CN103012408A - 依匹斯汀的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种依匹斯汀的合成方法,所述合成方法是以2-氨基二苯甲酮为原料通过与硅烷试剂反应得到2-苄基苯胺,再与2-氯乙酰氯经酰化反应得到N-(2-苄基苯基)-2-氯乙酰胺,再在脱水剂的作用下酰胺脱水合环得到6-(氯甲基)-11H-二苯并[b,e]氮杂卓,经叠氮化反应得到6-(叠氮甲基)-11H-二苯并[b,e]氮杂卓,再经还原得到6-(氨基甲基)-6,11-二氢-1H-二苯并[b,e]氮杂卓,最后再与溴化氰环合生成依匹斯汀。上述合成方法避免了使用价格较贵且易燃的氢化铝锂或氢化铝,并避免使用了剧毒的氰化钠,工业生产中操作更为安全,同时降低成本。且工艺简单,条件温和,收率高,利用工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化合物的化学合成领域,更具体地说,本发明涉及一种依匹斯汀的新的化学合成方法。
背景技术
依匹斯汀化学名为3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂卓,是一种有效的抗组胺药。依匹斯汀适用于皮肤过敏反应,同时对过敏性鼻炎以及过敏性支气管哮喘均有良好疗效。临床应用科室广泛。对H1受体具有高度选择性及亲和力,抗过敏作用较传统药物更为强大。具有多重抗过敏机制,消除过敏症状更彻底,起效更迅速,快速缓解患者痛苦,是一种应用广泛、发展前景十分看好的药物。
目前公开的专利和文献资料报道的依匹斯汀的合成方法主要有以下几种:
1.日本发明专利(JP4-346988)中,公布了一种依匹斯汀的化学合成方法。该方法以6-(氯甲基)-11H-二苯并[b,e]氮杂卓经取代反应生成6-[N-邻苯二甲酰亚胺基-甲基]-11H-二苯并[b,e]氮杂卓,再经过钯炭加氢、水合肼肼解、溴化氰环合三步反应合成依匹斯汀。合成路线如下:
该方法步骤繁琐,还原须在酸性、钯炭氢化高压釜中进行,设备要求高,并且在反应过程中会用到有毒物质水合肼。
2.1970年J.Am.Chem.Soc.杂志(J.Am.Chem.Soc.1970,Vol.13,P35)公布的文献资料制备依匹斯汀的方法是以6-氯-11H-二苯并[b,e]氮杂卓来制备依匹斯汀的。工艺路线如下:
该线路用到氰化物和贵重的四氢铝锂还原,不适合工业化生产。
3.2007年国内有专利(CN 101130544A)报道由6-氯甲基-11H-二苯并[b,e]氮杂卓直接氨化反应生成6-氨甲基-11H-二苯并[b,e]氮杂卓,然后再经还原反应生成6-氨甲基-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂卓,最后经过溴化氰环合生成依匹斯汀。
该方法在还原过程中使用了金属硼氢化物,在生产上比较可行,但使用氨气进行氨化在生产上不易操作,不容易定量,并且后处理操作比较繁琐,不利于工业化生产。
4.2011年国内另有文献(现代药物与临床,第26卷,第5期,P378~380)报道以6-氰基-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂卓为起始原料,经硼氢化钠还原,转化为富马酸盐进行精制,得6-(氨基甲基)-6,11-二氢-1H-二苯并[b,e]氮杂卓,再经溴化氰环合得3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并[b,e]氮杂卓氢溴酸盐,将其用氢氧化钠转化为依匹斯汀。
此路线虽然避免了使用金属氰化物和氨化试剂,但反应收率仍不高,不适合工业化生产。
发明内容
基于此,有必要提供一种工艺简单,条件温和,产品纯度高,收率高,成本较低,利于工业化生产的依匹斯汀的新的化学合成方法。
一种依匹斯汀的合成方法,包括以下步骤:
(1)、将结构式为的2-氨基二苯甲酮(原料1)溶于有机溶剂中,0℃下加入硅烷试剂反应0.5-1.5h,再移至20℃-40℃反应1-10小时,得到结构式为的2-苄基苯胺(中间体3),所述2-氨基二苯甲酮与所述硅烷试剂的摩尔比为1∶1-1∶5;优选地,所述2-氨基二苯甲酮与所述硅烷试剂的摩尔比为1∶3;
(2)、将结构式为的2-苄基苯胺(中间体3)溶于有机溶剂中,0℃下加入2-氯乙酰氯反应0.5-1.5h后,再移至20℃-40℃反应1-5小时,得到结构式为的N-(2-苄基苯基)-2-氯乙酰胺(中间体4),所述2-苄基苯胺与所述2-氯乙酰氯的摩尔比为1∶1-1∶3;优选地,所述2-苄基苯胺与所述2-氯乙酰氯的摩尔比为1∶1.4-1∶1.5;
(3)、往结构式为的N-(2-苄基苯基)-2-氯乙酰胺(中间体4)中加入脱水剂和有机溶剂,120℃-180℃反应3-12小时,酰胺脱水合环得到结构式为的6-(氯甲基)-11H-二苯并[b,e]氮杂卓(中间体5),所述N-(2-苄基苯基)-2-氯乙酰胺与所述脱水剂的摩尔比为1∶2-1∶8;优选地,所述N-(2-苄基苯基)-2-氯乙酰胺与所述脱水剂的摩尔比为1∶6-1∶8;
(4)、将结构式为的6-(氯甲基)-11H-二苯并[b,e]氮杂卓(中间体5)溶于有机溶剂中,再加入叠氮化物,20℃-40℃反应10-60分钟,得到结构式为的6-(叠氮甲基)-11H-二苯并[b,e]氮杂卓(中间体6),所述6-(氯甲基)-11H-二苯并[b,e]氮杂卓与所述叠氮化物的摩尔比为1∶1-1∶5;优选地,所述6-(氯甲基)-11H-二苯并[b,e]氮杂卓与所述叠氮化物的摩尔比为1∶2-1∶3;
(6)、将结构式为的6-(氨基甲基)-6,11-二氢-1H-二苯并[b,e]氮杂卓(中间体7)溶于有机溶剂中,再加入溴化氰,20℃-40℃反应2-12小时,得到结构式为的3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓(终产物8),即依匹斯汀,所述6-(氨基甲基)-6,11-二氢-1H-二苯并[b,e]氮杂卓与所述溴化氰的摩尔比为1∶1-1∶4,优选地,所述6-(氨基甲基)-6,11-二氢-1H-二苯并[b,e]氮杂卓与所述溴化氰的摩尔比为1∶1.5。
在其中一个实施例中,所述结构式为的2-苄基苯胺(中间体2)还可以由以下步骤制得:
0℃下,往溶于有机溶剂中的结构式为的2-氨基二苯甲酮(原料1)中加入硼氢化钠,移至20℃-40℃下反应0.5-5小时,得到结构式为的(2-氨基苯基)(苯基)甲醇(中间体2);所述2-氨基二苯甲酮与所述硼氢化钠的摩尔比为1∶1-1∶6;优选地,所述2-氨基二苯甲酮与所述硼氢化钠的摩尔比为1∶2;所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种或几种;
0℃下,往溶于三氟乙酸或醋酸中的结构式为的(2-氨基苯基)(苯基)甲醇(中间体2)中加入硅烷试剂,0℃反应0.5-1.5h后移至20℃-40℃反应5-20小时,得到结构式为的2-苄基苯胺(中间体3),所述(2-氨基苯基)(苯基)甲醇与所述硅烷试剂的摩尔比为1∶1-1∶5,优选地,所述(2-氨基苯基)(苯基)甲醇与所述硅烷试剂的摩尔比为1∶1.8。
在其中一些实施例中,所述硅烷试剂为三乙基硅烷或三甲基硅烷。
在其中一些实施例中,步骤(2)中,加入2-氯乙酰氯之前,还加入吡啶、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺或二甲基甲酰胺中的一种或几种,这些化合物作为碱,用来中和反应中生成的酸。由于2-苄基苯胺与2-氯乙酰氯发生的是酰化反应,即在2-苄基苯胺的N原子上引入酰基生成N-(2-苄基苯基)-2-氯乙酰胺,由于在反应的过程中会有盐酸生成,会使2-苄基苯胺的氨基质子化,使2-苄基苯胺的亲核能力减弱,影响亲核反应的发生,加入吡啶、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺或二甲基甲酰胺等弱碱,中和反应过程中生成的酸,促使反应向正反应方向移动,加快了酰化反应的进行。
在其中一些实施例中,步骤(3)中,所述脱水剂为P2O5、PCl5或POCl3。
在其中一些实施例中,步骤(4)中,所述叠氮化物为叠氮化钠、叠氮化铵或叠氮磷酸二苯酯。
在其中一个实施例中,步骤(5)为:结构式为的6-(叠氮甲基)-11H-二苯并[b,e]氮杂卓(中间体6)经金属硼氢化物还原得到结构式为的6-(氨基甲基)-6,11-二氢-1H-二苯并[b,e]氮杂卓(中间体7),包括以下步骤:
将结构式为的6-(叠氮甲基)-11H-二苯并[b,e]氮杂卓(中间体6)溶于有机溶剂中,0℃分批加入金属硼氢化物,移至20℃-40℃下反应6-20小时,即得;所述6-(叠氮甲基)-11H-二苯并[b,e]氮杂卓与所述金属硼氢化物的的摩尔比为1∶1-1∶8;优选地,所述6-(叠氮甲基)-11H-二苯并[b,e]氮杂卓与所述金属硼氢化物的的摩尔比为1∶6;所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或几种,所述金属硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾。
在其中一个实施例中,步骤(5)为:结构式为的6-(叠氮甲基)-11H-二苯并[b,e]氮杂卓(中间体6)经钯炭还原得到结构式为的6-(氨基甲基)-6,11-二氢-1H-二苯并[b,e]氮杂卓(中间体7),包括以下步骤:
在其中一些实施例中,步骤(1)中所述有机溶剂为三氟乙酸或醋酸;步骤(2)中所述有机溶剂为甲苯、二甲苯或苯;步骤(3)中所述有机溶剂为二甲苯、甲苯、乙腈或四氯化碳;步骤(4)中所述有机溶剂为二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃中的一种或几种;步骤(6)中所述有机溶剂为甲醇、乙醇或二氯甲烷。
本发明的依匹斯汀的合成方法具有以下优点:
1、本发明选用廉价易得的2-氨基二苯甲酮为起始原料,经还原、脱羟基、酰化、环合、叠氮化等步骤后得到6-(叠氮甲基)-11H-二苯并[b,e]氮杂卓——中间体6,再经金属硼氢化物或钯炭还原得到6-(氨基甲基)-6,11-二氢-1H-二苯并[b,e]氮杂卓——中间体7,避免了使用价格较贵且易燃的氢化铝锂或氢化铝,并且避免使用了剧毒的氰化钠,工业生产中操作更为安全,同时降低成本。
2、本发明所公开的一种依匹斯汀的新的合成方法,该方法路线工艺简单,条件温和,产品纯度高,收率高,成本较低,利于工业化生产。
具体实施方式
本发明的依匹斯汀的合成路线一如下:
或者合成路线二如下:
以下结合具体实施例对本发明做进一步的阐述。
实施例1 依匹斯汀的合成方法
包括以下步骤:
(1)、2-苄基苯胺(中间体3)的合成
将2-氨基二苯甲酮I(6.0g,30.45mmol,原料1)溶于55mL三氟乙酸中,在0℃缓慢滴加三乙基硅烷(10.5g,90.5mmol),30min后移至室温反应8小时,直至反应完全。薄层色谱法(TLC)检测反应终点,比移值Rf=0.5[展开剂:V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=20/1]。减压旋除溶剂三氟乙酸,加入饱和碳酸钾的水溶液和乙酸乙酯分液,并用乙酸乙酯萃取水相后合并有机相,水洗有机相并干燥、浓缩得淡棕色固体3.0g,即为中间体3,待进行下一步反应,收率40%。
反应方程式为:
将化合物III(中间体3)的粗品(5.6g,30.5mmol)溶于50mL二甲苯中,再加入吡啶3.98g(50.4mmol,4mL),在0℃缓慢滴加2-氯乙酰氯(4.88g,43.2mmol),继续在0℃反应30min后移至室温反应2h,直至反应完全。薄层色谱法(TLC)检测反应终点,比移值Rf=0.2-0.3[展开剂:V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=10/1]。加入20mL水和20mLV(石油醚)/V(乙酸乙酯)=10∶1的混合溶剂,继续搅拌10min后减压过滤,并用V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=10∶1的混合溶剂40mL洗涤固体并减压过滤,干燥得白色固体6.6g,即为中间体4,收率90%。
反应方程式为:
(3)、6-(氯甲基)-11H-二苯并[b,e]氮杂卓(中间体5)的合成
在茄形烧瓶中加入化合物IV(中间体4)的粗品(3.6g,13.9mmol)和五氧化二磷(15.79g,111mmol),以及溶剂二甲苯100mL,在160℃进行回流反应12h,直至反应完全。薄层色谱法(TLC)检测反应终点,比移值Rf=0.5-0.6[展开剂:V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=20∶1]。待反应液冷却至室温后缓慢倾出溶剂,用少量二氯甲烷洗涤剩余固体,然后将固体倒入冰水中,待固体全部溶解后,用乙酸乙酯萃取水相后合并有机相,水洗有机相并干燥、浓缩得棕色固体3.1g,即为中间体5,待进行下一步反应,收率86%。
反应方程式为:
将化合物V(中间体5)的粗品(3.06g,12.7mmol)溶于30mL二甲基亚砜中,加入叠氮化钠(1.7g,25.4mmol),反应20min,液质检测显示反应完全。薄层色谱法(TLC)检测反应终点,比移值Rf=0.3-0.4[展开剂:V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=20∶1]。加入水和乙酸乙酯分液,用乙酸乙酯萃取水相后合并有机相,水洗有机相并干燥、浓缩得红棕色油状物3.15g,待进行下一步反应,即为中间体6,粗品收率99%。
将化合物VI(中间体6)的油状物(3.10g,12.5mmol)溶于40mL乙醇中,在0℃分数次加入硼氢化钠(2.80g,75mmol)后移至室温反应12h,直至反应完全。薄层色谱法(TLC)检测反应终点,比移值Rf=0.2[展开剂:V(二氯甲烷)/V(甲醇)=20∶1]。滴加少量水淬灭剩余的硼氢化钠,减压旋除溶剂乙醇,加入水和乙酸乙酯分液,并用乙酸乙酯萃取水相后合并有机相,水洗有机相并干燥、浓缩得红棕色固体。柱层析分离[依次用V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=10∶1,V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2∶1和V(二氯甲烷)/V(甲醇)=50∶1作洗脱剂]得淡红棕色固体2.22g,即为中间体7,收率81%。
(6)、3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓(VIII,终产物8)的合成
将化合物VII(中间体7)的粗品(1.34g,6mmol)溶于30mL甲醇中,加入溴化氰(0.96g,9.0mmol),室温反应12h,直至反应完全。薄层色谱法(TLC)检测反应终点,比移值Rf=0.2[展开剂:V(二氯甲烷)/V(甲醇)=10∶1]。加入少量水用氢氧化钠溶液调节PH至碱性,加入乙酸乙酯分液,并用乙酸乙酯萃取水相,合并有机相并干燥、浓缩,用二氯甲烷重结晶,得棕色固体化合物VIII(3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓,终产物8),即依匹斯汀1.35g,收率90%。
实施例2 依匹斯汀的合成方法
包括以下步骤:
将2-氨基二苯甲酮I(6.0g,30.45mmol,原料1)溶于40mL乙醇中,在0℃分数次加入硼氢化钠(2.31g,60.9mmol)后,移至室温反应3h,直至反应完全。用薄层色谱法(TLC)检测反应终点,比移值Rf=0.3[展开剂:V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=10∶1]。滴加少量的水除去剩余的硼氢化钠,减压旋除溶剂乙醇,加入水和乙酸乙酯分液,并用乙酸乙酯萃取水相后合并有机相,水洗有机相并干燥、浓缩得淡黄色固体6.1g,即为中间体2,待进行下一步反应,收率99%。
反应方程式为:
将化合物II(中间体2)的粗品(6.1g,30.5mmol)溶于40mL三氟乙酸中,在0℃滴加三乙基硅烷(6.32g,54.3mmol),继续在0℃反应30min后移至室温反应8h,直至反应完全。薄层色谱法(TLC)检测反应终点,比移值Rf=0.5[展开剂:V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=20∶1]。减压旋除溶剂三氟乙酸,加入饱和碳酸钾的水溶液和乙酸乙酯分液,并用乙酸乙酯萃取水相后合并有机相,水洗有机相并干燥、浓缩得淡棕色固体5.6g,即为中间体3,待进行下一步反应,收率99%。
反应方程式为:
同实施例1的步骤2。
(4)、6-(氯甲基)-11H-二苯并[b,e]氮杂卓(中间体5)的合成
同实施例1的步骤3。
同实施例1的步骤4。
(6)、6-(氨基甲基)-6,11-二氢-1H-二苯并[b,e]氮杂卓(中间体7)的合成
同实施例1的步骤5。
同实施例1的步骤6。
实施例3 依匹斯汀的合成方法
包括以下步骤:
将2-氨基二苯甲酮I(6.0g,30.45mmol,原料1)溶于40mL醋酸中,在0℃缓慢滴加三甲基硅烷(6.79g,91.5mmol),继续在0℃反应30min后移至40℃条件下反应6h,直至反应完全。薄层色谱法(TLC)检测反应终点,比移值Rf=0.5[展开剂:V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=20∶1]。减压旋除溶剂乙酸,加入饱和碳酸钾的水溶液和乙酸乙酯分液,并用乙酸乙酯萃取水相后合并有机相,水洗有机相并干燥、浓缩得淡棕色固体2.6g,即为中间体3,待进行下一步反应,收率35%。
同实施例1的步骤2。
(3)、6-(氯甲基)-11H-二苯并[b,e]氮杂卓(中间体5)的合成
同实施例1的步骤3。
同实施例1的步骤4。
同实施例1的步骤5。
同实施例1的步骤6。
实施例4 依匹斯汀的合成方法
包括以下步骤:
同实施例1的步骤1。
将化合物III(中间体3)的粗品(6.0g,32.8mmol)溶于30mL甲苯中,再加入二甲基甲酰胺4.78g(65.4mmol,5mL),在0℃缓慢滴加2-氯乙酰氯(5.51g,49.2mmol),继续在0℃反应30min后移至室温反应2h,直至反应完全。薄层色谱法(TLC)检测反应终点,比移值Rf=0.2-0.3[展开剂:V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=10∶1]。加入20mL水和20mL V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=10∶1的混合溶剂,继续搅拌10min后减压过滤,并用V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=10∶1的混合溶剂40mL洗涤固体并减压过滤,干燥得白色固体7.5g,即为中间体4,收率88%。
同实施例1的步骤3。
同实施例1的步骤4。
同实施例1的步骤5。
(6)、3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓(终产物8)的合成
同实施例1的步骤6。
实施例5 依匹斯汀的合成方法
包括以下步骤:
同实施例1的步骤1。
同实施例1的步骤2。
在250mL圆底烧瓶中加入化合物IV(中间体4)的粗品(10.8g,41.7mmol)和80mL乙腈,在室温下缓慢滴加三氯氧磷38g(250.2mmol,25mL)后,在130℃回流反应12h直至反应完全。薄层色谱法(TLC)检测反应终点,比移值Rf=0.5-0.6[展开剂:V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=20∶1]。待反应液冷却至室温后缓慢倒入到冰水中,并不断搅拌,用乙酸乙酯萃取水相后合并有机相,水洗有机相并干燥、浓缩柱层析得棕色固体1g,即为中间体5,收率10%。
同实施例1的步骤4。
同实施例1的步骤5。
同实施例1的步骤6。
实施例6 依匹斯汀的合成方法
包括以下步骤:
同实施例1的步骤1。
同实施例1的步骤2。
在500mL圆底烧瓶中将化合物IV(中间体4)的粗品(10.0g,38.6mmol)和五氯化磷(64.3g,308.8mmol)加入300mL四氯化碳后,在160℃回流反应10h,直至反应完全。薄层色谱法(TLC)检测反应终点,比移值Rf=0.5-0.6[展开剂:V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=20∶1]。待反应液冷却至室温后缓慢倾出溶剂,用少量二氯甲烷洗涤剩余固体,然后将固体倒入冰水中,待固体全部溶解后,用乙酸乙酯萃取水相后合并有机相,水洗有机相并干燥、浓缩得棕色固体7.5g,即为中间体5,待进行下一步反应,收率80%。
同实施例1的步骤4。
同实施例1的步骤5。
同实施例1的步骤6。
实施例7 依匹斯汀的合成方法
包括以下步骤:
(1)、2-苄基苯胺(中间体3)的合成
同实施例1的步骤1。
同实施例1的步骤2。
同实施例1的步骤3。
将化合物V(中间体5)的粗品(9.00g,37.3mmol)溶于100mL二氯甲烷中,加入叠氮化铵(6.72g,112mmol),反应1h后,液质检测显示反应完全。薄层色谱法(TLC)显示比移值Rf=0.3-0.4[展开剂:V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=20∶1]。加入水和乙酸乙酯分液,用乙酸乙酯萃取水相后合并有机相,水洗有机相并干燥、浓缩得红棕色油状物8.3g,即中间体6,待进行下一步反应,粗品收率90%。
同实施例1的步骤5。
(6)、3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓(终产物8)的合成
同实施例1的步骤6。
实施例8 依匹斯汀的合成方法
包括以下步骤:
同实施例1的步骤1。
同实施例1的步骤2。
同实施例1的步骤3。
将化合物V(中间体5)的粗品(5.00g,20.7mmol)溶于100mL四氢呋喃中,加入叠氮磷酸二苯酯(11.4g,41.4mmol),反应1h后,液质检测显示反应完全。薄层色谱法(TLC)显示比移值Rf=0.3-0.4[展开剂:V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=20∶1]。加入水和乙酸乙酯分液,用乙酸乙酯萃取水相后合并有机相,水洗有机相并干燥、浓缩得红棕色油状物5.1g,即中间体6,待进行下一步反应,粗品收率92%。
(5)、6-(氨基甲基)-6,11-二氢-1H-二苯并[b,e]氮杂卓(中间体7)的合成
同实施例1的步骤5。
(6)、3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓(终产物8)的合成
同实施例1的步骤6。
实施例9 依匹斯汀的合成方法
包括以下步骤:
同实施例1的步骤1。
同实施例1的步骤2。
同实施例1的步骤3。
同实施例1的步骤4。
将化合物VI(中间体6)的油状物(12.0g,48.4mmol)溶于120mL甲醇中,在0℃分数次加入硼氢化钾(11.1g,290.4mmol)后,移至40℃条件下反应10h,直至反应完全。薄层色谱法(TLC)检测反应终点,比移值Rf=0.2[展开剂:V(二氯甲烷)/V(甲醇)=20∶1]。滴加少量水淬灭剩余的硼氢化钾,减压旋除溶剂甲醇,加入水和乙酸乙酯分液,并用乙酸乙酯萃取水相后合并有机相,水洗有机相并干燥、浓缩得红棕色固体。柱层析分离[依次用V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1,V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2∶1和V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=50∶1作洗脱剂],得淡红棕色固体8.99g,即中间体7,收率83%。
同实施例1的步骤6。
实施例10 依匹斯汀的合成方法
包括以下步骤:
同实施例1的步骤1。
同实施例1的步骤2。
同实施例1的步骤3。
同实施例1的步骤4。
将化合物VI(中间体6)的油状物(15.0g,60.5mmol)溶于150mL二甲基甲酰胺中,加入10%钯炭1.5g,通入氢气,压力4MPa,80℃条件下反应24h,直至反应完全。薄层色谱法(TLC)检测反应终点,比移值Rf=0.2[展开剂:V(二氯甲烷)/V(甲醇)=20∶1]。将反应液趁热过滤后冷却至室温,加入水和二氯甲烷提取,分液,水洗有机相并干燥、浓缩得红棕色固体。柱层析分离[依次用V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1,V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2∶1和V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=50∶1作洗脱剂]得淡红棕色固体12.6g,即中间体7,收率93%。
(6)、3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓(终产物8)的合成
同实施例1的步骤6。
对实施例1-10合成得到的依匹斯汀进行结构鉴定
使用仪器为:X-6精密显微熔点测定仪(北京福凯仪器有限公司);AVANCEAV 400MHz核磁共振波谱仪(瑞士Bruker公司);AVANCE III 500MHz核磁共振谱仪(瑞士Bruker公司);Agilent 1200/MSD质谱仪(ESI源)(Agilent公司)。
数据如下:
熔点为206~207℃(文献报道值为205~208℃);
1HNMR(CDCl3,400MHz):7.35(m,4H),7.22(m,3H),6.99(d,J=6.0Hz,1H),5.29(t,J=10.0Hz,1H),4.53(d,J=14.4Hz,1H),4.26(t,J=10.0Hz,1H),3.65(t,J=10.0Hz,1H),3.54(d,J=14.4Hz,1H);
13CNMR(DMSO-d6,400MHz):δ158.4,140.9,135.9,135.7,133.8,130.9,130.1,129.4,129.2,128.8,128.5,128.2,127.5,63.3,50.5,37.7;
ESI-MS m/z:250.2[M+H]+。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (9)
1.一种依匹斯汀的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)、将结构式为的2-氨基二苯甲酮溶于有机溶剂中,0℃下加入硅烷试剂反应0.5-1.5h,再移至20℃-40℃反应1-10小时,得到结构式为的2-苄基苯胺,所述2-氨基二苯甲酮与所述硅烷试剂的摩尔比为1∶1-1∶5;
(2)、将结构式为的2-苄基苯胺溶于有机溶剂中,0℃下加入2-氯乙酰氯反应0.5-1.5h,再移至20℃-40℃反应1-5小时,得到结构式为的N-(2-苄基苯基)-2-氯乙酰胺,所述2-苄基苯胺与所述2-氯乙酰氯的摩尔比为1∶1-1∶3;
(3)、往结构式为的N-(2-苄基苯基)-2-氯乙酰胺中加入脱水剂和有机溶剂,120℃-180℃反应3-12小时,酰胺脱水合环得到结构式为的6-(氯甲基)-11H-二苯并[b,e]氮杂卓,所述N-(2-苄基苯基)-2-氯乙酰胺与所述脱水剂的摩尔比为1∶2-1∶8;
(4)、将结构式为的6-(氯甲基)-11H-二苯并[b,e]氮杂卓溶于有机溶剂中,再加入叠氮化物,20℃-40℃反应10-60分钟,得到结构式为的6-(叠氮甲基)-11H-二苯并[b,e]氮杂卓,所述6-(氯甲基)-11H-二苯并[b,e]氮杂卓与所述叠氮化物的摩尔比为1∶1-1∶5;
(1)、0℃下,往溶于有机溶剂中的结构式为的2-氨基二苯甲酮中加入硼氢化钠,移至20℃-40℃反应0.5-5小时,得到结构式为的(2-氨基苯基)(苯基)甲醇;所述2-氨基二苯甲酮与所述硼氢化钠的摩尔比为1∶1-1∶6;所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种或几种;
3.根据权利要求1或2所述的依匹斯汀的合成方法,其特征在于,所述硅烷试剂为三乙基硅烷或三甲基硅烷。
4.根据权利要求1所述的依匹斯汀的合成方法,其特征在于,步骤(2)中,在加入2-氯乙酰氯之前,还加入吡啶、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺或二甲基甲酰胺中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的依匹斯汀的合成方法,其特征在于,步骤(3)中,所述脱水剂为P2O5、PCl5或POCl3。
6.根据权利要求1所述的依匹斯汀的合成方法,其特征在于,步骤(4)中,所述叠氮化物为叠氮化钠、叠氮化铵或叠氮磷酸二苯酯。
9.根据权利要求1所述的依匹斯汀的合成方法,其特征在于,步骤(1)中所述有机溶剂为三氟乙酸或醋酸;步骤(2)中所述有机溶剂为甲苯、二甲苯或苯;步骤(3)中所述有机溶剂为二甲苯、甲苯、乙腈或四氯化碳;步骤(4)中所述有机溶剂为二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃中的一种或几种;步骤(6)中所述有机溶剂为甲醇、乙醇或二氯甲烷。
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