CN103140224A - 包含奥瑞布林、紫杉烷衍生物和铂衍生物的抗肿瘤组合 - Google Patents

包含奥瑞布林、紫杉烷衍生物和铂衍生物的抗肿瘤组合 Download PDF

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CN103140224A CN2011800398329A CN201180039832A CN103140224A CN 103140224 A CN103140224 A CN 103140224A CN 2011800398329 A CN2011800398329 A CN 2011800398329A CN 201180039832 A CN201180039832 A CN 201180039832A CN 103140224 A CN103140224 A CN 103140224A
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Abstract

本发明涉及包含奥瑞布林、紫杉烷衍生物和铂衍生物的抗肿瘤组合及其在治疗晚期实体瘤中的用途。

Description

包含奥瑞布林、紫杉烷衍生物和铂衍生物的抗肿瘤组合
技术领域
本发明涉及包含奥瑞布林(ombrabulin)、紫杉烷衍生物和铂衍生物的抗肿瘤组合及其在治疗晚期实体瘤(advanced solid tumor)中的用途。
背景技术
WO99/51246披露了奥瑞布林/铂盐组合。
WO2004/037258披露了奥瑞布林与包括紫杉烷类(
Figure BDA00002837674800011
和
Figure BDA00002837674800012
)在内的各种抗肿瘤药物的组合。
仍需要寻找和优化新的治疗选项以治疗晚期实体瘤患者。
本发明如下满足该需要：提供新的包含奥瑞布林、紫杉烷衍生物和铂衍生物的药物抗肿瘤组合，已经确定了所述组合中每种组分的剂量和合适的给药规程，从而得到耐受良好的组合，其不加重每种抗肿瘤药物的毒性且允许通过稳定化或通过诱导部分或完全的肿瘤消退来治疗晚期实体瘤。
发明内容
本发明涉及包含奥瑞布林、紫杉烷衍生物和铂衍生物的抗肿瘤组合，这些治疗组分呈游离碱或与药用酸的加成盐形式或呈水合物或溶剂化物形式，其中该抗肿瘤组合为耐受良好的，不加重每种抗肿瘤药物的毒性且允许通过稳定化或通过诱导部分或完全的肿瘤消退来治疗晚期实体瘤。
奥瑞布林(AVE8062)属于考布他汀(combretastatin)家族并具有下式：
Figure BDA00002837674800013
(其是Z异构体)
它是抗血管剂(或VDA即血管破坏剂)。它的化学名称为(Z)-N-[2-甲氧基-5-[2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]-L-丝氨酰胺。
该化合物描述在EP731085B1中且可根据WO03/084919中描述的方法制备。奥瑞布林可按碱形式(参见上式)或按药用酸的盐形式例如按以下盐酸盐形式给药：
Figure BDA00002837674800021
一旦给药，奥瑞布林就在体内释放活性代谢产物(Z)-1-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烯，其具有下式：
Figure BDA00002837674800022
因此，也可用呈碱形式或呈药用酸的盐形式的具有下式的另一种考布他汀代替奥瑞布林：
Figure BDA00002837674800023
其中Y表示氨基酸，所述氨基酸在体内释放上述代谢产物。
紫杉烷衍生物可例如选自紫杉醇(paclitaxel)或多西紫杉醇(docetaxel)。
铂衍生物可例如选自顺铂或卡铂。
所述组合包含有效量的奥瑞布林、有效量的紫杉烷衍生物和有效量的铂衍生物。
奥瑞布林可通过输注以15-35mg/m2的剂量给药，例如选自以下剂量：15.5、20、25、30和35mg/m2。
多西紫杉醇可通过输注以60或75mg/m2的剂量给药。
紫杉醇可通过输注以175或200mg/m2的剂量给药。
顺铂可通过输注以75mg/m2的剂量给药。
卡铂可通过输注以AUC5和AUC6的剂量给药。
优选地，奥瑞布林可与多西紫杉醇和顺铂联用或与紫杉醇和卡铂联用。
优选地，奥瑞布林可与多西紫杉醇和顺铂联用。在这种情况下，可将奥瑞布林以20mg/m2的剂量、多西紫杉醇以75mg/m2的剂量及顺铂以75mg/m2的剂量给药。在这种情况下，也可将奥瑞布林以35mg/m2的剂量、多西紫杉醇以75mg/m2的剂量及顺铂以75mg/m2的剂量给药。
优选地，奥瑞布林可与紫杉醇和卡铂联用。在这种情况下，可将奥瑞布林以35mg/m2的剂量、紫杉醇以175mg/m2的剂量及卡铂以5AUC的剂量给药。在这种情况下，也可将奥瑞布林以35mg/m2的剂量、紫杉醇以200mg/m2的剂量及卡铂以6AUC的剂量给药。
重复所述三种抗肿瘤药物的给药周期，其中两次给药之间的间隔为三周。
本发明还涉及奥瑞布林、紫杉烷衍生物和铂衍生物在制备上述抗肿瘤组合中的用途。
本发明还涉及上述包含奥瑞布林、紫杉烷衍生物和铂衍生物的抗肿瘤药物组合，其中这些药物呈游离碱形式或呈与药用酸的加成盐形式或呈水合物形式或呈溶剂化物形式，所述抗肿瘤药物组合在治疗晚期实体瘤中用作药物。
本发明还涉及在需要治疗晚期实体瘤的患者中治疗晚期实体瘤的方法，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的上述包含奥瑞布林、紫杉烷衍生物和铂衍生物的抗肿瘤药物组合，其中这些药物呈游离碱形式或呈与药用酸的加成盐形式或呈水合物形式或呈溶剂化物形式。
可用本发明组合进行治疗的实体瘤的实例包括但不限于肺肿瘤、卵巢肿瘤和乳腺肿瘤(包括三重阴性乳腺肿瘤(tripl negative breast tumor))。
在另一个方面，本发明提供一种制品，所述制品包含：
●包装材料；
●上述包含奥瑞布林、紫杉烷衍生物和铂衍生物的抗肿瘤药物组合，其中这些药物呈游离碱形式或呈与药用酸的加成盐形式或呈水合物形式或呈溶剂化物形式；和
●包含在所述包装材料中的标签或包装说明书，所述标签或包装说明书指出将所述抗肿瘤药物组合以推荐剂量给药于患者且随后多次以推荐剂量给药，其中每次给药之间的时间间隔为三周。
推荐剂量如以下研究中所述。
具体实施方式
定义
药用酸：具有低毒性的有机或无机酸(参见“Pharmaceutical salts”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19)。
有效量：药物化合物对所治疗的肿瘤产生效果的量。
晚期实体瘤：局部晚期或转移性实体瘤即不再可手术的肿瘤。
所述组合在数个周期中根据规程重复给药，所述规程取决于待治疗的癌症的性质和阶段及待治疗的患者(年龄、体重、先前治疗等)。
周期和剂量的实例在以下研究中给出。
每3周在晚期实体瘤患者中用与铂盐(顺铂或卡铂)和紫杉烷类(多西紫杉醇或紫杉醇)组合的奥瑞布林进行标签公开的非随机的剂量递增、安全性和药物代谢动力学I期研究。
研究目的
主要目的
所述研究的主要目的是：
每3周在铂-紫杉烷二联药物(platinum-taxane doublet)已经被批准或构成主要治疗措施的晚期实体瘤患者中基于剂量限制性毒性(DLT)发生率、最大给药剂量(MAD)和最大耐受剂量(MTD)确定与铂盐和紫杉烷类组合的奥瑞布林的推荐剂量(RD)。
因此，所述研究的主要终点是：
在周期1时的剂量限制性毒性(DLT)。
次要目的
所述研究的次要目的是：
评价所述组合的总体安全性分布；
在周期1时对按照不同的计划与铂盐和紫杉烷类联用的奥瑞布林的药物代谢动力学(PK)分布进行表征；
评价三联治疗组合的抗肿瘤活性；和
评价潜在的预测性生物标记。
因此，所述研究的次要终点是：
TEAE(治疗紧急不良事件(Treatment Emergent Adverse Event)、TEAE后(post-TEAE)、SAE(严重不良事件)和实验室异常。
●在周期1时：按照不同的计划与铂盐和紫杉烷类联用的奥瑞布林的药物代谢动力学(PK)参数。
●通过RECIST标准定义的目标肿瘤应答。
研究设计
两组患者将被治疗：一组用多西紫杉醇-顺铂二联药物进行治疗(组1)且另一组用紫杉醇-卡铂二联药物进行治疗(组2)，这两组药物均与奥瑞布林组合。
对于组1且对于头4个剂量水平(Ι、ΙΙ、ΙΙΙ和IV)，所述组合将以下列计划(计划A)开始：
第1天：历时30分钟静脉内输注奥瑞布林，然后立即历时120分钟静脉内输注顺铂；和
第2天：在奥瑞布林输注结束后24小时，历时60分钟静脉内输注多西紫杉醇。
由3或6名患者构成的小组将在第1天接受剂量递增的奥瑞布林(15.5、20和25mg/m2)和固定剂量即75mg/m2的顺铂，然后在第2天接受多西紫杉醇，其剂量对于15.5和20mg/m2的奥瑞布林剂量为60mg/m2或对于20和25mg/m2的奥瑞布林剂量为75mg/m2。
考虑到按照剂量水平IV每3周在同一天给药的奥瑞布林与顺铂的组合的推荐剂量(分别为25mg/m2和75mg/m2)，即使在该剂量水平没有达到MAD，也将停止奥瑞布林的剂量递增且所述组合将在2个组中以下列计划(计划B)给药：
第1天：历时30分钟静脉内输注奥瑞布林；和
第2天：
组1：在奥瑞布林输注结束后24小时，历时60分钟静脉内输注多西紫杉醇，然后历时120分钟静脉内输注顺铂；或
组2：在奥瑞布林输注结束后24小时，历时180分钟静脉内输注紫杉醇，然后历时30分钟静脉内输注卡铂。
就每个水平而言，由3或6名患者构成的小组将接受剂量递增的奥瑞布林(20、25、30、35…mg/m2)，然后在第2天接受固定剂量即75mg/m2的顺铂或AUC5或6的卡铂及75mg/m2的多西紫杉醇或175mg/m2(方案A)或200mg/m2(方案B)的紫杉醇。
组1(奥瑞布林/多西紫杉醇/顺铂)：
Figure BDA00002837674800061
*若在该剂量水平出现2个DLT，则可测试15.5mg/m2奥瑞布林-75mg/m2多西紫杉醇-75mg/m2顺铂。
组2(奥瑞布林/紫杉醇/卡铂)：
Figure BDA00002837674800062
*若在该剂量水平出现2个DLT，则可测试15.5mg/m2奥瑞布林。
在组2中，剂量递增可如下继续：奥瑞布林由先前剂量增加20%且最大值为50mg/m2(其为所述药物在单一疗法中的推荐剂量)，条件是所测试的剂量水平没有显示出2个或更多个DLT。
在组1中，考虑到在正在进行的I期临床试验中用二联疗法得到的推荐剂量(奥瑞布林为35mg/m2且多西紫杉醇为75mg/m2)，剂量递增将在奥瑞布林的剂量水平为35mg/m2后停止。
然后，患者将被跟踪21天以评价安全性。在至少21天后，在没有出现疾病进展、不可接受的毒性或其它研究处置标准的情况下，患者将以每21天的间隔接受另外的疗程。
因此，一个周期被定义为包含一次奥瑞布林、铂盐和紫杉烷类给药的3周时间。
组1和2的招募可平行进行。组2中待测试的第一剂量水平将为：
奥瑞布林20mg/m2-卡铂AUC5-紫杉醇175mg/m2(剂量水平Ia)，然后奥瑞布林20mg/m2-卡铂AUC6-紫杉醇175mg/m2(剂量水平Ia’)，然后奥瑞布林20mg/m2-卡铂AUC6-紫杉醇200mg/m2(剂量水平Ib)。
然后，剂量水平IIa-IIIa-IVa(方案A)和IIb-IIIb-IVb(方案B)可平行进行。
一旦在每个组中和在以计划B进行的方案中达到MAD，就将用剂量稍微较低的奥瑞布林与铂-紫杉烷二联化学疗法(MTD)以计划B对另外的患者进行治疗，所述另外的患者所构成的亚组包括至少15名患者，主要是非小细胞肺癌和卵巢癌患者。
Figure BDA00002837674800071
注意：组2中待测试的第一剂量水平将为Ia，然后为Ia’，然后为Ib。然后，剂量水平IIa-IIIa-IVa和IIb-IIIb-IVb可平行进行；剂量递增可如下继续：奥瑞布林由先前剂量增加20%，条件是所测试的剂量水平没有显示出2个或更多个DLT。
在每个剂量水平将对由3或6名患者构成的小组进行筛选和治疗。当小组中的头三名患者已经完成第一周期即应该已经接受至少一个疗程并应该就急性毒性已经观察至少3周随访期(或较短的随访期，条件是已经观察到DLT)时，剂量递增策略将为如下：
在第一周期没有出现DLT的情况下，将以下一个剂量水平对三名患者进行治疗。若第一周期在3名患者中的1名中观察到DLT，则另外三名患者将在相同剂量水平且可在相同时间被引入。
然后，若第一周期在6名患者中的1名中观察到DLT，则将测试下一个剂量水平。然而，若6名患者中的2名在第一周期出现DLT，则视为达到MAD。
若第一周期在3名患者中的2名中观察到DLT，则视为已经达到MAD。
最大给药剂量(MAD)将在以下剂量达到，3-6名患者中的≥2名在所述剂量出现DLT。
剂量限制性毒性(DLT)(其为待监视的事件且其允许驱动剂量递增)按照与分级标准NCI-CTCAE(版本3)一致的规程预先定义。
给药途径：
奥瑞布林、顺铂、卡铂、紫杉醇和多西紫杉醇将通过静脉内输注给药。
研究人群
主要准入标准
-铂-紫杉烷二联给药方案被批准或构成主要治疗措施的晚期肿瘤疾病(即转移性或局部晚期疾病)，例如非小细胞肺癌、上皮卵巢癌、胃癌、移行细胞、膀胱癌及头颈癌。
-对转移性疾病的一线或二线治疗(first or second line ofmetastaticdisease)。
-≥18岁。
-ECOG能力状态为0-1。
-无脑转移或癌性软脑脊膜炎。
-无等级>1的外周神经病。
主要排除标准
-涉及方法学(同时用任何其它抗癌疗法进行治疗，在初次诊断时不存在组织学或细胞学上证实的癌症，先前抗肿瘤疗法例如化学疗法、靶向剂、免疫疗法和放射疗法或任何研究性治疗后的清除期小于3周，用亚硝基脲类或丝裂霉素进行的先前疗法后的清除期小于6周)。
-涉及所述研究药物(先前卡铂剂量高于3000mg/m2或先前顺铂剂量高于600mg/m2；治疗晚期癌症疾病的先前化学疗法(不包括肿瘤辅助治疗)超过一线(more than1line of previous chemotherapy as treatment for advancedcancer disease,neoadjuvant treatment excluded)；由于所述研究组合中的紫杉烷类、聚山梨醇酯80和任何其它化合物而导致的严重超敏反应；器官功能不全，包括：嗜中性粒细胞<1.5×109个/L，血小板<100×109个/L，肌酸酐≥1.5mg/dl，总胆红素不在正常限度内及ALT/AST/AP>2.5倍正常上限)。
-心血管排除标准(在案的心肌梗塞医疗史，在案的心绞痛，心律失常，尤其是严重传导障碍，例如二度或三度房室传导阻滞，中风或在过去的6个月内需要抗凝剂的动脉或静脉血栓栓塞史；通过超声心动描记术确定的LVEF<50%的患者；患有未经控制的高血压的患者和患有与高血压相关的器官损伤例如左心室肥大或2级眼底镜变化或肾损伤的患者；12导联ECG：梗塞性Q波(至少在2个相邻的衍生(derivation)中，持续时间>40msec，波幅>QRS波群的20%)，在至少2个相邻的导联中ST段降低或升高≥1mm；未经治疗的高血压，其被定义为当以30分钟为间隔重复测量两次时，收缩压>140mmHg或舒张压>90mmHg)。
结果：
T(多西紫杉醇D或紫杉醇P)和PS(分别为顺铂C或卡铂Cb)
Ob=奥瑞布林
pt=一名患者
pts=多名患者
d=天
以4个小组对69名患者进行治疗，其中23名男性和46名女性，中值年龄为49岁(范围为24-74岁)，包括21名初次接受化学治疗的(chemonaive)患者：
-小组I(Ob/C75mg/m2d1,D60或75mg/m2d2-13名患者)
-小组II(Ob d1,C75/D75d2-19名患者)
-小组III(Ob d1,CbAUC5/P175d2-18名患者)
-小组IV(Ob d1,CbAUC6/P200d2-19名患者)
所测试的Ob剂量水平(DL)为：15.5、20、25、30和35mg/m2。
在小组I和II中将粒细胞生长因子系统性给药作为主要预防。
最常见的肿瘤类型为肺癌(n=14)、乳腺癌(n=19且包括5名三重阴性患者)和卵巢癌(n=9)。
对于小组I：
-周期的中值数为6(范围为1-16)；
-RD为Ob20/C75/D75mg/m2。
在剂量水平为25/75/75mg/m2的周期1时报告两个DLT(发热性嗜中性粒细胞减少症和4级肺栓塞)。
最常见的TEAE为：无力(12名患者且包括1名3级)、恶心(11名患者)、感觉异常(10名患者)和腹泻(7名患者且包括1名3级)。其它相关的3/4级TEAE为：1名3级药物超敏反应。相关的心血管事件包括：2级血栓性静脉炎(2名患者)、1级窦性心动过缓(1名患者)、2级深静脉血栓形成(1名患者)和1级直立性低血压(1名患者)。
对于D与C的组合，血液毒性是典型的。
观察到目标应答：基于11名可评价的患者，存在4个部分应答(包括1个表皮样肺癌)。
对于小组II：
-周期的中值数为6(范围为2-15)；
-奥瑞布林的最大给药剂量在35mg/m2时达到；
-RD为Ob35/C75/D75mg/m2；在第一剂量水平(20/75/75)仅观察到1个DLT(3级转氨酶增加)。
最常见的TEAE为：无力(19名患者且包括1名3级)、恶心(17名患者)、感觉异常(13名患者)、口炎(10名患者)、呕吐(12名患者)和脱发(13名患者)。其它相关的3/4级TEAE为：1名3级药物超敏反应和2名3级肺栓塞。未作为3/4级列出的相关的心血管事件包括：2级高血压(1名患者)、1级直立性低血压(1名患者)和2级LVEF降低(1名患者)。
对于D与C的组合，血液毒性是典型的。
观察到目标应答：基于18名可评价的患者，得到6个部分应答(2个肺癌(包括1个表皮样肺癌)、2个乳腺癌和1个子宫癌)。
对于小组III：
-周期的中值数为2(范围为1-8)；
-奥瑞布林的最大给药剂量在35mg/m2时达到；
-RD为Ob35mg/m2/Cb5AUC/P175mg/m2；未观察到DLT。
最常见的TEAE为：无力(16名患者)、脱发(13名患者)、呕吐(12名患者)、恶心(11名患者)、感觉异常(11名患者)和口炎(9名患者)。相关的3/4级TEAE为：1名3级药物超敏反应。相关的心血管事件包括：3级高血压(1名患者)。
对于P与Cb的组合，血液毒性是典型的。
观察到目标应答：基于17名可评价的患者，得到1个完全应答(三重阴性乳腺癌)和2个部分应答(卵巢癌和肺癌)。
对于小组IV：
-周期的中值数为4(范围为1-12)；
-奥瑞布林的最大给药剂量在35mg/m2时达到；
-RD为Ob35mg/m2/Cb6AUC/P200mg/m2；
-在所测试的第一剂量水平(Ob20mg/m2/Cb6AUC/P200mg/m2)仅观察到1个DLT：3级趾缺血。
最常见的TEAE为：食欲降低(11名患者)、呕吐(10名患者)、无力(17名患者且包括1名3级)、恶心(11名患者且包括1名3级)、脱发(11名患者)和感觉异常(15名患者)。其它相关的3/4级TEAE为：1名3级外周神经病。相关的心血管事件包括：1级窦性心动过缓(1名患者)和2级高血压(2名患者)。
对于P与Cb的组合，血液毒性是典型的。
观察到目标应答：基于18名可评价的患者，存在3个部分应答(肺癌、卵巢癌和胸腺瘤)。
因此，这些结果证实，Ob与T和PS的组合是可行和耐受良好的，其具有初步引人关注的抗肿瘤活性证据。
药物代谢动力学研究
用于药物代谢动力学分析的血液样品在周期1的第1、2和3天得自所有患者。
组1
A VE8062
一系列2mL血液样品如下收集在肝素化(肝素锂)试管中：
-在输注即将结束前；
-在输注后5、10、25、45和60分钟；
-在输注后2、4、6、8、10和24小时(即总共24mL血液)。
顺铂
一系列5mL血液样品如下收集在肝素化(肝素钠)试管中：
-在输注即将结束前；
-在输注后30和60分钟；
-在输注后2、4、6、8和22小时(即总共40mL血液)。
多西紫杉醇
一系列2mL血液样品如下收集在肝素化(肝素锂)试管中：
-在多西紫杉醇输注结束前15分钟；
-在多西紫杉醇输注后15和45分钟；
-在多西紫杉醇输注后2和5小时(即总共10mL血液)。
组2
AVE8062
一系列2mL血液样品如下收集在肝素化(肝素锂)试管中：
-在输注即将结束前；
-在输注后5、10、25、45和60分钟；
-在输注后2、4、6、8、10和24小时(即总共24mL血液)。
紫杉醇
一系列2mL血液样品如下收集在EDTA试管中：
-在输注结束前90分钟和在输注即将结束前；
-在输注后0.5、1、2、4、6、8和24小时(即总共18mL血液)。
卡铂
一系列3mL血液样品如下收集：
-在输注即将结束前；
-在输注后0.5、1.5、3.5、5.5、7.5和23.5小时(即总共21ml血液)
结果：
奥瑞布林的清除率是高的(72.9L/h/m2)且稳态分布容积是小的(25.0L/m2)，这对应于短的终末消除半衰期(17分钟)。
奥瑞布林迅速转化成其活性代谢产物，所述活性代谢产物的终末消除半衰期为约11小时。
发现代谢产物的暴露比奥瑞布林高约2倍。
表1显示了周期1的平均奥瑞布林药物代谢动力学参数。
表2显示了周期1的平均奥瑞布林代谢产物药物代谢动力学参数。
表1：周期1的平均奥瑞布林药物代谢动力学参数。
Figure BDA00002837674800131
表2：周期1的平均奥瑞布林代谢产物药物代谢动力学参数。
生物标记研究
对11名患者进行肿瘤活组织检查，使用免疫组织化学和RT-PCR方法。
在11名患者中，3名就CD31(卵巢癌、子宫癌和肝癌)具有高得分，9名就CD34(主要为卵巢癌、乳腺癌和肝癌)具有高得分且1名就CD105(卵巢癌)具有高得分。所有病例在瘤内血管中被染色，这表明这些肿瘤呈现高级血管化。
一名患者在瘤内血管中显示出Hif-1α、Fli-1和Pax2的高表达和就CD34的高得分。

Claims (21)

1.包含奥瑞布林、紫杉烷衍生物和铂衍生物的抗肿瘤组合，这些治疗组分呈游离碱形式或呈与药用酸的加成盐形式或呈水合物形式或呈溶剂化物形式，其中该抗肿瘤组合为耐受良好的，不加重每种所述抗肿瘤药物的毒性且所述抗肿瘤组合允许通过稳定化或通过诱导部分或完全的肿瘤消退来治疗晚期实体瘤。
2.权利要求1的组合，其中奥瑞布林呈盐酸盐形式。
3.权利要求1的组合，其中所述紫杉烷衍生物选自紫杉醇或多西紫杉醇。
4.权利要求1的组合，其中所述铂衍生物选自顺铂或卡铂。
5.权利要求1-4中任一项的组合，其中奥瑞布林与多西紫杉醇和顺铂组合或与紫杉醇和卡铂组合。
6.权利要求1-5中任一项的组合，其包含有效量的奥瑞布林、有效量的紫杉烷衍生物和有效量的铂衍生物。
7.权利要求6的组合，其中奥瑞布林以15-35mg/m2的剂量给药。
8.权利要求7的组合，其中奥瑞布林以选自以下的剂量给药：15.5、20、25、30和35mg/m2。
9.权利要求6的组合，其中所述紫杉烷衍生物为多西紫杉醇且以60或75mg/m2的剂量给药。
10.权利要求6的组合，其中所述紫杉烷衍生物为紫杉醇且以175或200mg/m2的剂量给药。
11.权利要求6的组合，其中所述铂衍生物为顺铂且以75mg/m2的剂量给药。
12.权利要求6的组合，其中所述铂衍生物为卡铂且以AUC5或6的剂量给药。
13.权利要求5或6的组合，其中奥瑞布林与多西紫杉醇和顺铂组合且其中奥瑞布林以20mg/m2的剂量给药，多西紫杉醇以75mg/m2的剂量给药及顺铂以75mg/m2的剂量给药。
14.权利要求5或6的组合，其中奥瑞布林与多西紫杉醇和顺铂组合且其中奥瑞布林以35mg/m2的剂量给药，多西紫杉醇以75mg/m2的剂量给药及顺铂以75mg/m2的剂量给药。
15.权利要求5或6的组合，其中奥瑞布林与紫杉醇和卡铂组合且其中奥瑞布林以35mg/m2的剂量给药，紫杉醇以175mg/m2的剂量给药及卡铂以5AUC的剂量给药。
16.权利要求5或6的组合，其中奥瑞布林与紫杉醇和卡铂组合且其中奥瑞布林以35mg/m2的剂量给药，紫杉醇以200mg/m2的剂量给药及卡铂以6AUC的剂量给药。
17.权利要求1-16中任一项的组合，其中重复所述三种抗肿瘤药物的给药周期，其中两次给药之间的间隔为三周。
18.制品，其包含：
●包装材料；
●包含奥瑞布林、紫杉烷衍生物和铂衍生物的抗肿瘤药物组合，这些药物呈游离碱形式或呈与药用酸的加成盐形式或呈水合物形式或呈溶剂化物形式；和
●包含在所述包装材料中的标签或包装说明书，所述标签或包装说明书指出将所述抗肿瘤药物组合以推荐剂量给药于患者且随后多次以推荐剂量给药，所述给药彼此间隔时间为三周。
19.权利要求18的制品，其中所述抗肿瘤药物组合如权利要求1-17中任一项所定义及所述标签或包装说明书上指出的所述推荐剂量如权利要求13、14、15或16中所定义。
20.奥瑞布林、紫杉烷衍生物和铂衍生物在制备权利要求1-17所要求保护的抗肿瘤组合中的用途。
21.包含奥瑞布林、紫杉烷衍生物和铂衍生物的抗肿瘤药物组合，这些药物呈游离碱形式或呈与药用酸的加成盐形式或呈水合物形式或呈溶剂化物形式，其中该抗肿瘤组合为耐受良好的，不加重每种所述抗肿瘤药物的毒性且所述抗肿瘤组合允许通过稳定化或通过诱导部分或完全的肿瘤消退来治疗晚期实体瘤，所述抗肿瘤药物组合在治疗晚期实体瘤中用作药物。
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