JPH0559045A - ピリジルオキシ誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式（Ｉ）のフタルイミド化合物を出発原料と
し、アミン化合物とした後、フルフリルスルフィニル酢
酸エステルと反応させることによる式（IV）のピリジル
オキシ誘導体の製造方法。 【効果】 本発明の方法により抗消化性潰瘍剤として有
用な式（IV）のピリジルオキシ誘導体を容易に高収率で
製造できる。特に原料のフタルイミド化合物は酸付加塩
として再結晶法により精製できることから中間体のアミ
ン化合物を高純度で製造でき、これにより最終生成物の
ピリジルオキシ誘導体の純度を医薬品として許容され得
るような高純度まで向上させることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、次式（IV）

【０００２】

【化５】

【０００３】（式中、Ｙは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−である。）で示されるピリジルオキシ誘導体
の製造方法に関するものである。上式（IV）で示される
ピリジルオキシ誘導体は、ヒスタミンＨ₂受容体拮抗作
用に基づく抗消化性潰瘍剤として有用な化合物である。

【０００４】

【従来技術およびその問題点】従来、ヒスタミンＨ₂受
容体拮抗作用に基づく抗消化性潰瘍剤は、特開昭６１−
８５３６５号公報に次式（Ｖ）

【０００５】

【化６】

【０００６】（式中、Ｚは−ＣＨ＝ＣＨ−である。）で
示される化合物が開示され、また、特開昭６３−２２５
３７１号公報に前記の式（IV）で示される化合物が開示
されている。これらの化合物の従来の合成法において
は、共通の中間体として次式（II）

【０００７】

【化７】

【０００８】（式中、Ｙは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−である。）で示される化合物が用いられてい
る。この化合物の従来の合成法としては次式（VI）

【０００９】

【化８】

【００１０】で示される化合物および次式（VII）

【００１１】

【化９】

【００１２】（式中、Ｙは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−である。）で示される化合物の両者を反応さ
せる方法が知られており、また、特開平２−１２１９６
９号公報には次式（VIII）

【００１３】

【化１０】

【００１４】（式中、Ｙは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−である。）で示されるアジド化合物を水素化
リチウムアルミニウム、水素化アルミニウムもしくはト
リフェニルホスフィンなどの還元剤により還元すること
による方法が開示されている。

【００１５】しかし、前者の方法は原料である前記の式
（VII）で示される化合物の工業的入手が困難であり、
また、前記の式（II）で示される化合物の合成において
は副生成物や分解物が多く、そのため精製に負荷がかか
り、収率も低い。一方、後者の方法は爆発の危険性があ
るアジ化物を用いなければならず、また、アジド化合物
が不安定であり、かつ、高価な還元剤を使用するなど前
記の中間体（II）への誘導が極めて煩雑である。いずれ
の方法も前記の式（IV）や式（Ｖ）で示される化合物を
工業的に製造するためには問題が多い方法である。

【００１６】さらに、前記の特開昭６３−２２５３７１
号公報には式（II）で示されるアミン化合物および次式
（IX）

【００１７】

【化１１】

【００１８】で示されるカルボン酸との反応による前記
の式（IV）で示される化合物の合成法が開示されてい
る。しかし、この合成法はジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（ＤＣＣ）などの高価な縮合剤を用いる必要がある
こと、および、純度の高い上記の式（IX）のカルボン酸
を得がたいことなどの問題がある。さらに、この反応に
よる前記の式（IV）で示される化合物の合成においては
副生成物や分解物が多く、そのため精製に負荷がかかる
など医薬品として許容され得るような高純度のものを得
るのが容易でないため、式（IV）で示される化合物の工
業的製造法としては問題が多い方法である。

【００１９】一方、特開平１−１９３２４７号公報には
次式（Ｘ）

【００２０】

【化１２】

【００２１】（式中、Ｙは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−である。）で示される化合物を中間体に用
い、前記の式（III）で示される化合物と反応した後、
脱保護し、次式（ＸＩ）

【００２２】

【化１３】

【００２３】（式中、Ｙは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−である。）で示される化合物とし、さらにヒ
ドロキシル基をクロル化し、続いてピペリジニル化する
ことによる式（IV）で示される化合物の合成法が開示さ
れている。

【００２４】また、特開平１−２３０５７６号公報には
次式（ＸII）

【００２５】

【化１４】

【００２６】（式中、Ｙは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−である。）で示される化合物を中間体に用
い、前記の式（III）で示される化合物と反応させた
後、脱保護し、次式（ＸIII）

【００２７】

【化１５】

【００２８】（式中、Ｙは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−である。）で示される化合物とし、さらにホ
ルミル基を還元的アミノアルキル化することによる式
（IV）で示される化合物の合成法が開示されている。

【００２９】しかし、いずれの合成法も工程数が多く、
脱保護時に分解物が生成したり、特に最終工程でのピペ
リジニル化反応では原料が残ったり、副生成物が生成し
たりすることなどから精製に負荷がかかり、経済的にも
不利であり、式（IV）で示されるピリジルオキシ誘導体
の工業的製造法としては問題が多い方法である。

【００３０】

【問題点を解決するための手段】本発明者らは、かかる
問題点に鑑み鋭意検討を行なった結果、次式（Ｉ）

【００３１】

【化１６】

【００３２】（式中、Ｙは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−である。）で示されるフタルイミド化合物ま
たはその酸付加塩のフタロイル基を脱保護させることに
より容易に次式（II）

【００３３】

【化１７】

【００３４】（式中、Ｙは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−である。）で示されるアミン化合物を製造す
ることができ、このアミン化合物と次式（III）

【００３５】

【化１８】

【００３６】（式中、Ｒはｐ−ニトロフェニル基、ｏ−
ニトロフェニル基または２，４−ジニトロフェニル基で
ある。）で示されるフルフリルスルフィニル酢酸エステ
ルを反応させることにより次式（IV）

【００３７】

【化１９】

【００３８】（式中、Ｙは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−である。）で示されるピリジルオキシ誘導体
を高純度で製造することができることを見出し本発明に
到達した。

【００３９】すなわち本発明は、次式（Ｉ）

【００４０】

【化２０】

【００４１】（式中、Ｙは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−である。）で示されるフタルイミド化合物ま
たはその酸付加塩を次式（II）

【００４２】

【化２１】

【００４３】（式中、Ｙは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−である。）で示されるアミン化合物とした
後、次式（III）

【００４４】

【化２２】

【００４５】（式中、Ｒはｐ−ニトロフェニル基、ｏ−
ニトロフェニル基または２，４−ジニトロフェニル基で
ある。）で示されるフルフリルスルフィニル酢酸エステ
ルと反応させることを特徴とする次式（IV）

【００４６】

【化２３】

【００４７】（式中、Ｙは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−である。）で示されるピリジルオキシ誘導体
の製造方法である。原料に上式（Ｉ）で示されるフタル
イミド化合物またはその酸付加塩を用いるが、一般にこ
のフタルイミド化合物は粘性油状物であり、常法に従っ
て酸付加塩とし、固体として単離することができる。酸
としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、シュウ酸、
コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、乳酸などを
使用することができる。このフタルイミド化合物の酸付
加塩は、工業的に容易な方法、例えば再結晶法により高
純度に精製することが可能である。また、式（Ｉ）で示
されるフタルイミド化合物またはその酸付加塩を式（I
I）で示されるアミン化合物に変換する工程、式（II）
で示されるアミン化合物と式（III）で示されるフルフ
リルスルフィニル酢酸エステルとを反応させて式（IV）
で示されるピリジルオキシ誘導体を製造する工程は、共
に温和な反応条件で反応させることができ、副生成物や
分解物の生成がなく、それにより変換後のアミン化合物
（II）の純度、さらにそれより誘導される最終生成物で
あるピリジルオキシ誘導体（IV）を高収率、高純度で製
造することができる。

【００４８】本発明は、以下に示す二工程よりなる。 ［第一工程］

【００４９】

【化２４】

【００５０】本工程は、式（Ｉ）で示されるフタルイミ
ド化合物またはその酸付加塩のフタロイル基を脱保護さ
せ、式（II）で示されるアミン化合物を製造する工程で
ある。

【００５１】原料である式（Ｉ）で示されるフタルイミ
ド化合物は、以下に示した本出願人により開発された発
明（特願平３−１０２１１）に従って製造することがで
きる。

【００５２】

【化２５】

【００５３】

【化２６】

【００５４】

【化２７】

【００５５】

【化２８】

【００５６】（式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｙは−
ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ’は水
酸基の保護基であり、Ｘ”はＣｌ−、Ｂｒ−、ＣＨ₃Ｓ
Ｏ₃−、ＣＦ₃ＳＯ₃−またはｐ−ＣＨ₃−Ｃ₆Ｈ₄−ＳＯ₃
−である。） 以上のようにして得られた式（Ｉ）で示されるフタルイ
ミド化合物またはその酸付加塩を、ヒドラジン、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基の存在下、フタ
ロイル基を脱保護することにより、前記の式（II）で示
されるアミン化合物に変換することができる。このと
き、塩基の使用量は式（Ｉ）で示されるフタルイミド化
合物に対して１．０〜１０当量であるのが望ましい。反
応は溶媒中で行なうのが望ましく、メタノール、エタノ
ール、プロパノールなどのアルコール類、前記アルコー
ル類とトルエン、ベンゼンなどの混合液、水、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテルなどのエー
テル類などを用いることができる。また、反応温度は３
０〜１５０℃で行なうのが望ましい。

【００５７】前記の式（Ｉ）で示されるフタルイミド化
合物の酸付加塩を用いる場合は、直接反応系中でフタロ
イル基を脱保護させる塩基により酸成分を中和すると同
時に脱保護反応することができる。

【００５８】また、酸成分を常用のアルカリ水溶液など
により中和洗浄することにより系外に除去し、前記の式
（Ｉ）で示されるフタルイミド化合物として反応に供す
ることも可能である。

【００５９】脱保護反応終了後は、アルカリ水溶液洗浄
ならびに水洗浄などの簡単な後処理をするだけで従来の
方法では困難であった前記の式（II）で示されるアミン
化合物を高純度で、しかも定量的に製造することができ
る。 ［第二工程］

【００６０】

【化２９】

【００６１】本工程は、前記の式（II）で示されるアミ
ン化合物と前記の式（III）で示されるフルフリルスル
フィニル酢酸エステルとを反応させることにより前記の
式（IV）で示されるピリジルオキシ誘導体を製造する工
程である。

【００６２】本工程の一方の原料である式（III）で示
されるフルフリルスルフィニル酢酸エステルは、例えば
２−（フルフリルチオ）酢酸とニトロフェノール類（例
えばｐ−ニトロフェノール、ｏ−ニトロフェノール、
２，４−ジニトロフェノールなど）をエステル化し、さ
らに酸化剤により硫黄原子をスルフィニル化合物に酸化
させることにより得ることができる。

【００６３】前記の式（III）で示されるフルフリルス
ルフィニル酢酸エステルは、前記の式（II）で示される
アミン化合物に対して１当量以上用いればよく、１．５
当量以上用いることは経済的でない。反応は溶媒中で行
なうのが望ましく、例えば酢酸エチルなどのエステル
類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルエ
ーテル、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トル
エンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ジメ
チルホルムアミドなどのアミド類、アセトニトリルなど
を用いることができる。また、第一工程で例えばトルエ
ン−アルコール混合溶媒などを用いた場合は、反応後処
理後、前記の式（II）で示されるアミン化合物を単離せ
ず、また、溶媒を濃縮もしくは置換することなく第二工
程に供することもできる。また、反応は０〜５０℃で、
円滑にしかも定量的に進行する。

【００６４】以上のように、前記の式（IV）で示される
化合物を高収率でかつ医薬品として許容され得るような
高純度で製造することができる。

【００６５】

【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
る。 参考例１

【００６６】

【化３０】

【００６７】水素化ナトリウム（６０％純度、４．５６
ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）およびジメチ
ルホルムアミド（５ｍｌ）に懸濁させ、氷冷下、上式
（ＸIX）で示される２−クロロ−４−（１−ピペリジニ
ルメチル）ピリジン（１５．０ｇ）および上式（ＸＸ）
で示される４−（２−オキシテトラヒドロピラニル）−
ｃｉｓ−２−ブテン−１−オール（１２．３ｇ）を滴下
した後、徐々に室温まで温度を上げ、さらに温度を上げ
て１１時間還流した。冷却後、水を加え、酢酸エチルで
抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濾過し、溶媒を留去し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付して精製し、上式（ＸＸＩ）で
示される２−［４−（２−オキシテトラヒドロピラニ
ル）−ｃｉｓ−２−ブテン−１−オキシ］−４−（１−
ピペリジニルメチル）ピリジン（２２．５ｇ、９１．２
％）を得た。 参考例２

【００６８】

【化３１】

【００６９】上式（ＸＸＩ）で示される２−［４−（２
−オキシテトラヒドロピラニル）−ｃｉｓ−２−ブテン
−１−オキシ］−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリ
ジン（２２．５ｇ）を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解
し、１Ｎ−ＨＣｌ（１００ｍｌ）を加えて室温で８時間
攪拌した。反応終了後、水層を分離し、酢酸エチルで洗
浄後、炭酸カリウムでアルカリ性とし、塩化メチレンで
抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、濾過し、溶媒を留去して上式（ＸＸII）で示さ
れる４−［４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジル−
２−オキシ］−ｃｉｓ−２−ブテン−１−オール（１
５．５ｇ、９０．８％）を得た。

【００７０】ＩＲ（ｃｍ^-1，ｆｉｌｍ） ３３７０，２９３５，１６１４¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃） １．３５〜１．６５（６Ｈ，ｍ），１．５０〜１．６５
（４Ｈ，ｍ） ３．４０（２Ｈ，ｓ），３．４９（１Ｈ，ｓ） ４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．００（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） ５．７０〜５．８０（１Ｈ，ｍ），５．８５〜５．９５
（１Ｈ，ｍ） ６．７４（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ） ８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ） 参考例３

【００７１】

【化３２】

【００７２】上式（ＸＸII）で示される４−［４−（１
−ピペリジニルメチル）ピリジル−２−オキシ］−ｃｉ
ｓ−２−ブテン−１−オール（１５．５ｇ）を塩化メチ
レン（２００ｍｌ）に溶解し、無水炭酸カリウム（９．
４ｇ）を懸濁させ、氷冷下、塩化チオニル（１０．２
ｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を滴下し、徐々に
室温まで温度を上げ、４時間攪拌した。反応終了後、５
％炭酸水素カリウム水溶液を加え、有機層を分離し、
１．５Ｎ−ＨＣｌで抽出し、トルエンで洗浄後、炭酸カ
リウムでアルカリ性とし、トルエンで抽出し、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、
溶媒を留去して上式（ＸＸIII）で示される１−クロロ
−４−［４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジル−２
−オキシ］−ｃｉｓ−２−ブテン（１４．７ｇ、８８．
８％）を得た。

【００７３】¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃） １．２０〜１．９７（６Ｈ，ｍ），２．１３〜２．６４
（４Ｈ，ｍ） ３．４２（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ） ４．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．６０〜６．２
０（２Ｈ，ｍ） ６．７８（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ） ８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ） 参考例４

【００７４】

【化３３】

【００７５】上式（ＸＸIII）で示される１−クロロ−
４−［４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジル−２−
オキシ］−ｃｉｓ−２−ブテン（１４．７ｇ）をトルエ
ン（３００ｍｌ）に溶解し、上式（ＸＸIV）で示される
フタルイミドカリウム（１３．２ｇ）、硫酸水素テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウム（１．４５ｇ）を懸濁させ、
８０℃で４時間反応させた。冷却後、反応液を１Ｎ−Ｎ
ａＯＨで洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、濾過し、溶媒を留去して上式（ＸＸ
Ｖ）で示されるＮ−｛４−［４−（１−ピペリジニルメ
チル）ピリジル−２−オキシ］−ｃｉｓ−２−ブテニ
ル｝フタルイミド（１８．０ｇ、８７．９％）を得た。

【００７６】ＩＲ（ｃｍ^-1，ｆｉｌｍ） ２９３５，１７７０，１７１４，１６１５¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃） １．３５〜１．６５（６Ｈ，ｍ），２．２３〜２．５２
（４Ｈ，ｍ） ３．４１（２Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ） ５．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．５０〜６．１
５（２Ｈ，ｍ） ６．７５（１Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ） ７．６５〜７．９７（４Ｈ，ｍ），８．０８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ） 参考例５

【００７７】

【化３４】

【００７８】上式（ＸＸＶ）で示されるＮ−｛４−［４
−（１−ピペリジニルメチル）ピリジル−２−オキシ］
−ｃｉｓ−２−ブテニル｝フタルイミド（３．２９ｇ）
をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、これに塩化水素ガ
スを通じて氷冷した。析出した白色結晶を濾別し、エタ
ノール−ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥して上式（ＸＸV
I）で示されるＮ−｛４−［４−（１−ピペリジニルメ
チル）ピリジル−２−オキシ］−ｃｉｓ−２−ブテニ
ル｝フタルイミド・２塩酸・エタノール塩（３．７０
ｇ、８６．２％）を得た。

【００７９】ｍ．ｐ． １５５〜１７０℃（分解） ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ） ３４０８，２９４８，２６３２，２５３２，１７６８，
１７１４ １６１６，１３９４，１２９４¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ₆） １．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２９〜１．４
２（１Ｈ，ｍ） １．６７〜１．９４（５Ｈ，ｍ），２．８０〜２．９１
（２Ｈ，ｍ） ３．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ） ３．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） ４．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） ５．６２〜５．７１（１Ｈ，ｍ），５．８０〜５．８９
（１Ｈ，ｍ） ７．１８（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ） ７．８２〜７．９１（４Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） １１．２０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ） 参考例６

【００８０】

【化３５】

【００８１】上式（ＸＸＶ）で示されるＮ−｛４−［４
−（１−ピペリジニルメチル）ピリジル−２−オキシ］
−ｃｉｓ−２−ブテニル｝フタルイミド（２．２５ｇ）
をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、これに濃硝酸（６
１％純度、１．３ｍｌ）を加え、冷蔵庫で２日間冷却し
た。析出した結晶を濾別し、乾燥して上式（ＸＸVII）
で示されるＮ−｛４−［４−（１−ピペリジニルメチ
ル）ピリジル−２−オキシ］−ｃｉｓ−２−ブテニル｝
フタルイミド・２硝酸塩（２．７０ｇ、９１．０％）を
得た。

【００８２】ｍ．ｐ． １１４〜１１６℃（分解） ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ） ２９４４，２６３６，１７７０，１７１４，１６４２，
１３９４ １２８０¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ₆） １．３０〜２．００（６Ｈ，ｍ），２．６５〜３．２０
（２Ｈ，ｍ） ３．２０〜３．５５（２Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，
ｓ） ４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） ５．５５〜６．０５（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，
ｓ） ７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．９１（４Ｈ，
ｓ） ８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），９．５３（１Ｈ，
ｂｓ） 参考例７

【００８３】

【化３６】

【００８４】上式（ＸＸＶ）で示されるＮ−｛４−［４
−（１−ピペリジニルメチル）ピリジル−２−オキシ］
−ｃｉｓ−２−ブテニル｝フタルイミド（３．３３ｇ）
をエタノール（３５ｍｌ）に溶解し、これにマレイン酸
（１．０９ｇ）を加え、２時間氷冷した。析出した白色
結晶を濾別し、洗浄し、乾燥して上式（ＸＸVIII）で示
されるＮ−｛４−［４−（１−ピペリジニルメチル）ピ
リジル−２−オキシ］−ｃｉｓ−２−ブテニル｝フタル
イミド・マレイン酸塩（４．００ｇ、９３．０％）を得
た。

【００８５】ｍ．ｐ． １４８〜１５０℃（分解） ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ） ３４６８，２９４０，２５３６，１７７０，１７１０，
１６２０ １５６８，１４５６，１３９２，１０６６，９９０，８
７４，７１８¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ₆） １．３６〜１．９３（６Ｈ，ｍ），２．９０〜３．２０
（４Ｈ，ｍ） ４．２３（２Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ） ５．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．５５〜６．０
０（２Ｈ，ｍ） ６．１２（２Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ） ７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．９２（４Ｈ，
ｓ） ８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ） 実施例１（Ａ）４−［４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジル
−２−オキシ］−ｃｉｓ−２−ブテニル−１−アミンの
製造

【００８６】

【化３７】

【００８７】参考例７で得た精製した上式（ＸＸVIII）
で示されるＮ−｛４−［４−（１−ピペリジニルメチ
ル）ピリジル−２−オキシ］−ｃｉｓ−２−ブテニル｝
フタルイミド・マレイン酸塩（３０．０ｇ）を分液ロー
トに入れ、１５％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１５０ｇ）、トル
エン（２００ｇ）およびエタノール（２０ｇ）を加え、
マレイン酸塩の固体が消失するまで振とうした。次に下
層の水層を除去し、水洗浄し、上式（ＸＸＶ）で示され
るＮ−｛４−［４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジ
ル−２−オキシ］−ｃｉｓ−２−ブテニル｝フタルイミ
ドを溶解したトルエン層を回収した。

【００８８】この回収トルエン溶液に８０％抱水ヒドラ
ジン（１３．０ｇ）およびエタノール（３５ｇ）を加
え、７８℃にて２時間還流した。冷却後、１Ｎ−水酸化
ナトリウム溶液にて２回洗浄し、さらに２０％食塩水に
て１回洗浄した後、乾燥し、上式（ＸＸIX）で示される
４−［４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジル−２−
オキシ］−ｃｉｓ−２−ブテニル−１−アミンを含むト
ルエン溶液を回収した。

【００８９】溶媒を留去した場合、上式（ＸＸIX）で示
される４−［４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジル
−２−オキシ］−ｃｉｓ−２−ブテニル−１−アミンの
淡黄色油状物（１５．１８ｇ、収率９８．３％）を得
た。

【００９０】ＨＰＬＣ純度 ９８．５％ ＩＲ（ｃｍ^-1，ｆｉｌｍ） ３３８４，１６１６，１５６４¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃） １．１０〜１．８０（８Ｈ，ｍ），２．１４〜２．５９
（４Ｈ，ｍ） ３．４０（２Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ） ４．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．５５〜６．０
３（２Ｈ，ｍ） ６．７４（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ） ７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．９２（４Ｈ，
ｓ） ８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）（Ｂ）Ｎ−｛４−［４−（１−ピペリジニルメチル）ピ
リジル−２−オキシ］−ｃｉｓ−２−ブテニル｝−２−
（フルフリルスルフィニル）アセトアミドの製造

【００９１】

【化３８】

【００９２】（Ａ）で得た上式（ＸＸIX）で示される４
−［４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジル−２−オ
キシ］−ｃｉｓ−２−ブテニル−１−アミンを含むトル
エン溶液に上式（ＸＸＸ）で示されるフルフリルスルフ
ィニル酢酸ｐ−ニトロフェニルエステル（１８．２８
ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。

【００９３】反応終了後、１５％酢酸水溶液にて２回抽
出し、抽出水層を酢酸エチルにて洗浄し、５０％炭酸カ
リウム水溶液を加え、アルカリ性とした。遊離した有機
物を酢酸エチルにて２回抽出し、１Ｎ−水酸化ナトリウ
ム水溶液にて６回洗浄、次いで水、飽和食塩水にて洗浄
し、乾燥し、溶媒を留去して上式（ＸＸＸＩ）で示され
るＮ−｛４−［４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジ
ル−２−オキシ］−ｃｉｓ−２−ブテニル｝−２−（フ
ルフリルスルフィニル）アセトアミド（２４．３６ｇ、
収率９５．５％）を得た。エタノールにて再結晶し、無
色結晶（１９．３３ｇ、収率７５．８％）を得た。

【００９４】ＨＰＬＣ純度 ９９．６％ ｍ．ｐ． ９７．５℃ ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ） ３３２６，２９３５，１６３８，１６１４，１５６２，
１５２７ １０４１¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃） １．１７〜１．９７（６Ｈ，ｍ），２．１３〜２．６７
（４Ｈ，ｍ） ３．３９（２Ｈ，ｓ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４
Ｈｚ） ３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ） ４．０６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ） ４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ） ４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ） ４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．４６〜６．１
４（２Ｈ，ｍ） ６．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ） ６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，
ｓ） ６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ） ７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ） ７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ） 実施例２（Ａ）４−［４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジル
−２−オキシ］−ｃｉｓ−２−ブテニル−１−アミンの
製造

【００９５】

【化３９】

【００９６】参考例７で得た精製した上式（ＸＸVIII）
で示されるＮ−｛４−［４−（１−ピペリジニルメチ
ル）ピリジル−２−オキシ］−ｃｉｓ−２−ブテニル｝
フタルイミド・マレイン酸塩（３．００ｇ）を含むエタ
ノール懸濁溶液（３０ｍｌ）に８０％抱水ヒドラジン
（１．３０ｇ）を加え、１時間還流した。

【００９７】冷却後、反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エ
チルに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液にて洗浄
し、さらに飽和食塩水にて洗浄した後、乾燥し、上式
（ＸＸIX）で示される４−［４−（１−ピペリジニルメ
チル）ピリジル−２−オキシ］−ｃｉｓ−２−ブテニル
−１−アミンを含む酢酸エチル溶液を回収した。

【００９８】溶媒を留去した場合、上式（ＸＸIX）で示
される４−［４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジル
−２−オキシ］−ｃｉｓ−２−ブテニル−１−アミンの
淡黄色油状物（１．４５ｇ、収率９３．９％）を得た。

【００９９】ＨＰＬＣ純度 ９７．５％（Ｂ）Ｎ−｛４−［４−（１−ピペリジニルメチル）ピ
リジル−２−オキシ］−ｃｉｓ−２−ブテニル｝−２−
（フルフリルスルフィニル）アセトアミドの製造

【０１００】

【化４０】

【０１０１】（Ａ）で得た上式（ＸＸIX）で示される４
−［４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジル−２−オ
キシ］−ｃｉｓ−２−ブテニル−１−アミンを含む酢酸
エチル溶液に上式（ＸＸＸ）で示されるフルフリルスル
フィニル酢酸ｐ−ニトロフェニルエステル（１．８３
ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。

【０１０２】反応終了後、１５％酢酸水溶液にて抽出
し、抽出水層を酢酸エチルにて洗浄する。５０％炭酸カ
リウム水溶液を加え、アルカリ性とし、酢酸エチルにて
抽出し、抽出有機層を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、
水、飽和食塩水の順で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去して
上式（ＸＸＸＩ）で示されるＮ−｛４−［４−（１−ピ
ペリジニルメチル）ピリジル−２−オキシ］−ｃｉｓ−
２−ブテニル｝−２−（フルフリルスルフィニル）アセ
トアミド（２．３２ｇ、収率９０．９％）を得た。エタ
ノールにて再結晶し、無色結晶（１．８６ｇ、収率７
２．９％）を得た。

【０１０３】ＨＰＬＣ純度 ９９．３％ 実施例３（Ａ）４−［４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジル
−２−オキシ］−ｃｉｓ−２−ブテニル−１−アミンの
製造

【０１０４】

【化４１】

【０１０５】参考例５で得た精製した上式（ＸＸVI）で
示されるＮ−｛４−［４−（１−ピペリジニルメチル）
ピリジル−２−オキシ］−ｃｉｓ−２−ブテニル｝フタ
ルイミド・２塩酸・エタノール塩（３０．００ｇ）を分
液ロートに入れ、１５％Ｋ₂ＣＯ₃水溶液（１５０ｇ）、
トルエン（２００ｇ）を加え、振とうした。次に下層の
水層を除去し、水洗浄し、上式（ＸＸＶ）で示されるＮ
−｛４−［４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジル−
２−オキシ］−ｃｉｓ−２−ブテニル｝フタルイミドを
含むトルエン層を回収した。

【０１０６】この回収トルエン溶液に８０％抱水ヒドラ
ジン（１３．００ｇ）およびエタノール（３５ｇ）を加
え、７８℃にて２時間還流した。冷却後、１Ｎ−水酸化
ナトリウム溶液にて洗浄し、さらに飽和食塩水にて洗浄
した後、乾燥し、上式（ＸＸIX）で示される４−［４−
（１−ピペリジニルメチル）ピリジル−２−オキシ］−
ｃｉｓ−２−ブテニル−１−アミンを含むトルエン溶液
を回収した。

【０１０７】溶媒を留去した場合、上式（ＸＸIX）で示
される４−［４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジル
−２−オキシ］−ｃｉｓ−２−ブテニル−１−アミンの
淡黄色油状物（１５．１２ｇ、収率９８．４％）を得
た。

【０１０８】ＨＰＬＣ純度 ９８．６％（Ｂ）Ｎ−｛４−［４−（１−ピペリジニルメチル）ピ
リジル−２−オキシ］−ｃｉｓ−２−ブテニル｝−２−
（フルフリルスルフィニル）アセトアミドの製造

【０１０９】

【化４２】

【０１１０】（Ａ）で得た上式（ＸＸIX）で示される４
−［４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジル−２−オ
キシ］−ｃｉｓ−２−ブテニル−１−アミンを含むトル
エン溶液に上式（ＸＸＸ）で示されるフルフリルスルフ
ィニル酢酸ｐ−ニトロフェニルエステル（１８．１８
ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。

【０１１１】反応終了後、１５％酢酸水溶液にて抽出
し、抽出水層を酢酸エチルにて洗浄する。５０％炭酸カ
リウム水溶液を加え、アルカリ性とし、酢酸エチルにて
抽出し、抽出有機層を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、
水、飽和食塩水の順で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去して
上式（ＸＸＸＩ）で示されるＮ−｛４−［４−（１−ピ
ペリジニルメチル）ピリジル−２−オキシ］−ｃｉｓ−
２−ブテニル｝−２−（フルフリルスルフィニル）アセ
トアミド（２４．４０ｇ、収率９６．２％）を得た。エ
タノールにて再結晶し、無色結晶（１８．９７ｇ、収率
７４．８％）を得た。

【０１１２】ＨＰＬＣ純度 ９９．５％ 実施例４（Ａ）４−［４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジル
−２−オキシ］−ｃｉｓ−２−ブテニル−１−アミンの
製造

【０１１３】

【化４３】

【０１１４】参考例５で得た精製した上式（ＸＸVI）で
示されるＮ−｛４−［４−（１−ピペリジニルメチル）
ピリジル−２−オキシ］−ｃｉｓ−２−ブテニル｝フタ
ルイミド・２塩酸・エタノール塩（３．００ｇ）を含む
エタノール溶液（３０ｍｌ）に８０％抱水ヒドラジン
（１．３０ｇ）を加え、１時間還流した。

【０１１５】冷却後、反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エ
チルに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液にて洗浄
し、さらに飽和食塩水にて洗浄した後、乾燥し、上式
（ＸＸIX）で示される４−［４−（１−ピペリジニルメ
チル）ピリジル−２−オキシ］−ｃｉｓ−２−ブテニル
−１−アミンを含む酢酸エチル溶液を回収した。溶媒を
留去した場合、上式（ＸＸIX）で示される４−［４−
（１−ピペリジニルメチル）ピリジル−２−オキシ］−
ｃｉｓ−２−ブテニル−１−アミンの淡黄色油状物
（１．４３ｇ、収率９３．１％）を得た。

【０１１６】ＨＰＬＣ純度 ９７．５％（Ｂ）Ｎ−｛４−［４−（１−ピペリジニルメチル）ピ
リジル−２−オキシ］−ｃｉｓ−２−ブテニル｝−２−
（フルフリルスルフィニル）アセトアミドの製造

【０１１７】

【化４４】

【０１１８】（Ａ）で得た上式（ＸＸIX）で示される４
−［４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジル−２−オ
キシ］−ｃｉｓ−２−ブテニル−１−アミンを含む酢酸
エチル溶液に上式（ＸＸＸ）で示されるフルフリルスル
フィニル酢酸ｐ−ニトロフェニルエステル（１．８２
ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。

【０１１９】反応終了後、１５％酢酸水溶液にて抽出
し、抽出水層を酢酸エチルにて洗浄する。５０％炭酸カ
リウム水溶液を加え、アルカリ性とし、酢酸エチルにて
抽出し、抽出有機層を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、
水、飽和食塩水の順で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去して
上式（ＸＸＸＩ）で示されるＮ−｛４−［４−（１−ピ
ペリジニルメチル）ピリジル−２−オキシ］−ｃｉｓ−
２−ブテニル｝−２−（フルフリルスルフィニル）アセ
トアミド（２．３０ｇ、収率９０．７％）を得た。エタ
ノールにて再結晶し、無色結晶（１．８２ｇ、収率７
１．８％）を得た。

【０１２０】ＨＰＬＣ純度 ９９．４％

【０１２１】

【発明の効果】本発明の方法によりヒスタミンＨ₂受容
体拮抗作用に基づく抗消化性潰瘍剤として有用な式（I
V）で示されるピリジルオキシ誘導体を容易に高収率で
製造することができる。特に原料である式（Ｉ）で示さ
れるフタルイミド化合物は酸付加塩とすることができ、
これを再結晶法により精製することが可能であることか
ら中間体である式（II）で示されるアミン化合物を高純
度で製造することができる。これにより最終生成物であ
る式（IV）で示されるピリジルオキシ誘導体の純度を医
薬品として許容され得るような高純度まで向上させるこ
とができるという効果を奏する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 近藤 裕恒 埼玉県川越市今福中台2805番地 セントラ ル硝子株式会社東京研究所内 (72)発明者 菊池 祥之 埼玉県川越市今福中台2805番地 セントラ ル硝子株式会社東京研究所内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｙは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−ＣＨ＝ＣＨ−で
   ある。）で示されるフタルイミド化合物またはその酸付
   加塩を次式（II） 【化２】 （式中、Ｙは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−ＣＨ＝ＣＨ−で
   ある。）で示されるアミン化合物とした後、次式（II
   I） 【化３】 （式中、Ｒはｐ−ニトロフェニル基、ｏ−ニトロフェニ
   ル基または２，４−ジニトロフェニル基である。）で示
   されるフルフリルスルフィニル酢酸エステルと反応させ
   ることを特徴とする次式（IV） 【化４】 （式中、Ｙは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−ＣＨ＝ＣＨ−で
   ある。）で示されるピリジルオキシ誘導体の製造方法。