CN118063413A - 一种卡巴他赛类甘油三酯前药及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及一种卡巴他赛类甘油三酯前药及其制备方法和应用；具体涉及淋巴介导转运的不同连接链的卡巴他赛‑类甘油三酯前药及其制备和在药物传递中的应用。本发明提供了不同连接键连接的前药及其制备方法和应用，前药的结构如通式I所示。本发明提供的前药，利用类甘油三酯的结构，模拟甘油在胃肠道内消化吸收的机制，促进药物的淋巴转运，绕开首过效应，具有肿瘤靶向性，可明显提高或改善药物的口服生物利用度和血液循环中的稳定性，提高抗癌药物的化疗敏感性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种卡巴他赛类甘油三酯前药及其制备方法和应用。
背景技术
癌症已成为高发疾病之一，严重威胁着人类的生命健康。卡巴他赛(CTX)是首个被证实可以延长多西他赛耐药的去势抵抗性前列腺癌患者生存期的化疗药物。FDA于2010年批准卡巴他赛与泼尼松联用以治疗多西他赛治疗期间或之后疾病进展的转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。CTX的抗癌作用机制和特点与紫杉醇、多西他赛等第一代紫衫烷类相似，属于抗微管类药物。为了克服由多药耐药蛋白(如P-糖蛋白(P-gp))介导的第一代紫杉烷类药物的耐药性，CTX相对多西他赛进行了结构上的改进，将7位和10位上的2个羟基替换为甲氧基，导致其对P-gp的亲和力降低。尽管卡巴他赛在抗肿瘤方面有良好的效果，但其临床应用上仍存在一些亟需解决的问题。临床数据显示，卡巴他赛具有较高的血浆清除率，且稳定状态下极大的分布体积表明其会广泛渗透到组织中，引起严重的不良反应和全身毒性。临床应用的制剂Jevtana，其处方中应用了乙醇和吐温80助溶，容易引起严重的不良反应，其临床应用受到了极大的限制。口服给药作为最方便的给药方式，有着治疗成本低，患者顺应性高等多种优点，但口服给药也面临着许多问题。卡巴他赛不良的溶解性、渗透性及肝首过效应都对其口服给药造成巨大挑战。
口服药物淋巴转运能够有效避免肝的首过效应，从而改善药物的口服吸收。药物进入淋巴循环需要满足高脂溶性的条件，而大多数药物无法满足这个条件。因此，前药原理常被应用于优化药物的亲脂性以促进药物淋巴转运。甘油三酯是人体内一种重要的脂类，其在小肠内水解后由肠粘膜吸收进入细胞，随后通过淋巴系统入血，从而避开肝的首过效应，因此将药物与甘油三酯相结合参与进脂质营养的消化可以有效提高淋巴转运。
对于口服抗肿瘤药物，除提高药物的口服生物利用度，在肿瘤部位特异性释放也是重中之重。因此，在甘油三酯前药的结构中引入对肿瘤微环境敏感的化学连接臂，再通过模拟天然甘油三酯淋巴转运促进口服吸收是非常有意义的。Tian等人设计合成了含有二硫键的连接链桥连的多西他赛类甘油三酯前药(Advanced science,6(24),1901810)，该前药显著增强了多西他赛的口服抗肿瘤作用，并能降低多西他赛的递送毒性，但我们也发现，前药在血循环递送中，仍会释放一部分的母药，当剂量较低或母药毒性较小时，毒性作用并不明显，但当提高给药剂量或改为较强细胞毒性药物情况下，对正常组织的毒性作用将会凸显出来，因此，如何设计连接链以设计安全有效的口服化疗药物仍需深入探究。在二硫键的α位引入位阻，可以增加二硫键的惰性，从而提高二硫键在血浆中的稳定性。因此，这种位阻化二硫键有潜力被用来开发安全高效的口服类甘油三酯前药。至今尚未见位阻化二硫键在口服前药中的应用，因此位阻化二硫键对口服前药胃肠道稳定性、血浆稳定性以及肿瘤部位靶向释药的影响仍需深入考察。
发明内容
本发明第一个目的是基于天然甘油三酯淋巴转运机制，设计卡巴他赛类甘油三酯前药，促进其淋巴转运，提高其口服生物利用度，并在此基础上，引入不同连接链：1)直链碳链连接链，作为对照；2)还原敏感的二硫键连接链，促进药物口服吸收的同时在肿瘤部位靶向释放；3)α位引入空间位阻的二硫键连接链，探究二硫键的稳定性对安全性的影响。
本发明第二个目的是提供上述不同连接键连接的前药的合成方法。
本发明第三个目的是提供并比较上述不同连接键的前药对药物口服吸收的影响。
本发明提供通式I所示的化合物：
其中，R1为直碳连接链，还原敏感的二硫键或还原敏感且具有空间位阻的甲基化二硫键。R2为C2-C24的饱和或不饱和脂肪酰基；优选为C10-C24的饱和或不饱和脂肪酰基。
所述的卡巴他赛为紫衫烷类化合物。
本发明所述的卡巴他赛-甘油三酯前药，具体选自如下化合物：
卡巴他赛-C10-甘油三酯前药(CTX-10C-TG)；
卡巴他赛-S-S-甘油三酯前药(CTX-S-S-TG)；
卡巴他赛-(C)S-(C)S-甘油三酯前药(CTX-(C)S-(C)S-TG)。
本发明所述的卡巴他赛类甘油三酯前药通过如下方法制备：
直碳连接链相连的卡巴他赛类甘油三酯前药的制备方法如下：
(1)脂肪酸在EDCI和DMAP的催化下，与1，3-二羟基丙酮反应，产物再与硼氢化钠反应得到1，3-甘油二酯；
(2)1，3-甘油二酯在DMAP的催化下与二元直链脂肪酸或二元直链脂肪酸酐反应，产物在EDCI和DMAP的催化下与卡巴他赛反应，分离纯化即得，反应全程都在N2保护下进行。
步骤(1)所述的脂肪酸为C2-C24的饱或不饱和脂肪酸；
步骤(2)所述的二元脂肪酸选自丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸；
还原敏感的二硫键相连的卡巴他赛类甘油三酯前药的制备方法如下：
1)脂肪酸在EDCI和DMAP的催化下，与1，3-二羟基丙酮反应，产物再与硼氢化钠得到1，3-甘油二酯；
2)1，3-甘油二酯在DMAP的催化下与二硫代二元脂肪酸酐反应，产物在EDCI和DMAP的催化下与卡巴他赛反应，分离纯化即得，反应全程都在N2保护下进行。
步骤1)所述的脂肪酸为C2-C24的饱或不饱和脂肪酸；
步骤2)所述的二硫代二元脂肪酸酐选自2，2’-二硫代二乙酸，3，3’-二硫代二丙酸，4，4’-二硫代二丁酸；
还原敏感且具有空间位阻的甲基化二硫键相连的卡巴他赛类甘油三酯前药的合成方法如下：
步骤1.脂肪酸在EDCI和DMAP的催化下，与1，3-二羟基丙酮反应得到化合物1，再与硼氢化钠得到1，3-甘油二酯；
步骤2.1，3-甘油二酯在DMAP的催化下与位阻化二硫代二元脂肪酸酐反应，产物在EDCI和DMAP的催化下与卡巴他赛反应，分离纯化即得，反应全程都在N2保护下进行；
步骤1所述的脂肪酸为C2-C24的饱或不饱和脂肪酸；
步骤2所述的位阻化二硫代二元脂肪酸酐选自4-[(4-羧基丁-2-基)二硫基]戊酸，4-[(4-羧基-2-甲基丁-2-基)二硫基]-4-甲基戊酸，4-[(4-羧基丁-2-基)二硫基]-4-甲基戊酸，4-[(3-羧基丙基)二硫基]-4-甲基戊酸，4-[(3-羧基丙基)二硫基]戊酸。
本发明所述的前药将卡巴他赛与甘油三酯骨架相连，分别设计合成由不同连接链(直碳连接链、还原敏感的二硫键、还原敏感且具有空间位阻的二硫键)连接的卡巴他赛类甘油三酯前药，具体合成路线及方法如下：
(a)直链碳链连接的卡巴他赛类甘油三酯前药的制备：将癸二酸溶于适量乙酸酐中，在氮气保护下反应生成癸二酸酐，其与1,3-DG在4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在条件下反应，得到化合物2，化合物2与卡巴他赛在4-二甲氨基吡啶(DMAP)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)的催化下反应得到目标前药。
(b)还原敏感连接链连接的卡巴他赛类甘油三酯前药的制备：将二硫代二丁酸溶于适量乙酸酐中，氮气保护下生成二硫代二丁酸酐，其与1,3-DG在4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在的条件下反应得到化合物3，化合物3与卡巴他赛在4-二甲氨基吡啶(DMAP)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)的条件下酯化反应得到目标前药，路线如下所示：
(c)还原敏感且具有位阻基团的连接链连接的卡巴他赛类甘油三酯前药的制备：将4-[(4-羧基丁-2-基)二硫基]戊酸溶于适量乙酸酐中，氮气保护下生成4-[(4-羧基丁-2-基)二硫基]戊酸酐，其与1,3-DG在4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在的条件下反应得到化合物4，化合物4与卡巴他赛在4-二甲氨基吡啶(DMAP)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)的条件下酯化反应得到目标前药，路线如下所示：
进一步地，所述的13-DG由以下方法制备：
1,3-棕榈酸甘油二酯(1,3-DG)的合成：棕榈酸溶于二氯甲烷，在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的催化下，与1，3-二羟基丙酮反应得到化合物1，经硼氢化钠氢化反应得到1,3-DG，路线如下所示：
本发明所述还原敏感且具有位阻基团的连接链α位引入取代基，增加空间位阻，考察位阻化对二硫键在血浆中的稳定性的影响。
本发明所述还原敏感连接链连接的卡巴他赛类甘油三酯前药可以用于抗肿瘤药物的口服靶向递送，通过二硫键的引入，在类甘油三酯结构提高口服吸收的同时，增强前药在肿瘤部位的特异性释放，增效减毒。
本发明以卡巴他赛为模型药物，设计合成一系列不同连接链的卡巴他赛类甘油三酯前药，利用模拟肠道消化实验考察前药结构与肠道消化的关系；利用大鼠药动学实验对其口服吸收进行比较；更近一步地，进行了药效学考察，寻求最优的抗肿瘤甘油三酯前药结构。
为了设计能够特异性抑制实体瘤的甘油三酯化疗前药，本发明在甘油三酯骨架和抗肿瘤药物间引入二硫键，促使母药在肿瘤部位特异性释放，增强疗效，降低毒性。为了设计更为合理的甘油三酯口服前药，本发明首次在二硫键的α位引入取代基，探究空间位阻对二硫键稳定性的影响，考察结果表明，二硫键α位引入取代基能够提高二硫键在血浆中的稳定性，提高安全性。本发明为甘油三酯前药结构设计提供了合理的意见，同时为解决抗肿瘤药物口服生物利用度低，疗效差，系统毒性大等问题提供了一种解决方案。
本发明还提供所述卡巴他赛类甘油三酯前药或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的应用。
本发明提供一种药物组合物，包含所述卡巴他赛类甘油三酯前药或其药学中可接受的盐和药学中可接受的辅料。
本发明提供上述药物组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
本发明的有益效果：
1、本发明基于天然甘油三酯吸收的机制，设计了类甘油三酯前药，促进了药物的淋巴转运，避免了首过效应，进而提高了口服吸收。
2、本发明以还原敏感的二硫键连接桥连接甘油三酯骨架和难溶性药物，在促进药物口服吸收的同时，使药物能够在靶部位特异性释放，增效减毒。
3、本发明以具有α位取代基的二硫键连接链连接卡巴他赛和甘油三酯骨架，验证了空间位阻的增加提高了二硫键在血浆中的稳定性，保证了安全性。
4、拓宽了抗肿瘤药物口服的应用前景，使口服化疗成为可能。
附图说明
图1为三种卡巴他赛类甘油三酯前药的胃肠道稳定性图。
图2为三种卡巴他赛类甘油三酯前药的血浆稳定性图。
图3为三种卡巴他赛类甘油三酯前药的体外还原敏感释放图。
图4为卡巴他赛类甘油三酯前药及卡巴他赛溶液剂的血药浓度-时间曲线图。
图5为卡巴他赛类甘油三酯前药及卡巴他赛溶液剂的细胞毒性图。
图6为卡巴他赛类甘油三酯前药及卡巴他赛溶液剂在体内抗肿瘤实验图。
图7为卡巴他赛类甘油三酯前药及卡巴他赛溶液剂胃肠道HE染色图。
图8为本发明实例1合成的卡巴他赛类甘油三酯前药(CTX-10C-TG)的1HNMR谱。
图9为本发明实例2合成的卡巴他赛类甘油三酯前药(CTX-S-S-TG)的1HNMR谱。
图10为本发明实例3合成的卡巴他赛类甘油三酯前药(CTX-(C)S-(C)S-TG)的1HNMR谱。
具体实施方式
本发明通过以下实施例对本发明做进一步阐述，但并不受限于此。
实例1：卡巴他赛-C10-甘油三酯前药制备(CTX-10C-TG)
结构如下
称取棕榈酸(10.25g,40mmol)，EDCI(9.5g,50mmol)，DMAP(3g,25mmol)于250ml茄形瓶中，将其溶解于100mL无水二氯甲烷并在在N2保护下于冰浴中活化半个小时，称取1，3-二羟基丙酮(1.75g,20mmol)加入到上述反应液中，氮气保护下，于室温反应48h。将反应液浓缩，用饱和食盐水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥有机层，使用旋转蒸发仪除去反应液中的二氯甲烷，粗产物经硅胶柱层析分离纯化，得白色固体。将5.5g(9.5mmol)上述白色固体溶解于混合溶剂(四氢呋喃:苯:水10:2:1)100ml中，加入0.9g(23.4mmol)硼氢化钠，于0℃下反应30min,加入3.4ml冰乙酸停止反应，加入100ml氯仿与反应液混合，分别用5％碳酸氢钠溶液洗涤和饱和食盐水洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥，旋蒸除溶剂，得到1,3-二棕榈酸甘油酯。
取1.4g(7mmol)癸二酸，加入11.4mL乙酸酐，在N2保护下于室温下反应2.5h。反应结束后，向反应液中加入20mL甲苯，用油泵旋出未反应的酸酐，重复三次直至反应液中乙酸酐被全部旋出，得到癸二酸酐。向100ml茄形瓶中加入0.5g(0.88mmol)1，3-DG及31mg(0.25mmol)DMAP并用20ml无水二氯甲烷溶解。将癸二酸酐复溶于20mL无水二氯甲烷，将其加入装有1，3-DG及DMAP的茄形瓶中，在N2保护下，于室温反应48h。将反应液中的二氯甲烷用旋转蒸发仪除去后，粗产物经硅胶柱层析分离纯化，得白色粉末状固体，即化合物2。将286mg(0.38mmol)化合物2溶解于30ml无水二氯甲烷中，加入107mg(0.56mmol)EDCI，13mg(0.1mmol)DMAP，383mg(0.46mmol)卡巴他赛，抽真空氮气保护于室温反应48小时。旋蒸除溶剂，柱层析得到半透明固体，H-NMR谱图如图8所示。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.11(d,J＝7.1Hz,2H),7.60(t,J＝7.4Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,2H),7.39(t,J＝7.4Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,3H),6.27(t,J＝9.1Hz,1H),5.65(d,J＝7.0Hz,1H),5.34(s,1H),5.30(d,J＝1.5Hz,1H),5.26(t,J＝5.1Hz,1H),5.04–4.95(m,1H),4.82(s,1H),4.31(d,J＝4.8Hz,1H),4.28(d,J＝4.5Hz,1H),4.19–4.15(m,2H),4.13(d,J＝5.7Hz,1H),3.90(dd,J＝10.8,6.3Hz,1H),3.85(d,J＝6.9Hz,1H),3.44(s,3H),3.30(s,3H),2.31(t,J＝7.6Hz,9H),2.00(s,3H),1.72(s,3H),1.35-1.25(s,48H),0.88(t,J＝6.7Hz,6H).
实例2：卡巴他赛-S-S-甘油三酯前药制备(CTX-S-S-TG)
结构如下所示：
1,3-二棕榈酸甘油酯的制备方法同实例1。取1.67g(7mmol)4,4'-二硫代二丁酸，加入11.4mL乙酸酐，在N2保护下于室温下反应2.5h。反应结束后，向反应液中加入20mL甲苯，用油泵旋出未反应的酸酐，重复三次直至反应液中乙酸酐被全部旋出，得到4,4'-二硫代二丁酸酐。向100ml茄形瓶中加入0.5g(0.88mmol)1，3-DG及31mg(0.25mmol)DMAP并用20ml无水二氯甲烷溶解。将4,4'-二硫代二丁酸酐复溶于20mL无水二氯甲烷，将其加入装有1，3-DG及DMAP的茄形瓶中，在N2保护下，于室温反应48h。将反应液中的二氯甲烷用旋转蒸发仪除去后，粗产物经硅胶柱层析分离纯化，得白色粉末状固体，即化合物3。将300mg(0.38mmol)化合物3溶解于30ml无水二氯甲烷中，加入107mg(0.56mmol)EDCI，13mg(0.1mmol)DMAP，383mg(0.46mmol)卡巴他赛，抽真空氮气保护于室温反应48小时。旋蒸除溶剂，柱层析得到半透明固体，H-NMR谱图如图9所示。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.21–8.03(m,2H),7.65–7.55(m,1H),7.54–7.48(m,2H),7.37–7.28(m,5H),6.26(t,J＝9.2Hz,1H),5.65(d,J＝7.0Hz,1H),5.48(s,1H),5.47–5.34(m,2H),5.25(tt,J＝5.8,4.3Hz,1H),5.00(dd,J＝9.7,2.1Hz,1H),4.83(s,1H),4.47–4.24(m,3H),4.25–4.07(m,3H),3.90(dd,J＝10.7,6.4Hz,1H),3.85(d,J＝7.0Hz,1H),3.44(s,3H),3.30(s,3H),2.69(s,1H),2.65–2.57(m,2H),2.56–2.50(m,1H),2.45(t,J＝3.6Hz,6H),2.31(t,J＝7.5Hz,5H),2.00(d,J＝1.6Hz,7H),1.79(ddd,J＝13.6,10.9,2.2Hz,1H),1.72(s,3H),1.64–1.47(m,6H),1.35(s,9H),1.33–1.14(m,54H),0.95–0.73(m,6H).
实例3：卡巴他赛-(C)S-(C)S-甘油三酯前药制备(CTX-(C)S-(C)S-TG)
结构如下所示：
1,3-二棕榈酸甘油酯的制备方法同实例1。取1.86g(7mmol)4-[(4-羧基丁-2-基)二硫基]戊酸，加入11.4mL乙酸酐，在N2保护下于室温下反应2.5h。反应结束后，向反应液中加入20mL甲苯，用油泵旋出未反应的酸酐，重复三次直至反应液中乙酸酐被全部旋出，得到4-[(4-羧基丁-2-基)二硫基]戊酸酐。向100ml茄形瓶中加入0.5g(0.88mmol)1，3-DG及31mg(0.25mmol)DMAP并用20ml无水二氯甲烷溶解。将4-[(4-羧基丁-2-基)二硫基]戊酸酐复溶于20mL无水二氯甲烷，将其加入装有1，3-DG及DMAP的茄形瓶中，在N2保护下，于室温反应48h。将反应液中的二氯甲烷用旋转蒸发仪除去后，粗产物经硅胶柱层析分离纯化，得白色粉末状固体，即化合物4。将310mg(0.38mmol)化合物4溶解于30ml无水二氯甲烷中，加入107mg(0.56mmol)EDCI，13mg(0.1mmol)DMAP，383mg(0.46mmol)卡巴他赛，抽真空氮气保护于室温反应48小时。旋蒸除溶剂，柱层析得到半透明固体，H-NMR谱图如图10所示。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.11(d,J＝7.0Hz,2H),7.65–7.55(m,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,2H),7.40(t,J＝7.5Hz,2H),7.35–7.29(m,3H),6.27(t,J＝9.1Hz,1H),5.65(d,J＝7.0Hz,1H),5.56–5.37(m,2H),5.35(s,1H),5.25(dd,J＝5.5,4.1Hz,1H),5.00(d,J＝8.2Hz,1H),4.82(s,1H),4.30(dt,J＝10.6,3.5Hz,3H),4.17(dd,J＝7.2,3.0Hz,1H),4.14(d,J＝5.5Hz,1H),3.96–3.88(m,1H),3.85(d,J＝7.0Hz,1H),3.44(s,3H),3.30(s,3H),2.56–2.42(m,3H),2.31(t,J＝7.5Hz,3H),2.00(s,2H),1.72(s,2H),1.66–1.58(m,3H),1.56(s,2H),1.35(s,7H),1.25-1.21(overlap,54H),0.88(t,J＝6.7Hz,6H).
实例4卡巴他赛类甘油三酯前药自微乳制剂的制备
称取350mg的玉米油、350mg的Maisine CC和300mg的Cremophor EL超声混匀，得到空白制剂。将20mg的卡巴他赛类甘油三酯前药加入1g的空白制剂中，超声使前药完全溶解于制剂中。制剂的性质如表1所示，三种前药乳剂的粒径均在70nm左右，PDI均小于0.4。
表1.甘油三酯前药及卡巴他赛乳剂的性质
实例5卡巴他赛类甘油三酯前药的稳定性
将实例4制备的自微乳分别于模拟胃液，模拟肠液以及含脂蛋白脂肪酶的血浆于37℃下孵育，并且在预定的时间点取样，考察前药乳剂的物理稳定性及前药在不同介质中的化学稳定性。前药在胃肠道及血浆中的稳定性结果如图1-2所示。
由图1-A可知，卡巴他赛类甘油三酯前药自微乳在模拟胃液中1小时内保持粒径稳定，表现出了良好的物理稳定性；由图1-B可知，卡巴他赛类甘油三酯前药在模拟胃液中1小时内并无降解，前药表现出了良好的化学稳定性，上述结果表明前药自微乳能够对抗胃肠道环境，不会发生制剂泄露，同时不会发生降解，具有良好的胃稳定性。由图1-C和1-D可知，3种卡巴他赛类甘油三酯前药在肠液中降解为卡巴他赛类甘油单酯前药，且降解速率不同，CTX-(C)S-(C)S-TG由于在二硫键α位存在取代基，阻碍了脂肪酶的作用，导致降解速率较慢；而CTX-S-S-TG和CTX-10C-TG无α位位阻，胰脂肪酶活性不受影响。由上述结果可以推断，脂肪酶对前药的脂解受连接链结构的影响，二硫键α位存在取代基的连接链位阻大，不利于肠道内脂肪酶对甘油三酯前药的脂解消化；而没有取代基的连接链位阻较小，脂解速度较快。卡巴他赛类甘油三酯前药的血浆稳定性结果如图2所示，3种前药在外加脂蛋白脂肪酶的血浆中迅速地降解为卡巴他赛类甘油单酯前药。持续孵育后，CTX-S-S-TG快速释放卡巴他赛母药，而CTX-(C)S-(C)S-TG和CTX-10C-TG释药速度较慢。在外加脂蛋白脂肪酶和DTT的血浆中，CTX-(C)S-(C)S-TG的降解速率增加，CTX-10C-TG基本没有变化。由血浆稳定性结果可知，连接桥的稳定性对前药的激活有很大的影响，引入还原敏感可断裂的二硫键连接桥有利于前药的激活。位阻的存在能够提高二硫键在血浆中的稳定性，且在高还原环境的肿瘤部位可以断裂释放母药。
实例6卡巴西他赛-甘油三酯前药的还原敏感释放
CTX-S-S-TG、CTX-(C)S-(C)S-TG和CTX-10C-TG在体外还原敏感(50mM DTT)或非还原敏感(0mM DTT)条件下的释放结果如图3所示，在非还原条件下，三种前药在48小时内无母药的释放；在还原条件下，CTX-10C-TG在48小时内无母药的释放，CTX-(C)S-(C)S-TG缓慢释放，而CTX-S-S-TG释放相对较快且完全，上述结果说明CTX-S-S-TG和CTX-(C)S-(C)S-TG能够在还原环境下释放母药，因此能够靶向高谷胱甘肽浓度的肿瘤细胞并特异性释药。
实例7卡巴他赛类甘油三酯前药的药动学
以SD大鼠为模型动物，考察三种卡巴他赛类甘油三酯口服前药自微乳、卡巴他赛母药自微乳及卡巴他赛溶液剂的口服吸收，并测定了卡巴他赛的血药浓度，根据测定结果绘制的血药浓度-时间曲线如图4所示，计算的药动学参数如表3所示。CTX-S-S-TG，CTX-(C)S-(C)S-TG和CTX-10C-TG三种前药自微乳组的绝对生物利用度分别为59.2％，35.6％和16.8％，相对口服卡巴他赛溶液剂组(3.1％)和卡巴他赛自微乳组(2.1％)显著提高。从图中可以看出，CTX-(C)S-(C)S-TG前药组的游离母药的血药浓度低于CTX-S-S-TG前药组，表明位阻化二硫键提高了CTX-(C)S-(C)S-TG前药在血液循环中的稳定性。CTX-(C)S-(C)S-TG前药更多地以前药形式存在于循环中，仅有少量前药被血浆中的还原物质还原裂解。
为了考察卡巴他赛类甘油三酯口服前药是否经过淋巴转运吸收，在给药前腹腔注射淋巴转运抑制剂秋水仙碱。如图4所示，注射淋巴转运抑制剂后，三种卡巴他赛前药组的血药浓度显著性下降，而口服卡巴他赛溶液剂组血药浓度不受影响，证实了卡巴他赛类甘油三酯前药能够模拟长链甘油三酯进入肠细胞并通过淋巴转运吸收，从而避免了首过效应。药动学结果与上述体外实验结果一致。
表2.卡巴他赛类甘油三酯前药的主要药动学参数
实例8卡巴他赛类甘油三酯前药的细胞毒性
为了考察DTX-S-S-TG的肿瘤还原敏感释放，以RM-1细胞和MCF-7细胞为模型，考察CTX-S-S-TG、CTX-(C)S-(C)S-TG、CTX-10C-TG自微乳和卡巴他赛溶液剂的细胞毒性，细胞生存率-浓度曲线如图5所示，IC50值如表3所示，在两种细胞模型中，CTX-S-S-TG和CTX-(C)S-(C)S-TG均表现出强于CTX-10C-TG的细胞毒性，这是因为两种细胞均为肿瘤细胞，细胞内为高谷胱甘肽环境，CTX-S-S-TG和CTX-(C)S-(C)S-TG由于还原敏感二硫键连接桥，相较于不敏感的酯键连接的CTX-10C-TG具有更高的释药效率，导致两种二硫键前药细胞毒性强于CTX-10C-TG；由于位阻的存在，CTX-(C)S-(C)S-TG母药的释放受到阻碍，释药速率低于CTX-S-S-TG；同时由于敏感前药需要时间释放母药，所以细胞毒性低于卡巴他赛溶液剂。
表3.卡巴他赛类甘油三酯前药对细胞的IC50
实例9卡巴他赛类甘油三酯前药的药效学
以RM-1荷瘤C57BL/6小鼠为模型，口服卡巴他赛类甘油三酯前药自微乳及卡巴他赛溶液剂，设置卡巴他赛溶液剂静注组为阳性对照组，结果如图6所示，卡巴他赛溶液剂口服组和卡巴他赛自微乳口服组基本无抑瘤作用；CTX-10C-TG表现出了一定的抑瘤作用；CTX-S-S-TG和CTX-(C)S-(C)S-TG表现出与静脉给予卡巴他赛溶液剂相当的抑瘤作用，但是CTX-S-S-TG前药组体重出现降低现象，这可能是由于二硫键在血浆中不稳定导致母药的提前释放，而CTX-(C)S-(C)S-TG前药组体重没有明显下降；上述结果表明卡巴他赛类甘油三酯前药具有抑制肿瘤生长的效果，CTX-(C)S-(C)S-TG有良好的抗肿瘤效果和优良的安全性，与药动学结果及细胞毒及细胞释放实验结果相一致。
实例10卡巴他赛类甘油三酯前药的胃肠道毒性
连续10天对正常C57BL/6小鼠口服给予实例1-3合成的卡巴他赛类甘油三酯前药自微乳，卡巴他赛溶液剂，静脉注射卡巴他赛溶液剂，并以生理盐水组为对照，考察胃肠道毒性，结果如图7所示，实例2和3合成的卡巴他赛类甘油三酯前药自微乳对各肠段均无损伤，与生理盐水组一致。上述结果表明卡巴他赛类甘油三酯前药在提高吸收的同时，具有良好的胃肠道安全性。
Claims (10)
1.一种卡巴他赛类甘油三酯前药，其特征在于，通式如式I所示：
其中，R1为直碳连接链，还原敏感的二硫键或还原敏感且具有空间位阻的甲基化二硫键；R2为C2-C24的饱和或不饱和脂肪酰基。
2.根据权利要求1所述的一种卡巴他赛类甘油三酯前药，其特征在于，所述R2为C10-C24的饱和或不饱和脂肪酰基。
3.根据权利要求1所述的一种卡巴他赛类甘油三酯前药，其特征在于，所述的卡巴他赛为紫衫烷类化合物。
4.根据权利要求1-3任一项所述的一种卡巴他赛类甘油三酯前药，其特征在于，具体选自如下化合物：
卡巴他赛-C10-甘油三酯前药(CTX-10C-TG)；
卡巴他赛-S-S-甘油三酯前药(CTX-S-S-TG)；
卡巴他赛-(C)S-(C)S-甘油三酯前药(CTX-(C)S-(C)S-TG)。
5.权利要求1-4任一项所述的卡巴他赛类甘油三酯前药的制备方法，其特征在于，方法选自方法A，方法B和方法C中的任意一种：
方法A：直碳连接链相连的卡巴他赛-类甘油三酯前药的制备
(1)脂肪酸在EDCI和DMAP的催化下，与1，3-二羟基丙酮反应，产物再与硼氢化钠反应得到1，3-甘油二酯；
(2)1，3-甘油二酯在DMAP的催化下与二元直链脂肪酸或二元直链脂肪酸酐反应，产物在EDCI和DMAP的催化下与卡巴他赛反应，分离纯化即得，反应全程都在N2保护下进行；
步骤(1)所述的脂肪酸为C2-C24的饱或不饱或脂肪酸；
步骤(2)所述的二元脂肪酸选自丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸和癸二酸；
方法B：还原敏感的二硫键相连的卡巴他赛类甘油三酯前药的制备方法
1)脂肪酸在EDCI和DMAP的催化下，与1，3-二羟基丙酮反应，产物再与硼氢化钠得到1，3-甘油二酯；
2)1，3-甘油二酯在DMAP的催化下与二硫代二元脂肪酸酐反应，产物在EDCI和DMAP的催化下与卡巴他赛反应，分离纯化即得，反应全程都在N2保护下进行；
步骤1)所述的脂肪酸为C2-C24的饱或不饱和脂肪酸；
步骤2)所述的二硫代二元脂肪酸酐选自2，2’-二硫代二乙酸，3，3’-二硫代二丙酸，4，4’-二硫代二丁酸；
方法C：还原敏感且具有空间位阻的甲基化二硫键相连的卡巴他赛类甘油三酯前药的制备方法
步骤1：脂肪酸在EDCI和DMAP的催化下，与1，3-二羟基丙酮反应得到化合物1，再与硼氢化钠得到1，3-甘油二酯；
步骤2：1，3-甘油二酯在DMAP的催化下与位阻化二硫代二元脂肪酸酐反应，产物在EDCI和DMAP的催化下与卡巴他赛反应，分离纯化即得，反应全程都在N2保护下进行；
步骤1所述的脂肪酸为C2-C24的饱或不饱和脂肪酸；
步骤2所述的位阻化二硫代二元脂肪酸酐选自4-[(4-羧基丁-2-基)二硫基]戊酸，4-[(4-羧基-2-甲基丁-2-基)二硫基]-4-甲基戊酸，4-[(4-羧基丁-2-基)二硫基]-4-甲基戊酸，4-[(3-羧基丙基)二硫基]-4-甲基戊酸，4-[(3-羧基丙基)二硫基]戊酸。
6.根据权利要求5所述的卡巴他赛类甘油三酯前药的制备方法，其特征在于，
所述的方法A，具体步骤为：
将癸二酸溶于适量乙酸酐中，在氮气保护下反应生成癸二酸酐，其与1,3-DG在4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在条件下反应，得到化合物2，化合物2与卡巴他赛在4-二甲氨基吡啶(DMAP)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)的催化下反应得到目标前药；路线如下所示；
所述的方法B具体为：
将二硫代二丁酸溶于适量乙酸酐中，氮气保护下生成二硫代二丁酸酐，其与1,3-DG在4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在的条件下反应得到化合物3，化合物3与卡巴他赛在4-二甲氨基吡啶(DMAP)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)的条件下酯化反应得到目标前药，路线如下所示：
所述的方法C具体为：
将4-[(4-羧基丁-2-基)二硫基]戊酸溶于适量乙酸酐中，氮气保护下生成4-[(4-羧基丁-2-基)二硫基]戊酸酐，其与1,3-DG在4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在的条件下反应得到化合物4，化合物4与卡巴他赛在4-二甲氨基吡啶(DMAP)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)的条件下酯化反应得到目标前药，路线如下所示：
7.根据权利要求6所述的卡巴他赛类甘油三酯前药的制备方法，其特征在于，所述的13-DG由以下方法制备：
棕榈酸溶于二氯甲烷，在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的催化下，与1，3-二羟基丙酮反应得到化合物1，经硼氢化钠氢化反应得到1,3-DG，路线如下所示：
8.权利要求1-7任一项所述的一种卡巴他赛类甘油三酯前药或其药学中可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的应用。
9.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-7任一项所述的卡巴他赛类甘油三酯前药或其药学中可接受的盐和药学中可接受的辅料。
10.权利要求9所述的一种药物组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
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