄清，反应结束，浓缩至油状得到化合物2。经检测，产物的纯度为97％。

实施例三：3-硝基-2-甲酰叠氮基苯甲酸乙酯(化合物3)的制备

向实施例二所制得的化合物2的的反应罐中加入300g二氯甲烷，降温至20℃以下备用；在另一个反应罐中加入100g N，N-二甲基乙酰胺，搅拌下加入97.8g叠氮钠，降温至20℃以下，将化合物2的二氯甲烷溶液滴加到该反应罐中，滴加完毕后反应2小时；采用液相色谱仪对反应进程进行监测，当目标产物峰≥93％、原料峰≤1％时，停止反应；反应结束后，加入300g盐水进行洗涤，并用无水硫酸镁干燥，滤液减压浓缩至油状，得到化合物3。经检测，产物的纯度为97.5％。

实施例四：2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物4)的制备

趁热向实施例三所制得的化合物3中加入200g叔丁醇，搅拌下缓慢升温至60℃，反应2小时；采用液相色谱仪对反应进程进行监测，当目标产物峰≥94％、原料峰≤1％时，停止反应；反应结束后，浓缩至油状，加入乙酸乙酯进行结晶，低温(0℃以下)搅拌2小时，甩滤，得到化合物4。经检测，产率为75.5％(实施例二至实施例四的三个步骤所得的总产率)，产物的纯度为98％。

实施例五：2-[N-(叔丁氧羰基)-N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物5)的制备

将100g化合物4、90.5g 4’-溴甲基-2-氰基联苯、300g二氯甲烷、1g四丁基溴化铵(TBAB)、200g水加入反应罐，搅拌溶解；滴加138.7g氢氧化钠水溶液(含38.7g氢氧化钠)，室温下反应6小时；采用液相色谱仪对反应进程进行监测，当目标产物峰≥92％、原料峰≤1％时，停止反应。

反应结束后，静置分层，在水层中加入100g二氯甲烷进行提取；合并二氯甲烷层，用清水洗涤；浓缩二氯甲烷层至油状，加入50g乙酸乙酯进行结晶，搅拌均匀，缓慢降温至0℃以下，搅拌2小时，甩滤；用少量冷的乙酸乙酯洗涤，用50℃的热风干燥6小时，得到化合物5。经检测，产率为87％，产物的纯度为99.0％。

取本实施例制得的化合物5与化合物5的标准品作液相色谱分析，在相同条件下，两者的保留时间一致。

实施例六：2-[N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯(化合物6)的制备

将70g化合物5溶解在350g甲醇中，滴加27g浓硫酸，将温度控制在60℃，反应3小时；采用液相色谱仪对反应进程进行监测，当目标产物峰≥97％、原料峰≤1％时，停止反应；反应完毕后，浓缩至油状；加入乙醇进行结晶，搅拌2小时，甩滤，得到化合物6。经检测，产率为96％，产物的纯度为99.0％。

取本实施例制得的化合物6与化合物6的标准品作液相色谱分析，在相同条件下，两者的保留时间一致。

实施例七：2-[N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯(化合物7)的制备

将60g化合物6、200g四氢呋喃、200g二氯甲烷加入反应罐，搅拌10分钟；加入12.5g活性炭，升温至60℃，滴加60g水合肼，约30分钟滴加完毕，维持此温度反应12小时；采用液相色谱仪对反应进程进行监测，当目标产物峰≥94％、原料峰≤0.3％时，停止反应。

反应结束后，降温至25℃；加入200g二氯甲烷、300g水，搅拌10分钟，静置分层；水层用200g二氯甲烷提取，合并二氯甲烷层，用清水进行洗涤；过滤二氯甲烷层，滤液浓缩至干糊状(尽量干)；加入200g乙醇进行结晶，升温溶解，然后降温至0℃以下让反应产物析出，搅拌2小时，甩滤，得到化合物7。经检测，产率为93％，产物的纯度为98％。

取本实施例制得的化合物7与化合物7的标准品作液相色谱分析，在相同条件下，两者的保留时间一致。

取本实施例制得的化合物7分别采用质谱、核磁共振波谱以及红外光谱进行鉴定，鉴定结果表明(如图1-6所示)，本实施例所制得的化合物为目标化合物。

上列详细说明是针对本发明之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本案的专利范围中。

Claims (10)

1.一种制备坎地沙坦中间体的方法，包括以下步骤：

1)由2-羧基-3-硝基苯甲酸乙酯与二氯亚砜进行酰氯化反应，生成2-氯甲酰基-3-硝基苯甲酸乙酯；

2)由2-氯甲酰基-3-硝基苯甲酸乙酯与叠氮化合物反应，生成3-硝基-2-甲酰叠氮基苯甲酸乙酯；

3)由3-硝基-2-甲酰叠氮基苯甲酸乙酯与叔丁醇反应，生成2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯；

4)由2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯与4’-溴甲基-2-氰基联苯进行亲核取代反应，生成2-[N-(叔丁氧羰基)-N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯；

5)脱去叔丁氧羰基保护基，得到2-[N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯；

6)将2-[N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯还原为2-[N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯；

其特征在于，在步骤6)中，采用水合肼-活性炭作为还原剂进行还原反应。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在步骤6)中，2-[N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯与水合肼的重量比为1∶1-1∶3。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在步骤6)中，2-[N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯与活性炭的重量比为1∶0.1-1∶0.5。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在步骤6)中，所述的还原反应采用重量比为1∶1的四氢呋喃-二氯甲烷、甲醇-二氯甲烷、乙醇-二氯甲烷或者甲醇-氯仿的混合溶剂作为反应媒介。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在步骤6)中，所述的还原反应是在60℃-80℃下进行反应。

6.根据权利要求1-5的其中之一所述的方法，其特征在于：在步骤4)中，所述的亲核取代反应是在相转移催化剂和碱性催化剂的存在下，在非均相反应体系中进行。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：在步骤4)中，2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯与4’-溴甲基-2-氰基联苯的摩尔比为1∶1-1∶1.8。

8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：在步骤4)中，所述的非均相反应体系为二氯甲烷—水反应体系或者氯仿—水反应体系。

9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：在步骤4)中，所述的相转移催化剂为季铵盐类相转移催化剂，2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯与相转移催化剂的摩尔比为100∶1-100∶3。

10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：在步骤4)中，所述的碱性催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠，2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯与碱性催化剂的摩尔比为1∶2-1∶4。

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