CN113980029B - Sn38类甘油三酯前药、脂质制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

Sn38类甘油三酯前药、脂质制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

SN38类甘油三酯前药、脂质制剂及其制备方法和应用，属于医药技术领域，具体涉及淋巴介导转运的不同脂肪酸链长的SN38类甘油三酯前药及其制备和应用。本发明基于甘油三酯在体内的消化过程，设计了三种不同链长的脂肪酸基团取代的类甘油三脂前药，旨在提高SN38稳定性，改善其口服吸收效率，并考察甘油三酯结构上1，3位脂肪酸基团的链长对于前药淋巴转运效率以及口服吸收影响。此外，引入还原敏感连接键，在促进抗肿瘤药物口服吸收的同时，使其能够在靶部位特异性释放，提高疗效，降低毒性。
Figure DDA0003320772890000011
a:R＝(CH2)6CH3b:R＝(CH2)10CH3c:R＝(CH2)14CH3。

Description

SN38类甘油三酯前药、脂质制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及淋巴介导转运的不同脂肪酸链长的SN38类甘油三酯前药及其制备和应用。
背景技术
现如今，全球癌症负担逐年增加，伊立替康(CPT-11)作为一线抗癌化疗药物广泛应用于多种肿瘤的临床治疗。其活性代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)，是喜树碱经化学结构改进而制得的衍生物，具有更强的抗癌作用及抗癌活性，引起越来越多的科学关注。伊立替康临床采用为静注给药，然而市售静注溶液剂会造成严重腹泻，其副作用极大限制了临床应用。口服化疗具有患者顺应性高，方便给药，治疗成本低等优点，但是SN38的溶解度低，在生理pH(pH 7.4)下不稳定，P-糖蛋白外排以及严重的首过效应使其口服生物利用度极低，目前还没有上市的SN38口服制剂。因此，开发低首过效应，高口服生物利用度的SN38口服制剂仍然是研究的热点。
口服药物淋巴转运可以避免首过效应，是提高口服吸收的一个有效方式。一种提高淋巴转运的策略是设计药物的类甘油三酯前药。长链甘油三酯1位和3位的脂肪酸被胰脂肪酶特异性水解，2位脂肪酸几乎不发生水解，将2位脂肪酸置换成药物，使前药模拟甘油三酯在肠道中的消化过程，以2-甘油单酯前药的形式进入肠上皮细胞进行再酯化，参与脂蛋白的组装，进而促进淋巴转运。已有很多研究者做了类甘油三酯前药的实例(Pharmazie,2005,60(2),110-114；Journal of Medicinal Chemistry,1979,22(6),683-687；J.Androl.2003,24,716-720；Arch.Pharm.1995,328,271-276)，然而这些实例所教导的结构在提高药物口服上几乎无效，一个重要的原因是可断裂连接链的缺失，导致母药不释放。在专利CN106715456A中，发明人引入了自消除连接链，促进母药睾酮的系统释放。然而，对于化疗药物SN38，大量的系统暴露会带来严重的副反应，因此，该连接链对SN38口服递药系统的设计是无指导意义的。在专利CN 201910103306.2中，申请人设计了还原敏感的多西他赛的甘油三酯前药，通过模拟天然甘油三酯淋巴转运口服吸收的特点，改善了多西他赛的口服吸收。
此外，甘油三酯基团的取代，增大了药物了空间位阻，避免母药直接暴露于胃肠道中，能够有效防止药物水解失活，提高了药物的稳定性。SN38具有C10，C20两个活性位点，由于较高的反应活性及较小的空间位阻，取代基团优先取代C10位的羟基，因此选择直接将甘油三酯基团连接于C10位点，合成工艺简单，避免保护、脱保护等一系列操作。
发明内容
本发明基于甘油三酯在体内的消化过程，设计了三种不同链长的脂肪酸基团取代的类甘油三脂前药：(a)SN38-S-S-OcA，(b)SN38-S-S-LA，(c)SN38-S-S-PA，旨在提高SN38的稳定性，改善SN38的口服吸收效率，并考察甘油三酯结构上1，3位脂肪酸基团的链长对于前药淋巴转运效率以及口服吸收影响。此外，引入还原敏感连接键，在促进抗肿瘤药物口服吸收的同时，使其能够在靶部位特异性释放，提高疗效，降低毒性。在此基础上，将该前药制备成SN38类甘油三酯前药的脂质制剂，制备工艺简单，重复性强，便于产业化，性质均一稳定，该前药脂质制剂能够进一步促进难溶性药物的淋巴转运，提高其口服利用度。
具体的，本发明的第一个目的是提供一种如通式I所示的SN38类甘油三酯前药或其几何异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物：
Figure BDA0003320772870000021
其中：
R＝(CH2)6CH3时，SN38类甘油三酯前药记为SN38-S-S-OcA；
R＝(CH2)10CH3时，SN38类甘油三酯前药记为SN38-S-S-LA；
R＝(CH2)14CH3时，SN38类甘油三酯前药记为SN38-S-S-PA。
本发明的第二个目的是提供上述化合物的制备方法。具体制备方法如下：
(1)1,3-甘油二酯(1,3-DG)的合成：一定量的脂肪酸溶于有机溶剂中，在EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)和DMAP(4-二甲氨基吡啶)催化作用下与一定量的1,3-二羟基丙酮发生成酯反应，再经硼氢化钠氢化反应得1,3-DG；
(2)将二硫代二丁酸溶于乙酸酐中，室温下搅拌成二硫代二丁酸酐，与1,3-DG在EDCI及DMAP存在的条件下反应得到中间产物，该中间产物与SN38在DMAP及EDCI的催化条件下酯化反应得到SN38类甘油三酯前药。
所述步骤(1)中，所述的脂肪酸选自：正辛酸(OcA)，月桂酸(LA)及棕榈酸(PA)。
所述步骤中，所述有机溶剂选自：二氯甲烷，三氯甲烷，丙酮，甲醇，甲苯。
Figure BDA0003320772870000031
本发明的第三个目的是提供一种简单安全的含SN38类甘油三酯前药的药物组合物，所述的药物组合物为SN38类甘油三酯前药的脂质制剂，包含SN38类甘油三酯前药或其几何异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物，以及辅料，所述辅料包括磷脂类乳化剂、短链醇或醚类助乳化剂、液态油类油相，按重量百分比计，液态油类油相占脂质制剂的35％-85％，磷脂类乳化剂占脂质制剂的10％-40％，短链醇或醚类助乳化剂占脂质制剂的5％-25％；SN38类甘油三酯前药或其几何异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物占辅料总重量的1％-10％。
优选地，本发明所述的药物组合物按重量百分比计，液态油类油相占脂质制剂的60％-75％，磷脂类乳化剂占脂质制剂的18％-30％，短链醇或醚类助乳化剂占脂质制剂的5％-10％，SN38类甘油三酯前药或其几何异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物占辅料总重量的3％-4％。
更进一步地，短链醇或醚类助乳化剂、磷脂类乳化剂、液态油类油相的重量比为1:(2-4):(5-20)。
其中，所述的磷脂选自蛋黄卵磷脂，大豆卵磷脂，合成磷脂类如1,2-二辛酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱，1,2-二癸酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱，优选为蛋黄卵磷脂；
所述液态油选自长链甘油三酯、混合长链甘油酯、中链甘油三酯或其组合，包括：橄榄油、杏仁油、介花油、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、鱼油、棕榈仁油、棕榈油、花生油、菜籽油、红花油、芝麻油、鲨鱼肝油、大豆油、向日葵油、氢化椰子油、氢化棉籽油、氢化棕榈油、氢化大豆油、部分氢化大豆油、氢化植物油、三辛酸甘油酯中、Maisine、Peceol的一种或几种，优选橄榄油。
所述短链醇或醚类助乳化剂为二乙二醇单乙基醚(Transcutol HP)、乙醇或丙二醇，优选Transcutol HP。
本发明所述的SN38类甘油三酯前药的脂质制剂通过如下方法制备：
将SN38类甘油三酯前药、短链醇或醚类助乳化剂、磷脂类乳化剂、液态油类油相按比例混合，超声使辅料和前药混合均一，即得到前药的脂质制剂。
或将磷脂类乳化剂和短链醇或醚类助乳化剂溶于液态油中，超声使其混合均匀，得到均一空白制剂。取SN38类甘油三酯前药，加入上述空白制剂，超声使前药完全溶于其中，即得到均一的脂质口服制剂。
当所述的磷脂类乳化剂为蛋黄卵磷脂、短链醇或醚类助乳化剂为二乙二醇单乙基醚、液态油类油相为橄榄油时，且液态油类油相占脂质制剂的60％-75％，磷脂类乳化剂占脂质制剂的18％-30％，短链醇或醚类助乳化剂占脂质制剂的5％-10％时，所得到的SN38类甘油三酯前药的脂质制剂具有最佳的粒径和粒径分布，具有最好的稳定性，且能明显提高SN38的口服生物利用度。
本发明以SN38为模型药物，设计合成不同链长的脂肪酸基团取代的类甘油三脂前药，并将该前药制备成SN38-类甘油三酯前药的脂质制剂，制备工艺简单，重复性强，便于产业化，性质均一稳定，该前药脂质制剂能够进一步促进难溶性药物的淋巴转运，提高其口服利用度。进一步的，利用大鼠药动学实验对其口服吸收进行比较，寻求最优的抗肿瘤甘油三酯前药结构，为解决SN38口服生物利用度低，疗效差，系统毒性大等问题提供了一种解决方案。
所述的SN38类甘油三酯前药或其几何异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或所述的SN38类甘油三酯前药脂质制剂在制备口服药物传递系统中的应用。
所述的SN38类甘油三酯前药或其几何异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或所述的SN38类甘油三酯前药脂质制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的优势在于：
1、本发明设计了SN38-类甘油三酯前药，使其脂溶性增加，稳定性增强，促进了SN38的淋巴转运，降低了首过效应，进而提高了其口服吸收。
2、本发明以还原敏感的二硫键连接桥连接脂肪酸和难溶性药物，在促进药物口服吸收的同时，使药物能够在靶部位特异性释放，增效减毒。
3、本发明所制备的脂质口服制剂，制备工艺简单，重复性强，便于产业化，性质均一稳定，能够进一步促进难溶性药物的淋巴转运，提高其口服利用度。
附图说明
图1为本发明实例1合成的辛酸基团取代的SN38类甘油三酯前药(SN38-SS-OcA)的高分辨质谱图。
图2为本发明实例2合成的月桂酸基团取代的SN38类甘油三酯前药(SN38-SS-LA)的高分辨质谱图。
图3为本发明实例3合成的棕榈酸基团取代的SN38类甘油三酯前药(SN38-SS-PA)的高分辨质谱图。
图4为本发明实例1合成的辛酸基团取代的SN38类甘油三酯前药(SN38-SS-OcA)的1H-NMR谱。
图5为本发明实例2合成的月桂酸基团取代的SN38类甘油三酯前药(SN38-SS-LA)的1H-NMR谱。
图6为本发明实例2合成的棕榈酸基团取代的SN38类甘油三酯前药(SN38-SS-PA)的1H-NMR谱。
图7为SN38类甘油三酯前药的自微乳筛选伪三元相图。
图8为SN38类甘油三酯前药的胃肠道稳定性图。
图9为SN38类甘油三酯前药、SN38脂质制剂及SN38溶液剂的血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
本发明通过以下实施例对本发明作进一步阐述，但并不受限于此。
以下实施例1-3中制备的SN38类甘油三酯前药的高分辨质谱图及1H-NMR谱见附图1-6。
实施例1
辛酸基团取代的SN38类甘油三酯前药(SN38-SS-OcA)的制备方法，包括以下步骤：
该前药的结构如下：
Figure BDA0003320772870000051
(1)1,3-甘油二酯(1,3-DG)的合成：将2.5g(17.34mmol)辛酸溶于50ml二氯甲烷中，在5.2g(27.13mmol)EDCI和1.1g(9mmol)DMAP催化作用下与0.65g(7.22mmol)1,3-二羟基丙酮发生成酯反应，再与0.2g(5.28mmol)硼氢化钠发生氢化反应得1,3-DG。
(2)将0.7g(2.03mmol)4,4’-二硫代二丁酸溶于4ml乙酸酐中，于室温下反应2h，旋蒸溶剂浓缩并复溶于30ml无水二氯甲烷中，并加入0.68g(1.98mmol)1,3-DG，22.2mg(0.2mmol)DMAP。抽真空氮气保护于室温反应12h。旋蒸除溶剂，柱层析分离得到中间产物。将172.5mg(0.33mmol)中间产物溶解于20ml无水二氯甲烷中，加入105mg(0.55mmol)EDCI，7mg(0.06mmol)DMAP，100mg(0.26mmol)SN38，抽真空氮气保护于室温反应48h。旋蒸除溶剂，制备液相分离得到终产物SN38-SS-OcA。
1H-NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.25(d,J＝9.1Hz,1H),7.85(d,J＝2.5Hz,1H),7.56(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),5.76(d,J＝16.3Hz,1H),5.36–5.21(m,2H),5.27(s,2H),4.32(dd,J＝11.9,4.3Hz,2H),4.15(dd,J＝11.9,5.8Hz,2H),3.74(s,1H),3.16(s,1H),2.84(dt,J＝9.1,7.1Hz,4H),2.76(t,J＝7.1Hz,2H),2.49(t,J＝7.2Hz,2H),2.32(t,J＝7.5Hz,4H),2.22(t,J＝7.1Hz,2H),2.10–2.02(m,2H),1.90(ddt,J＝18.0,14.2,7.1Hz,2H),1.66–1.53(m,6H),1.41(t,J＝7.7Hz,3H),1.27(td,J＝10.2,8.1,5.1Hz,16H),1.04(t,J＝7.4Hz,3H),0.93–0.81(m,6H).
ESI-HRMS:Calcd.For C49H67N2O12S2[M+H+]939.414871found 939.412994。
具体合成路线如下所示：
Figure BDA0003320772870000061
实施例2
月桂酸基团取代的SN38-类甘油三酯前药(SN38-SS-LA)的制备方法，包括以下步骤：
该前药的结构如下：
Figure BDA0003320772870000071
(1)1,3-甘油二酯(1,3-DG)的合成：将2.5g(12.48mmol)月桂酸溶于50ml二氯甲烷中，在3.7g(19.30mmol)EDCI和0.7g(5.73mmol)DMAP催化作用下与0.46g(5.11mmol)1,3-二羟基丙酮发生成酯反应，再与0.2g(5.28mmol)硼氢化钠发生氢化反应得1,3-DG。
(2)将0.7g(2.03mmol)4,4’-二硫代二丁酸溶于4ml乙酸酐中，于室温下反应2h，旋蒸溶剂浓缩并复溶于30ml无水二氯甲烷中，并加入0.89g(1.83mmol)1,3-DG，28.9mg(0.29mmol)DMAP。抽真空氮气保护于室温反应12h。旋蒸除溶剂，柱层析分离得到中间产物。将206.2mg(0.31mmol)中间产物溶解于20ml无水二氯甲烷中，加入105mg(0.55mmol)EDCI，7mg(0.06mmol)DMAP，100mg(0.26mmol)SN38，抽真空氮气保护于室温反应48h。旋蒸除溶剂，制备液相分离得到终产物SN38-SS-LA。
1H-NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.25(d,J＝9.1Hz,1H),7.85(d,J＝2.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.57(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),5.76(d,J＝16.3Hz,1H),5.31(d,J＝16.4Hz,1H),5.26(d,J＝5.0Hz,3H),4.32–4.27(m,2H),4.16(dd,J＝5.8,2.9Hz,2H),3.25–3.14(m,2H),2.88–2.81(m,4H),2.76(t,J＝7.0Hz,2H),2.47(d,J＝7.2Hz,2H),2.35–2.30(m,4H),2.22(t,J＝7.1Hz,2H),2.10–2.00(m,2H),1.90(dd,J＝11.1,7.3Hz,2H),1.67–1.57(m,6H),1.38-1.42(s,3H),1.26-1.25(m,J＝2.8Hz,24H),1.06–1.02(m,3H),0.88(d,J＝2.6Hz,6H).
ESI-HRMS:Calcd.For C57H81N2O12S2[M+H+]1049.522414found 1049.523642。
具体合成路线如下所示：
Figure BDA0003320772870000072
Figure BDA0003320772870000081
实施例3
棕榈酸基团取代的SN38类甘油三酯前药(SN38-SS-PA)的制备方法，包括以下步骤：
该前药的结构如下：
Figure BDA0003320772870000082
(1)1,3-甘油二酯(1,3-DG)的合成：将2.5g(9.76mmol)棕榈酸溶于50ml二氯甲烷中，在2.4g(12.06mmol)EDCI和0.5g(4.10mmol)DMAP催化作用下与0.3g(3.33mmol)1,3-二羟基丙酮发生成酯反应，再与0.2g(5.28mmol)硼氢化钠发生氢化反应得1,3-DG。
(2)将0.7g(2.03mmol)4,4’-二硫代二丁酸溶于4ml乙酸酐中，于室温下反应2h，旋蒸溶剂浓缩并复溶于30ml无水二氯甲烷中，并加入1.09g(1.83mmol)1,3-DG，35.6mg(0.29mmol)DMAP。抽真空氮气保护于室温反应12h。旋蒸除溶剂，柱层析分离得到中间产物。将240.43mg(0.31mmol)中间产物溶解于20ml无水二氯甲烷中，加入105mg(0.55mmol)EDCI，7mg(0.06mmol)DMAP，100mg(0.26mmol)SN38，抽真空氮气保护于室温反应48h。旋蒸除溶剂，制备液相分离得到终产物SN38-SS-PA。
1H-NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.22(d,J＝6.4Hz,1H),8.07(d,J＝9.0Hz,1H),7.55–7.48(m,1H),7.46(s,1H),5.40(d,J＝17.0Hz,1H),5.31–5.21(m,1H),4.31–4.28(m,2H),4.16–4.14(m,2H),3.34(s,2H),2.75(s,8H),2.71(d,J＝7.2Hz,6H),2.50–2.39(m,6H),2.31(td,J＝7.6,3.0Hz,2H),2.04(d,J＝7.3Hz,2H),1.99(d,J＝7.4Hz,2H),1.61(t,J＝7.2Hz,6H),1.27(d,J＝11.0Hz,40H)1.12(t,J＝7.2Hz,3H),0.98(s,3H),0.88(t,J＝6.7Hz,6H).
ESI-HRMS:Calcd.For C65H99N2O12S2[M+H+]1163.661764found 1163.663395。
具体合成路线如下所示：
Figure BDA0003320772870000091
实施例4
SN38类甘油三酯前药脂质制剂的处方筛选
类甘油三酯前药的口服吸收高度依赖于脂质消化。因此，SN38类甘油三酯前药的最佳载体是基于脂质的药物递送系统(LBDDS)。在LBDDS的多种类型中，自微乳药物递送系统(SMEDDS)独具优势，包括高载药量和易于放大生产规模。本发明以棕榈酸基团取代的SN38类甘油三酯前药(SN38-SS-PA)为例，对SN38类甘油三酯前药脂质制剂进行处方筛选。
4.1油相的选择
类甘油三酯前药的主要机制是模仿长链甘油三酸酯的口服吸收过程，该过程通过消化，吸收进入肠细胞，并再酯化组装成乳糜微粒，转运到淋巴系统然后循环。与长链甘油三酯共同给药，可以增强甘油单酯(通过肠液消化甘油三酯后获得的产物)在肠中的溶解度，从而改善口服吸收效率。因此，本发明选择长链甘油三酯作为油相，进行进一步的实验。为了保证脂质制剂的载药量，对SN38-SS-PA在几种长链甘油三酯基础的植物油中的溶解度测定，结果如表1。
表1.SN38-SS-PA在几种植物油中的溶解度
Figure BDA0003320772870000092
根据溶解度结果，SN38-SS-PA脂质制剂的油相优选橄榄油。
4.2助乳化剂的选择
测定了SN38-SS-PA在几种不同助乳化剂中的溶解度，结果如表2。
表2.SN38-SS-PA在不同助乳化剂中的溶解度
Figure BDA0003320772870000101
结果表明，当助乳化剂为Transcutol HP时，前药的溶解度最高，可以获得最佳的载药量。因此，优选Transcutol HP作为SN38-SS-PA脂质制剂的助乳化剂。
4.3SN38-SS-PA脂质制剂的处方筛选
分别以橄榄油，Transcutol HP作为油相和助乳化剂。由于磷脂可以帮助改善类甘油三酯前药的口服吸收，因此初步选择蛋黄卵磷脂作为乳化剂，对SN38-SS-PA脂质制剂进行处方筛选。建立伪三元相图来寻找最适宜的三项比例。如图7所示，在图中多点围成的比例下制备出的制剂，可以通过模拟胃内搅动形成自微乳，得到不同组方的前药脂质制剂，如表3所示。将500mg脂质制剂加到5ml模拟胃液中，搅拌5min模拟胃蠕动，测定粒径和分布，另取上述脂质制剂与模拟胃液混合物1ml与5ml胰液-胆汁混合，孵育2h后，低温离心(10000rpm，10min)，取中间层液体，测定消化后粒径，以及SN38-SS-PA在中间层的占比，结果如表4所示：
表3.不同组方的SN38-SS-PA脂质制剂
Figure BDA0003320772870000102
/>
Figure BDA0003320772870000111
表4.不同组方的SN38-SS-PA脂质制剂的性质
Figure BDA0003320772870000112
如表4所示，当橄榄油占比小于55％时(组分1-3)，蛋黄卵磷脂和Transcutol HP占比较高，对SN38-SS-PA的溶解度高，因此载药量高，此外，由于乳化剂和助乳化剂的强表面活性作用，经模拟胃液混合搅拌后，得到了粒子粒径小而均匀，但是当与胰液-胆汁混合模拟消化后，得到的中间层的水相的粒径较大，且SN38-SS-PA前药在中间层的占比小于50％，对于类甘油三酯脂质制剂，最初的体外粒径并不能准确预测出体内的口服吸收，而经模拟消化后的中间水相相当于体内肠液的溶解相，其粒径越小，前药在中间水相中的占比越大，可能会有利于体内吸收。当橄榄油占比超过80％，蛋黄卵磷脂占比低于15％时，尽管体内模拟的结果仍在可接受范围，但是最初的模拟胃液乳化粒径大于300nm，这可能会延迟后续的肠道消化过程，进而影响口服吸收；
当Trancutol HP低于5％时，橄榄油与蛋黄卵磷脂不相容，无法形成均一的脂质制剂。
当橄榄油在35％-85％，蛋黄卵磷脂在10％-40％，Trancutol HP在5％-25％时，可以形成均一稳定的脂质制剂，其粒径均小于400nm。
当橄榄油在60％-85％，蛋黄卵磷脂在10％-30％，Trancutol HP在5％-10％时，可以形成均一稳定的脂质制剂，其粒径均小于400nm，SN38-SS-PA在中间层占比大，有利于体内吸收。
当橄榄油在60％-75％，蛋黄卵磷脂在18％-30％，Trancutol HP在5％-10％时，可以形成均一稳定的脂质制剂，其粒径均小于300nm，且最有利于体内吸收。
各组方的脂质制剂在15天时，仍能保持均一稳定，且无分层沉淀，具有较好的稳定性。
4.4乳化剂的选择
以橄榄油为油相，以Transcutol HP作为助乳化剂，对磷脂种类进行筛选，选择蛋黄卵磷脂，大豆卵磷脂，1,2-二辛酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱，1,2-二癸酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱。将乳化剂和助乳化剂溶于油相中，油相：乳化剂：助乳化剂质量比为65:25:10，超声使其混合均匀，得到均一空白制剂。取200mg的SN38-SS-PA前药加入到1g上述空白制剂中，测定OATG前药在空白制剂中的平衡溶解度。
此外，取30mg的SN38-SS-PA前药，加入1g上述空白制剂，超声使前药完全溶于其中，得到均一的脂质口服制剂，取500mg各含药制剂加到5ml模拟胃液中，搅拌5min以模拟胃蠕动，测定粒径和分布，不同磷脂所制备的脂质制剂的各指标均无显著差异，蛋黄卵磷脂相对较好。因此，选择蛋黄卵磷脂作为优选的乳化剂。
实施例5
SN38类甘油三酯前药的脂质制剂的制备
称取300mg蛋黄卵磷脂溶于1g橄榄油中，同时加入100ul的Trancutol HP，超声使其混合均匀，得到均一空白制剂。精确称取23.9mg的SN38-S-S-OcA、SN38-S-S-LA及SN38-S-S-PA，加入1ml的空白制剂，超声使前药完全溶于其中，即得到均一的SN38脂肪酸前药脂质制剂。精密称取10mgSN38母药，加入到上述空白制剂中，即得到3种SN38类甘油三酯前药的脂质制剂。
实施例6
SN38类甘油三酯前药的稳定性
将实施例5制备的SN38类甘油三酯前药的脂质制剂在人工胃液中进行预分散，将得到的3种制剂的粗乳分别于模拟胃液及胆汁-胰液模拟肠液于37℃下孵育，并且在预定的时间点取样，考察前药在不同介质中的化学稳定性。前药在胃肠道中的稳定性结果如图8所示。由图8-A可知，3种SN38类甘油三酯前药在模拟胃液中一小时内均无降解，表现出了良好的化学稳定性，上述结果表明前药脂质制剂能够对抗胃肠道环境，不会发生制剂泄露，同时不会发生降解，具有良好的胃稳定性。由图8-B和8-C可知，3种SN38类甘油三酯前药在肠液中降解为SN38甘油单酯前药，由于1，3位脂肪酸取代基不同，三种前药的消化速率存在差异，消化速度为SN38-SS-OcA>SN38-SS-LA>SN38-SS-PA。1，3位的取代基影响了类甘油三酯前药的clogP和药物的疏水性，影响了胰脂肪酶的消化速率，脂肪酸链长越短消化速率越快。SN38-SS-OcA生成的甘油单酯前药在30min后出现下降趋势，由于辛酸链长较短会被胰脂肪酶迅速脂解，这可能不利于后续的肠道吸收。前药对应的甘油单酯生成量与甘油三酯的消化速率的结果一致。
实施例7
SN38类甘油三酯前药的药动学
以SD大鼠为模型，口服SN38类甘油三酯前药脂质制剂、SN38脂质制剂及SN38溶液剂，测定血浆母药的浓度，根据测定的浓度分别进行了药-时曲线的绘制及相应药动学参数的计算(表5)。为了计算绝对生物利用度，静脉给予SN38溶液剂，测定血浆中SN38的含量。母药的药时曲线如图9-A所示，相对于SN38溶液剂，SN38-类甘油三酯前药脂质制剂的药-时曲线下面积(AUC0-24)明显高于SN38溶液剂。由静脉SN38(图9-B)的数据计算前药的口服生物利用度，SN38-SS-OcA，SN38-SS-LA，SN38-SS-PA相比SN38(5.1％)的口服生物利用度均显著提高(提高4.03-5.27倍)，表明SN38类甘油三酯前药显著提高SN38的口服吸收。
此外，SN38类甘油三酯前药组中的绝对生物利用度比较结果为：SN38-SS-PA＞SN38-SS-LA＞SN38-SS-OcA。表明长链脂肪酸取代的类甘油三酯前药口服生物利用度更高。
表5.SN38类甘油三酯前药主要药动学参数
Figure BDA0003320772870000131
Figure BDA0003320772870000141
由于类甘油三酯前药吸收机制的特殊性，在血样中无法检测到原型甘油三酯前药，因此采用断裂的方式测定总SN38的量，SN38总量的药-时曲线如图9-C所示，相应药动学参数如表6。结果表明，断裂后的总SN38明显多于游离SN38，说明一部分药物以前药形式存在，减少了母药在血浆中的浓度，提高了给药的安全性。
表6.断裂后SN38总量的主要药动学参数
Figure BDA0003320772870000142
。/>

Claims (2)

1.一种SN38类甘油三酯前药的脂质制剂在制备口服药物传递系统和制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述SN38类甘油三酯前药的脂质制剂包含SN38类甘油三酯前药或其药学上可接受的盐以及辅料；所述SN38类甘油三酯前药结构式为：
Figure FDA0004181626540000011
其中：R为(CH2)6CH3、(CH2)10CH3或(CH2)14CH3；
所述SN38类甘油三酯前药的制备方法包括以下步骤：
(1)1,3-DG的合成：将脂肪酸溶于有机溶剂中，在EDCI和DMAP催化作用下与1,3-二羟基丙酮发生成酯反应，再经硼氢化钠氢化反应得1,3-DG；所述脂肪酸选自：正辛酸、月桂酸及棕榈酸；所述有机溶剂选自：二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、甲醇、甲苯；所述1,3-DG结构为
Figure FDA0004181626540000012
(2)将二硫代二丁酸溶于乙酸酐中，室温下搅拌成二硫代二丁酸酐，与1,3-DG在EDCI及DMAP存在的条件下反应得到中间产物，该中间产物与SN38在DMAP及EDCI的催化条件下酯化反应得到SN38类甘油三酯前药；所述SN38为7-乙基-10-羟基喜树碱；
所述辅料包括磷脂类乳化剂、短链醇或醚类助乳化剂、液态油类油相；按重量百分比计，液态油类油相占脂质制剂的60％-75％，磷脂类乳化剂占脂质制剂的18％-30％，短链醇或醚类助乳化剂占脂质制剂的5％-10％，SN38类甘油三酯前药或其药学上可接受的盐占辅料总重量的3％-4％；所述的磷脂类乳化剂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、1,2-二辛酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱和1,2-二癸酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱；所述液态油类油相选自橄榄油、玉米油、棕榈油、花生油、大豆油的一种或几种；所述短链醇或醚类助乳化剂为二乙二醇单乙基醚、乙醇或丙二醇。
2.一种SN38类甘油三酯前药的脂质制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将SN38类甘油三酯前药、短链醇或醚类助乳化剂、磷脂类乳化剂、液态油类油相按比例混合，超声使辅料和前药混合均一，即得到SN38类甘油三酯前药的脂质制剂；
或者
将磷脂类乳化剂和短链醇或醚类助乳化剂溶于液态油类油相中，超声使其混合均匀，得到均一空白制剂，取SN38类甘油三酯前药，加入空白制剂，超声使前药完全溶于其中，即得到均一的SN38类甘油三酯脂质口服制剂；
当所述的磷脂类乳化剂为蛋黄卵磷脂，短链醇或醚类助乳化剂为二乙二醇单乙基醚，液态油类油相为橄榄油，且液态油类油相占脂质制剂的60％-75％，磷脂类乳化剂占脂质制剂的18％-30％，短链醇或醚类助乳化剂占脂质制剂的5％-10％时，所得到的SN38类甘油三酯前药的脂质制剂粒径小于300nm；所述SN38类甘油三酯前药结构式为：
Figure FDA0004181626540000021
其中：R为(CH2)6CH3、(CH2)10CH3或(CH2)14CH3。
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