CN109851593B - 基于淋巴介导转运的甘油三酯前药及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及基于淋巴介导转运的甘油三酯前药，具体涉及淋巴介导转运的不同连接链的甘油三酯前药及其制备和在药物传递中的应用。本发明提供了不同连接键连接的前药及其合成方法，其前药的结构如下,其中，X、R1、R2、n、m如权利要求书和说明书所述。本发明提供的前药，利用类甘油三酯的结构，模拟甘油在胃肠道内消化吸收的机制，促进药物的淋巴转运，避免首过效应，具有靶向性，可明显提高或改善药物的口服生物利用度。

Description

基于淋巴介导转运的甘油三酯前药及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及基于淋巴介导转运的甘油三酯前药，具体涉及淋巴介导转运的不同连接链的甘油三酯前药及其制备和在药物传递中的应用。
背景技术:
口服给药是最方便的给药方式，有着众多的优势，包括治疗成本低，患者顺应性高等。但是同时也面临着许多问题，一些药物水溶性差，肠道膜透性差，许多药物在肠道内被酶降解，或被P-gp蛋白外排，导致药物的口服生物利用度低，另外，胃肠道毒性也是口服给药的一大弊端，这些限定因素是口服给药发展的巨大挑战。
淋巴系统在营养物质吸收，免疫响应，脂质生理稳态以及肿瘤转移等方面都发挥重要作用。因此，药物淋巴转运是提高药物药动药效的一个有效方式，其中，淋巴转运可以避免首过效应，改变药物的分布方式，对改善药物口服吸收具有很大优势。一般来说，药物淋巴转运可以通过参与进脂蛋白的组装中，进而与脂质一起进入淋巴循环，而这些药物需要满足高脂溶性的条件(LoD>5并且在长链甘油三酯的溶解度>50mg/g)。大多数药物无法满足这个条件，因此结合前药原理，对药物进行亲脂性修饰是促进药物淋巴转运的可行方法。经典的策略是引入亲脂性的脂肪酸链，但是，前药在肠道中高活性的酯酶条件下不稳定，限制了其口服吸收。而另一种提高淋巴转运的策略是将药物完全参与进脂质营养的消化，吸收和转运过程中，最常见的脂质营养就是甘油三酯。甘油三酯在肠道内消化过程中，1位和3位的脂肪酸被胰脂肪酶特异性水解，2位脂肪酸几乎不水解，将2位脂肪酸置换成药物，使前药模拟甘油三酯在肠道中的消化过程，以2-甘油单酯前药的形式进入肠上皮细胞进行再酯化，参与脂蛋白的组装，进而促进淋巴转运。在此过程中，胰脂肪酶对于1,3位脂肪酸的水解发挥重要作用，生成的甘油单酯前药能够与胆盐磷脂等形成胶束，进而促进其吸收进入肠上皮细胞，因此，考察前药结构对于胰脂肪酶的亲和性具有重要意义。
关于甘油三酯前药前人已做了很多的工作，如将含羧基的药物直接连接到甘油三酯骨架的羟基上(Pharmazie,2005,60(2),110-114；Journal of Medicinal Chemistry,1979,22(6),683-687),也有研究者在甘油三酯骨架和母药之间插入不同链长的碳链作为连接桥(J.Androl.2003,24,716-720；Arch.Pharm.1995,328,271-276)，但是这种前药释放母药非常慢且不完全，导致口服生物利用度无明显改善。Christopher.J.H.Porter教授在甘油三酯骨架和母药睾酮之间引入了自消除连接桥，促进前药淋巴转运的同时，使之进入血液循环后迅速释放母药，提高口服生物利用度，促进疗效(Angewandte Chemie,2016,55(44):13904-13909)。而对于口服化疗，除提高药物的口服生物利用度，在肿瘤部位特异性释放也是重中之重，因此，在甘油三酯前药中引入肿瘤微环境特异性响应的敏感键显得非常有意义。
甘油三酯在肠道内经胰脂肪酶消化，以单酯的形式进入肠上皮细胞并参与组装成脂蛋白，进而经淋巴转运入血，其特殊的吸收生理过程为前药的设计提供了重要的思路。以甘油三酯为骨架的前药设计有很多，但是至今没有研究系统地讨论前药结构与胰脂肪酶亲和性的关系，以及其亲和性对前药口服吸收的影响；同时有研究者探讨过甘油三酯作为抗肿瘤药物的淋巴递送的载体，但是甘油三酯前药口服抗实体肿瘤的研究少之又少。
发明内容：
本发明的第一个目的是基于天然甘油三酯淋巴转运机制，设计类甘油三酯前药，促进难溶性药物的淋巴转运，提高其口服利用度，并在此基础上，引入不同连接桥：1)直链碳链连接桥，作为对照；2)具有α位取代基的碳链连接桥，探讨前药结构与胰脂肪酶亲和性对口服吸收的影响；3)还原敏感连接桥，在促进抗肿瘤药物口服吸收的同时，使其能够在靶部位特异性释放，提高疗效，降低毒性。
本发明的第二个目的是提供上述不同连接键连接的前药的合成方法。
本发明的第三个目的是提供并比较上述不同连接键的前药对药物口服吸收的影响。
为了实现上述目的，本发明提供通式(I)(II)(Ⅲ)所示的化合物，几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物：
Figure GDA0002912120910000021
Figure GDA0002912120910000031
其中，
X为NH、O、S；
Drug为含羟基，氨基或巯基的难溶性药物；
n＝1-10；m＝1-3；
R1为C1-C6酰基，优选为乙酰基，丙酰基，异丙酰基，特戊酰基，苯甲酰基；
R2为C2-C24的饱和或不饱和脂肪酰基。
优选地，
X为O；
Drug为含羟基，氨基或巯基的难溶性药物；
n＝1-5；m＝1-3；
R2为C10-C24的饱和或不饱和脂肪酰基。
本发明所述通式所示结构的化合物中：含有氨基、羟基或巯基的难溶性药物包括抗肿瘤药物、激素类药物、降血脂类药物、非甾体抗炎药及其他难溶性药物，所述的抗肿瘤药物选自紫衫烷类，蒽醌类，核苷类等；激素类药物选自睾酮、黄体酮等；降血脂类药物为他汀类；非甾体抗炎药及其他难溶性药物选自卤泛群、灰黄霉素、环抱霉素A及其它们的衍生物。
以多西他赛为例，本发明提供了通式(I)所示的化合物优选的结构为：
Figure GDA0002912120910000041
通式(II)所示的化合物优选的结构为：
Figure GDA0002912120910000042
通式(Ⅲ)所示的化合物优选的结构为：
Figure GDA0002912120910000043
本发明所述化合物可以通过如下方法制备：
通式(I)化合物的制备方法如下：
(1)将脂肪酸在氯化亚砜存在的条件下生成脂肪酰氯，与1,3-二羟基丙酮在三乙胺催化下反应，产物由硼氢化钠催化氢化制备1，3-甘油二酯；
(2)将1，3-甘油二酯在吡啶存在的条件下与二元直链脂肪酸或二元脂肪酸酐反应，产物与活性药物在4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下酯化或氨化，生成目标前药。
步骤(1)所述的脂肪酸为C2-C24的饱或不饱和脂肪酸；
步骤(2)所述的二元直链脂肪酸选自：丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸；
通式(II)化合物的制备方法如下：
(1)将脂肪酸在氯化亚砜存在的条件下生成脂肪酰氯，与1,3-二羟基丙酮在三乙胺催化下反应，产物由硼氢化钠催化氢化制备1，3-甘油二酯；
(2)将L-谷氨酸-γ-卞酯在冰乙酸和水的混合溶剂中与亚硝酸钠反应将氨基转换为羟基，在4-二甲氨基吡啶(DMAP)的催化下，与不同的烷酰氯或烷酸酐酯化，所得产物与1,3-甘油二酯在DMAP及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)的条件下酯化，产物经氢气催化还原，与活性药物在DMAP及EDCI的条件下酯化或氨化反应得到目标前药。
步骤(1)所述的脂肪酸选自：为C2-C24的饱或不饱和脂肪酸；
步骤(2)所述的烷酰氯或烷酸酐选自：乙酸酐，丙酸氯，异丙酰氯，特戊酰氯。
通式(III)化合物的制备方法如下：
(1)将脂肪酸在氯化亚砜存在的条件下生成脂肪酰氯，与1,3-二羟基丙酮在三乙胺催化下反应，产物由硼氢化钠催化氢化制备1，3-甘油二酯；
(2)将1，3-甘油酯在三乙胺存在的条件下与不同二硫代二元脂肪酸酐反应，产物与活性药物在DMAP及EDCI的条件下酯化或氨化反应得到目标前药。
步骤(1)所述的脂肪酸选自：为C2-C24的饱或不饱和脂肪酸；
步骤(2)所述的二硫代二元脂肪酸酐选自：选自2，2’-二硫代二乙酸，3，3’-二硫代二丙酸，4，4’-二硫代二丁酸。
以多西他赛为例，本发明所述的前药，与甘油三酯骨架相连，分别设计合成由不同连接链(直链碳链连接桥，具有α位取代基的碳链连接桥和还原敏感的二硫键)连接的多西他赛甘油三酯前药，具体的合成路线及方法如下：
1,3-棕榈酸甘油二酯(1,3-DG)的合成：棕榈酸溶于二氧六环，与氯化亚砜反应得到棕榈酰氯，棕榈酰氯与1,3-二羟基丙酮在三乙胺的条件下反应，得到1,3-棕榈酰-2-羰基丙烷，经硼氢化钠氢化反应得1,3-DG。
Figure GDA0002912120910000061
(a)直链碳链连接桥甘油三酯前药的合成：戊二酸酐与1,3-DG在4-二甲氨基吡啶(DMAP)及吡啶存在条件下反应，得到中间产物1，化合物1于多西他赛在4-二甲氨基吡啶(DMAP)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)的催化下反应得到目标前药。
Figure GDA0002912120910000062
(b)具有α位取代基的碳链连接桥的甘油三酯前药的合成：L-谷氨酸-γ-卞酯溶于冰乙酸和水的混合溶剂中，与亚硝酸钠反应，得到化合物2，化合物2在4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在条件下与醋酸酐或特戊酰氯反应得到化合物3或4。
Figure GDA0002912120910000063
在4-二甲氨基吡啶(DMAP)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)的催化下，化合物3或4与1,3-DG酯化生成中间产物5或6，经氢气催化还原得到化合物7或8，与多西他赛在4-二甲氨基吡啶(DMAP)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)的条件下酯化反应得到目标前药。
Figure GDA0002912120910000071
(c)还原敏感连接桥的甘油三酯前药的合成：将将二硫代二丁酸溶于适量乙酸酐中，室温下搅拌成二硫代二丁酸酐，与1,3-DG在三乙胺及4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在的条件下反应得到中间产物9，与多西他赛在4-二甲氨基吡啶(DMAP)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)的条件下酯化反应得到目标前药。
Figure GDA0002912120910000072
本发明所述通式(Ⅱ)在甘油三酯和药物的连接桥α位引入取代基，利用结构位阻，考察胰脂肪酶与其亲和性，进而考察肠道消化对前药口服吸收的影响。
本发明所述通式(Ⅲ)所示化合物可以用于抗肿瘤药物的口服靶向递送，通过二硫键的引入，在类甘油三酯结构提高口服吸收的同时，增强前药在肿瘤部位的特异性释放，增效减毒。
本发明以多西他赛为模型药物，设计合成一系列不同连接桥的多西他赛甘油三酯前药，利用模拟肠道消化实验考察前药结构与肠道消化的关系；利用在体肠灌流实验考察前药的膜通透性；利用大鼠药动学实验对其口服吸收进行比较；更近一步地，进行了药效学考察，寻求最优的抗肿瘤甘油三酯前药结构。
为了设计更为合理的甘油三酯口服前药，本发明首次在甘油酯的α位引入取代基，探讨前药和胰脂肪酶亲和性对口服吸收的影响，考察结果表明，α位无支链的直链连接桥更有利于肠道内胰脂肪酶对甘油三酯前药的脂解消化，促进口服吸收，而带有支链的连接桥由于位阻大，不利于肠道内胰脂肪酶对甘油三酯前药的脂解消化，位阻越大，越不利于口服吸收。为了设计能够特异性抑制实体瘤的甘油三酯化疗前药，本发明首次在甘油三酯骨架和抗肿瘤药物间引入二硫键，促使母药在肿瘤部位特异性释放，增强疗效，降低毒性。本发明为甘油三酯前药结构设计提供了合理的意见，同时为解决抗肿瘤药物口服生物利用度低，疗效差，系统毒性大等问题提供了一种解决方案。
本发明的优势在于：
1、本发明基于天然甘油三酯吸收的机制，设计了类甘油三酯前药，促进了药物的淋巴转运，避免了首过效应，进而提高了口服吸收。
2、本发明以具有α位取代基的碳链连接桥连接甘油三酯骨架和难溶性药物，论证了肠道消化过程对于甘油三酯前药吸收的影响。
3、本发明以还原敏感的二硫键连接桥连接甘油三酯骨架和难溶性药物，在促进药物口服吸收的同时，使药物能够在靶部位特异性释放，增效减毒。
4、拓宽了抗肿瘤药物口服的应用前景，使口服化疗成为可能。
附图说明
图1为四种多西他赛甘油三酯前药的胃肠道稳定性图。
图2为四种多西他赛甘油三酯前药的血浆稳定性图。
图3为本发明实例1和4合成的多西他赛甘油三酯前药的体外还原敏感释放图。
图4为多西他赛甘油三酯前药及多西他赛溶液剂的在体肠灌流吸收速率常数图。
图5为多西他赛甘油三酯前药及多西他赛溶液剂的血药浓度-时间曲线图。
图6为本发明实例1和4合成的多西他赛甘油三酯前药及多西他赛溶液剂的细胞毒性图。
图7为多西他赛甘油三酯前药及多西他赛溶液剂在体内抗肿瘤实验图。
图8为本发明实例4合成的多西他赛甘油三酯前药及多西他赛溶液剂胃肠道HE染色图。
图9为本发明实例1合成的多西他赛甘油三酯前药(DTX-5C-TG)的1HNMR谱。
图10为本发明实例2合成的多西他赛甘油三酯前药(DTX-5C(Et)-TG)的1HNMR谱。
图11为本发明实例3合成的多西他赛甘油三酯前药(DTX-5C(Piv)-TG)的1HNMR谱。
图12为本发明实例4合成的多西他赛甘油三酯前药(DTX-S-S-TG)的1HNMR谱。
具体实施方式
本发明通过以下实施例对本发明作进一步阐述，但并不受限于此。如下前药
实例1多西他赛-C5-甘油三酯前药制备(DTX-5C-TG)
结构如下
Figure GDA0002912120910000091
将棕榈酸10.25g(40mmol)溶解于100ml无水二氧六环，加入3滴N,N-二甲基甲酰胺，滴加4.9g(41mmol)氯化亚砜，滴毕抽真空氮气保护，110℃回流4h，减压浓缩反应液得到淡黄色的油状物。将1.75g(20mmol)1,3-二羟基丙酮溶于100ml无水二氯甲烷，加入5ml(40mmol)三乙胺,冰浴下快速滴加上述油状物，滴毕抽真空氮气保护，于室温反应过夜。将反应液浓缩，重蒸水洗2次，用氯仿萃取水层，有机层经饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥有机层，旋蒸除溶剂。用二氯甲烷：乙醚1:1重结晶粗产物，得到白色固体。将2.9g(5mmol)上述白色固体溶解于混合溶剂(THF:苯:水10:2:1)100ml中，加入0.3g(7.8mmol)硼氢化钠，于5℃下反应30min,加入0.9ml冰乙酸停止反应，加入80ml氯仿与反应液混合，用重蒸水洗涤1次，4％碳酸氢钠溶液洗涤一次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，旋蒸除溶剂。用正己烷：乙酸乙酯97:3重结晶粗产物，得到1,3-二棕榈酸甘油酯纯品。
将500mg(0.88mmol)1,3-二棕榈酸甘油酯溶解于10ml无水二氯甲烷中，加入10mlTHF，104mg(0.9mmol)DMAP，200mg(1.75mmol)无二酸酐，缓慢滴加10ml无水吡啶，抽真空氮气保护于室温反应48小时。反应完毕后，反应液用0.1N盐酸溶液洗涤1次，有机层用无水硫酸钠干燥，旋蒸除溶剂，柱层析得到白色固体，即化合物10。将560mg(0.83mmol)化合物10溶解于30ml无水二氯甲烷中，加入175mg(0.9mmol)EDCI，45mg(0.36mmol)DMAP，803mg(1mmol)多西他赛，抽真空氮气保护于室温反应48小时。旋蒸除溶剂，柱层析得到白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝7.5Hz,2H),7.61(t,J＝7.5Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,2H),7.43–7.24(m,5H),6.25(s,1H),5.70(d,1H),5.50(s,1H),5.37(s,1H),5.31(m,1H),5.21(s,1H),4.97(m,1H),4.33(d,1H),4.20-4.17(m,4H),3.94(d,J＝6.9Hz,1H),2.59(m,1H),2.45(s,3H),2.38(m,1H),2.32(dt,2H),2.31(q,4H),2.18(m,1H),1.96(s,3H),1.88(m,2H),1.76(s,3H),1.59(m,4H),1.33(s,9H)1.30-1.24(m,48H),1.23(s,3H),1.13(s,3H),0.88(t,J＝6.8Hz,6H).ESI-HRMS:Calcd.For C83H126NO21[M+H+]1472.8811found 1472.8816。
实例2多西他赛-C5(Et)-甘油三酯前药制备(DTX-5C(Et)-TG)
结构如下
Figure GDA0002912120910000101
1,3-二棕榈酸甘油酯的制备方法同实例1。将1.5g(6.33mmol)L-谷氨酸-γ-卞酯溶解于10ml乙酸，加入10ml水，冰浴搅拌20min,加入3.45g(50mmol)亚硝酸钠，冰浴反应2h后，室温反应过夜。反应液用乙酸乙酯萃取，有机层水洗1次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除溶剂，得化合物2。将1g化合物1复溶于30ml无水二氯甲烷中，加入100mg(0.8mmol)DMAP,滴加0.6g(5.88mmol)乙酸酐，滴毕抽真空氮气保护，于室温反应过夜。旋蒸除溶剂，柱层析得到黄色油状液体，即化合物3。500mg化合物3溶于无水二氯甲烷中，加入200mg(1.6mmol)DMAP，700mg(3.66mmol)EDCI，900mg(1.58mmol)1,3-二棕榈酸甘油酯，抽真空氮气保护，于室温反应48h。旋蒸除溶剂，柱层析得到化合物5。将600mg化合物5溶于30mlTHF中，加入60mg钯碳，在氢气条件下与室温下反应4h,滤除钯碳，旋蒸除溶剂的化合物7。将600mg化合物7溶于30ml无水二氯甲烷中，加入45mg(0.36mmol)DMAP，175mg(0.91mmol)EDCI，803mg(1mmol)多西他赛，抽真空氮气保护，于室温反应48h。旋蒸除溶剂，柱层析得到白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.12(d,J＝7.5Hz,2H),7.61(t,J＝14.1Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,2H),7.43–7.24(m,5H),6.23(s,1H),5.69(d,1H),5.49(s,1H),5.36(s,1H),5.31(m,1H),5.21(s,1H),4.99(m,1H),4.97(m,1H),4.33(d,1H),4.20-4.18(m,4H),3.94(d,J＝6.8Hz,1H),2.57(m,2H),2.44(s,3H),2.31(q,4H),2.28(dt,2H),2.15(m,1H),2.10(s,3H)1.95(s,3H),1.87(m,1H),1.76(s,3H),1.59(m,4H),1.33(s,9H)1.30-1.24(m,48H),1.23(s,3H),1.13(s,3H),0.88(t,J＝6.8Hz,6H).ESI-HRMS:Calcd.For C85H127NNaO23[M+Na+]1552.8742found 1552.8691。
实例3多西他赛-C5(Piv)-甘油三酯前药制备(DTX-5C-(Piv)-TG)
结构如下
Figure GDA0002912120910000111
1,3-二棕榈酸甘油酯的制备方法同实例1。将1.5g(6.33mmol)L-谷氨酸-γ-卞酯溶解于10ml乙酸，加入10ml水，冰浴搅拌20min,加入3.45g(50mmol)亚硝酸钠，冰浴反应2h后，室温反应过夜。反应液用乙酸乙酯萃取，有机层水洗1次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除溶剂得化合物2，将1g化合物1复溶于30ml无水二氯甲烷中，加入100mg(0.8mmol)DMAP，滴加770mg(6.28mmol)特戊酰氯，滴毕抽真空氮气保护，于室温反应过夜。旋蒸除溶剂，柱层析得到化合物4。500mg化合物3溶于无水二氯甲烷中，加入200mg(1.6mmol)DMAP，700mg(3.66mmol)EDCI，900mg(1.58mmol)1,3-二棕榈酸甘油酯,抽真空氮气保护，于室温反应48h。旋蒸除溶剂，柱层析得到化合物6。将600mg该白色固体溶于30ml THF中，加入60mg钯碳，在氢气条件下与室温下反应4h,滤除钯碳，旋蒸除溶剂的化合物8。将600mg化合物7溶于30ml无水二氯甲烷中，加入45mg(0.36mmol)DMAP，175mg(0.91mmol)EDCI，803mg(1mmol)多西他赛，抽真空氮气保护，于室温反应48h。旋蒸除溶剂，柱层析得到白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝7.4Hz,2H),7.53(dd,J＝14.1Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.39–7.17(m,5H),6.16(s,1H),5.62(d,1H),5.51(s,1H),5.44(d,J＝14.5Hz,1H),5.29(m,J＝14.5Hz,1H),5.15(s,1H),4.92(m,1H),4.90(m,1H),4.26(d,1H),4.17-4.06(m,4H),3.87(d,J＝7.1Hz,1H),2.50(m,2H),2.37(s,3H),2.24(q,4H),2.07(dt,2H),2.02(m,1H),1.88(s,3H),1.79(m,1H),1.69(s,3H),1.53(m,4H),1.26(s,9H)1.20-1.18(m,48H),1.15(s,3H),1.14(m,9H),1.06(s,3H),0.83(t,J＝6.8Hz,6H).ESI-HRMS:Calcd.For C88H134NO23[M+H+]1572.9291found 1572.9341。
实例4多西他赛-二硫-甘油三酯前药制备(DTX-S-S-TG)
结构如下
Figure GDA0002912120910000131
1,3-二棕榈酸甘油酯的制备方法同实例1。将2.1g(8.8mmol)4,4’-二硫代二丁酸溶于9ml乙酸酐中，于室温下反应2h,旋蒸溶剂浓缩并复溶于30ml无水二氯甲烷中，加入845mg(8.4mmol)三乙胺，抽真空氮气保护于室温反应48小时。旋蒸除溶剂，柱层析得到化合物9。将560mg(0.83mmol)化合物13溶解于30ml无水二氯甲烷中，加入175mg(0.9mmol)EDCI，45mg(0.36mmol)DMAP，803mg(1mmol)多西他赛，抽真空氮气保护于室温反应48小时。旋蒸除溶剂，柱层析得到白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝7.5Hz,2H),7.62(t,J＝7.5Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,2H),7.44–7.24(m,5H),6.23(s,1H),5.69(d,1H),5.48(s,1H),5.38(s,1H),5.34(m,1H),5.25(s,1H),4.97(m,1H),4.30(d,4H),4.20-4.17(m,4H),3.94(d,J＝6.8Hz,1H),2.70(m,2H),2.58(m,4H),2.47(m,2H),2.42(s,3H),2.31(q,4H),2.18(m,1H),1.96(s,3H),1.85(m,2H),1.76(s,3H),1.59(m,4H),1.31(s,9H)1.30-1.24(m,48H),1.23(s,3H),1.13(s,3H),0.88(t,J＝6.8Hz,6H).ESI-HRMS:Calcd.For C86H132NO21S2[M+H+]1578.8709found1578.8727。
上述前药具体合成路线如下所示：
Figure GDA0002912120910000132
Figure GDA0002912120910000141
Figure GDA0002912120910000151
实例5多西他赛-甘油三酯前药类乳糜微粒乳剂的制备
将12mg多西他赛-甘油三酯前药溶解于400mg橄榄油中，预热至60℃。称取120mg蛋黄卵磷脂，40mg脱氧胆酸钠，溶解于4ml去离子水中，预热至60℃。将油相缓慢滴入搅拌的水相中，持续搅拌3min形成初乳，将初乳冰浴探头超声10min，超声功率500W。制剂的性质如表1所示，四种前药乳剂的粒径均在215nm左右，zeta电位在-40mv左右，包封率均大于90％。
Figure GDA0002912120910000152
实例6多西他赛-甘油三酯前药的稳定性
将实例5制备的乳剂分别于模拟胃液，胆汁-胰液模拟肠液以及含脂蛋白脂肪酶的血浆于37℃下孵育，并且在预定的时间点取样，考察前药乳剂的物理稳定性及前药在不同介质中的化学稳定性。前药在胃肠道及血浆中的稳定性结果如图1-2所示。
由图1-A可知，多西他赛-甘油三酯前药乳剂在模拟胃液中一小时内保持粒径稳定，表现出了良好的物理稳定性；由图1-B可知，多西他赛-甘油三酯前药在模拟胃液中一小时内并无降解，前药表现出了良好的化学稳定性，上述结果表明前药乳剂能够对抗胃肠道环境，不会发生制剂泄露，同时不会发生降解，具有良好的胃稳定性。由图1-C和1-D可知，4种多西他赛-甘油三酯前药在肠液中降解为多西他赛-甘油单酯前药，且降解速率不同，DTX-5C(Et)-TG和DTX-5C(Piv)-TG由于在甘油酯键α位存在取代基，阻碍了胰脂肪酶的作用，导致降解速率较慢；而DTX-5C-TG和DTX-S-S-TG无α位位阻，胰脂肪酶活性不受影响，因此迅速消化为甘油单酯前药，且DTX-S-S-TG由于与食物中甘油三酯更接近的结构，脂解效率更高。由上述结果，我们可以推断，脂肪酶对前药的脂解受连接桥结构的影响，α位无支链的直链连接桥更有利于肠道内胰脂肪酶对甘油三酯前药的脂解消化。同时，较长的直链连接桥可能更有优势。多西他赛-甘油三酯前药的血浆稳定性结果如图2所示，4种前药在外加脂蛋白脂肪酶的血浆中迅速地降解为多西他赛-甘油单酯前药。持续孵育后，DTX-S-S-TG快速释放多西他赛母药，DTX-5C-TG和DTX-5C(Et)-TG释药速度较慢，而DTX-5C(Piv)-TG由于特戊酰基的支链位阻过大，影响了酯酶对多西他赛和脂肪链间酯键的水解，几乎无多西他赛母药的释放。由血浆稳定性结果可知，连接桥的稳定性对前药的激活有很大的影响，引入还原敏感可断裂的二硫键连接桥有利于前药的激活。
实例7多西他赛-甘油三酯前药的还原敏感释放
DTX-5C-TG和DTX-S-S-TG在体外还原敏感(10mmol DTT)或非还原敏感(0mmolDTT)条件下的释放结果如图3所示，在非还原条件下，DTX-S-S-TG在12小时内无母药的释放，在还原条件下，DTX-5C-TG在12小时内无母药的释放，而DTX-S-S-TG缓慢释放完全，上述结果说明DTX-S-S-TG能够在还原环境下释放母药，因此能够靶向高谷胱甘肽浓度的肿瘤细胞并特异性释药。
实例8多西他赛-甘油三酯前药的肠道渗透性能考察
多西他赛-甘油三酯前药的肠道渗透性通过大鼠在体肠灌流考察，结果如图4所示，相对于多西他赛溶液剂，多西他赛-甘油三酯前药乳剂DTX-S-S-TG前药，DTX-5C-TG前药乳剂，DTX-5C(Et)-TG前药乳剂，DTX-5C(Piv)-TG前药乳剂的渗透系数Ka提高了5.13,1.91,1.73,1.15倍。为了考察肠道胰脂肪酶消化对前药吸收的影响，提前半小时给予胰脂肪酶抑制剂奥利司他，结果表明胰脂肪酶抑制剂能够显著降低前药的吸收，而对多西他赛溶液剂的吸收无显著影响。上述结果表明多西他赛-甘油三酯前药能够显著提高多西他赛的肠道渗透性，且受肠道胰脂肪酶脂解作用影响，高脂解效率生成的较多的甘油单酯前药更有利多西他赛的跨膜吸收。
实例9多西他赛-甘油三酯前药的药动学
以SD大鼠为模型，口服多西他赛-甘油三酯前药乳剂及多西他赛溶液剂，测定血浆母药的浓度，根据测定的浓度分别进行了药-时曲线的绘制及相应药动学参数的计算(表2)。为了计算绝对生物利用度，静脉给予多西他赛溶液剂，测定血浆中多西他赛的含量。前药及母药的药时曲线如图5-A所示，相对于多西他赛溶液剂，多西他赛-甘油三酯前药乳剂的药-时曲线下面积(AUC0-24)明显高于多西他赛溶液剂。由静脉多西他赛的数据计算前药的口服生物利用度，DTX-5C-TG，DTX-5C(Et)-TG，DTX-S-S-TG相比多西他赛(9.4％)的口服生物利用度均显著提高(提高1.05-4.71倍)，表明多西他赛-甘油三酯前药显著提高多西他赛的口服吸收。
另外，为了考察多西他赛-甘油三酯前药是否经淋巴转运，在口服给予DTX-S-S-TG和多西他赛溶液剂前一小时，腹腔给予环磷酰胺，抑制乳糜微粒释放，考察淋巴转运对前药吸收的影响。结果如图5-C，5-D所示，相对于DTX-S-S-TG，环磷酰胺能够显著抑制DTX-S-S-TG的口服吸收，淋巴抑制后，几乎无法检测多西他赛血浆浓度；而多西他赛的溶液剂给予环磷酰胺前后AUC无显著性差异。说明多西他赛-甘油三酯前药的吸收途径为淋巴转运。值得注意的是，DTX-S-S-TG的口服生物利用度要明显高于其他三个前药，这与DTX-S-S-TG表现出的优秀的易肠道消化性、良好的肠细胞吸收以及血浆中的释药特性相一致。而DTX-5C(Piv)-TG由于位阻的障碍，其脂解性能，透膜性及血浆释放均受到影响，导致其血药浓度低于检测限。
表2.多西他赛甘油三酯前药主要药动学参数
Figure GDA0002912120910000181
实例10多西他赛-甘油三酯前药的细胞毒性
为了考察DTX-S-S-TG的肿瘤还原敏感释放，以4T1细胞和KB细胞为模型，考察DTX-5C-TG和DTX-S-S-TG乳剂与多西他赛溶液剂的细胞毒性，细胞生存率-浓度曲线如图6所示，IC50值如表3所示，在两种细胞模型中，DTX-S-S-TG均表现出强于DTX-5C-TG的细胞毒性，这是因为两种细胞均为肿瘤细胞，细胞内为高谷胱甘肽环境，DTX-S-S-TG由于还原敏感二硫键连接桥，使其较于不敏感的酯键连接的DTX-5C-TG具有更高的释药效率，导致其细胞毒性强于DTX-5C-TG；同时由于敏感前药缓慢释药，相对多西他赛溶液剂有较低的细胞毒性。
表3.多西他赛-甘油三脂前药对细胞的IC50
Figure GDA0002912120910000182
Figure GDA0002912120910000191
实例11多西他赛-甘油三酯前药的药效学
以4T1荷瘤Balb/c小鼠为模型，口服多西他赛-甘油三酯前药乳剂及多西他赛溶液剂，设置多西他赛溶液剂静注组为阳性对照组，结果如图7所示，多西他赛溶液剂口服组与生理盐水组无显著性差异，几乎无抑瘤作用；DTX-5C-TG和DTX-5C(Et)-TG均表现出了一定的抑瘤作用，DTX-S-S-TG表现出与静脉给予多西他赛溶液剂相当的抑瘤作用，且无体重降低现象，表明其安全性良好；上述结果表明多西他赛-甘油三酯前药具有抑制肿瘤生长的效果，以DTX-S-S-TG最为显著，与药动学结果及细胞毒及细胞释放实验结果相一致。提示我们，良好的药效学结果不只需要药动学结果显著，同时在肿瘤部位的特异性释放也很重要。
实例12多西他赛-甘油三酯前药的胃肠道毒性
连续5天对正常Balb/c小鼠口服给予实例4合成的多西他赛-甘油三酯前药乳剂，多西他赛溶液剂，静脉注射多西他赛溶液剂，并以生理盐水组为对照，考察胃肠道毒性，结果如图8所示，静脉注射多西他赛溶液剂对各个肠段均有损伤，其中空肠和回肠出现细胞凋亡和绒毛变短的严重损伤；口服多西他赛溶液剂对空肠有轻微损伤，可能是由于其低透膜吸收；实例4合成的多西他赛-甘油三酯前药乳剂对各肠段均无损伤，与生理盐水组一致。上述结果表明多西他赛-甘油三酯前药在提高吸收的同时，具有良好的胃肠道安全性。

Claims (7)

1.通式（Ⅲ）所示的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure 500618DEST_PATH_IMAGE001
m=1-3；
R2为C2-C24的饱和或不饱和脂肪酰基。
2.权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，R2为C10-C24的饱和或不饱和脂肪酰基。
3.如下的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure 501195DEST_PATH_IMAGE002
。
4.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，
（1）将脂肪酸在氯化亚砜存在的条件下生成脂肪酰氯，与1,3-二羟基丙酮在三乙胺催化下反应，产物由硼氢化钠催化氢化制备1，3-甘油二酯；
（2）将1，3-甘油酯在三乙胺存在的条件下与二硫代二元脂肪酸酐反应，产物与多西他赛在4-二甲氨基吡啶及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的条件下酯化反应得到通式（III）化合物；
步骤（1）所述的脂肪酸为C2-C24的饱或不饱和脂肪酸；步骤（2）所述的二硫代二元脂肪酸酐选自2，2’-二硫代二乙酸，3，3’-二硫代二丙酸或4，4’-二硫代二丁酸。
5.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-3中任何一项所述的化合物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
6.权利要求1-3中任何一项所述的化合物及其药学上可接受的盐或权利要求5所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.权利要求1-3中任何一项所述的化合物及其药学上可接受的盐或权利要求5所述的药物组合物在制备靶向治疗药物中的应用。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109851593B (zh) * 2019-02-01 2021-04-16 沈阳药科大学 基于淋巴介导转运的甘油三酯前药及其制备方法
CN112494458B (zh) * 2020-12-15 2022-11-25 沈阳药科大学 类甘油三酯前药静注自组装纳米粒的构建
CN115252804A (zh) * 2021-04-30 2022-11-01 苏州裕泰医药科技有限公司 拉洛他赛-脂肪醇小分子前药及其自组装纳米粒的构建
CN113980029B (zh) * 2021-10-26 2023-05-23 沈阳药科大学 Sn38类甘油三酯前药、脂质制剂及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106715456A (zh) * 2014-08-12 2017-05-24 莫纳什大学 定向淋巴的前药

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2016318229A1 (en) * 2015-09-08 2018-03-29 Monash University Lymph directing prodrugs
WO2019126374A1 (en) * 2017-12-19 2019-06-27 Ariya Therapeutics, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
WO2019126378A1 (en) * 2017-12-19 2019-06-27 Ariya Therapeutics, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
WO2019213333A1 (en) * 2018-05-04 2019-11-07 Carnot2, Llc Combination therapies with edaravone and prodrugs of edaravone that are orally bioavailable and have altered pharmacokinetic properties
SG11202011094PA (en) * 2018-05-10 2020-12-30 Nippon Shinyaku Co Ltd Method for preparing oligonucleic acid compound
CN108904814A (zh) * 2018-07-12 2018-11-30 浙江大学 具有双功能的脂质材料及制备抗肿瘤药物中的应用
WO2020028787A1 (en) * 2018-08-02 2020-02-06 PureTech Health LLC Lipid prodrugs of pregnane neurosteroids and uses thereof
CN109851593B (zh) * 2019-02-01 2021-04-16 沈阳药科大学 基于淋巴介导转运的甘油三酯前药及其制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106715456A (zh) * 2014-08-12 2017-05-24 莫纳什大学 定向淋巴的前药

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bérangère Gaucher 等.Prodrugs of HIV protease inhibitors—saquinavir， indinavir and nelfinavir—derived from diglycerides or amino acids: synthesis，stability and anti-HIV activity.《Org. Biomol. Chem.》.2004,第2卷(第3期),第345页图1. *
D.V.Lonshakov 等.SYNTHESIS AND PROPERTIES OF 3-AZIDO-3"-DEOXYTHYMIDINE DERIVATIVES OF GLYCEROLIPIDS.《Pharmaceutical Chemistry Journal》.2010,第44卷(第10期),方案1,摘要. *
Gerhard K.E. Scriba.Synthesis and in Vitro Degradation of Testosterone-Lipid Conjugates.《Arch Pharm.》.1995,第328卷(第3期),方案1. *
L. N. D’yakova 等.Lymphotropic Prodrugs Based on 2ƍ，3ƍ-Didehydro-3ƍ-deoxy-thymidine. Synthesis and Sensitivity to Hydrolysis.《Russian Journal of Organic Chemistry》.2011,第47卷(第10期),方案2. *
Luojuan Hu 等.Glyceride-Mimetic Prodrugs Incorporating Self-ImmolativeSpacers Promote Lymphatic Transport， Avoid.《Angew.Chem.Int. Ed.》.2016,第55卷 *
Muriel Lalanne 等.ynthesis and biological evaluation of two glycerolipidic prodrugs of didanosine for direct lymphatic delivery against HIV.《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》.2007,第17卷(第8期),方案1，参见第2237页左栏至右栏. *
Vivekkumar K. Redasani 等.Synthesis and Evaluation of Glyceride Prodrugs of Naproxen.《Open Journal of Medicinal Chemistry》.2013,第3卷 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022517434A (ja) 2022-03-08
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