JP2005522478A - コンブレタスタチンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
用語「コンブレタスタチン」又は「スチルベン誘導体」は次の一般式の誘導体
応を特にカリウム第三級ブトキシド、ナトリウム第三級ペントキシド、水素化ナトリウム、ブチルリチウム、LDA(リチウムジイソプロピルアミン)、ナトリウムメトキシド、炭酸カリウム又はヘキサメチルジシランのアルカリ性誘導体から選ばれる塩基の存在下で実行する。
第三級ペントキシド、水素化ナトリウム、ブチルリチウム、LDA、ナトリウムメトキシド、炭酸カリウム又はヘキサメチルジシランのアルカリ性誘導体から選ばれる塩基の存在下で実行する。好ましくはナトリウムメトキシドを使用する。
依り、50と70℃との間である。
(Z)−N−[2−メトキシ−5−[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ビニル]−フェニル]−L−セリンアミド塩酸塩
合成の概括的反応図
(4−メトキシ−3−ニトロベンジル)トリフェニルホスホニウムブロミド及び3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒドから出発する新規の「逆ウィティッヒ」製法は2−メトキシ−5−[2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ビニル]−ニトロフェニルのZ及びE異性体の混合物を75/25のZ/E比で得ることを可能にする。
機械式撹拌機、温度計、Tピース、固体添加用漏斗及び泡計数器を載せた還流冷却器を備えた2リットルの三つ頚フラスコに3−ニトロ−4−メトキシベンズアルデヒド(1)90.5g、次いでTHF450ml及びエタノール90mlを投入した。得られる淡黄色溶液を10℃に冷却しそして次に水素化ホウ素ナトリウム10gを40分かけて10/15℃(この反応は極めて発熱性でありそして温度を氷/アセトン浴で維持すべきである)で投入した;添加終了時、褐色溶液は濃紺に変色した。溶液を10℃で30分間撹拌し、反応の終了をTLC(薄層クロマトグラフィー)で監視し、溶液を更に10℃で1時間撹拌しそしてその後温度を室温に戻した。
添加漏斗を500mlの圧力等化式滴下漏斗に置き換え、それにより蒸留水300mlを30分かけて滴下させて加え、その間混合物を20℃に維持した。水の添加が始まるとガス発生が観察された。
混合物を回転蒸発器(50℃/20mmHg)で2/3に濃縮しそして白色生成物は水性濃縮液中で塊状になって結晶化した。
冷却した水相を250mlそして次に150mlのジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機相を250mlの蒸留水で洗浄しそして次に硫酸マグネシウム上で乾燥させた。
濾過後、ジクロロメチレン溶液は下記の臭素化反応におけるように使用した。
この段階の収率は100%であると考えられた。
注意事項:アルコール(2)は市販されているがしかしながら入手は極めて困難である。
機械式撹拌機、温度計、Tピース、滴下用漏斗及び泡計数器を載せた還流冷却器を備えた1リットルの三つ頚フラスコに3−ニトロ−4−メトキシベンジルアルコール(2)のジクロロメチレン溶液を投入し、そして100mlのジクロロメタンを添加した。撹拌している溶液を5℃に冷却しそして次に三臭化リン135.4gを滴下させて加えその間温度を5℃に維持した。
溶液を5℃で1時間30分撹拌し、反応の終了をTLCで監視しそして次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液250mlを滴下させて加えその間温度を15℃に維持した。三臭化リンの添加に僅かに遅れて極めて強力なガスの発生が起こった。
分離漏斗中で沈降により分離した媒質を蒸留水250ml及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液200mlで連続して洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過しそして回転蒸発器(50℃/20mmHg)で濃縮した。
固体119gが緑黄色のフェルト状針状物として97%の2段階に亙る化学的収率で得られる。
注意事項:この生成物(3)は刊行物:すなわち K.G. Piney et al., Bioorg. Med. Chem., 8 (2000), 2417-2425 に記述されている次の反応図により製造することもできる。
3−ニトロ−4−メトキシブロモベンジル(3)119gを機械式撹拌機、温度計、Tピース、固体添加用漏斗及び泡計数器を載せた還流冷却器を備えた2リットルの三つ頚フラスコ中の1000mlのトルエンの撹拌されたヒール部分に投入し、そして25℃に温めた混合物は溶液に変化した。次にトリフェニルホスフィン126.5gを添加しそして得られる溶液を徐々に60℃に加熱する;30℃から沈殿が形成された。混合物を60/65℃に4時間保ち、その後30℃に冷却しそして焼結ガラスフィルターを通して濾過した。フィルター残留物をフィルター上で300mlのトルエンで2回洗浄し、吸引乾燥させそしてオーブン中で乾燥させた(35℃/20mmHg/20時間)。
(4−メトキシ−3−ニトロベンジル)トリフェニルホスホニウムブロミド217gが88%の化学的収率で得られた。
合成は刊行物:すなわち K.G. Piney et al., Bioorg. Med. Chem., 8 (2000), 2417-2425 に記述されている(使用する溶媒:ジクロロメタン)。
スペクトラム No. = 4 865-V
1H N.M.R. スペクトラム (300 MHz, (CD3)2SO, δ in ppm): 3.90 (s, 3H), 5.26 (d, J = 15 Hz, 2H), 7.33 (mt, 2H), 7.41 (mt, 1H), 7.65-8.05 (mt, 15H).
質量スペクトラム No. 212217, m = 428
EI m/z = 262 [PPh3]+ ベースピーク
DCI m/z = 445 MNH3 +
m/z = 428 M+
m/z = 263 [PPh3H]+ ベースピーク
IR スペクトラム 426469 KBr
2869, 2843, 2776, 1619, 1527, 1438, 1362, 1287, 1270, 1111, 752, 692 及び 502 cm-1
300mlを、20℃及び窒素ガス下で、機械式撹拌機、温度計、Tピース、滴加用漏斗
及び泡計数器を載せた還流冷却器を備えた2リットルの三つ頚フラスコに投入した。撹拌している懸濁液を氷浴を使用して5℃に冷却しそしてその後メタノール中ナトリウムメトキシドの25% w/w溶液の63.2gを5℃で40分にわたり加えた。
混合物を5℃で1時間撹拌しそして反応の終了をHPLCで監視した(アルデヒドの消費完了)。次いで酢酸3g(0.05mol)を添加した。
懸濁液を40℃に加熱しそして40℃に30分間保った。この温度で、塩のみが不溶性のまま残った。混合物を40℃で焼結ガラスフィルターNo.3を通して濾過しそして塩をフィルターの上でトルエン100mlで3回洗浄した。
濾液を蒸留水250mlを加えた丸底フラスコに戻し、そして2相混合物を40℃で20分間撹拌しそしてその後分液漏斗中で沈降により分離した。トルエン相を再び蒸留水250mlで2回洗浄しそしてその後回転蒸発器で濃縮して乾燥させた。
残留物を40℃でイソプロパノール600ml及びトルエン12mlに取り上げると、予想した生成物が結晶化し始めそしてゆっくり撹拌しながら温度を一晩かけて周囲温度に戻させた。
撹拌している懸濁液を5℃に冷却しそして1時間保ちそして次に焼結ガラスフィルターを通して濾過し、そしてケーキをイソプロパノール125mlで2回洗浄し、吸引乾燥させそして真空下のオーブンで乾燥させた(35℃/30mmHg/18時間)。
Z及びE異性体(6)及び(7)の混合物91.7gが75/25のZ/E比(IS HPLC)及び95%の収率で得られた。
合成は刊行物:すなわち K.G. Piney et al., Bioorg. Med. Chem., 8(2000), 2417-2425 に記述されている(使用した溶媒:ジクロロメタン:使用した塩基:NaH)。
注意事項:多数の操作条件が試験されており、例えば
溶媒:THF、アセトニトリル、メタノール及びその他のアルコール、ジクロロメタン、NMP、DMF、DMSOなど、
塩基:カリウム第三級ブトキシド、ナトリウム第三級ペントキシド、水酸化ナトリウム、NaH、BuLi/LDA、炭酸カリウムなど、
温度:−10℃から幾つかの溶媒の還流温度まで
である。
に添加しそしてその後混合物の温度を77±2℃に上げた。混合物は事実上可溶性であった。
鉄粉52gを5分にわたり少しづつ添加した。最初の添加と共に、混合物は溶液に変化しそしてその後丸底フラスコの壁上に黒色析出物が形成された。
混合物を77±2℃に2時間保ちそして出発物質のニトロ化合物(6)及び(7)の消失をHPLCで監視した。
混合物を40℃まで放冷しそしてクラーセル(clarcel)で被覆した焼結ガラスフィルターを通して濾過しそしてケーキを80/20 エタノール/水の混合物160mlで2回すすいだ。
濾液、水性母液及び水性洗浄液を回転蒸発器で濃縮した。共沸混合物が放散されると直ちに、油状物が残留水相中で沈殿し始めた。
この水相を分液漏斗中でジクロロメタン300mlで2回抽出しそして次に有機相を半飽和塩化ナトリウム水溶液300mlで2回及び蒸留水300mlで洗浄した。
有機相を回転蒸発器で濃縮して乾燥させそして油状物76gが得られ、この油状物はHPLCで80/20のZ/E比を示した。この油状物をメタノール591mlに溶解しそして撹拌している1リットルの丸底フラスコに移し、次いで2.32Nメタノール性塩酸100mlを添加し、沈殿が始まりそして混合物を撹拌しながら一晩沈殿を生起させた。
メタノール+メタノール性塩酸の量をZ異性体の最終濃度(HPLCで測定する)が8.8% w/vに等しくなるようなそれであった。
朝に、混合物を焼結ガラスフィルターを通して濾過した。乾燥させたケーキ重量は8.2gでありそしてE異性体のみから成った(HPLC)。
混合物を60℃に2.5時間保ちそして約1時間かけて30℃に冷却させた。スラリーを焼結ガラスフィルターを通して濾過した(E異性体(9)は濾液中で可溶性である)。ケーキをアセトニトリル200mlで2回洗浄しそしてオーブン中で乾燥させた(35℃/30mmHg/18時間)。
Z−2−メトキシ−5−[2−(3、4、5−トリメトキシフェニル)ビニル]フェニルアミン(8)45.7gが97%のIS HPLC分析値及びそれ自体としては56%の収率で得られ、換言すれば投入したZ異性体に対して得られたZ異性体の収率は72%であった。
第一の「逆ウィティッヒ」製法経路 VO 2 に対して第二の製法経路 VO 3 の利点は既に還元された生成物、アミノアルデヒド(1a)、及びホスホニウム(2a)の間でウィティッヒ反応を実行しそしてそれによりCMR生成物を放出する化学的段階を除き得ることである。
混合物の温度を2時間かけて周囲温度に戻させた。反応が完了した(TLC)。
混合物をセライトを通して濾過しそして真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り上げそして有機溶液を蒸留水で2回洗浄しそして次に硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過しそして真空下で濃縮して乾燥させる。
粗生成物(1a)16gが得られそしてジクロロメタンで溶離するシリカカラム上のクロマトグラフィーにかけた。
純粋な予想した製造物から成る2つの画分が得られ、この画分は濃縮後11.5gの純
粋な(1a)を与え、すなわち69%の収率であった。
1H N.M.R. スペクトラム No. 2810-V (300 MHz, (CD3)2SO, δ in ppm): 3.88 (s, 3H), 5.11 (unresolved peak, 2H), 7.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.18
(d, J = 8 Hz, 1H), 9.53 (s, 1H).
質量スペクトラム No. 210112, m = 151
EI m/z = 151 M+. ベースピーク
m/z = 136 [M-CH3]+
m/z = 108 [136-CO]+
m/z = 80 [108-CO]+
IRスペクトラム: 425135 KBr
3464, 3437, 3367, 3349, 1675, 1655, 1582, 1513, 1293, 1241, 1139, 1023, 803 及び
640 cm-1
HPLCによると、この油状物は出発物質のアルデヒド、ホスフィンオキシドそして61/39の比率を有する予想したZ/E混合物を含んでいた。
油状物をシクロヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン(50/50/2)混合物で溶離するシリカカラムのクロマトグラフィー(40部 w/w)にかけた。
2系統の合体した画分を濃縮して乾燥させた:第一の乾燥抽出物360mgは93%のZ異性体+未同定の不純物から成った:第二のそれ2.09gは出発物質のアルデヒド及びIS HPLCにより39及び37.5%を示すZ/E混合物から成った。
IS HPLCで測定したZ異性体(8’)の重量による収支は投入したアルデヒドの2.20gに対して1.15gであり、すなわち24%の収率であった。
経路 VO 2 におけるように、第一の「逆ウィティッヒ」製法経路 VO 2 に対する経路 VO 3 の利点は既に還元された製造物である(3−アミノ−4−メトキシベンジル)トリフェニルホスホニウムブロミド(1b)、及び3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒド(5)の間でウィティッヒ反応が遂行され、従ってCMR生成物を放出する化学的段階が除かれる点である。
6N塩酸1.76mlを70℃に加熱した撹拌している懸濁液に添加した。
次いで鉄粉9.9gを15分間かけて少しづつ添加した;混合物は不溶性の状態に留まる。混合物を75℃に2時間保った;有機物質はゆっくり溶液に変化し、その間に鉄及び酸化鉄の褐色析出物が形成された。
HPLCで監視した後、5%の出発物質がなお残存した;鉄2gを再度添加しそして加熱を1時間継続した;DCが完了した。
混合物を40℃に冷却しそしてクラーセルを通して濾過し、フィルター残留物を20%の水を含むエタノール100mlですすぎ、そして濾液を回転蒸発器で真空下で濃縮して乾燥させた。
残留物をイソプロパノール300mlに取り上げそして混合物から結晶化させ、これを撹拌しそして50℃に加熱しそして溶液状態に戻した。次いでイソプロパノール中の塩酸の5N溶液14mlを加えると、混合物が沈殿し、これを50℃に1時間保ちそしてその後周囲温度に戻させた。
スラリーを焼結ガラスフィルターを通して濾過しそしてケーキをイソプロパノール50mlで洗浄し、十分に吸引乾燥させそして真空下でオーブン中で乾燥させた。
27.3gの(1b)がそれ自体として89.9%の収率で得られた。
1H N.M.R. スペクトラム No. 4584-V (300 MHz, (CD3)2SO, δ in ppm): 3.78 (s, 3H), 5.03 (broad d, J = 15 Hz, 2H), 6.43 (unresolved peak, 1H), 6.62 (broad s, 1H), 6.82 (broad d, J = 8 Hz, 1H), 7.60-8.00 (mt, 15H).
質量スペクトラム No. 211915, m = 397
EI m/z = 397 M+.
m/z = 382 [M-CH3]+
m/z = 262 [PPh3]+ ベースピーク
DCI m/z = 398 MNH4 +
M/z = 263 [PPh3H]+ ベースピーク
IR スペクトラム 426386 KBr
3254, 2474, 1920, 1628, 1520, 1439, 1433, 1279, 1110, 736, 690, 527 及び 511 cm-1
撹拌している懸濁液を5℃に冷却しそしてメタノール中のナトリウムメトキシドの25% w/w溶液4.92mlを15分間かけて加えた。懸濁液を5℃で2.5時間撹拌し、次いで水50mlに希釈した酢酸0.2mlを加え、温度は14℃に上昇しそして混合物は極めて濃厚になった。それをトルエン10ml及び水10mlで希釈した。褐色の不溶性物質が残った。
混合物はクラーセルを通して濾過し、ケーキをトルエン50mlで3回洗浄し(洗液は実質的に出発物質のアルデヒドのみを含みそして二相濾液に添加しない)、透明な濾液(pH12)を分液漏斗で沈降により分離し、そして有機相を40℃で真空下で濃縮して乾燥させた。IS HPLCにより測定したZ/E比は43/57であった。
得られる褐色油状物(4g)をシクロヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン(50/50/2)混合物で溶離するシリカカラムのクロマトグラフィー(100部 w/w)にかけた。
2系統の合体した画分を濃縮して乾燥させた:第一の乾燥抽出物1.1gはE異性体14%及びZ異性体59%を含んだ;第二は重量1.08gでありそしてE異性体86%及びZ異性体7%を含んだ。
IS HPLCで測定したZ異性体(8’)の重量による収支は投入したアルデヒド4gに対して0.725gであり、すなわちそれ自体として11.3%の収率であった。
44gの(8)、炭酸水素ナトリウム16gそして次に蒸留水200ml及びジクロロメタン375mlを1リットルのエルレンマイヤーフラスコに投入した。混合物を室温で20分間撹拌しそして2つの透明な相が得られた。
有機相を沈降により分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させそして次に濾過した。
(8’)から成るジクロロメタン溶液約400mlが得られた。
市販されてはいるが、この製品は入手するのが極めて困難である。そのため J. Org. Chem., 63 (12), p. 3983 (1998) によりそのメチルエステルの水酸化リチウムによる鹸化により製造した。
1H N.M.R. スペクトラム (300 MHz, (CD3)2SO, δ in ppm): 1.38 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.55 (s, 3H), 3.95 (mt, 1H), 4.16 (mt, 1H), 4.31 (mt, 1H), 12.50-13.10 (broad unresolved peak, 1H).
質量 スペクトラム: No. 213135, m = 245
DCI m/z = 263 MNH4 +
m/z = 246 MH+
m/z = 207 [MNH4-t-Bu]+ ベースピーク
m/z = 146 [MH-BOC]+
IR スペクトラム: 426759 KBr
1744, 1704, 1638, 1407, 1368, 1164, 1104, 856, 836 及び 623 cm-1
(8’)の溶液を機械式撹拌機、温度計、Tピース、固体添加用漏斗、泡計数器を載せた還流冷却器、及び氷浴を備えた2リットルの三つ頚フラスコに投入し、ジクロロメタン600mlを添加しそして混合物を撹拌しながら冷却した。
2,2−ジメチルオキサゾリジン−3,4−ジカルボン酸 3−第三級ブチルエステル(10)42.9gを5℃で添加しそして溶液に変わり、そして次に1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCl)48gを5と10℃との間で少しづつ添加した。
混合物を一晩浴中で氷を融解させながらゆっくり周囲温度に戻させた。
朝に、蒸留水330mlを添加しそして混合物を烈しく撹拌した。混合物は30分かけて混濁状態に変わった(EDClの加水分解)。撹拌を更に30分間継続した。
混合物を分液漏斗中で沈降により分離しそして有機相を0.55N水酸化ナトリウム溶液280mlで2回そして次に蒸留水300mlで連続して洗浄した。
有機相を回転蒸発器(50℃/50mmHg)で濃縮して乾燥させた。
粘着性の油状物(11)79.4gが得られ、この油状物は20℃で硬化し、投入した(8)に対する重量による収率は117%であった。
スペクトラム No. = 5 578-V
1H N.M.R. スペクトラム (400 MHz, (CD3)2SO, at a temperature of 373 K, δ in ppm): 1.41 (s, 9H), 1.53 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 3.64 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.99 (dd, J = 9 and 3 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9 and 7 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 7 and 3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.58 (s, 2H), 7.02 (mt, 2H), 8.13 (broad s, 1H), 8.82 (broad s, 1H).
質量 スペクトラム No. 213565, m = 542
DCI m/z = 560 MNH4 + ベースピーク
m/z = 543 MH+
m/z = 504 [MNH4-t-Bu]+
m/z = 443 [MH-BOC]+
IR スペクトラム: 425857 CCl4
3409, 2982, 2938, 2837, 1712, 1698, 1534, 1363, 1249, 1133, 1092 及び 851cm-1
‐混成酸無水物(塩化ピバロイル/(10))。
‐DCC/HOBT、DCC/HOSU、TOTU、N,N−カルボジイミダゾールなど。
‐アセトニトリル、DMF、THF、ジクロロメタン、エステル中など。
ジクロロメタン中のEDCl・HClで最良の結果が得られた。
温度計、Tピース、泡計数器を載せた還流冷却器、及び加熱浴を備えた1リットルの三つ頚フラスコに投入し、そして酢酸イソプロピル150ml、メタノール中の塩酸の2.3N溶液99ml及び蒸留水8.2mlを添加した。混合物を撹拌しそして60℃で3時間加熱する。40℃に冷却した溶液をメタノール40mlですすいだ焼結ガラスフィルターNo.4を通して濾過することにより透明にした。濾液を撹拌している三つ頚フラスコに戻しそして酢酸イソプロピル194mlを添加し、混合物を40℃に再度加熱し、溶液に0.2gの(12)で開始しそして次に酢酸イロプロピル194mlを1時間に亙り滴下させて加えた。混合物は酢酸イソプロピルが加わるにつれてゆっくり結晶化した。
混合物を室温に戻させそして次に5℃に冷却しそして一晩維持する。
朝に、スラリーを焼結ガラスフィルターを通して濾過しそして吸引乾燥させたケーキを酢酸イソプロピル50mlで4回洗浄し、十分に吸引乾燥させそしてその後オーブン中で(35℃/10mmHg)一定重量になるまで乾燥させる。
28gの(12)が2段階(カップリング及び次に脱保護操作)に亙る収率として56%、そしてIS HPLC分析>98%を以て、すなわち第一の製法経路 VO 2 により実行した合成については、30%のそれ自体の全収率[投入した(5)に対して得られた(12)]で得られる。
Claims (12)
- 使用する鉄の量は過剰であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 鉄の量の過剰は出発ニトロ誘導体の1モル当たり2当量より大きい請求項2に記載の方法。
- (3,4,5−トリメトキシベンジル)トリフェニルホスホニウム塩を3−アミノ−4−メトキシベンズアルデヒドと縮合させることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- 反応を好ましくはカリウム第三級ブトキシド、ナトリウム第三級ペントキシド、水素化ナトリウム、ブチルリチウム、LDA(リチウムジイソプロピルアミン)、ナトリウムメトキシド、炭酸カリウム又はヘキサメチルジシランのアルカリ性誘導体から選ばれる塩基の存在下で実行することを特徴とする請求項4又は5に記載の方法。
- ナトリウムメトキシドを使用することを特徴とする請求項4又は5に記載の方法。
- 反応に関して不活性である反応溶媒はエーテル(THF)、極性非プロトン性溶媒(アセトニトリル、NMP、DMF、DMSOなど)、アルコール、芳香族溶媒又は水から選ばれることを特徴とする請求項4又は5に記載の方法。
- 反応温度は好ましくは0及び10℃の間であることを特徴とする請求項7に記載の方法
。 - PGは次の基:第三級ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)又は9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)から選ばれる保護基を表すことを特徴とする請求項11に記載の中間体。
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