CN103601652A - 盐酸米那普仑的制备方法 - Google Patents

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milnacipran hydrochloride
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milnacipran
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许冠兵
沈文婧
秦欣荣
沈钢
井羽茜
史裕明
陈文�
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Shanghai Shyndec Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明公开了一种盐酸米那普仑的制备方法，该方法是在惰性溶剂中通过还原剂还原下式化合物Ⅴ后成盐得到。本发明利用现有化合物Ⅰ经过五步反应生成化合物Ⅴ，然后将化合物Ⅴ还原后成盐得到盐酸米那普仑，每步反应操作简单，条件温和，所得中间体和最终产物的收率高、纯度高，提供了一种经济、高效的盐酸米那普仑制备方法，适合工业化生产。

Description

盐酸米那普仑的制备方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸米那普仑的合成方法技术领域。
背景技术
盐酸米那普仑是由法国Pierre Fabre公司研发推广的一种口服选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸收抑制剂（SNRI），用于治疗重度抑郁症（Major depressive disorder）疗效明显高于地昔帕明和丙米嗪，且无抗胆碱能作用，更加安全可靠，于1997年法国首次上市。2009年美国Forest Laboratories Inc公司开发用于纤维肌痛综合症（Fibromyalgia）活美国FDA批准上市。
盐酸米那普仑化学名为：2-(氨甲基)-N,N-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰胺盐酸盐，具有如下结构：
Figure BDA0000432877000000011
专利EP0200638最早公开了一种合成盐酸米那普仑的合成路线，该合成方法第一步反应温度高，收率低，导致总收率很低，具体合成路线如下：
Figure BDA0000432877000000012
专利CN101107228(日本住友化学株式会社)公开了一种合成盐酸米那普仑的改进合成路线，具体合成路线如下：
Figure BDA0000432877000000013
该合成方法第一步使用了甲醇钠，反应中环合物开环生成一定比例的甲酯，影响收率；第二步通过邻苯二甲酸亚胺钾盐引入氨基，也不是很经济。
发明内容
本发明的目的就是提供一种新的盐酸米那普仑制备方法，该方法操作简单，条件温和，收率高，是一种经济、高效的适合工业化生产的好方法。
为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种盐酸米那普仑的制备方法，该方法是在惰性溶剂中通过还原剂还原下式化合物Ⅴ后成盐得到：
Figure BDA0000432877000000021
所述的还原剂为：Pd/C-H2、还原性锌粉、还原性铁粉、三苯基膦、氢化铝锂等，优选Pd/C-H2。
进一步的，化合物Ⅴ是将式Ⅳ化合物与二乙胺于惰性溶剂中，在辅助试剂的作用下反应生成
所述的惰性溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等，优选二氯甲烷；所述的辅助试剂为DCC、三甲基乙酰氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯、三甲基乙酰氯等，优选DCC。
进一步的，式Ⅳ化合物是通过式Ⅲ化合物与无机碱于惰性溶剂中水解生成
Figure BDA0000432877000000023
所述的无机碱选自氢氧化钠、强氧化钾、氢氧化锂等，优选氢氧化钠；无机强碱与式Ⅲ化合物摩尔量的比值为0.9～3∶1，优选1.5～2.0∶1；所述的惰性溶剂为甲苯、四氢呋喃、甲醇、乙醇等，优选甲苯或甲醇中的一种或几种的混合物。
进一步的，式Ⅲ化合物是通过式Ⅱ化合物与叠氮钠于惰性溶剂中生成
进一步，上述叠氮钠与式Ⅱ化合物摩尔量的比值为0.9～1.5∶1，优选1.0∶1；反应温度为20～100℃，最优选80℃；所述的惰性溶剂选自二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二甲基乙酰胺等，优选二甲基甲酰胺。
进一步的，式Ⅱ化合物是通过式Ⅰ化合物在甲醇或者乙醇中与二氯亚砜反应生成
Figure BDA0000432877000000031
该反应，反应温度为-10～80℃，其优选0～70℃。
从起始的现有化合物原料Ⅰ到盐酸米那普仑，其整个反应路线如下所示：
Figure BDA0000432877000000032
本发明有益效果：
本发明利用现有化合物Ⅰ经过五步反应生成化合物Ⅴ，然后将化合物Ⅴ还原后成盐得到盐酸米那普仑，每步反应操作简单，条件温和，所得中间体和最终产物的收率高、纯度高，提供了一种经济、高效的盐酸米那普仑制备方法，适合工业化生产。
下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，这些实施例并非是对本发明范围和精神的限制。
说明书附图
图1是实施例4得到的式V化合物的HPLC图谱，其中图谱中出峰时间16.111处为式V化合物。
图2是实施例4得到的式V化合物的核磁图谱。
图3是实施例4得到的式V化合物的质谱。
本发明所用实验仪器：岛津-LC-20AD高效液相色谱、Varian INOVA-400核磁仪、WatersQ-Tof micro质谱仪、合成所用仪器均为实验室常用常规仪器。
具体实施方式
实施例1-3：式Ⅱ化合物的合成
（A）将100克式Ⅰ化合物溶解在500ml甲醇中，然后慢慢滴加137g二氯亚砜，滴加完毕，室温反应10小时，TLC监测反应完全后，过滤，滤饼于40℃下减压烘干。得到产物122g，收率94.5%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.374-7.277(m,5H),3.685(s,3H),3.645-3.589(m,2H),1.891-1.875(m,1H),1.780-1.760(m,1H),1.493-1.467(m,1H)
（B）将100克式Ⅰ化合物溶解在500ml甲醇中，然后慢慢滴加137g二氯亚砜，滴加完毕，-5-5℃反应15小时，TLC监测反应完全后，过滤，滤饼于40℃下减压烘干。得到产物120g，收率93%。
（C）将100克式Ⅰ化合物溶解在500ml甲醇中，然后慢慢滴加137g二氯亚砜，滴加完毕，70℃反应5小时，TLC监测反应完全后，过滤，滤饼于40℃下减压烘干。得到产物115g，收率89%。
实施例4-5：式Ⅲ化合物的合成
（A）将Ⅱ化合物100g和叠氮钠30g加入到500ml甲苯中，在80℃下反应12小时。TLC监测反应完全后，冷却到室温，加入200ml水，萃取分液，有机层蒸干得到白色固体。过滤，滤饼于40℃下减压烘干。得到产物91g，收率88%。
（B）将Ⅱ化合物100g和叠氮钠30g加入到200ml二甲基甲酰胺中，在80℃下反应7小时。TLC监测反应完全后，冷却到室温，倒入200ml冰水中，析出固体。过滤，滤饼于40℃下减压烘干。得到产物100g，收率98%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.370-7.276(m,5H),3.663(s,3H),3.640-3.587(m,2H),1.877-1.862(m,1H),1.730-1.700(m,1H),1.459-1.424(m,1H)
实施例6：式Ⅳ化合物的合成
将100克式Ⅲ化合物加入到(甲苯400ml、甲醇50ml、20%NaOH105ml)混合溶液中，在80℃下反应6小时。TLC监测反应完全后，冷却到室温，分液，水层用6N盐酸调成弱酸性,析出固体。过滤，滤饼于40℃下减压烘干。得到产物90g，收率95.6%。（熔点：95.1-95.7℃）1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.395-7.262(m,5H),3.737-3.605(m,2H),1.997-1.918(m,1H),1.756-1.727(m,1H),1.566-1.532(m,1H)
实施例7-8：式Ⅴ化合物的合成
(A)在50ml二氯甲烷中加入式Ⅳ化合物10g、二乙胺6.7g和DCC10g，室温搅拌反应12小时，过滤，滤液用饱和氯化铵洗涤、水洗，无水硫酸钠干燥。过滤、蒸干得到产物11.6g，收率93%。见说明书附图1，附图2，附图3
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.296-7.169(m,5H),3.550-3.440(m,2H),3.380-3.345(m,2H),2.226-3.070(m,2H),1.962-1.922(m,1H),1.552-1.524(m,1H),1.246-1.155(m,1H),1.134-1.074(m,3H),0.575-0.540(m,3H)
(B)向250ml三口瓶中加入式Ⅳ化合物10g、二氯甲烷100ml和三乙胺5.6g，并在室温下搅拌5分钟，慢慢滴加入三甲基乙酰氯6.4g，通过检测混合酐完全形成后加入二乙胺7g，并加热回流7小时，冷却至室温，加入水50ml，萃取分层，有机层蒸干得到产物10g，收率80%。
实施例9：盐酸米那普仑的合成
将式Ⅴ化合物11g溶解在50ml甲醇中，加入10%Pd/C1g，在氢气压力0.5MPa下，催化加氢反应2小时，过滤，滤液中加入盐酸3.7ml。减压蒸除甲醇，加入30ml乙酸乙酯打浆，过滤得到产物10.6g，收率95%。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO):δ7.442-7.350(m,5H),3.561-3.523(m,1H),3.412-3.377(m,1H),3.381-3.362(m,2H),3.161-3.143(m,2H),1.861-1.856(m,1H),1.796-1.784(m,1H),1.528-1.512(m,1H),1.159-1.140(m,3H),0.829-0.802(m,3H)

Claims (12)

1.一种盐酸米那普仑的制备方法，该方法是在惰性溶剂中通过还原剂还原下式化合物Ⅴ后成盐得到：
Figure FDA0000432876990000011
2.如权利要求1所述的盐酸米那普仑的制备方法，其特征在于：还原剂为Pd/C-H2、还原性锌粉、还原性铁粉、三苯基膦或氢化铝锂。
3.如权利要求1所述的盐酸米那普仑的制备方法，其特征在于：还原剂为Pd/C-H2。
4.如权利要求1或2所述的盐酸米那普仑的制备方法，其特征在于：化合物Ⅴ是将式Ⅳ化合物与二乙胺于惰性溶剂中，在辅助试剂的作用下反应生成
Figure FDA0000432876990000012
5.如权利要求4所述的盐酸米那普仑的制备方法，其特征在于：所述的辅助试剂为DCC、三甲基乙酰氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯或三甲基乙酰氯。
6.如权利要求5所述的盐酸米那普仑的制备方法，其特征在于：所述的辅助试剂为DCC。
7.如权利要求4所述的盐酸米那普仑的制备方法，其特征在于：所述的惰性溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。
8.如权利要求4所述的盐酸米那普仑的制备方法，其特征在于：式Ⅳ化合物是通过式Ⅲ化合物与无机碱于惰性溶剂中水解生成
Figure FDA0000432876990000013
9.如权利要求8所述的盐酸米那普仑的制备方法，其特征在于：无机强碱与式Ⅲ化合物摩尔量的比值为0.9～3∶1。
10.如权利要求8所述的盐酸米那普仑的制备方法，其特征在于：式Ⅲ化合物是通过式Ⅱ化合物与叠氮钠于惰性溶剂中生成
Figure FDA0000432876990000014
11.如权利要求10所述的盐酸米那普仑的制备方法，其特征在于：叠氮钠与式Ⅱ化合物摩尔量的比值为0.9～1.5∶1。
12.如权利要求10所述的盐酸米那普仑的制备方法，其特征在于：式Ⅱ化合物是通过式Ⅰ化合物在甲醇或者乙醇中与二氯亚砜反应生成
Figure FDA0000432876990000021
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