CN107501196B - 用于制备地西泮-d5和地西泮-d8的中间体及其制备方法 - Google Patents

用于制备地西泮-d5和地西泮-d8的中间体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了用于制备地西泮‑D5和地西泮‑D8的中间体及其制备方法，以6‑氯‑2‑甲基‑4H‑3,1‑苯并噁嗪‑4‑酮为原料，经与氘代溴苯格氏试剂反应、水解、酰化、环合，分离纯化得到用于制备地西泮‑D5和地西泮‑D8的中间体7‑氯‑1,3‑二氢‑5‑(苯基‑d5)‑2H‑1,4‑苯并二氮杂‑2‑酮。本发明工艺具有反应条件温和、操作简单等有点，采用本发明制备的氘代地西泮中间体，化学纯度高，产品质量好，稳定性好，可用于制备地西泮‑D5标准品，也可用于制备地西泮‑D8标准品及其他相关的氘代物标准品。

Description

用于制备地西泮-D5和地西泮-D8的中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学分析检测领域，具体涉及法庭科学领域中氘代地西泮标准品中间体的制备方法。
背景技术
地西泮为苯二氮卓类中枢神经抑制药，可引起中枢神经系统不同部位的抑制，随着用量的加大，临床表现可自轻度的镇静到催眠甚至昏迷。近年来，因该类药物引发的投毒、自杀、误服等刑事案件时有发生。这就要求公安司法鉴定部门对涉及该类药物的检材样本进行检测。而为了确保检测方法准备、可靠的手段是在检测时添加内标物，而对应的氘代物则是最佳的内标物，由于其用途为非民用，带有特殊性，为此我国对于此类商品的研究与生产相对较少，而这类标准品在分析检测中又是必需而不可或缺的。氘代内标物稳定性差，我国尚未突破这一制约我国氘代物生产的技术瓶颈，尚无生产涉案毒物的氘代物的厂家，该产品的使用仅能依赖进口。长期以来，我国所用氘代内标物均是依赖进口，而且国外进口均为地西泮-D5的甲醇溶液，而不是固体粉末，加上其价格昂贵，严重限制了该类标准品的在国内的广泛使用。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种用于制备地西泮-D5和地西泮-D8的中间体及其制备方法。
为达到上述目的，本发明采用下述技术方案：
用于制备地西泮-D5和地西泮-D8的中间体，其特征在于，如式V所示：
Figure BDA0001373059070000011
上述用于制备地西泮-D5和地西泮-D8的中间体的制备方法，包括如下步骤：
(1)由如下式I所示化合物制备如下式II所示的化合物：
Figure BDA0001373059070000021
(2)由式II所示的化合物制备如下式III所示的化合物：
(3)由式III所示的化合物制备如下式IV所示的化合物：
Figure BDA0001373059070000023
(4)由式IV所示的化合物制备如下式V所示的化合物：
Figure BDA0001373059070000024
上述用于制备地西泮-D5和地西泮-D8的中间体的制备方法，在步骤(1)中：式I化合物6-氯-2-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮与新制备的C6D5MgBr的THF溶液在甲苯中于0℃反应得到：式I化合物2-乙酰胺-5-氯二苯甲酮-2',3',4',5',6'-d5。新制备的C6D5MgBr按如下方法制备：将Mg条2.6g置于250mL的三口瓶，加入无水THF(50mL),随后加入碘粒(2粒,30mg)，搅拌下滴加氘代溴苯的THF溶液(8.8g氘代溴苯加入到40mLTHF中)制得C6D5MgBr的THF溶液；式I化合物与C6D5MgBr的摩尔比为1:1.05。
上述用于制备地西泮-D5和地西泮-D8的中间体的制备方法，在步骤(1)中：式I化合物与C6D5MgBr的摩尔比为1:1.05，1g式I化合物用甲苯5mL；反应结束后，加入浓度为6mol/L的稀盐酸，搅拌30min后分液，有机相水洗两次，干燥后减压浓缩，得黄色油状物，所得粗品可直接用于下一步反应。
上述用于制备地西泮-D5和地西泮-D8的中间体的制备方法，在步骤(2)中：将式II化合物加入到乙醇中，然后再加入NaOH溶液，加热回流脱去保护基得到式III化合物2-氨基-5-氯二苯甲酮-2',3',4',5',6'-d5。
上述用于制备地西泮-D5和地西泮-D8的中间体的制备方法，在步骤(2)中：所用NaOH溶液浓度为3mol/L，NaOH用量与式II化合物的摩尔比为2:1；反应结束后，加入二氯甲烷萃取，有机相干燥后，过滤、减压浓缩，柱层析得产物。
上述用于制备地西泮-D5和地西泮-D8的中间体的制备方法，在所述步骤(3)中：式III化合物与溴乙酰溴在碱性条件下于有机溶剂中反应得到式IV化合物2-溴乙酰胺-5-氯二苯甲酮-2',3',4',5',6'-d5。
上述用于制备地西泮-D5和地西泮-D8的中间体的制备方法，在所述步骤(3)中：溴乙酰溴与式III化合物的摩尔比为1.5:1；所用碱为三乙胺、吡啶或DBU，三乙胺与式III化合物的摩尔比为2:1；所用有机溶剂为甲苯、氯仿、二氯甲烷或四氢呋喃，所用氯仿体积与式III化合物的质量比为8:1mL/g；反应结束后，加水淬灭反应，分出有机相，水相再用有机溶剂萃取，合并有机相并用饱和碳酸钠洗涤后，干燥并减压浓缩，得油状物，无需纯化直接用于下一步反应。所用碱优选三乙胺，三乙胺的收率最高，效果最好；所用有机溶剂优选氯仿，氯仿反应效果好，收率高，易回收。
上述用于制备地西泮-D5和地西泮-D8的中间体的制备方法，所述步骤(4)中：将式IV化合物溶于甲醇中并通入氨气于50℃反应得到式V化合物7-氯-1,3-二氢-5-(苯基-d5)-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮。
上述用于制备地西泮-D5和地西泮-D8的中间体的制备方法，所述步骤(4)中：所得粗品式IV化合物用少量甲醇溶解后转入密闭的反应容器中，加入甲醇，所用甲醇的总体积与式IV化合物的质量比为5:1mL/g；甲醇加入后，密封反应容器，通入氨气，氨气压力为1kg/cm2，升温到50℃反应12小时后，取出反应物料，减压回收甲醇后，加入适量的水，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，干燥，除去溶剂后柱层析得到式V化合物7-氯-1,3-二氢-5-(苯基-d5)-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮。
本发明所用式I化合物可采用如下方法获得：
Figure BDA0001373059070000041
操作方法如下：将15g 2-氨基-5-氯苯甲酸式A化合物置于100mL圆底烧瓶中，加入50mL Ac2O，回流1.5h，TLC监控反应至原料消失，减压蒸除去约25mLAc2O，静置析晶，减压过滤后，用少量Ac2O洗涤，产物55℃减压干燥12h，得白色晶体式I化合物。
本发明的有益效果如下：
以6-氯-2-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(式I化合物)为原料，经与氘代溴苯格氏试剂反应、水解、酰化、环合得到氘代地西泮中间体到7-氯-1,3-二氢-5-(苯基-d5)-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮(式V化合物)。开发了具有自主知识产权的合成d5-氘代地西泮和d8-氘代地西泮中间体的新工艺，该工艺具有反应条件温和、操作简单，所得d5-氘代地西泮和d8-氘代地西泮产品质量好，稳定性好等优点。
本发明中的中间体7-氯-1,3-二氢-5-(苯基-d5)-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮(式V化合物)的制备方法。一方面，发展了一种具有自主知识产权的合成d5-氘代地西泮和d8-氘代地西泮的新工艺，另一方面，可以提供充足的中间体合成d5-氘代地西泮和d8-氘代地西泮。该工艺具有反应条件温和、操作简单，所得产品质量好，稳定性好等优点。采用本发明制备的氘代地西泮中间体，化学纯度高，产品质量好，稳定性好，可用于制备d5-地西泮标准品，也可用于制备d8-地西泮标准品及其他相关的氘代物标准品。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
图1用于制备地西泮-D5和地西泮-D8的中间体的合成路线图。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。附图中相似的部件以相同的附图标记进行表示。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
实施例1
步骤(1)：2-乙酰胺-5-氯二苯甲酮-2',3',4',5',6'-d5(式II化合物)的制备
Figure BDA0001373059070000051
将Mg条2.6g置于250mL的三口瓶，加入50mL无水THF,随后加入30mg碘粒，搅拌下滴加氘代溴苯的THF溶液(8.8g氘代溴苯加入到40mL THF)，回流反应1小时，制得格氏试剂。
将原料10.0g 6-氯-2-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(式I化合物)置于250mL单口瓶，随后加入甲苯50mL，冰浴降温至0℃以下，滴加上述的格氏试剂，滴加时间大于45min。加毕后，在0℃下搅拌30min，随后升至室温搅拌过夜后，将反应降温至0℃，加入100mL6mol/L的稀盐酸，搅拌30min后分液，水相用甲苯萃取两次，合并有机相，有机相水洗两次，干燥后减压浓缩，得黄色油状物即为式II化合物的粗品，该粗品可直接用于下一步反应。
步骤(2)：2-氨基-5-氯二苯甲酮-2',3',4',5',6'-d5(式III化合物)的制备
Figure BDA0001373059070000052
将步骤(1)所得的粗品混合物加入40mL乙醇中溶解，随后加入NaOH溶液(3mol/L,16mL)，加热回流，TLC检测反应至式II化合物消失，降温至室温，DCM(二氯甲烷)萃取，有机相干燥后，过滤减压浓缩的黄色油状物，硅胶400-500目柱层析得黄色产物(PE/EA＝15:1，即石油醚与乙酸乙酯的体积比为15:1)得到淡黄色固体10.3g，即为式III化合物，步骤(1)和步骤(2)两步收率72％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.91(d,J＝8.9Hz,1H),7.18(d,J＝2.5Hz,1H),7.23(s,2H),7.32(dd,J＝2.5,8.9Hz,1H)。
步骤(3)：2-溴乙酰胺-5-氯二苯甲酮-2',3',4',5',6'-d5(式IV化合物)的制备：
Figure BDA0001373059070000061
将7.08g式III化合物置于250mL圆底烧瓶中，加入36mL氯仿溶解，随后加入6.06g三乙胺，冰浴降温至0℃，滴加溴乙酰溴的氯仿溶液(3.9mL溴乙酰溴加入到20mL氯仿中)，TLC监控反应完成后，加水淬灭反应，氯仿萃取有机相(每次30mL，共计3次)，合并有机相并用饱和碳酸钠洗涤后，干燥并减压浓缩，得油状物，即为式IV化合物的粗品，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤(4)：7-氯-1,3-二氢-5-(苯基-d5)-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮(式V化合物)的制备：
Figure BDA0001373059070000062
所得11.6g粗品式IV化合物用18mL甲醇溶解后转入密闭的反应容器中，再加入40mL甲醇，密封反应容器，通入氨气，氨气压力为1kg/cm2，升温到50℃反应12小时后，取出反应物料，减压回收甲醇后，加入50mL水，再加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，干燥，除去溶剂后硅胶400-500目柱层析(石油醚与乙酸乙酯体积比为4:1)得到白色固体5.79g式V化合物，步骤(3)和步骤(4)两步收率70％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.15(s,2H),7.19(d,J＝2.5Hz,1H),7.28(d,J＝8.7Hz,1H),7.63(dd,J＝2.5,8.7Hz,1H)，10.67(s,1H)。
实施例2
步骤(1)、(2)与实施例1相同。
步骤(3)：2-溴乙酰胺-5-氯二苯甲酮-2',3',4',5',6'-d5(式IV化合物)的制备：
Figure BDA0001373059070000071
将7.08g式III化合物置于250mL圆底烧瓶中，加入36mL甲苯溶解，随后加入4.74g吡啶，冰浴降温至0℃，滴加溴乙酰溴的甲苯溶液(3.9mL溴乙酰溴加入到20mL氯仿中)，TLC监控反应完成后，加水淬灭反应，甲苯萃取有机相(每次30mL，共3次)，合并有机相并用饱和碳酸钠洗涤后，干燥并减压浓缩，得油状物，即为式IV化合物的粗品，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤(4)：7-氯-1,3-二氢-5-(苯基-d5)-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮(式V化合物)的制备：
所得11.6g粗品式IV化合物用18mL甲醇溶解后转入密闭的反应容器中，再加入40mL甲醇，密封反应容器，通入氨气，氨气压力为1kg/cm2，升温到50℃反应12小时后，取出反应物料，减压回收甲醇后，加入50mL水，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，干燥，除去溶剂后硅胶400-500目柱层析(石油醚与乙酸乙酯体积比为4:1)得到白色固体5.37g式V化合物，步骤(3)和步骤(4)两步收率65％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.15(s,2H),7.19(d,J＝2.5Hz,1H),7.28(d,J＝8.7Hz,1H),7.63(dd,J＝2.5,8.7Hz,1H)，10.67(s,1H)。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims (9)

1.用于制备地西泮-D5和地西泮-D8的中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)由如下式I所示化合物制备如下式II所示的化合物：
Figure FDA0002225466260000011
(2)由式II所示的化合物制备如下式III所示的化合物：
Figure FDA0002225466260000012
(3)由式III所示的化合物制备如下式IV所示的化合物：
Figure FDA0002225466260000013
(4)由式IV所示的化合物制备如下式V所示的化合物：
Figure FDA0002225466260000014
2.根据权利要求1所述的用于制备地西泮-D5和地西泮-D8的中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中：式I化合物6-氯-2-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮与新制备的C6D5MgBr的THF溶液在甲苯中于0℃反应得到：式II化合物2-乙酰胺-5-氯二苯甲酮-2',3',4',5',6'-d5。
3.根据权利要求2所述的用于制备地西泮-D5和地西泮-D8的中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中：式I化合物与C6D5MgBr的摩尔比为1:1.05，1g式I化合物用甲苯5mL；反应结束后，加入浓度为6mol/L的稀盐酸，搅拌30min后分液，有机相水洗两次，干燥后减压浓缩，得黄色油状物，所得粗品可直接用于下一步反应。
4.根据权利要求1所述的用于制备地西泮-D5和地西泮-D8的中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中：将式II化合物加入到乙醇中，然后再加入NaOH溶液，加热回流脱去保护基得到式III化合物2-氨基-5-氯二苯甲酮-2',3',4',5',6'-d5。
5.根据权利要求4所述的用于制备地西泮-D5和地西泮-D8的中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中：所用NaOH溶液浓度为3mol/L，NaOH用量与式II化合物的摩尔比为2:1；反应结束后，加入二氯甲烷萃取，有机相干燥后，过滤、减压浓缩，柱层析得产物。
6.根据权利要求1所述的用于制备地西泮-D5和地西泮-D8的中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤(3)中：式III化合物与溴乙酰溴在碱性条件下于有机溶剂中反应得到式IV化合物2-溴乙酰胺-5-氯二苯甲酮-2',3',4',5',6'-d5。
7.根据权利要求6所述的用于制备地西泮-D5和地西泮-D8的中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤(3)中：溴乙酰溴与式III化合物的摩尔比为1.5:1；所用碱为三乙胺、吡啶或DBU，三乙胺与式III化合物的摩尔比为2:1；所用有机溶剂为甲苯、氯仿、二氯甲烷或四氢呋喃，所用氯仿体积与式III化合物的质量比为8:1mL/g；反应结束后，加水淬灭反应，分出有机相，水相再用有机溶剂萃取，合并有机相并用饱和碳酸钠洗涤后，干燥并减压浓缩，得油状物，无需纯化直接用于下一步反应。
8.根据权利要求1所述的用于制备地西泮-D5和地西泮-D8的中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中：将式IV化合物溶于甲醇中并通入氨气于50℃反应得到式V化合物7-氯-1,3-二氢-5-(苯基-d5)-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮。
9.根据权利要求8所述的用于制备地西泮-D5和地西泮-D8的中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中：所得粗品式IV化合物用少量甲醇溶解后转入密闭的反应容器中，加入甲醇，所用甲醇的总体积与式IV化合物的质量比为5:1mL/g；甲醇加入后，密封反应容器，通入氨气，氨气压力为1kg/cm2，升温到50℃反应12小时后，取出反应物料，减压回收甲醇后，加入适量的水，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，干燥，除去溶剂后柱层析得到式V化合物7-氯-1,3-二氢-5-(苯基-d5)-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮。
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