JPH08165282A - ２−アルキル−４−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】アンジオテンシンII受容体拮抗剤として有用な
シクロヘプトイミダゾール誘導体の原料物質である２−
アルキル−４−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ
−シクロヘプトイミダゾールを、安価且つ容易に製造す
る。 【構成】５−（１−ベンジル−２−アルキル−イミダゾ
ール−５−イル）ペンテノイックアシドを閉環反応させ
て、１−ベンジル−２−アルキル−４−オキソ−５、
６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール
となし、次いで脱ベンジルして、次式の一般式 【化１】 （ただし、式中Ｒは低級アルキル基を表わす。）で示さ
れる２−アルキル−４−オキソ−５、６、７、８−テト
ラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アンジオテンシンII受
容体(レセプター)拮抗剤として有用なシクロヘプトイミ
ダゾール誘導体の製造の際に、その原料に用いる２−ア
ルキル−４−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−
シクロヘプトイミダゾールの合成法に関する。

【０００２】

【従来の技術】高血圧又はうっ血性心不全の治療剤又は
眼圧低下剤として種々の薬剤が開発されている。その一
環として、幾つかのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣ
Ｅ）阻害剤による治療法が利用されている。すなわち、
レニン−アンジオテンシン系においては、血漿蛋白質ア
ンジオテンシンノーゲンは酵素レニンによりアンジオテ
ンシンＩとなり、アンジオテンシンＩはアンジオテンシ
ン変換酵素により最終産物のアンジオテンシンIIとな
る。このアンジオテンシンIIは強力な血管収縮作用をも
つ物質である。高血圧の発現及びうっ血性心不全がこの
アンジオテンシンIIと関係していることは従来から知ら
れている。これらのＡＣＥ阻害剤はアンジオテンシンII
の生成を抑制するものである。

【０００３】レニン−アンジオテンシン系を制御する一
つの方法は、アンジオテンシンII受容体拮抗剤により行
う方法であり、最近いくつかのアンジオテンシンII受容
体拮抗剤が提案されている。そして、本出願人は、先に
アンジオテンシンII受容体拮抗剤として化１１に示すご
ときシクロヘプトイミダゾール誘導体を提案した［特開
平５−３２０１３９号公報、Bioorg.Med.Chem.Let．，
３（８），１５５９（１９９３）］。

【０００４】

【化１１】

【０００５】（ただし、Ｒは低級アルキル基である。オ
キソ基は４位または８位である。） 更に、本出願人は化１１に示すごときカルボキシメチリ
デンシクロヘプトイミダゾール誘導体を提案した［特願
平６−１７４１９９号、Bioorg.Med.Chem.Let．，４
（１３），１６３７（１９９４）］。

【０００６】

【化１２】

【０００７】（ただし、Ｒは低級アルキル基である。＝
Ｃ（Ｈ）ＣＯＯＨ基は４位または８位である。） 上記の各シクロヘプトイミダゾール誘導体は、２−アル
キル−４−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−シ
クロヘプトイミダゾールを出発物質として製造する。こ
の２−アルキル−４−オキソ−５、６、７、８−テトラ
ヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの合成方法について
は、本出願人は先にトロポロンを原料に用いる方法を提
案した（特開平５−３２０１３９号公報）。この提案し
た方法は、化１３に示すように、トロポロン（８）を原
料として、これをアミジン（９）と反応させ、シクロヘ
プトイミダゾール（１０）となし、このシクロヘプトイ
ミダゾール（１０）を接触還元して、２−アルキル−４
−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプ
トイミダゾール（３）及び２−アルキル−８−オキソ−
４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ
ール（１１）を互変異性体として得ている。

【０００８】

【化１３】

【０００９】（ただし、Ｒは低級アルキル基）

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】上記のトロポロンを原
料に用いる方法は、トロポロンが高価なため製造コスト
が高くなる不利がある。本発明は高価なトロポロンを用
いることなく、安価に２−アルキル−４−オキソ−５、
６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール
を合成する方法を提供することを目的とする。

【００１１】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、次式
の一般式（１）

【００１２】

【化１４】

【００１３】（ただし、式中Ｒは低級アルキル基を、Ｒ
₁はベンジル基を表わす。）で示される化合物を、閉環
反応させて一般式（２）

【００１４】

【化１５】

【００１５】（ただし、式中Ｒは低級アルキル基を、Ｒ
₁はベンジル基を表わす。）で示される化合物となし、
その後脱ベンジル処理することを特徴とする一般式
（３）

【００１６】

【化１６】

【００１７】（ただし、式中Ｒは低級アルキル基を表わ
す。このアルキル基の炭素数は１〜６である。）で示さ
れる２−アルキル−４−オキソ−５、６、７、８−テト
ラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造方法であ
る。本発明を更に詳しく説明する。本発明の目的化合物
である一般式（３）で示される２−アルキル−４−オキ
ソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミ
ダゾールは、化１７に示す方法で製造する。

【００１８】

【化１７】

【００１９】（式中Ｒは低級アルキル基を、Ｒ₁はベン
ジル基を示す。） すなわち、一般式（１）の化合物を閉環反応させてさせ
て一般式（２）の化合物を合成する。この閉環反応は２
〜４当量のポリ燐酸を用いて、加熱により進行させるこ
とができる。一般式（２）の化合物はさらに１０％パラ
ジウム−炭素を用いて、脱ベンジル（脱保護）を行な
い、本発明の目的物質である一般式（３）の化合物を得
る。この脱ベンジルは、酢酸を含有するエタノール又は
メタノール中で行なうことができる。

【００２０】本発明の方法によれば、このようにして、
高価なトロポロンを使用せずに容易に一般式（３）で示
される２−アルキル−４−オキソ−５、６、７、８−テ
トラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールを得ることがで
きる。本発明の原料化合物である一般式（１）の化合物
は化１８に示す方法で製造できる。

【００２１】

【化１８】

【００２２】（ただし、式中Ｒは低級アルキル基を、Ｒ
₁はベンジル基を表わす。） すなわち、２−置換−５−ホルミル−イミダゾール
（４）［E.F.GODEFROI etal．，Recl.Trav.Chim.Pays-B
as．９１，１３８３（１９７２）］とクロトン酸メチル
とを、A.M.Khan et al.,(J.Chem.Soc.(C)，１９６６，
９９０）の方法に準じて反応させ、得られた化合物
（５）を合成し、これを還元して本発明の出発原料であ
る一般式（１）の化合物を製造することができる。また
２−置換−５−ホルミル−イミダゾール（４）を、次式
の化１９

【００２３】

【化１９】

【００２４】（ただし、式中ｐｈはフェニル基であ
る。）の化合物（６）とウイッティヒ反応を行って、化
合物（７）を合成し、これを還元して本発明の出発原料
である一般式（１）の化合物を製造することもできる。
そして、上記の還元は、５％パラジウム−炭素を用いて
接触還元を行うことによって遂行できる。この還元反応
はメタノール中で行なうことができる。

【００２５】

【実施例】次に実施例をもって本発明を説明する。 実施例１ ５−（１−ベンジル−２−プロピル−イミダゾール−５
−イル）ペンテノイックアシドの製造。 （ａ）カリウム−ｔ−ブトキシド９．３４ｇとｔ−ブタ
ノール１００ｍｌの混合液に１−ベンジル−２−プロピ
ル−５−ホルミル−イミダゾール９．５ｇとメチルクロ
トン酸６．６２ｍｌをｔ−ブタノール２０ｍｌに溶かし
た液を加え６５℃にて一夜攪拌した。反応終了後、反応
液を冷却し、１０％ＨＣｌにてｐＨ４〜５として酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水で洗
い、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水後、溶媒を留去した。残留物に酢
酸エチルを加え生じた結晶をろ取した。６．６ｇ（５
３．７％）の淡黄色の結晶を得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９６（Ｍ⁺），２５１，２２３，２
０５，１８１，１６０，１３０，１０８，９０（ＢＰ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ）：０．９２（ｔ，３Ｈ，（ＣＨ₂）₂
−ＣＨ ₃，（Ｊ＝７．２５，７．２５Ｈｚ），１．５３
〜１．８８（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ₂ＣＨ ₂−ＣＨ₃），２．
６７（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₃，（Ｊ＝７．
０３，７．９１Ｈｚ）），５．１６（ｓ，２Ｈ，benzy
l），５．５５−８．１３（ｍ，１０Ｈ，aromatic，−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−）．

【００２６】（ｂ）ＴＨＦ３００ｍｌに上記で得た結晶
６．６ｇを溶解させ、そこへ５％Ｐｄ−Ｃ０．３３ｇを
加え水素ガスを吹き込み反応させた。ろ過し、そしてろ
液を濃縮した。イソプロピルアルコールで再結晶して無
色の結晶の目的物５−（１−ベンジル−２−プロピル−
イミダゾール−５−イル）ペンテノイックアシドを５．
６６ｇ得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３００（Ｍ⁺）¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ）：０．９０（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ₂ＣＨ
₂ＣＨ ₃），１．５０〜１．９０（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ ₂ＣＨ₃−ＣＨ ₂ＣＨ ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ），２．１４
〜２．７３（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ ₂ＣＨ₂ＣＨ₃−ＣＨ₂ＣＨ
₂ＣＨ ₂ＣＨ ₂ＣＯＯＨ），５．０４（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ ₂
Ｃ₆Ｈ₅），６．０６（ｓ，１Ｈ，−ＣＯＯＨ），６．８
０〜７．３９（ｍ，６Ｈ，aromatic）．

【００２７】実施例２ ５−（１−ベンジル−２−エチル−イミダゾール−５−
イル）ペンテノイックアシドの製造。 （ａ）カルボキシプロピルトリフェニルフォスホニウム
・ブロマイド７．０５ｇ、カリウム−ｔ−ブトキド４．
０８ｇをテトラヒドロフラン６０ｍｌに加えた混液に０
℃で加えたのた室温で３０分攪拌を行なった。再び０℃
として１−ベンジル−２−エチル−５−ホルミル−イミ
ダゾール１．９５ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶
かした液を滴下し、１時間撹拌した。反応後飽和塩化ア
ンモニア水を加え、テトラヒドロフラン１００ｍｌで抽
出した。テトラヒドロフラン抽出液を飽和食塩水で洗っ
たのち、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水後、溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーを行な
う（溶出液ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ＝１０：１）。淡黄色
の油状生成物２．０ｇ（７７．２％）を得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４（Ｍ⁺），２２５，１９３，１
７０，１４７，９１（ＢＰ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ）：１．２５（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ₂ＣＨ
₃（ｔ＝７．２５，７．９１Ｈｚ）），２．２〜２．９
（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ ₂−ＣＨ₃，−ＣＨ ₂−ＣＨ₂ＣＯＯ
Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ），５．５〜
６．２（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨ−），６．７３〜７．
３３（ｍ，６Ｈ，aromatic），９．８２（ｓ，１Ｈ，−
ＣＯＯＨ）

【００２８】（ｂ）ＭｃＯＨ５０ｍｌに上記で得た油状
生成物２．０ｇを入れ、そこへ５％Ｐｄ−Ｃ０．１ｇを
加え水素ガスを吹き込み室温で反応させた。ろ過し、そ
してろ液を濃縮した。イソプロピルアルコールで再結晶
して目的物５−（１−ベンジル−２−エチル−イミダゾ
ール−５−イル）ペンテノイックアシドを１．４６ｇを
淡黄色の結晶で得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８６（Ｍ⁺） ＩＲ（ｃｍ^-1）：２９２６，１６７７，１４６１，１３
５０¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ）：１．２３（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ₂ＣＨ
₃），１．４０〜２．５０（ｍ，８Ｈ，−ＣＨ ₂ＣＨ ₂Ｃ
Ｈ ₂ＣＨ ₂−），２．６５（ｑ，２Ｈ，−ＣＨ ₂ＣＨ₃），
５．０５（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ ₂Ｃ₆Ｈ₅），６．７０〜
７．４０（ｍ，６Ｈ，aromatic），９．９０（ｓ，１
Ｈ，−ＣＯＯＨ）．

【００２９】実施例３ １−ベンジル−２−プロピル−４−オキソ−５、６、
７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製
造。 ２５ｍｌのナス型フラスコに、上記で得た５−（１−ベ
ンジル−２−プロピル−イミダゾール−５−イル）ペン
テノイックアシド０．２ｇとポリリン酸１．２ｇを１２
０℃で１５時間加熱した。冷却後、反応液を飽和ＮａＨ
ＣＯ₃液にて中和したのち、酢酸エチル（３０ｍｌ）に
て抽出した。抽出液を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥したのち、
減圧濃縮を行い溶媒を除去した。残留物をシリカゲル・
カラムクロマトグラフィーにより精製した。溶出液には
クロロホルム・メタノール（３０：１）を用いた。淡黄
色の油状の目的物０．０８ｇ（収率４２．８％）を得
た。 ＭＳ（ｍ／ｓ）：２８２（Ｍ⁺），２５３，１９０，１
６２，１２０，９０（ＢＰ），６４ ＩＲ（ｃｍ^-1）:２９２０，２８６０，１６４１，１５
３６，１４５２，１４１９，１３８９，７３２¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ）：０．９４（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ ₃（Ｊ
＝７．０３，７．４７Ｈｚ）），１．５−２．１，２．
４６−２．８８（ｍ，１２Ｈ，−ＣＨ ₂−ＣＨ ₂−Ｃ
Ｈ₃），５．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ ₂Ｃ₆Ｈ₅），６．７３
−７．５（ｍ，５Ｈ，Ｃ₆Ｈ₅）

【００３０】実施例４ ２−プロピル−４−オキソ−５、６、７、８−テトラヒ
ドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造。 上記で得た化合物１−ベンジル−２−プロピル−４−オ
キソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイ
ミダゾール０．４ｇとエタノール１５ｍｌと酢酸１．５
ｍｌとの混合液に１０％Ｐｄ−Ｃの０．１２ｇを加えた
のち、４０〜５０℃にて還元処理した。反応液をろ過
し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を１０％ＮａＯＨにて
ｐＨ８としたのち、ＣＨＣｌ₃で２回（５０＋２０ｍ
ｌ）の抽出を行なった。ＣＨＣｌ₃抽出液を飽和ＮａＣ
ｌ水溶液で洗い、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーに
て精製した。溶出液には酢酸エチルを用いた。無色結晶
の本発明の目的物０．２４ｇ（収率８７％）を得た。融
点７２．５％〜７４℃。であった。 ＭＳ（ｍ／ｓ）：１９２（Ｍ⁺），１７６，１６４（Ｂ
Ｐ），１４８，１３４，１２２，１０７，９４，８３ ＩＲ（ｃｍ^-1）:３２２０，２９２０，２８６０，１６
２０，１５５１，１５２７，１４６４，１４３１，１３
９８，１２４２，７５０¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ）：０．９８（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ ₃（Ｊ
＝４．０３，７．２６Ｈｚ）），１．５−２．１８
（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₃＋ｃｙｃｌｏｈｅ
ｐｔ−（ＣＨ₂）₂−），２．４８−３．１（ｍ，６Ｈ，
−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₃＋cyclohept−（ＣＨ₂）₂−）

【００３１】

【発明の効果】従来、アンジオテンシンII受容体(レセ
プター)拮抗剤として有用なシクロヘプトイミダゾール
誘導体の製造の原料に用いる２−アルキル−４−オキソ
−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダ
ゾールは、高価なトロポロンを出発原料に用いていた
が、本発明方法によると、トロポロンを用いる場合より
安価に且つ簡単に２−アルキル−４−オキソ−５、６、
７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールを製
造することができる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次式の一般式（１） 【化１】 （ただし、式中Ｒは低級アルキル基を、Ｒ₁はベンジル
   基を表わす。）で示される化合物を、閉環反応させて一
   般式（２） 【化２】 （ただし、式中Ｒは低級アルキル基を、Ｒ₁はベンジル
   基を表わす。）で示される化合物となし、その後脱ベン
   ジル処理することを特徴とする一般式（３） 【化３】 （ただし、式中Ｒは低級アルキル基を表わす。）で示さ
   れる２−アルキル−４−オキソ−５、６、７、８−テト
   ラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造方法。
2. 【請求項２】次式の一般式（４） 【化４】 （ただし、式中Ｒは低級アルキル基を、Ｒ₁はベンジル
   基を表わす。）で示される化合物に、クロトン酸メチル
   を反応させて、一般式（５） 【化５】 で示される化合物となし、次いで還元することを特徴と
   する請求項１記載の一般式（１） 【化６】 （ただし、式中Ｒは低級アルキル基を、Ｒ₁はベンジル
   基を表わす。）で示される化合物の製造方法。
3. 【請求項３】次式の一般式（４） 【化７】 で示される化合物に、一般式（６） 【化８】 で示される化合物と反応させて、一般式（７） 【化９】 で示される化合物となし、次いで還元することを特徴と
   する請求項１記載の一般式（１） 【化１０】 （ただし、式中Ｒは低級アルキル基を、Ｒ₁はベンジル
   基を表わす。）で示される化合物の製造方法。