JP3719269B2 - 2−アルキル−4−オキソ−5、6、7、8−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造方法 - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【産業上の利用分野】
本発明は、アンジオテンシンII受容体(レセプター)拮抗剤として有用なシクロヘプトイミダゾール誘導体の製造の際に、その原料に用いる2−アルキル−4−オキソ−5、6、7、8−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの合成法に関する。
【0002】
【従来の技術】
高血圧又はうっ血性心不全の治療剤又は眼圧低下剤として種々の薬剤が開発されている。その一環として、幾つかのアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤による治療法が利用されている。すなわち、レニン−アンジオテンシン系においては、血漿蛋白質アンジオテンシンノーゲンは酵素レニンによりアンジオテンシンIとなり、アンジオテンシンIはアンジオテンシン変換酵素により最終産物のアンジオテンシンIIとなる。このアンジオテンシンIIは強力な血管収縮作用をもつ物質である。高血圧の発現及びうっ血性心不全がこのアンジオテンシンIIと関係していることは従来から知られている。これらのACE阻害剤はアンジオテンシンIIの生成を抑制するものである。
【0003】
レニン−アンジオテンシン系を制御する一つの方法は、アンジオテンシンII受容体拮抗剤により行う方法であり、最近いくつかのアンジオテンシンII受容体拮抗剤が提案されている。そして、本出願人は、先にアンジオテンシンII受容体拮抗剤として化4に示すごときシクロヘプトイミダゾール誘導体を提案した[特開平5−320139号公報、Bioorg.Med.Chem.Let.,3(8),1559(1993)]。
【0004】
【化4】
【0005】
(ただし、Rは低級アルキル基である。オキソ基は4位または8位である。)
更に、本出願人は化5に示すごときカルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾール誘導体を提案した[特開平7−149761号公報、Bioorg.Med.Chem.Let.,4(13),1637(1994)]。
【0006】
【化5】
【0007】
(ただし、Rは低級アルキル基である。=C(H)COOH基は4位または8位である。)
上記の各シクロヘプトイミダゾール誘導体は、2−アルキル−4−オキソ−5、6、7、8−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールを出発物質として製造する。この2−アルキル−4−オキソ−5、6、7、8−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの合成方法については、本出願人は先にトロポロンを原料に用いる方法を提案した(特開平5−320139号公報)。
この提案した方法は、化6に示すように、トロポロン(8)を原料として、これをアミジン(9)と反応させ、シクロヘプトイミダゾール(10)となし、このシクロヘプトイミダゾール(10)を接触還元して、2−アルキル−4−オキソ−5、6、7、8−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール(3)及び2−アルキル−8−オキソ−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール(11)を互変異性体として得ている。
【0008】
【化6】
【0009】
(ただし、Rは低級アルキル基)
【0010】
【発明が解決しようとする課題】
上記のトロポロンを原料に用いる方法は、トロポロンが高価なため製造コストが高くなる不利がある。本発明は高価なトロポロンを用いることなく、安価に2−アルキル−4−オキソ−5、6、7、8−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールを合成する方法を提供することを目的とする。
【0011】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、
次式の一般式(1)
【0012】
【化7】
【0013】
(ただし、式中Rは低級アルキル基を、R1はベンジル基を表わす。)
で示される化合物を、閉環反応させて一般式(2)
【0014】
【化8】
【0015】
(ただし、式中Rは低級アルキル基を、R1はベンジル基を表わす。)
で示される化合物となし、その後脱ベンジル処理することを特徴とする一般式(3)
【0016】
【化9】
【0017】
(ただし、式中Rは低級アルキル基を表わす。このアルキル基の炭素数は1〜6である。)
で示される2−アルキル−4−オキソ−5、6、7、8−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造方法である。
本発明を更に詳しく説明する。本発明の目的化合物である一般式(3)で示される2−アルキル−4−オキソ−5、6、7、8−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールは、化10に示す方法で製造する。
【0018】
【化10】
【0019】
(式中Rは低級アルキル基を、R1はベンジル基を示す。)
すなわち、一般式(1)の化合物を閉環反応させてさせて一般式(2)の化合物を合成する。この閉環反応は2〜4当量のポリ燐酸を用いて、加熱により進行させることができる。一般式(2)の化合物はさらに10%パラジウム−炭素を用いて、脱ベンジル(脱保護)を行ない、本発明の目的物質である一般式(3)の化合物を得る。この脱ベンジルは、酢酸を含有するエタノール又はメタノール中で行なうことができる。
【0020】
本発明の方法によれば、このようにして、高価なトロポロンを使用せずに容易に一般式(3)で示される2−アルキル−4−オキソ−5、6、7、8−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールを得ることができる。
本発明の原料化合物である一般式(1)の化合物は化11に示す方法で製造できる。
【0021】
【化11】
【0022】
(ただし、式中Rは低級アルキル基を、R1はベンジル基を表わす。)
すなわち、2−置換−5−ホルミル−イミダゾール(4)[E.F.GODEFROI et al.,Recl.Trav.Chim.Pays-Bas.91,1383(1972)]とクロトン酸メチルとを、A.M.Khan et al.,(J.Chem.Soc.(C),1966,990)の方法に準じて反応させ、得られた化合物(5)を合成し、これを還元して本発明の出発原料である一般式(1)の化合物を製造することができる。
また2−置換−5−ホルミル−イミダゾール(4)を、次式の化12
【0023】
【化12】
【0024】
(ただし、式中phはフェニル基である。)
の化合物(6)とウイッティヒ反応を行って、化合物(7)を合成し、これを還元して本発明の出発原料である一般式(1)の化合物を製造することもできる。
そして、上記の還元は、5%パラジウム−炭素を用いて接触還元を行うことによって遂行できる。この還元反応はメタノール中で行なうことができる。
【0025】
【実施例】
次に実施例をもって本発明を説明する。
参考例1
5−(1−ベンジル−2−プロピル−イミダゾール−5−イル)ペンテノイックアシドの製造。
(a)カリウム−t−ブトキシド9.34gとt−ブタノール100mlの混合液に1−ベンジル−2−プロピル−5−ホルミル−イミダゾール9.5gとメチルクロトン酸6.62mlをt−ブタノール20mlに溶かした液を加え65℃にて一夜攪拌した。反応終了後、反応液を冷却し、10%HClにてpH4〜5として酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水で洗い、Na2SO4で脱水後、溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加え生じた結晶をろ取した。6.6g(53.7%)の淡黄色の結晶を得た。
MS(m/e):296(M+),251,223,205,181,160,130,108,90(BP)
1H−NMR(δ):0.92(t,3H,(CH2)2−CH 3,(J=7.25,7.25Hz),1.53〜1.88(m,2H,−CH2CH 2−CH3),2.67(t,2H,−CH 2−CH2−CH3,(J=7.03,7.91Hz)),5.16(s,2H,benzyl),5.55−8.13(m,10H,aromatic,−CH=CH−CH=CH−).
【0026】
(b)THF300mlに上記で得た結晶6.6gを溶解させ、そこへ5%Pd−C0.33gを加え水素ガスを吹き込み反応させた。ろ過し、そしてろ液を濃縮した。イソプロピルアルコールで再結晶して無色の結晶の目的物5−(1−ベンジル−2−プロピル−イミダゾール−5−イル)ペンテノイックアシドを5.66g得た。
MS(m/e):300(M+)
1H−NMR(δ):0.90(t,3H,−CH2CH2CH 3),1.50〜1.90(m,6H,−CH2CH 2CH3−CH 2CH 2CH2CH2COOH),2.14〜2.73(m,6H,−CH 2CH2CH3−CH2CH2CH 2CH 2COOH),5.04(s,2H,−CH 2C6H5),6.06(s,1H,−COOH),6.80〜7.39(m,6H,aromatic).
【0027】
参考例2
5−(1−ベンジル−2−エチル−イミダゾール−5−イル)ペンテノイックアシドの製造。
(a)カルボキシプロピルトリフェニルフォスホニウム・ブロマイド7.05g、カリウム−t−ブトキド4.08gをテトラヒドロフラン60mlに加えた混液に0℃で加えたのた室温で30分攪拌を行なった。再び0℃として1−ベンジル−2−エチル−5−ホルミル−イミダゾール1.95gをテトラヒドロフラン20mlに溶かした液を滴下し、1時間撹拌した。反応後飽和塩化アンモニア水を加え、テトラヒドロフラン100mlで抽出した。テトラヒドロフラン抽出液を飽和食塩水で洗ったのち、Na2SO4で脱水後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーを行なう(溶出液CHCl3:MeOH=10:1)。淡黄色の油状生成物2.0g(77.2%)を得た。
MS(m/e):284(M+),225,193,170,147,91(BP)
1H−NMR(δ):1.25(t,3H,−CH2CH 3(t=7.25,7.91Hz)),2.2〜2.9(m,6H,−CH 2−CH3,−CH 2−CH2COOH),5.1(s,2H,benzyl),5.5〜6.2(m,2H,−CH=CH−),6.73〜7.33(m,6H,aromatic),9.82(s,1H,−COOH)
【0028】
(b)McOH50mlに上記で得た油状生成物2.0gを入れ、そこへ5%Pd−C0.1gを加え水素ガスを吹き込み室温で反応させた。ろ過し、そしてろ液を濃縮した。イソプロピルアルコールで再結晶して目的物5−(1−ベンジル−2−エチル−イミダゾール−5−イル)ペンテノイックアシドを1.46gを淡黄色の結晶で得た。
MS(m/e):286(M+)
IR(cm-1):2926,1677,1461,1350
1H−NMR(δ):1.23(t,3H,−CH2CH 3),1.40〜2.50(m,8H,−CH 2CH 2CH 2CH 2−),2.65(q,2H,−CH 2CH3),5.05(s,2H,−CH 2C6H5),6.70〜7.40(m,6H,aromatic),9.90(s,1H,−COOH).
【0029】
実施例1
(a)1−ベンジル−2−プロピル−4−オキソ−5、6、7、8−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造。
25mlのナス型フラスコに、上記参考例1で得た5−(1−ベンジル−2−プロピル−イミダゾール−5−イル)ペンテノイックアシド0.2gとポリリン酸1.2gを120℃で15時間加熱した。冷却後、反応液を飽和NaHCO3液にて中和したのち、酢酸エチル(30ml)にて抽出した。抽出液を無水Na2SO4で乾燥したのち、減圧濃縮を行い溶媒を除去した。残留物をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。溶出液にはクロロホルム・メタノール(30:1)を用いた。淡黄色の油状の目的物0.08g(収率42.8%)を得た。
MS(m/s):282(M+),253,190,162,120,90(BP),64
IR(cm-1):2920,2860,1641,1536,1452,1419,1389,732
1H−NMR(δ):0.94(t,3H,−CH 3(J=7.03,7.47Hz)),1.5−2.1,2.46−2.88(m,12H,−CH 2−CH 2−CH3),5.08(s,2H,CH 2C6H5),6.73−7.5(m,5H,C6H5)
【0030】
(b)2−プロピル−4−オキソ−5、6、7、8−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造。
上記で得た化合物1−ベンジル−2−プロピル−4−オキソ−5、6、7、8−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール0.4gとエタノール15mlと酢酸1.5mlとの混合液に10%Pd−Cの0.12gを加えたのち、40〜50℃にて還元処理した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を10%NaOHにてpH8としたのち、CHCl3で2回(50+20ml)の抽出を行なった。CHCl3抽出液を飽和NaCl水溶液で洗い、無水Na2SO4で乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにて精製した。溶出液には酢酸エチルを用いた。無色結晶の本発明の目的物0.24g(収率87%)を得た。融点72.5%〜74℃。であった。
MS(m/s):192(M+),176,164(BP),148,134,122,107,94,83
IR(cm-1):3220,2920,2860,1620,1551,1527,1464,1431,1398,1242,750
1H−NMR(δ):0.98(t,3H,−CH 3(J=4.03,7.26Hz)),1.5−2.18(m,6H,−CH 2−CH 2−CH3+cyclohept−(CH2)2−),2.48−3.1(m,6H,−CH 2−CH2−CH3+cyclohept−(CH2)2−)
【0031】
【発明の効果】
従来、アンジオテンシンII受容体(レセプター)拮抗剤として有用なシクロヘプトイミダゾール誘導体の製造の原料に用いる2−アルキル−4−オキソ−5、6、7、8−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールは、高価なトロポロンを出発原料に用いていたが、本発明方法によると、トロポロンを用いる場合より安価に且つ簡単に2−アルキル−4−オキソ−5、6、7、8−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールを製造することができる。
Claims (1)
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP31178194A JP3719269B2 (ja) | 1994-12-15 | 1994-12-15 | 2−アルキル−4−オキソ−5、6、7、8−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造方法 |
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- 1994-12-15 JP JP31178194A patent/JP3719269B2/ja not_active Expired - Lifetime
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