MX2012014732A - Una combinacion antitumoral que comprende ombrabulina un derivado de taxano y un derivado de platino. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a una combinación antitumoral que comprende ombrabulina, un derivado de texano y un derivado de platino y su uso en el tratamiento de tumores sólidos avanzados.

Description

UNA COMBINACIÓN ANTITUMOR A L QUE COMPRENDE OMBRABULINA. UN DERIVADO DE TAXANO Y UN DERIVADO DE PLATINO Campo de la Invención La invención se refiere a una combinación antitumoral que comprende ombrabulina, un derivado de taxano y un derivado de platino y su uso en el tratamiento de tumores sólidos avanzados.

Técnica Anterior y Problema a Resolver WO 99/51246 describe la combinación ombrabulina/sal de platino.

WO 2004/037258 describe la combinación de ombrabulina con varios agentes antitumorales incluyendo taxanos (Taxol®, Taxotere®).

Todavía existe una necesidad de encontrar y optimizar nuevas opciones terapéuticas para tratar pacientes con tumores sólidos avanzados.

La invención afronta esta necesidad proporcionando una nueva combinación farmacéutica antitumoral que comprende ombrabulina, un derivado de taxano y un derivado de platino para los cuales se ha determinado las dosis de cada componente y un protocolo de administración adecuado, para obtener una combinación que se tolera o bien que no exacerba la toxicidad de cada uno de los agentes antitumorales y que permite el tratamiento de tumores sólidos avanzados o bien mediante la estabilización o induciendo una regresión parcial o completa del tumor.

Descripción de la Invención La invención se refiere a una combinación antitumoral que comprende ombrabulina, un derivado de taxano y un derivado de platino, estando estos componentes terapéuticos en forma de una base libre o de sal de adición con un ácido aceptable farmacéuticamente, o en forma de un hidrato o de un solvato, en la que esta combinación antitumoral se tolera bien, no exacerba la toxicidad de cada uno de los agentes antitumorales y que permite el tratamiento de tumores sólidos avanzados o bien mediante la estabilización o induciendo una regresión parcial o completa del tumor.

La ombrabulina (AVE8062) pertenece a la familia de combretastatinas y tiene la fórmula: es el isómero Z Es un agente antivascular (o VDA, (por sus siglas en inglés) Agentes Vasculares Perturbadores). Tiene el nombre químico: (Z)-N-[2-metoxi-5-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)vinil]fenil]-L-serinamida.

Este compuesto, que se describe en EP 731085 B1, puede prepararse de acuerdo con el método descrito en WO 03/084919. La ombrabulina puede administrarse en forma de base (ver fórmula anterior) o en forma de sal de un ácido aceptable farmacéuticamente, por ejemplo, en forma de hidrocloruro, representada a continuación: Una vez administrada, la ombrabulina libera in vivo el metabolito activo (Z)-1 -(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)eteno, que tiene la fórmula: Por lo tanto, también es posible sustituir, para la ombrabulina, otra de combretastatinas de fórmula: en forma de base o en forma de sal de un ácido aceptable farmacéuticamente, en la que Y representa un aminoácido, que libera ¡n vivo este metabolito.

El derivado de taxano puede seleccionarse, por ejemplo, de paclitaxel o docetaxel.

El derivado de platino puede seleccionarse, por ejemplo, de cisplatino o carboplatino.

La combinación comprende una cantidad eficaz de ombrabulina, una cantidad eficaz de un derivado de taxano y una cantidad eficaz de un derivado de platino.

La ombrabulina puede administrarse por perfusión a una dosis que comprende entre 15 y 35 mg/m2, por ejemplo seleccionada de las dosis siguientes: 15.5; 20; 25; 30 y 35 mg/m2.

El docetaxel puede administrarse por perfusión a una dosis de 60 ó 75 mg/m2.

El paclitaxel puede administrarse por perfusión a una dosis de 175 ó 200 mg/m2.

El cisplatino puede administrarse por perfusión a una dosis de 75 mg/m2.

El carboplatino puede administrarse por perfusión a una dosis de AUC 5 o AUC 6.

Preferentemente, la ombrabulina puede usarse en combinación con docetaxel y cisplatino o en combinación con paclitaxel y carboplatino.

Preferentemente, la ombrabulina puede usarse en combinación con docetaxel y cisplatino.

En este caso, la ombrabulina puede administrarse a una dosis de 20 mg/m2, docetaxel a una dosis de 75 mg/m2 y cisplatino a una dosis de 75 mg/m2.

En este caso, la ombrabulina también puede administrarse a una dosis de 35 mg/m2, docetaxel a una dosis de 75 mg/m2 y cisplatino a una dosis de 75 mg/m2.

Preferentemente, la ombrabulina puede usarse en combinación con paclitaxel y carboplatino.

En este caso, la ombrabulina puede administrarse a una dosis de 35 mg/m2, paclitaxel a una dosis de 175 mg/m2 y carboplatino a una dosis de 5 AUC.

En este caso, la ombrabulina también puede administrarse a una dosis de 35 mg/m2, paclitaxel a una dosis de 200 mg/m2 y carboplatino a una dosis de 6 AUC.

El ciclo de administración de los tres agentes antitumorales se repite con un intervalo entre dos administraciones de tres semanas.

La invención también se refiere al uso de ombrabulina, un derivado de taxano y un derivado de platino para la preparación de una combinación antitumoral descrita anteriormente en el presente documento.

La invención también se refiere a la combinación farmacéutica antitumoral descrita anteriormente que comprende ombrabulina, un derivado de taxano y un derivado de platino, estando estos agentes en forma de una base libre o de sal de adición con un ácido aceptable farmacéuticamente, o en forma de un hidrato o de un solvato, para su uso como medicamento en el tratamiento de tumores sólidos avanzados.

La invención también se refiere a un método para tratar tumores sólidos avanzados en un paciente que lo necesita, comprendiendo tal método administrar a tal paciente cantidades terapéuticamente eficaces de la combinación farmacéutica antitumoral descrita anteriormente que comprende ombrabulina, un derivado de taxano y un derivado de platino, estando estos agentes en forma de una base libre o de sal de adición con un ácido aceptable farmacéuticamente, o en forma de un hidrato o de un solvato.

Los ejemplos de tumores sólidos que pueden tratarse con la combinación de la invención son - pero no de forma exclusiva -tumores de pulmón, - ovario y - de mama incluyendo los tumores de mama triple negativos.

En otro aspecto, la invención proporciona un artículo de fabricación que comprende: • un material de envasado • la combinación farmacéutica antitumoral descrita anteriormente que comprende ombrabulina, un derivado de taxano y un derivado de platino, estando estos agentes en forma de una base libre o de sal de adición con un ácido aceptable farmacéuticamente, o en forma de un hidrato o de un solvato, y • una etiqueta o prospecto contenido en tal material de envasado que indica que tal combinación farmacéutica antitumoral se administra al paciente en una dosis recomendada, y en una pluralidad de dosis posteriores a una dosis recomendada separadas en el tiempo entre sí por tres semanas.

Las dosis recomendadas son como se describe en el siguiente estudio.

Definiciones • ácido aceptable farmacéuticamente: ácido orgánico o inorgánico que tiene una toxicidad baja (ver "Pharmaceutical salts" J.Pharm.Sci. 1977, 66, 1-19); • cantidad eficaz: cantidad de un compuesto farmacéutico que produce un efecto en el tumor tratado. tumores sólidos avanzados: tumores sólidos avanzados localmente o metastásicos, es decir, tumores que ya no son operables.

La combinación se administra de forma repetida en un curso de varios ciclos de acuerdo con un protocolo que depende de la naturaleza y del estadio del cáncer que se va a tratar y también del paciente que se va a tratar (edad, peso, tratamiento previo, etcétera).

Los ejemplos de ciclos y dosis se proporcionan en el siguiente estudio.

Se ha realizado un estudio abierto, no aleatorizado, con incremento de dosis, de seguridad y de farmacocinética de fase I de ombrabulina en combinación con sales de platino (cisplatino o carboplatino) y taxanos (docetaxel o paclitaxel), cada 3 semanas, en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Objetivo del Estudio Objetivo Primario El objetivo primario del estudio es determinar la dosis recomendada (RD (por sus siglas en inglés)) tomando como base la incidencia de la toxicidad limitante de la dosis (DLT (por sus siglas en inglés)), la dosis máxima administrada (MAD (por sus siglas en inglés)), y la dosis máxima tolerada (MTD (por sus siglas en inglés)) de ombrabulina en combinación con sales de platino y taxanos, cada 3 semanas en pacientes con tumores sólidos avanzados para los que el doblete platino-taxano se ha aprobado o constituye un pilar fundamental del tratamiento.

Así, el punto final primario del estudio es: Toxicidad Limitante de la Dosis (DLT) en el ciclo 1.

Objetivos Secundarios Los objetivos secundarios del estudio son: Evaluar el perfil de seguridad global de la combinación.

Caracterizar en el Ciclo 1 el perfil farmacocinético (PK (por sus siglas en inglés)) de la ombrabulina proporcionada con sales de platino y taxanos siguiendo programas diferentes.

Evaluar la actividad anti-tumoral de la combinación de la triterapia.

Evaluar biomarcadores predictivos potenciales.

Así, los puntos finales secundarios del estudio son: TEAE (Evento Adverso Emergente del Tratamiento (por sus siglas en inglés)), post-TEAE, SAE (Evento Adverso Grave (por sus siglas en inglés)) y anormalidades de laboratorio.

En el ciclo 1: parámetros farmacocinéticos (PK) de la ombrabulina proporcionada con sales de platino y taxanos siguiendo programas diferentes.

Respuesta del tumor objetivo como se define por los criterios RECIST.

Diseño del Estudio Se tratarán dos grupos de pacientes: uno con el doblete docetaxel-cisplatino (grupo 1) y el segundo con el doblete paclitaxel-carboplatino (grupo 2), ambos en combinación con ombrabulina.

La combinación empezará con el siguiente programa (programa A) para el grupo 1.

Día 1 : ombrabulina como una infusión i.v. de 30 minutos seguida inmediatamente de una infusión i.v. de 120 minutos de cisplatino, y Día 2: docetaxel administrado como una infusión i.v. de 60 minutos separada 24 horas del final de la infusión de ombrabulina y para los 4 primeros niveles de dosis (I, II, III, IV).

Las cohortes de 3 ó 6 pacientes recibirán dosis incrementadas escalonadamente de ombrabulina (15.5, 20 y 25 mg/m2) con una dosis fija de cisplatino a 75 mg/m2 en el Día 1, seguido de docetaxel en el Día 2, proporcionado o bien a 60 mg/m2 para las dosis de ombrabulina de 15.5 y 20 mg/m2 o a 75 mg/m2 para las dosis de ombrabulina de 20 y 25 mg/m2.

Tomando en consideración la dosis recomendada de la combinación ombrabulina y cisplatino administrada el mismo día (25 mg/m2 y 75 mg/m2 respectivamente) cada 3 semanas, después del nivel de dosis IV, incluso si no se alcanza MAD a ese nivel de dosis, se parará el incremento escalonado de la dosis de ombrabulina y la combinación se administrará con el siguiente programa (programa B) en los 2 grupos: Día 1 : ombrabulina como una infusión i.v. de 30 minutos, y Día 2: Grupo 1: docetaxel administrado como una infusión i.v. de 60 minutos seguida de cisplatino como una infusión i.v. de 120 minutos, separada 24 horas del final de la infusión de ombrabulina.

Grupo 2: paclitaxel administrado como una infusión i.v. de 180 minutos seguida de carboplatino como una infusión i.v. de 30 minutos, separada 24 horas del final de la infusión de ombrabulina.

En cada nivel, las cohortes de 3 ó 6 pacientes recibirán dosis incrementadas escalonadamente de ombrabulina (20, 25, 30, 35... mg/m2) seguido en el Día 2 de una dosis fija de cisplatino a 75 mg/m2 o carboplatino AUC 5 ó 6 en combinación con docetaxel proporcionado a 75 mg/m2 o paclitaxel a 175 (régimen A) ó 200 mg/m2 (régimen B).

Grupo 1 (ombrabulina/docetaxel/cisplatino): Incremento escalonado de la dosis: ombrabulina con cisplatino (CDDP) y docetaxel (TXT) Proqrama A TXT Niveles ombrabulina CDDP (ombrabulina de Dosis mg/m2 mg/m2 mg/m2 y CDDP Día 1 , I 15.5 75 60 TXT Día 2) II 20 75 60 III 20 75 75 IV 25 75 75 Programa B V* 20 75 75 (ombrabulina VI 25 75 75 Día 1 , CDDP y VII 30 75 75 TXT Día 2) VIII 35 75 75 * si 2 DLT a este nivel de dosis, posibilidad de ensayar ombrabulina a 15.5 mg/m2 - docetaxel 75 mg/m2 - cisplatino 75 mg/m2 Grupo 2 (ombrabulina/paclitaxel/carboplatino): Incremento escalonado de la dosis: ombrabulina con carboplatino (Cb) y paclitaxel (PXL): Régimen A Programa B Niveles ombrabulina Cb PXL (ombrabulina de Dosis mg/m2 (D1) AUC (D2) mg/m2 (D2) Día 1, Cb y la* 20 5 175 PXL Día 2) la' 20 6 175 lia 25 5 175 Illa 30 5 175 IVa 35 5 175 *s¡ 2 DLT a este nivel de dosis, posibilidad de ensayar ombrabulina a 15.5 mg/m2 En el grupo 2, la dosis escalonada podría continuar aumentando la ombrabulina un 20% de la dosis previa para un máximo de 50 mg/m2 (que es la dosis recomendada del fármaco en monoterapia), siempre que los niveles de dosis probados no hayan mostrado 2 o más DLT.

En el grupo 1, el incremento escalonado de la dosis se detendrá después del nivel de dosis 35 mg/m2 para la ombrabulina, teniendo en cuenta la dosis recomendada que se ha alcanzado con la biterapia (ombrabulina 35 mg/m2 y docetaxel 75 mg/m2) en un ensayo de fase I continuo.

Los pacientes se monitorizarán durante 21 días para la evaluación de la seguridad. Después de al menos 21 días, los pacientes recibirán cursos adicionales en intervalos de cada 21 días en ausencia de progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable u otros criterios de tratamiento del estudio.

Así, un ciclo se define como un periodo de 3 semanas que incluye una administración de ombrabulina, sal de platino y taxano.

El reclutamiento en los grupos 1 y 2 podría hacerse en paralelo. Los primeros niveles de dosis que se ensayarán en el grupo 2 serán: ombrabulina 20 mg/m2 - Carboplatino AUC 5 Paclitaxel 175 mg/m2 (nivel de dosis la), seguido de; ombrabulina 20 mg/m2 - Carboplatino AUC 6 -Paclitaxel 175 mg/m2 (nivel de dosis la') seguido de; ombrabulina 20 mg/m2 - Carboplatino AUC 6 -Paclitaxel 200 mg/m2 (nivel de dosis Ib); Entonces los niveles de dosis lla-llla-IVa (régimen A) y llb-Mlb-IVb (régimen B) podrían hacerse en paralelo.

Una vez que se alcanza el MAD en cada grupo y régimen con el programa B, se tratarán pacientes adicionales para completar un subconjunto de al menos 15 pacientes con la dosis inmediatamente menor de ombrabulina con ambas quimioterapias combinadas de platino-taxano (MTD) programa B, principalmente pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de ovario.

Incremento escalonado de la dosis: ombrabuli carboplatino (Cb) y paclitaxel (PXL): Régimen B Programa B Niveles Ombrabulina Cb AUC PXL mg/m2 (ombrabulina de mg/m2 (D1) (D2) (D2) Día 1 , Cb y Dosis PXL Día 2) Ib 20 6 200 llb 25 6 200 lllb 30 6 200 IVb 35 6 200 Incremento escalonado de la dosis: ombrabulina con carboplatino (Cb) y paclitaxel (PXL): Régimen B NB: El primer nivel de dosis que se ensaya en el grupo 2 será la, seguido de la' e Ib. Entonces los niveles de dosis lla-llla- IVa y llb-lllb-IVb podrían hacerse en paralelo; el incremento escalonado de la dosis podría continuar incrementando la ombrabulina un 20% de la dosis previa, siempre que los niveles de dosis ensayados no hayan mostrado 2 o más DLT Se cribarán cohortes de 3 ó 6 pacientes y se tratarán en cada nivel de dosis. Cuando los tres primeros pacientes de una cohorte han completado el primer ciclo, es decir, deben haber recibido al menos un curso de tratamiento y deben haberse observado para toxicidad aguda durante un periodo de seguimiento de al menos 3 semanas (o un periodo más corto siempre que se haya observado una DLT), la estrategia de incremento escalonado de la dosis será como sigue: En ausencia de DLT en el primer ciclo, tres pacientes se tratarán con el siguiente nivel de dosis.

Si se observa DLT en el primer ciclo en 1 de 3 pacientes, se incluirán tres pacientes más en el mismo nivel de dosis y posiblemente al mismo tiempo.

Entonces, si se observa DLT en el primer ciclo en 1 de 6 pacientes, se ensayará el siguiente nivel de dosis. Por otra parte, si 2 de 6 pacientes presentan una DLT en el primer ciclo, se considera que se ha alcanzado MAD.

Si se observa DLT en el primer ciclo en 2 de los 3 pacientes, se considera que se ha alcanzado MAD.

La Dosis Máxima Administrada (MAD) se alcanzará a la dosis en la que = 2 de 3 - 6 pacientes desarrollen una DLT en el primer ciclo.

Las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) que son eventos que deben vigilarse y que permiten dirigir el incremento escalonado de la dosis, se predefinieron en el protocolo de acuerdo con la escala de clasificación NCI-CTCAE versión 3.

Vía de administración: La ombrabulina, cisplatino, carboplatino, paclitaxel y docetaxel se administrarán por infusión intravenosa Población de Estudio Criterios Principales de Inclusión - Enfermedad neoplásica avanzada (es decir, enfermedad metastásica o avanzada localmente) para la que están aprobados los regímenes dobles platino-taxano o constituyen el pilar fundamental del tratamiento tal como cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer epitelial de ovario, cáncer gástrico, cáncer de células de transición y de vejiga y cáncer de cabeza y cuello.

- Enfermedad metastásica de primera o segunda línea. -= 18 años de edad.

- ECOG estado funcional de 0 a 1.

Sin metástasis en el cerebro o leptomeningitis carcinomatosa.

- Sin neuropatía periférica de grado > 1.

Criterios Principales de Exclusión - Relacionados con la Metodología (tratamiento concurrente con cualquier otra terapia anticancerosa, ausencia de cáncer con pruebas histológicas o citológicas en el primer diagnóstico, periodo de descanso de menos de 3 semanas de una terapia antitumoral previa como quimioterapia, agentes dirigidos, inmunoterapia y radioterapia o cualquier tratamiento de investigación de menos de 6 semanas de terapia anterior con nitrosoureas o mitomicina).

- Relacionados con los fármacos del estudio (dosis de carboplatino previa mayor de 3000 mg/m2 o cisplatino mayor de 600 mg/m2; más de 1 línea de quimioterapia previa como tratamiento para enfermedad cancerosa avanzada, excluyendo el tratamiento neoadyuvante; hipersensibilidad grave debida a taxanos, polisorbato 80 y cualquier otro compuesto de la combinación del estudio; función orgánica inadecuada incluyendo: neutrófilos < 1.5 x 109/1; plaquetas < 100 x 109/1; creatinina = 1.5 mg/dl, bilirrubina total fuera del límite normal y ALT/AST/AP > 2.5 veces los límites superiores normales de las normas institucionales).

- Criterios cardiovasculares de exclusión (historial médico documentado de infarto de miocardio, angina de pecho documentada, arritmia especialmente trastornos de conducción grave tal como bloqueo aurícula-ventricular de segundo o tercer grado, ictus, o historial de tromboembolismo arterial o venoso en los 6 meses anteriores que requiere anticoagulantes; paciente con una LVEF < 50% por ecocardiografía; paciente con hipertensión incontrolada y paciente con daño orgánico relacionado con la hipertensión tal como hipertrofia ventricular izquierda o cambios funduscópicos oculares de grado 2 o deterioro renal; ECG de 12 derivaciones: infarto onda Q (al menos en 2 derivaciones contiguas, duración > 40 m-seg, amplitud > 20% del complejo QRS), depresión del segmento ST o elevación = 1 mm en al menos 2 derivaciones contiguas; hipertensión no tratada definida como BP sistólica > 140 mm-Hg o BP diastólica > 90 mm-Hg en dos mediciones repetidas con un intervalo de 30 minutos).

Resultados: T (docetaxel D o paclitaxel P) y PS (cisplatino C o carboplatino Cb respectivamente) Ob = ombrabulina pt = paciente; pts = pacientes d - día Se trataron sesenta y nueve pacientes (23 hombres y 46 mujeres), edad media 49 (intervalo 24 - 74), incluyendo 21 pacientes no tratados anteriormente con quimioterapia, en 4 cohortes: Cohorte I (Ob/C75 mg/m2 d 1 , D60 ó 75 mg/m2 d2 - 13 pts) Cohorte II (Ob d 1 , C75/D75 d2 - 19 pts) Cohorte III (Ob d1, CbAUC5/P175 d2 - 18 pts) Cohorte IV (Ob d1, CbAUC6/P200 d2 - 19 pts).

Los niveles de dosis (DL) ensayados para Ob fueron: 15.5, 20, 25, 30, 35 mg/m2.

Sistemáticamente, se administraron factores de crecimiento de granulocitos como profilaxis primaria en las cohortes I y II.

Los tipos de tumor más comunes fueron pulmón (n = 14), mama (n =19, incluyendo 5 puntos triple negativos) y ovario (n = 9).

Respecto a la cohorte I: el número medio de ciclos fue 6 (intervalo 1 - 16); la RD es Ob20/C75/D75 mg/m2.

Se indicaron dos DLT (neutropenia febril y embolismo pulmonar de grado 4) en el ciclo 1 de los niveles de dosis 25/75/75 mg/m2.

Los TEAE más frecuentes fueron: astenia (12 pts incluyendo 1 grado 3), náusea (11 pts), parestesia (10 pts), diarrea (7 pts incluyendo 1 grado 3). Otros TEAE relacionados de grado ¾ fueron: 1 hipersensibilidad al fármaco de grado 3. Los eventos cardiovasculares relacionados consistieron en: tromboflebitis de grado 2 (2 pts), bradicardia sinusal de grado 1 (1 pt), trombosis venosa profunda de grado 2 (1 pt) e hipotensión ortostática de grado 1 (1 pt).

La hematotoxicidad fue típica para la combinación D y C. Se observaron respuestas objetivas: en 11 pts evaluables, hubo 4 respuestas parciales (incluyendo 1 cáncer de pulmón epidermoide).

Respecto a la Cohorte II el número medio de ciclos fue 6 (intervalo 2 - 15); la dosis máxima administrada se alcanzó a 35 mg/m2 para ombrabulina; la RD es Ob35/C75/D75 mg/m2; sólo se observó 1 DLT (incremento en transaminasa de grado 3) al primer nivel de dosis (20/75/75) Los TEAE más frecuentes fueron: astenia (19 pts incluyendo 1 grado 3), náusea (17 pts), parestesia (13 pts), estomatitis (10 pts), vómitos (12 pts), alopecia (13 pts). Otros TEAE relacionados de grado ¾ fueron 1 hipersensibilidad al fármaco de grado 3 y 2 embolismos pulmonares de grado 3. Los eventos cardiovasculares relacionados no listados como grado ¾ consistieron en: hipertensión de grado 2 (1 pt), hipotensión ortostática de grado 1 (1 pt) y disminución en LVEF de grado 2 (1 pt).

La hematotoxicidad fue típica para la combinación D y C.

Se observaron respuestas objetivas: en 18 pts evaluables, se obtuvieron 6 respuestas parciales (2 pulmones incluyendo 1 cáncer de pulmón epidermoide, 2 mama y 1 cáncer de útero).

Respecto a la Cohorte III el número medio de ciclos fue 2 (intervalo 1-8); la dosis máxima administrada se alcanzó a 35 mg/m2 para ombrabulina; la RD es Ob35mg/m2 /Cb5 AUC /P175 mg/m2; no se observó DLT.

Los TEAE más frecuentes fueron: astenia (16 pts), alopecia (13 pts), vómitos (12 pts), náusea (11 pts), parestesia (11 pts) y estomatitis (9 pts). Los TEAE relacionados de grado ¾ fueron: 1 hipersensibilidad al fármaco de grado 3. Los eventos cardiovasculares relacionados consistieron en: hipertensión de grado 3 (1 pt).

La hematotoxicidad fue típica para la combinación P y Cb.

Se observaron respuestas objetivas: en 17 pts evaluables, se obtuvieron 1 respuesta completa (cáncer de mama triple negativo) y 2 respuestas parciales (cáncer de pulmón y ovario).

Respecto a la Cohorte IV el número medio de ciclos fue 4 (intervalo 1 - 12); la dosis máxima administrada se alcanzó a 35 mg/m2 para ombrabulina; la RD es Ob35mg/m2 /Cb6 AUC /P200 mg/m2; sólo se observó 1 DLT: isquemia de los dedos de los pies de grado 3 en el primer nivel de dosis ensayado (Ob20 mg/m2/Cb6 AUC /P200 mg/m2).

Los TEAE más frecuentes fueron: apetito disminuido (11 pts), vómitos (10 pts), astenia (17 pts incluyendo 1 de grado 3), náusea (11 pts incluyendo 1 de grado 3), alopecia (11 pts) y parestesia (15 pts). Otros TEAE relacionados de grado ¾ fueron: 1 neuropatía periférica de grado 3. Los eventos cardiovasculares relacionados consistieron en: bradicardia sinusal de grado 1 (1 pt), hipertensión de grado 2 (2 pts).

La hematotoxicidad fue típica para la combinación P y Cb.

Se observaron respuestas objetivas: en 18 pts evaluables, 3 respuestas parciales (pulmón, ovario y timoma).

Así, estos resultados confirman que la combinación de Ob con T y PS es factible y se tolera bien, con evidencia preliminar prometedora de actividad anti-tumoral.

Estudio Farmacocinético Se obtuvieron muestras de sangre para análisis farmacocinético de todos los pacientes en el Día 1, 2 y 3 en el Ciclo 1.

Grupo 1 AVE8062 Se recogieron series de muestras de sangre de 2-ml en tubos heparinizados (heparinato de litio) corno sigue: inmediatamente antes del final de la infusión; a los 5, 10, 25, 45 y 60 minutos post infusión; a las 2, 4, 6, 8, 10 y 24 horas post infusión (es decir, un total de 24 mi de sangre).

Cisplatino Se recogieron series de muestras de sangre de 5-ml en tubos heparinizados (heparinato de sodio) como sigue: inmediatamente antes del final de la infusión; a los 30 y 60 minutos post infusión; a las 2, 4, 6, 8 y 22 horas post infusión (es decir, un total de 40 mi de sangre).

Docetaxel Se recogieron series de muestras de sangre de 2-ml en tubos heparinizados (heparinato de litio) como sigue: 15 minutos antes del final de la infusión de docetaxel; a los 15 y 45 minutos post infusión de docetaxel; a las 2 y 5 horas post infusión de docetaxel (es decir, un total de 10 mi de sangre).

Grupo 2 AVE8062 Se recogieron series de muestras de sangre de 2-ml en tubos heparinizados (heparinato de litio) como sigue: inmediatamente antes del final de la infusión; a los 5, 10, 25, 45 y 60 minutos post infusión; a las 2, 4, 6, 8, 10 y 24 horas post infusión (es decir, un total de 24 mi de sangre).

Paclitaxel Se recogieron series de muestras de sangre de 2-ml en tubos con EDTA como sigue: 90 minutos e inmediatamente antes del final de la infusión; a las 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas post infusión (es decir, un total de 18 mi de sangre).

Carboplatino Se recogieron series de muestras de sangre de 3-ml como sigue: inmediatamente antes del final de la infusión; a las 0.5, 1.5, 3.5, 5.5, 7.5 y 23.5 horas post infusión (es decir, un total de 21 mi de sangre).

Resultados: El aclaramiento de ombrabulina fue alto (72.9 L/h/m2) y el volumen de distribución en el estado estacionario fue pequeño (25.0 I / m2), lo que corresponde a una vida media de eliminación terminal corta (17 min).

La ombrabulina se convirtió rápidamente en su metabolito activo que tiene una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 11 horas.

Se encontró que la exposición al metabolito era aproximadamente 2 veces mayor que la de la ombrabulina.

La Tabla 1 muestra los parámetros farmacocinéticos medios de la ombrabulina en el ciclo 1.

La Tabla 2 muestra los parámetros farmacocinéticos medios del metabolito de la ombrabulina en el ciclo 1.

Tabla 1: Parámetros Farmacocinéticos Medios de Ombrabulina en el Ciclo 1.

Dosis No. de t * AUC(0.t) AUC tl/2Z CL Vss (Ombrabulina) pacientes (horas) (ng/ml) (ng.h/ml) (ng.h/ml) (minutos) (l/h/m2) (l/m2) (mg/m2) 0.48 712 274 276 20.9 602 18.2 5 15.5 3 [0.47-0.48] (30) (29) (29) (76) (34) (32) 0.48 861 351 353 17.7 64.6 22.0 20 26 [0.42-0.73] (38) (36) (36) (50) (42) (57) 0.49 973 381 383 15.3 80.1 27.2 25 12 [0.42-0.63] (46) (45) (45) (37) (49) (76) 0.54 1170 508 510 18.5 63.4 24.3 30 6 [0.48-1.0] (37) (27) (27) (65) (33) (37) 0.5 1270 491 493 14.3 95.7 32.8 35 5 [0.48-0.5] (55) (57) (57) (28) (63) (78) Global 52 17.3(15) 72.9(23) 25.0(33) 15 *: La mediana y el intervalo se presentan en lugar de la media y CV.

Tabla 2: Parámetros Farmacocinéticos Medios del Metabolito de Ombrabulina en el Ciclo 1.

Global 52(46a) 10.9(22) 2.04(43) a: Número de pacientes indicados para cálculo de AUC y t1 2z Estudio de Biomarcadores Se realizaron biopsias de los tumores en 11 pacientes, se usaron métodos inmunohistoquímicos y de RT-PCR.

En 11 pacientes, 3 tenían una puntuación alta para CD31 (cáncer de ovario, útero e hígado), 9 para CD34 (principalmente cáncer de ovario, mama, hígado) y 1 para CD 105 (cáncer de ovario). Todos los casos se tiñeron en vasos intratumorales, lo que indica que estos tumores presentan un alto grado de vascularización.

Un paciente mostró una expresión alta de Hif-1a, Fli-1 y Pax2 y puntuación alta para CD34 en vasos intratumorales.

Claims (21)

REIVINDICACIONES

1. Una combinación antitumoral que comprende ombrabulina, un derivado de taxano y un derivado de platino, estando estos componentes terapéuticos en forma de una base libre o de sal de adición con un ácido aceptable farmacéuticamente, o en forma de un hidrato o de un solvato, en la que esta combinación antitumoral se tolera o bien, no exacerba la toxicidad de cada uno de los agentes antitumorales y que permite el tratamiento de tumores sólidos avanzados o bien estabilizando o induciendo una regresión parcial o completa del tumor.

2. Combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la ombrabulina está en forma de sal de hidrocloruro.

3. Combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el derivado de taxano se selecciona de paclitaxel o docetaxel.

4. Combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el derivado de platino se selecciona de cisplatino o carboplatino.

5. Combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la ombrabulina está en combinación con docetaxel y cisplatino o en combinación con paclitaxel y carboplatino.

6. Combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende una cantidad eficaz de ombrabulina, una cantidad eficaz de un derivado de taxano y una cantidad eficaz de un derivado de platino.

7. Combinación de acuerdo con la reivindicación 6, en la que la ombrabulina se administra a una dosis comprendida entre 15 y 35 mg/m2.

8. Combinación de acuerdo con la reivindicación 7, en la que la ombrabulina se administra a una dosis seleccionada de: 15.5; 20; 25; 30 y 35 mg/m2.

9. Combinación de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el derivado de taxano es docetaxel y se administra a una dosis de 60 ó 75 mg/m2.

10. Combinación de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el derivado de taxano es paclitaxel y se administra a una dosis de 175 ó 200 mg/m2.

11. Combinación de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el derivado de platino es cisplatino y se administra a una dosis de 75 mg/m2.

12. Combinación de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el derivado de platino es carboplatino y se administra a una dosis de AUC 5 ó 6.

13. Combinación de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6, en la que la ombrabulina está en combinación con docetaxel y cisplatino y en la que la ombrabulina se administra a una dosis de 20 mg/m2, docetaxel se administra a una dosis de 75 mg/m2 y cisplatino se administra a una dosis de 75 mg/m2.

14. Combinación de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6, en la que la ombrabulina está en combinación con docetaxel y cisplatino y en la que la ombrabulina se administra a una dosis de 35 mg/m2, docetaxel se administra a una dosis de 75 mg/m2 y cisplatino se administra a una dosis de 75 mg/m2.

15. Combinación de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6, en la que la ombrabulina está en combinación con paclitaxel y carboplatino y en la que la ombrabulina se administra a una dosis de 35 mg/m2, paclitaxel se administra a una dosis de 175 mg/m2 y carboplatino se administra a una dosis de 5 AUC.

16. Combinación de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6, en la que la ombrabulina está en combinación con paclitaxel y carboplatino y en la que la ombrabulina se administra a una dosis de 35 mg/m2, paclitaxel se administra a una dosis de 200 mg/m2 y carboplatino se administra a una dosis de 6 AUC.

17. Combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la que el ciclo de administración de los tres agentes antitumorales se repite con un intervalo entre dos administraciones de tres semanas.

18. Artículo de fabricación que comprende: • un material de envasado • una combinación farmacéutica antitumoral que comprende ombrabulina, un derivado de taxano y un derivado de platino, estando estos agentes en forma de una base libre o de sal de adición con un ácido aceptable farmacéuticamente, o en forma de un hidrato o de un solvato, y • una etiqueta o prospecto contenido en tal material de envasado que indica que tal combinación farmacéutica antitumoral se administra al paciente a una dosis recomendada, y en varias dosis posteriores a una dosis recomendada separadas entre sí en el tiempo de tres semanas.

19. Artículo de fabricación de acuerdo con la reivindicación 18, en el que la combinación farmacéutica antitumoral es como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, y la dosis recomendada indicada en la etiqueta o prospecto es como se ha definido en la reivindicación 13, 14, 15 ó 16.

20. Uso de la ombrabulina, un derivado de taxano y un derivado de platino para la preparación de una combinación antitumoral como se ha reivindicado en las reivindicaciones 1 a 17.

21. Una combinación farmacéutica antitumoral que comprende ombrabulina, un derivado de taxano y un derivado de platino, estando estos agentes en forma de una base libre o de sal de adición con un ácido aceptable farmacéuticamente, o en forma de un hidrato o de un solvato, en la que esta combinación antitumoral se tolera o bien, no exacerba la toxicidad de cada uno de los agentes antitumorales y que permite el tratamiento de tumores sólidos avanzados o bien estabilizando o induciendo una regresión parcial o completa del tumor, para su uso como medicamento en el tratamiento de tumores sólidos avanzados.