TW201206419A - An antitumoral combination comprising ombrabulin, a taxane derivative and a platinum derivative - Google Patents

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Ileana Corina Oprea
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Sanofi Sa
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201206419 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於包含奥瑞布林（ombrabulin)、紫杉院衍生 物及鉑衍生物之抗腫瘤組合及其用於治療晚期實體腫瘤之 用途。 【先前技術】 WO 9951246揭示奥瑞布林/鉑鹽組合。 WO 20〇4/037258揭示奥瑞布林與包括紫杉烷（Tax〇抛， Taxotere®)之各種抗腫瘤劑之組合。 業内仍需要尋找及優化治療患有晚期實體腫瘤之患者之 新穎治療選擇。 本發明藉由提供包含奥瑞布林、紫杉騎生物及始衍生 物之新賴醫藥抗腫瘤組合來滿足該需求，纟中已確定每一 組份之劑量及適宜投與治療方案，以獲得良好相生組 合，其並不加重抗腫瘤劑中夕皮 ^ . W甲之每一者之毒性且其允許藉由
穩定腫瘤或藉由誘導腫瘤夕A 邊之。P刀或完全消退來治療晚期實 體腫瘤。 【發明内容】 本發明係關於包含奥璁右4 „ 來林、紫杉烷衍生物及鉑衍生物 之抗腫瘤組合，該等治瘆έ 饮、、'且伤呈游離鹼形式或與醫藥上可 接受之酸之加成鹽形式，七 取呈水合物或溶劑合物之形式， 其中該抗腫瘤組合具有良妬 f受性’並不加重抗腫瘤劑中 之母一者之毒性且其允許蘇 A、 #由穩定腫瘤或藉由誘導腫瘤之 ‘刀或完全消退來治療晚期實體腫瘤。 156913.doc 201206419 奥瑞布林（AVE8062)屬於康布瑞塔卡汀（combretastatin) 家族且具有下式： OMe
MeO (其為Z異構體） 其為抗血管劑（或VDA，血管裂解劑）。其具有化學名稱： (Z)-N-[2-曱氧基-5-[2-(3,4,5-三曱氧基苯基）乙烯基]苯基]-L-絲胺醯胺。該化合物闡述於EP 731085 B1中，其可根據 WO 03/084919中所闡述之方法製得。奥瑞布林可以鹼形式 (參照上式）或以醫藥上可接受之酸之鹽形式（例如呈鹽酸鹽 之形式，表示為下式）來投與：
投與後，奥瑞布林在體内釋放活性代謝產物（2)-1-(3,-胺 基_4-甲氧基苯基）-2-(3,4,5-三曱氧基苯基）乙烯，其具有下 式： OMe
MeO 因此亦可以下式之另一康布瑞塔卡汀代替奥瑞布林： 156913.doc -4- 201206419
其呈鹼形式或呈醫藥上可接受之酸之鹽形式，#中¥代表 胺基酸，該康布瑞塔卡；丁在體内釋放該代謝產物。 紫杉烷讨生物可選自（例如）太平洋紫杉醇（pacHtaxe丨）或多 西紫杉醇（docetaxel)。 在白衍生物可選自（例如）順鉑（cisplatin)或卡鉑 (carboplatin)。 組合包含有效量之奥瑞布林、有效量之紫杉烷衍生物及 有效量之麵衍生物。 奥瑞布林可藉由灌注來投與，其劑量包含於丨5與36 mg/m2之間’例如選自以下劑量：15 5、2〇、25、3〇及35 mg/m2。多西紫杉醇可藉由以6〇或75 mg/m2之劑量灌注來 投與。太平洋紫杉醇可藉由以175或2〇〇 mg/m2之劑量灌注 來投與。順鉑可藉由以75 mg/m2之劑量灌注來投與。卡鉑 可藉由以AUC 5及AUC 6之劑量灌注來投與。 奥瑞布林可優先與多西紫杉醇及順鉑組合使用或與太平 洋紫杉醇及卡鉑組合使用。 奥瑞布林可優先與多西紫杉醇及順鉑組合使用。 在該情形下，奥瑞布林可以20 mg/m2之劑量投與，多西 紫杉醇以75 mg/m2之劑量投與且順鉑以75 mg/m2之劑量投 與。 在該情形下，奥瑞布林亦可以3 5 mg/m2之劑量投與，多 1569l3.doc 201206419 西紫杉醇以75 mg/m2之劑量投與且順鉑以75 mg/m2之劑量 投與。 奥瑞布林可優先與太平洋紫杉醇及卡鉑組合使用。 在該情形下’奥瑞布林可以35 mg/m2之劑量投與，太平 洋紫杉醇以1 75 mg/m2之劑量投與且卡鉑以5 AUC之劑量投 與。 在s亥情形下’奥瑞布林亦可以35 mg/m2之劑量投與，太 平洋紫杉醇以200 mg/m2之劑量投與且卡鉑以6 AUC之劑量 投與。 重複進行投與三種抗腫瘤劑之循環，且兩次投與之間之 間隔為三週。 本發明亦係關於奥瑞布林、紫杉烷衍生物及鉑衍生物用 於製備上文所揭示本發明抗腫瘤組合之用途。 本發明亦係關於上文所揭示包含奥瑞布林、紫杉院衍生 物及始衍生物之抗腫瘤醫藥組合，該等藥劑呈游離鹼形式 或與醫藥上可接受之酸之加成鹽形式，或呈水合物或溶劑 合物之形式，其在晚期實體腫瘤治療中用作藥物。 本發明亦係關於在有需要之患者中治療晚期實體腫瘤之 方法’該方法包含向該患者投與治療有效量之上文所揭示 包含奥瑞布林、紫杉烷衍生物及鉑衍生物之抗腫瘤醫藥組 合’该專藥劑呈游離驗形式或與醫藥上可接受之酸之加成 鹽形式’或呈水合物或溶劑合物之形式β 可利用本發明組合治療之實體腫瘤之實例係（並非排他 性地）肺腫瘤、卵巢腫瘤及包括三陰性乳房腫瘤之乳房腫 156913-doc -6 · 201206419 瘤。 在另一態樣中，本發明提供製品，其包含： •包裝材料 •上文所揭示包含奥瑞布林、紫杉烧衍生物及鉑衍生物 之抗腫瘤醫藥組合，該等藥劑呈游離鹼形式或與醫藥 上可接受之酸之加成鹽形式，或呈水合物或溶劑合物 之形式，及 •含於該包裝材料内之標籤或包裝插頁，其指示以推薦 劑量向患者投與該抗腫瘤醫藥組合，且隨後每時隔三 週以推薦劑量複數次給藥。 推薦劑量如以下研究中所述。 【實施方式】 定義 •醫藥上可接受之酸：具有低毒性之有機或無機酸（參見 「Pharmaceutical salts」J.Pharm.Sci. 1977 » 66 > 1-19)； •有效量：醫藥化合物對所治療腫瘤產生效果之量。 晚期實體腫瘤：局部晚期或轉移性實體腫瘤，即不可再 行手術之腫瘤。 根據治療方案在若干循環之療程内重複投與該組合，該 治療方案取決於欲治療之癌症之性質及階段以及欲治療之 患者（年齡、體重、先前治療等）。 循環及劑量之實例在以下研究中給出。 已在晚期實體腫瘤患者中每三週對奥瑞布林與始鹽（順 156913.doc 201206419 鉑或卡鉑）及紫杉烷（太平洋紫杉醇或多西紫杉醇）之組合 行標籤公開、非隨機化、劑量漸增之安全性及藥物代： 力學I期研究。 3 研究目標 主要目標 該研究之主要目標係，在患有麵_紫杉烧雙聯療法已獲批 准或構成主要治療方法之晚期實體腫瘤之患者令，每3週 基於奥瑞布林與舶鹽及紫杉烷之組合之劑量限制性毒性 (DLT)發生率、最大投與劑量（MAD)、及最大耐受劑量 (MTD)來確定其推薦劑量（RD)。 因此，該研究之主要終點係： 第1循環之劑量限制性毒性（DLT)。 次要目標 該研究之次要目標係： 評價該組合之整體安全性特徵。 在第1循環中表徵遵循不同時間表與鉑鹽及紫杉烷一起給 予之奥瑞布林之藥物代謝動力學（pK)特徵。 s平估二聯療法組合之抗腫瘤活性。 評估可能的預測性生物標記。 因此’該研究之次要終點係： TEAE(治療中之突發不良事件）、後TEAE、SAE(嚴重不良 事件）及實驗室異常。 在第1痛環中.遵循不同時間表與翻鹽及紫杉燒一 起給予之奥瑞布林之藥物代謝動力學（PK)參數。 156913.doc 201206419 •如RECIST料所定義之客誠瘤反應。 研究設計 將治療兩組患者：一組使用多西紫杉醇-順鉑雙聯法(第 !組）且另-組使用太平洋紫杉醇七自雙聯法（第2組），兩 組均與奥瑞布林組合。 對於第m ’組合將根據以下時間表（時間表a)開始： 第1天：經30分鐘靜脈輸注奥瑞布林，之後立即經分於 靜脈輸注順鉑，且 73 £ 第2天：在奥瑞布林輸注結束後第24小時經60分鐘靜脈輪 注投與多西紫杉醇 1 且使用前4個劑量量（I、η、、iV)。 3或6名患者之群組將在第丨天接受劑量漸增之奥瑞布林 (15.5、20及25 mg/m2)及75 mg/m2固定劑量之順鉑，隨後 在第2天給予6〇1^/«12(對於15.5及2〇1^/1112劑量之奥瑞布 林）或75 mg/m2(對於20及25 mg/m2劑量之奥瑞布林）之多西 紫杉醇。 考慮到每3週在同-天投與推薦劑量之奥瑞布林與順舶 之組合（分別為25 mg/m2及75 mg/m2)，在達到劑量量…之 後’即使在該劑量量下未達到MAD，亦將停止增加奥瑞布 林之劑量，且將在兩組中根據以下時間表^投與 該組合。 第1天：經30分鐘靜脈輸注奥瑞布林，且 第2天： 第1組·在舆瑞布林輸注結束後第24小時，經6〇分鐘靜脈 156913.doc 〇 201206419 輸注投與多西紫杉醇，隨後經120分鐘靜脈輸注投與順 翻0 第2組：在奥瑞布林輸注結束後第24小時，經180分鐘靜脈 輸注投與太平洋紫杉醇，隨後經30分鐘靜脈輸注投與卡 !白。 在每一劑量量下，3或6名患者之群組將接受劑量漸增之 奥瑞布林（20、25、30、35...mg/m2)，隨後在第2天接受75 mg/m2固定劑量之順始或AUG 5或6固定劑量之卡祐以及以 75 mg/m2給予之多西紫杉醇或以175 mg/m2(方案A)或200 mg/m2(方案B)給予之太平洋紫杉醇。 第1組（奥瑞布林/多西紫杉醇/順鉑）： 劑量漸增：奥瑞布林以及順鉑(CDDP)及多西紫杉醇(TXT) 時間表A(第一 劑量量 奥瑞布林 mg/m2 CDDP mg/m2 TXT mg/m1 天給予奥瑞布 I 15.5 75 60 林及CDDP， 第二天給予 II 20 75 60 TXT) III 20 75 75 IV 25 75 75 時間表B(第一 V1 20 75 75 天給予奥瑞布 VI 25 75 75 林，第二天給 予CDDP及 VII 30 75 75 TXT) VIII 35 75 75 156913.doc -10- 1 若在該劑量量下出現2次DLT，則可能以15.5 mg/m2奥瑞 布林-75 mg/m2多西紫杉醇-75 mg/m2順鉑來測試 201206419 第2組（奥瑞布林/太平洋紫杉醇/卡鉑）： 劑量漸增 :奥瑞布林以及卡鉑(Cb)及太平洋紫杉醇(PXL):方索A 澈1县县 奥瑞布林 CbAUC 時間表B(第一天 深/置董 mg/m2(Dl) (D2) PXL mg/m2 (D2) 給予奥瑞布林， ia^ 20 5 175 第二天給予Cb及 la' 20 6 175 PXL) Ila 25 5 175 Ilia 30 5 175 IVa 35 5 175 布林來測試 若在該劑量量下出現2次DLT，則可能以15.5 mg/m2奥瑞 在第2組中，可藉由自先前劑量增加20%來使奥瑞布林 之劑量持續漸增（最大值為5〇 mg/m2,其係單一療法中藥 物之推薦劑量），前提係所測試劑量量未顯示2次或更多次 DLT在第1組中，考慮到在正在進行之㈣試驗中已利用 -聯療法（3 5 mg/m奥瑞布林及75 mg/m2多西紫杉醇）達到 推薦劑量，在奥瑞布林達到35 mg/m2劑量量後將停止劑量 漸增。 然後將跟蹤患者天以進行安全性評價。在至少Μ 後’患者將在不存在疾病進展、不可接受之毒性、或其他 研究治療標準之情況下以21天之間隔接受㈣療程1 此，循環定義為3週時間，包括—次奥瑞布林、 杉烷投與。 % 在第2組中欲測試之 第1組及第2組之招募可平行進行 第一劑量量將係： 156913.doc 201206419 -奥瑞布林20 mg/m2-卡鉑AUC 5-太平洋紫杉醇175 mg/m2(劑量量la)，隨後係 -奥瑞布林20 mg/m2-卡鉑AUC 6-太平洋紫杉醇175 mg/m2(劑量量la')隨後係 -奥瑞布林20 mg/m2-卡鉑AUC 6-太平洋紫杉醇200 mg/m2(劑量量lb) 然後可平行進行劑量量Ila-IIIa-IVa(方案A)及Ilb-IIIb-IVb(方案 B)。 在每一組及方案中根據時間表B達到MAD後，將以相鄰 較低劑量之奥瑞布林以及兩種鉑-紫杉烷雙聯化學療法 (MTD)時間表B治療至少15名患者之亞組中之其餘患者， 該等患者主要係非小細胞肺癌及卵巢癌患者。
劑量漸增：奥瑞布抹以及卡鉑(Cb)及太平洋紫杉醇(PXL):方案B 時間表B(第一天給予 奥瑞布林，第二天給 劑量量 奥瑞布林 mg/m2(Dl) CbAUG(D2) PXL mg/m2 (D2) 予Cb及PXL) lb 20 6 200 lib 25 6 200 Illb 30 6 200 IVb 35 6 200 註：在第2組中欲測試之第一劑量量將係la，隨後係la'， 然後係lb。然後可平行進行劑量量Ila-IIIa-IVa及Ilb-IIIb-IVb ;可藉由自先前劑量增加20%來持續漸增奥瑞布林之 劑量，前提係所測試劑量量未顯示2次或更多次DLT。 156913.doc -12- 201206419 篩選3或6名患者之群扭，廿八 ’、’、、、’刀別接受各劑量治療。當群 組中前三名患者已完成第一据 成第循电，亦即應已接受至少一個 療程且應已在至少三调之括物如，上 _ —迥之追蹤期（或若已觀測到DLT則可縮 短時間）中觀測急性毒性時， ^應如下所述實施劑量漸增策 略： 則將以下一劑量量治療三 若在第一個循環中未出現DL 丁， 名患者。 若在第一個循環令在3名电去·φ + ,β * l 心者中之1名患者中觀測到dlt， 則在相同劑量量下且可能同時包括另外三名患者。 然後’右在第一個循環中在丄·交$ 土 + 傾衣甲在/、名患者中之1名患者中觀測 到DLT ’則將測試下一密1丨眚署。不目,丨 上 ^ ί'别重量。否則，若在第一個循環中 在六名患者中有2名患者出現⑽，則認為達到MAD。 若在第一個循環中在3名串者中 你石思f〒之2名患者中觀測到DLT， 則認為已達到mad。 右在弟一個循環中在么电·#"d? 士a 衣T仕·3至ό名患者中有超過2名患者出現 DLT則在s亥劑1下將達到最大投與劑量（MAD)。 作為欲觀察之事件且允許驅使劑量漸增之劑量限制性主 性⑴LT)已在與NCI_CTCAE分類量表第3版_致之治療方^ 中預先定義。 投與途徑：‘ 將藉由靜脈内輸注投與奥瑞布林、順#、卡麵、太平洋 杉醇及多西紫杉醇。 、 研究族群 主要納入標準 156913.doc 13 201206419 _ 6使㈣_紫㈣雙重療法作為治療方法 之晚期腫瘤病(即，轉移性或局部晚期疾病)，例如非“ 胞肺癌、上皮性卵巢癌、胃癌、 呀既移灯細胞癌 (transiti〇nal celi and bladder cancer)及頭頸癌。 -一線或二線轉移性疾病。 -仝18歲。 -ECOG體能狀態為〇至1。 •無腦轉移或癌性軟腦膜炎。 -無等級> 1之外週神經病變。 主要排除標準 -與方法有關（與任何其他抗癌'療法並行治#，在第—次診 斷時沒有出現以組織學方式或細胞學方式證明之癌症，距 前一次抗腫瘤療法（例如化學療法、靶向藥劑、免疫療法 及放射療法或任何研究性治療）後之清除期短於3週，距前 一-人使用亞硝基腺或絲裂黴素（mjt〇mycin)之療法後之清除 期短於6週）。 與研究藥物有關（先前卡鉑劑量高於3〇〇〇 mg/m2或順鉑高 於600 mg/m2 ;先前曾使用超過一線之化學療法來治療晚 期癌症疾病’不包括新輔助療法治療；因研究組合中之紫 杉烷、聚山梨醇酯80及任何其他化合物引起之嚴重過敏反 應；器官功能不足’包括：嗜中性球<1 _5 X 1 〇9/l ;血小板 <10〇x 109/L，肌酸if >1.5 mg/dl，總膽紅素不在正常限值 内且ALT/AST/AP高於制度規定正常上限之2·5倍）。 -心血管排除標準（在過去六個月内有心肌梗塞病史記錄、 156913.doc •14· 201206419 有心絞痛記錄、心律不整（尤其嚴重傳導障礙，例如二度 或二度房室傳導阻滞）、中風、或有動脈或靜脈血栓栓塞 史’且需要抗凝血藥；藉由超音波心動描記儀測定 LVEF<50%之患者；未控制高血壓之患者及患有諸如左心 室肥大或2級眼底鏡變化或腎病損傷等與高血壓有關之器 • 官損害之患者；12-導聯ECG :梗塞Q-波（至少2次連續推 衍，持續時間>40毫秒，振幅〉QRS波群之20%)，在至少2 個鄰接導聯中ST段降低或升高仝1 mm ;未治療高血壓定義 為基於間隔30分鐘之兩次重複量測，收縮bp> 140 mmHg或 舒張 BP>90 mmHg)。 結果： T(多西紫杉醇D或太平洋紫杉醇P)及PS(分別係順鉑C或卡 鉑Cb)
Ob=奥瑞布林 pt=患者；pts=患者（群） d=天 在4個群組中治療69名患者（23名男性及46名女性），年 齡中位數為49歲（範圍24歲-74歲），包括21名從未接受化學 治療之患者： -群組 I(Ob/C75 mg/m2 dl，D60或 75 mg/m2 d2-13 pts) -群組 II(Obdl，C75/D75d2-19pts) -群組III(Ob dl，CbAUC5/P175 d2-18 pts) -群組IV(Ob dl，CbAUC6/P200 d2-19 pts)。 所測試之Ob劑量（DL)係：15.5、20、25、30、35 mg/m2。 156913.doc -15- 201206419 在群組I及II中全身性投與粒細胞生長因子作為主要預 防。 最节見腫瘤類型係肺（n= 14)、乳房（n= 19，包括5名三重 陰性pts)及卵巢（n=9)。 關於群組I : -循環之中位數係6(範圍1-16); -RD係 Ob20/C75/D75 mg/m2。 在劑量量25/75/75 mg/m2之第1循環中報告有兩次DLT(發 熱性之嗜中性球減少症及4級肺部栓塞）。 最常見之TEAE係：乏力（12 pts，包括1個3級）、噁心（11 Pts)、感覺異常（10 pts)、腹瀉（7 pts，包括1個3級）。其他 有關之係：1個3級藥物過敏反應。有關之心血管 事件係由以下組成：2級血栓性靜脈炎（2 pts)、丨級竇性心 動過緩（1 pt)、2級深部靜脈血栓形成（1 pt)&i級起立性低 血壓（1 pt)。 血液毒性對於D及C組合而言甚為典型。 觀測客觀反應.基於11名可評估pts，存在4個部分反應 (包括1個表皮樣肺癌）。
關於群組II -循環之中位數係6(範圍2-15); -奥瑞布林在35 mg/m2達到最大投與劑量； -RD為〇b35/C75/D75 mg/m2;在第一劑量量（2〇/75/75) 下僅觀測到一次D LT (3級轉氨酶增加）。 最*見之TEAE係：乏力（19 pts，包括HjS3級）、噁心（17 156913.doc -16· 201206419
Pts)、感覺異常（13 pts)、口腔炎（10 pts)、嘔吐（12 pts)、 禿發（13 pts)。其他有關之3Λ級TEAE係：1個3級藥物過敏 反應及2個3級肺部栓塞。未列示為％級之有關之心血管事 件係由以下組成：2級高血壓（1 pt)、1級起立性低血壓 pt)及 2級 LVEF疾病（1 pt)。 血液毒性對於D及C組合而言甚為典型。 觀測客觀反應：基於18個可評估pts ’獲得6個部分反應 (包括1個表皮樣肺癌在内的2個肺癌，2個乳癌及1個子宮 癌）。
關於群組III -循環之中位數係2(範圍1-8); -奥瑞布林在35 mg/m2達到最大投與劑量； -RD 為 0b35mg/m2/Cb5 AUC/P175 mg/m2;未觀測到 DLT。 最常見之TEAE係：乏力（16 pts)、禿發（13 pts)、嘔吐 (12 pts)、噁心（11 pts)、感覺異常（u pts)及口腔炎（9 Pts)。有關之3/4級丁丑八£係：丨個3級藥物過敏反應。有關之 心血管事件係由以下組成：3級高血壓（1 pt)。 血液毒性對於P及Cb組合而言甚為典型。 觀測客觀反應：基於17個可評估pts，獲得丨個完全反應 (二陰性乳房癌）及2個部分反應（卵巢肺癌）。
關於群組IV -循環之中位數係4(範圍1-12); -奥瑞布林在35 mg/m2達到最大投與劑量； 156913.doc •17· 201206419 -RD為 Ob35mg/m2/Cb6 AUC/P200 mg/m2 ; •僅觀測到1次DLT .在所測試之第一劑量量（〇b20 mg/m2/Cb6 AUC/P200 mg/m2)下之 3 級腳趾缺丘。 最常見之TEAE係：食欲降低（11 pts)、〇區吐（1 〇 pts)、乏 力（1 7 pts ’包括1個3級）、噁心（11 pts，包括1個3級）、充 發（11 pts)及感覺異常（15 pts) »其他有關之％級teae係：1 個3級外週神經病變。有關之心血管事件係由以下組成：i 級寳性心動過緩（1 pt)、2級高血壓（2 pts)。 血液毒性對於P及Cb組合而言甚為典型。 觀測客觀反應.基於18個可評估pts，有3個部分反應 (肺、卵巢及胸腺瘤）。 因此’該專結果證貫’ Ob與T及PS之組合可行且具有良 好耐受性’且初步有利證據表明其具有抗腫瘤活性。 藥物代謝動力學研究 在第1循環之第1、2及3天自所有患者獲得用於藥物代謝 動力學分析之血樣。 第1組 AVE8062 如下所述在含肝素（肝素鋰）試管中收集一系列2 mL血 樣： -在輸注即將結束之前；
總計24 mL -在輸注後5、1〇、25、45及6Ό分鐘時； -在輸注後2、4、6、8、1 〇及24小時（即 血）〇 156913.doc •18· 201206419 順鉑 如下所述在含肝素（肝素納）試管中收集一系列5 mL血 樣： -在輸注即將結束之前； ' -在輸注後30及60分鐘時； • -在輸注後2、4、6、8及22小時（即，總計4〇mLjk)。 多西紫杉醇 如下所述在含肝素（肝素鋰）試管t收集一系列2 mL血 樣： -在多西紫杉醇輸注結束之前15分鐘； •在多西紫杉醇輸注後15及45分鐘時； _在多西紫杉醇輸注後2及5小時（即，總計1〇mL血）。 第2組 AVE8062 如下所述在含肝素（肝素鋰）試管中收集一系列2 血 樣： -在輸注即將結束之前； -在輸注後5、10、25、45及60分鐘時；
' •在輸注後2、4、6、8、10及24小時（即，總計24 mL * 血）〇 太平洋紫杉醇 如下所述在EDTA試管中收集一系列2 mL血樣： -在輸注結束之前90分鐘及在輸注即將結束之前； -在輸注後 156913.doc -19- 201206419 血）Ο 卡銘 如下所述收集一系列3 mL血樣： -在輸注即將結束之前； -在輸注後0.5、1.5、3.5、5.5、7.5及23.5小時（即，總計 21 mL血）。 結果： 奥^布林清除率較高（72 9 L/h/m2)且在穩定狀態下分佈 體積較小（25,〇 L/m2)，與較短末端排除半衰期（17分鐘）一 致。 奥知布林迅速轉化為其末端排除半衰期大約為 性代謝產物。 發現代謝產物暴露係奥瑞布林之約2倍。 表1顯示第1循環之平均奧 表2顯示第㈣環之平的皇山 代謝動力學參數。 學參數。 =奥％布林代謝產物藥物代謝動力 156913.doc 201206419 第¥Π1 {ε/ιιπ) {UI{Πε/ITBU} {i.BU} {ltu}sϊε: s>—10Jοπνslonv io*MJ=(类4f-w^)»Hif 表 一循環之平均奥瑞布林sgsgggsgggiS SS gf Sa sg 0¾ r*- c〇 -r-^» l〇 co 〇 r^ i^t〇 uo co 〇〇 c〇 ^ c3 CN| "――* '«—* '«―-· '«―* >«—>*gg §g §g gg ig 數 參 學 力 動 謝 代 物 藥 {a0_scsl{a6cviz£os-.t= gg §9g 5C0g tscoa s cos) ig OZU 1 Co卜 6 so-ε) ia 0 【9O-8S s 05S1 SOsOctlsl s【ero-z5l cos εο2-ζ2 ss
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Au^w^Ttr^viHlr^^^-ft-^Mf I56913.doc -21- 201206419 表2 :第1循環之平均奥瑞布林代謝產物藥物代謝動力學 參數 i nil
SSSgS-gSSSg I csi gg穿ε奪g§s§g ss *£9言一 S9Z u)co
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gK ΪΓ1? 生物標記研究 針對11名患者實施腫瘤生檢，使用免疫組織化學及RT-PCR方法。 基於11名患者，3名具有CD3 1高分（卵巢、子宮及肝 癌），9名具有CD34高分（主要係卵巢、乳房、肝癌）且1名 具有CD 105高分（卵巢癌）。所有試樣均在腫瘤内血管中染 156913.doc -22- 201206419 色，從而表明該等腫瘤表現高度血管化。 一名患者顯示在腫瘤内血管中大量表現Hif-ΐα、Fli-l及 Pax2且具有CD34高分。 156913.doc 23-

Claims (1)

  1. 201206419 七、申請專利範圍： 1 · 種抗腫瘤組合’其包含奥瑞布林（ombrabulin)、紫杉炫 衍生物及鉑衍生物，該等治療組份呈游離鹼形式或與醫 藥上可接受之酸之加成鹽形式，或呈水合物或溶劑合物 之形式’其中該抗腫瘤組合具有良好耐受性，不加重該 等抗腫瘤劑中之每一者之毒性且其允許藉由穩定晚期實 體腫瘤或藉由誘導該腫瘤之部分或完全消退來治療該腫 瘤。 2. 如請求項1之組合，其中奧瑞布林呈鹽酸鹽形式。 3. 如请求項1之組合，其中該紫杉烷衍生物係選自太平洋 紫杉醇（paclitaxel)或多西紫杉醇（d〇cetaxel)。 4·如请求項丨之組合，其中該鉑衍生物係選自順鉑 (cisplatin)或卡鉑（carb〇piatin)。 5. 如請求項丨至4中任一項之組合，其中奥瑞布林係與多西 紫杉醇及順鉑組合或與太平洋紫杉醇及卡鉑組合。 6. 如請求項！至4中任一項之組合，其包含有效量之奥瑞布 林、有效量之紫杉烷衍生物及有效量之鉑衍生物。 7. 如請求項6之組合，其中以包含15 mg/m2至35 mg/m2之間 之劑量投與奥瑞布林。 8. 如清求項7之組合，其中奥瑞布林係以選自以下之劑量 投與：15.5、20 ' 25 ' 30 及 35 mg/m2。 9. 如請求項6之組合，其中該紫杉烷衍生物係多西紫杉醇 且以60或75 mg/m2之劑量投與。 10. 如請求項6之組合，#中該紫杉院衍生物係太平洋紫杉 156913.doc 201206419 醇且以175或200 mg/m2之劑量投與。 士清长項6之組合’其中該鉑衍生物係順鉑且以75 mg/m2 之劑量投與。 月求項6之組合，其中該鉑衍生物係卡鉑且以AUc 5或 6之劑量投與。 13.如:奢：項5之組合，其中奥瑞布林係與多西紫杉醇及順 ' ^ 且其中奥％布林係以20 mg/m2之劑量投與，多 备、心醇係以75 mg/m2之劑量投與且順翻係以75瓜咖2 之劑量投與。 长項5之組合，其中奥瑞布林係與多西紫杉醇及順 b 且其中奥瑞布林係以35 mg/m2之劑量投與，多 西系，醇係以75 mg/mk劑量投與且順始係以Μ —2 + I f項5之組合’其中奥瑞布林係與太平洋紫杉醇及 1平：：:，，中奥瑞布林係以35mg/m2之劑量投與， 、/醇係以175 mg/m2之劑量投與且卡鉑係以5 AUC之劑量投與。 ’、 16.如請求項5之組 人 ，、中奥％布林係與太平洋紫杉醇及 '·。，且其中奥瑞布林係以35 m /m2< 太平洋紫杉醇传以 /2 之Μ里投與， 哗係以200 mg/m之劑量投與且 AUC之劑量投與。 '自係以6 ”·如請求項…中任一項之組合 種抗腫瘤劑之循措 ”中重複進仃投與該三 括制且兩次投與之間之間隔為：i5 18· —種製品，其包 勹一週。 156913.doc -2- 201206419 包裝材料 抗腫瘤醫藥組合，其包含奥瑞布林、紫杉烷衍生物及 鉑衍生物，該等藥劑呈游離鹼形式或與醫藥上可接受之 酸之加成鹽形式，或呈水合物或溶劑合物之形式，及 含於該包裝材料内之標籤或包裝插頁，其指示以推薦 劑量向患者投與該抗腫瘤醫藥組合，且隨後每隔三週以 推薦劑量給藥複數次。 19.如请求項18之製品’其中該抗腫瘤醫藥組合係如請求項 1至17中任一項中所定義且在該標籤或包裝插頁上所指 示之該推薦劑量係如請求項13、14、15或16中所定義。 20 21 一種奥瑞布林、紫杉院衍生物及麵衍生物之用途，其用 於製備如請求項1至17中任一項之抗腫瘤組合。 -種：腫瘤醫藥組合’其包含奥瑞布林、紫杉烷衍生物 仃生物該等藥劑呈游離驗形式或與醫藥上可接受 之酸之加成鹽形式，或呈走人 物或溶劑合物之形式，其 千遍抗腫瘤組合具有良好 中之I 生不加重該等抗腫瘤劑 由』生且其允許藉由穩定晚期實體腫瘤或藉 期實#腫分或完全消退來治療該腫瘤，其在晚 期貫體腫瘤治療中用作藥物。 ★杜兄 156913.doc 201206419 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 156913.doc
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