CN103130782B

CN103130782B - 盐酸羟胺制备拉呋替丁的方法

Info

Publication number: CN103130782B
Application number: CN201310094737.XA
Authority: CN
Inventors: 罗宣德; 王高翔; 赵寅堡
Original assignee: BEIJING GUOLIAN CHENGHUI MEDICINE TECH Co Ltd
Current assignee: BEIJING GUOLIAN CHENGHUI MEDICINE TECH Co Ltd
Priority date: 2013-03-22
Filing date: 2013-03-22
Publication date: 2016-05-11
Anticipated expiration: 2033-03-22
Also published as: CN103130782A

Abstract

本发明涉及拉呋替丁的新的化学合成方法，更具体的说是利用盐酸羟胺作为胺解试剂制备拉呋替丁的方法，包括如下步骤：（1）使式4化合物与盐酸羟胺、氢氧化钠反应得到式2化合物；（2）使式2化合物与式3化合物缩合，得到式1所示拉呋替丁。整个制备过程可表示如下：

Description

盐酸羟胺制备拉呋替丁的方法

技术领域

本发明涉及拉呋替丁的新的化学合成方法，更具体的说是利用盐酸羟胺作为胺解试剂制备拉呋替丁的方法。

背景技术

拉呋替丁，化学名称为：(+/–)-2-[(2-呋喃基甲基)亚磺酰基]-N-[4-[4-(1-哌啶基甲基)-2-吡啶基]氧代-(Z)-2-丁烯基]乙酰胺，分子式：C₂₂H₂₉N₃O₄S，分子量：431.55，结构式如下：

拉呋替丁是一种强效、长效的第二代组胺H₂受体拮抗剂，由日本富士公司（Fujirebio）和大鹏公司（Taiho）共同开发，分别以商品名Storga和Protecadin上市。

富士公司的原始专利JP56434，EP0282077，US4912101以及之后改进法JP05-59045报道了制备拉呋替丁的方法。这些专利均采用Gabriel合成法制备伯胺，然后与活性脂中间体缩合制备拉呋替丁。具体操作涉及首先经多步反应制备N-(4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)邻苯二甲酰亚胺中间体(式4化合物)，再利用NH₂NH₂·H₂O肼解(Ing-Manske反应)制备Z-[4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代]-2-丁烯-1-胺(式2化合物),最后式2化合物再与2-呋喃甲基亚磺酰基乙酸对硝基苯酚酯(式3化合物)缩合制备拉呋替丁(式1化合物)。综合专利描述利用Gabriel合成法制备拉呋替丁的工艺如下：

WO9213854描述了使用式4化合物和酸(如马来酸、草酸、磷酸等)成盐后重结晶精制的方法，得到式4化合物的盐，以便于中间体的纯化和贮运，使用前用碱(如氢氧化钠)分解盐(如马来酸盐式6化合物)后可以得到纯度较高的式2化合物。因此，工艺进一步简化为以式5的马来酸盐为起始原料经3步反应制备拉呋替丁。

目前世界大多采用这个合成路线制备拉呋替丁。然而该方法也有明显缺点，表现为含量低(<98%)，纯度低，不纯物含量超标(按照高效液相色谱的检测，粗品拉呋替丁中含1.5–2.0%的杂质)，要经过反复重结晶才能合格，导致成本升高。根据文献(梯度洗脱反相高效液相色谱法测定拉呋替丁纯度及含量《药物分析杂志》2005年第25卷第7期831-834页)公布的HPLC-MS杂质分析研究结果表明，主要杂质是二氢拉呋替丁(式7化合物)，由二氢胺(式8化合物)引入，其化学结构如下：

目前国内各制剂厂家多依靠进口原料药拉呋替丁分装，导致该产品价格居高不下。因此，迫切需要解决原料药自研问题，提高纯度和收率，降低成本。提高纯度特别是将杂质二氢拉呋替丁(式7化合物)去除或者控制在一个合格的范围(ICH要求对超过0.1%的单个杂质加以控制，并考虑其用药安全性影响)成为解决问题的关键。

解决问题的途径有二：1、纯化国内现有产品，专利CN102702181描述了改进纯化的方法，但操作繁琐，不利于工业化生产；2、改进合成工艺，减少二氢胺(式8化合物)的生成，更具体的说控制二氢拉呋替丁(式7化合物)的产生，甚至不产生。

Ishi，Aleihisaetal采取添加含双键的化合物以抑制式7化合物中双键被还原(JP07010817)，如顺丁烯二醇(31当量)、1-己烯(1–10当量)。此外充氮气下肼解也能降低式7化合物的生成量。但是添加物会增加成本，且不能完全消除还原物的生成。

Guzjar，MukundKeshavetal用甲胺代替水合肼，室温下在水和甲醇中进行胺解，随之氢氧化钾处理，使杂质总量降到小于0.2%（IN2009Mu00749）。北京双鹤药业公司的周宜遂等也用甲胺在乙醇-水中15℃，反应7小时，随之用氢氧化钠处理无二氢拉呋替丁产生（CN102212060），然而甲胺溶液含量不稳定，要适时测定。

最近题为“纯拉呋替丁的工业化制备工艺”中公布了用脂肪族多胺胺解，例如用乙二胺进行胺解制备式2化合物，随后再与活性酯酰胺化生成拉呋替丁，该方法不产生二氢拉呋替丁（IN2010MU00931A）。然而，多添加化合物必然增加成本。

综上文献所述，利用具有还原性的水合肼进行Ing-Manske反应制备伯胺中间体，是产生二氢拉呋替丁(式7化合物)的根本原因，胺解代替肼解制备拉呋替丁是解决问题的趋势。因此需要优化胺解反应找到合适的胺解试剂，改进制备拉呋替丁的工艺，满足拉呋替丁药品开发的需求。

发明内容

本发明涉及通过改进的方法制备高纯度的N-[顺-4-[4-(N-哌啶甲基)吡啶-2-氧代]-2-丁烯-1-胺(式2化合物，HPLC纯度大于98.9%)，进而制备高纯度的拉呋替丁的方法。

本发明的方法在制备关键中间体式2化合物时选用盐酸羟胺代替其它试剂进行胺解反应。用盐酸羟胺做为胺解试剂制备拉呋替丁产品的纯度更高(99.88%)；与从中间产物中去除胺解试剂相比，羟胺更易被除去；另外，盐酸羟胺为固体试剂，纯度高，稳定性好，更易工业化生产以制备拉呋替丁。

本发明利用盐酸羟胺制备拉呋替丁的方法可由下面的工艺路线示例：

N-[顺-4-[4-(N-哌啶甲基)吡啶-2-氧]-2-丁烯-1-基]邻苯二甲酰亚胺(式4化合物)可以按照石井章央等的公开号为特开平5-5905（1993.03.09）的日本专利中的方法制备。

使式4化合物与盐酸羟胺、氢氧化钠反应

生成N-[顺-4-[4-(N-哌啶甲基)吡啶-2-氧]-2-丁烯-1-胺(式2化合物)；

使式2化合物与式3化合物缩合

得到拉呋替丁(式1化合物)。

与式4化合物反应的盐酸羟胺用量可以是式4化合物的3-10当量；比如用量可以为3当量、6当量或10当量；优选用量为6当量。

与式4化合物反应的氢氧化钠用量可以是式4化合物的10-25当量；比如用量可以为10当量、15当量、20当量或25当量；优选用量为25当量。

本发明由式4化合物制备式2化合物的过程中合适的有机溶剂的实例包括但不限于水、甲醇、乙醇；优选溶剂为乙醇。

本发明由式4化合物制备式2化合物的过程中反应温度在0℃-50℃下进行，优选在室温（即25℃）条件下进行。

本发明由式4化合物制备式2化合物的过程中优选反应时间为0.5-1小时。

本发明公开的羟胺解方法制备得到高纯度的拉呋替丁(HPLC99.88%)，所得产物可用通常已知的简单步骤进行分离纯化，总收率以式6化合物计可得到60%–70%。本发明所制备的拉呋替丁原料药，不再含有二氢拉呋替丁杂质，因此可以大大简化后处理过程，避免产品在多步重结晶精制过程中的损失，从而提高了总的合成收率，并且大大提高了拉呋替丁临床使用的安全性。

实验证明，本发明方法在产品质量和总收率方面有了明显的改善。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但不对本发明做任何限制。

按石井章央等公布的特开平5-5905（1993.3.9）日本专利方法，制备N-[顺-4-[4-(N-哌啶甲基)吡啶-2-氧]-2-丁烯-1-基]邻苯二甲酰亚胺顺丁烯二酸盐(式6化合物)为白色结晶粉末，熔程148-150℃，符合本文QS0705马来酸盐质量标准，含量＞98.5%。以此为原料进行下面的制备。

实施例1：N-[顺-4-[4-(N-哌啶甲基)吡啶-2-氧]-2-丁烯-1-基]邻苯二甲酰亚胺(式4化合物)的制备

取马来酸盐（式5化合物）100g（0.197mol），加水1升，室温搅拌15分钟，加入氢氧化钠调节PH至12左右，二氯甲烷500mL萃取，分层，水相再用250mL二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得粘稠液体（化合物4）74.7g，收率96.8%(按粗品计)

实施例2：N-[顺-4-[4-(N-哌啶甲基)吡啶-2-氧]-2-丁烯-1-胺（式2化合物）的制备

在500mL三口瓶中加入亚胺物（实施例1制备的式4化合物）20g（0.05mol），乙醇94g，盐酸羟胺21.4g（0.31mol），产生大量的白色固体，再加入氢氧化钠水溶液（含氢氧化钠51g，1.27mol），室温下反应约1小时。TLC检测反应完全后，向反应液中加水400mL，二氯甲烷提取200mL×2，合并有机相，水洗200mL，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得淡黄色油状物13.2g（化合物2）收率95.5%，HPLC98.9%，不需进一步纯化供下一步使用。

实施例3：(+/–)-2-[(2-呋喃基甲基)亚磺酰基]-N-[4-[4-(1-哌啶基甲基)-2-吡啶基]氧代-(Z)-2-丁烯基]乙酰胺(式1化合物，拉呋替丁)的合成

向实施例2中制得的油状物烯胺(式2化合物)13.2g（0.05mol）加入乙酸乙酯70mL，搅拌溶解，再加入2-呋喃甲磺酰基乙酸对硝基苯酚酯（式3化合物）15.6g（0.05mol，HPLC纯度99.5%），在室温下搅拌反应3-4个小时，TLC检测反应完全。加水100mL，用浓盐酸调PH到4，过滤，分层，水相中加入二氯甲烷150mL，加碳酸钾调到PH至10左右，分层，水层再加入二氯甲烷80mL提取。合并有机相，用30%碳酸钾溶液洗（100mL×4），水洗（100mL×5），分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，加入乙酸乙酯100mL，在室温下搅拌析晶，过滤得粗品，再用无水乙醇重结晶，活性炭脱色，热过滤，冰水冷却析晶，过滤，干燥得白色固体13.5g，收率（从式6化合物计算）60%，HPLC纯度99.88%。¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.45～1.61(m，6H)；2.39(m，4H)；3.34(s，2H)；3.43(d，1H)；3.60(d，1H)；4.12(d，1H)；4.21(dd，2H)；4.30(d，1H)；4.95(t，2H)；5.67–5.72(m，1H)；5.85–5.89(m，1H)；6.41(dd，1H)；6.48(d，1H)；6.75(d，1H)；6.90(d，1H)；7.28(d，1H)；7.45(d，1H)；8.06(d，1H)。

Claims

1.一种制备式1所示的拉呋替丁的方法，

其特征在于，包括如下步骤：

(1)使式4化合物与盐酸羟胺、氢氧化钠反应得到式2化合物，

(2)使式2化合物与式3化合物缩合，得到式1所示拉呋替丁

2.根据权利要求1所述的方法，所述式4化合物由式6化合物

与碱反应生成。

3.根据权利要求2所述的方法，所述碱选自氢氧化钠。

4.根据权利要求1所述的方法，步骤(1)所用溶剂选自水、甲醇、乙醇。

5.根据权利要求1所述的方法，步骤(1)的反应温度为0-50℃。

6.根据权利要求1所述的方法，步骤(1)的反应时间为0.5-1小时。

7.根据权利要求1所述的方法，步骤(1)中盐酸羟胺的用量为式4化合物的3-10当量。

8.根据权利要求7所述的方法，步骤(1)中盐酸羟胺的用量为式4化合物的6当量。

9.根据权利要求1所述的方法，步骤(1)中氢氧化钠的用量为式4化合物的10-25当量。

10.根据权利要求9所述的方法，步骤(1)中氢氧化钠的用量为式4化合物的25当量。