KR20130088753A

KR20130088753A - 옴브라불린, 탁산 유도체 및 백금 유도체를 포함하는 항종양 조합물

Info

Publication number: KR20130088753A
Application number: KR1020127032877A
Authority: KR
Inventors: 파트리크 코앙; 일레아나 코리나 오프레아
Original assignee: 사노피
Priority date: 2010-06-18
Filing date: 2011-06-16
Publication date: 2013-08-08
Also published as: EP2582369A1; TW201206419A; MA34380B1; EA201291268A1; MX2012014732A; US20130122113A1; SG186376A1; NI201200183A; UY33457A; ECSP12012343A; CO6650420A2; AU2011266635A1; BR112012031917A2; CN103140224A; AR082005A1; WO2011158206A1; DOP2012000305A; JP2013528644A; TN2012000552A1; CA2802974A1

Abstract

본 발명은 옴브라불린, 탁산 유도체 및 백금 유도체를 포함하는 항종양 조합물, 및 진행성 고형 종양의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

옴브라불린, 탁산 유도체 및 백금 유도체를 포함하는 항종양 조합물{AN ANTITUMORAL COMBINATION COMPRISING OMBRABULIN, A TAXANE DERIVATIVE AND A PLATINUM DERIVATIVE}

[선행 기술 및 해결하려는 과제]

WO 99/51246에는 옴브라불린/백금 염 조합물이 개시되어 있다.

WO 2004/037258에는 탁산 (탁솔(Taxol)®, 탁소테레(Taxotere)®)을 비롯한, 각종 항종양제와 옴브라불린의 조합물이 개시되어 있다.

진행성 고형 종양을 앓는 환자를 치료하기 위한 새로운 치료 옵션을 찾아내고, 최적화시키는 것이 여전히 요구되고 있다.

본 발명은 항종양제들 각각의 독성을 악화시키지 않으면서, 종양의 부분 또는 완전 관해를 안정화시키거나 유도하여 진행성 고형 종양이 치료될 수 있도록 하는 충분히 용인되는 조합물을 수득하기 위해, 각 성분의 용량 및 적합한 투여 프로토콜이 결정된, 옴브라불린, 탁산 유도체 및 백금 유도체를 포함하는 신규의 항종양 제약 조합물을 제공함으로써 상기 요구는 충족된다.

[본 발명의 설명]

본 발명은 옴브라불린, 탁산 유도체 및 백금 유도체를 포함하는 항종양 조합물에 관한 것으로서, 이들 치료 성분은 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산과의 부가 염 형태이거나, 또는 수화물 또는 용매화물 형태이며, 여기서, 충분히 용인되고, 항종양제들 각각의 독성을 악화시키지 않으며, 종양의 부분 또는 완전 관해를 안정화시키거나 유도하여 진행성 고형 종양이 치료될 수 있도록 하는 항종양 조합물에 관한 것이다.

옴브라불린 (AVE8062)은 콤브레타스타틴 패밀리에 속하는 것으로, 하기 화학식을 갖는다.

이는 항혈관제 (또는 VDA, 혈관 파괴제)이다. 이의 화학명은 (Z)-N-[2-메톡시-5-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)비닐]페닐]-L-세린아미드이다.

EP 731085 B1에 기술되어 있는 상기 화합물은 WO 03/084919에 기술되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다. 옴브라불린은 염기 형태 (상기 화학식 참조)로, 또는 제약상 허용되는 산의 염 형태로, 예를 들어, 하기 나타내는 것과 같은 히드로클로라이드 형태로 투여될 수 있다.

일단 투여되고 나면, 옴브라불린은 하기 화학식을 가지는, 활성 대사산물 (Z)-1-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에텐을 생체내에서 방출시킨다.

따라서, 옴브라불린 대신, 상기 대사산물을 생체내에서 방출시키는, 염기 형태의 또는 제약상 허용되는 산의 염의 형태의 것인 하기 화학식의 또 다른 콤브레타스타틴으로 대체하는 것 또한 가능하다.

여기서, Y는 아미노산을 나타낸다.

탁산 유도체는 예를 들어, 파클리탁셀 또는 도세탁셀로부터 선택될 수 있다.

백금 유도체는 예를 들어, 시스플라틴 또는 카르보플라틴으로부터 선택될 수 있다.

조합물은 유효량의 옴브라불린, 유효량의 탁산 유도체, 및 유효량의 백금 유도체를 포함한다.

옴브라불린은 15 내지 35 mg/㎡ 사이에 포함되는 용량으로, 예를 들어, 하기 용량, 즉 15.5; 20; 25; 30 및 35 mg/㎡로부터 선택된 용량으로 관류에 의해 투여될 수 있다. 도세탁셀은 60 또는 75 mg/㎡의 용량으로 관류에 의해 투여될 수 있다. 파클리탁셀은 175 또는 200 mg/㎡의 용량으로 관류에 의해 투여될 수 있다. 시스플라틴은 75 mg/㎡의 용량으로 관류에 의해 투여될 수 있다. 카르보플라틴은 AUC 5 내지 AUC 6의 용량으로 관류에 의해 투여될 수 있다.

바람직하게, 옴브라불린은 도세탁셀 및 시스플라틴과 조합하여, 또는 파클리탁셀 및 카르보플라틴과 조합하여 사용될 수 있다.

바람직하게, 옴브라불린은 도세탁셀 및 시스플라틴과 함께 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 경우, 옴브라불린은 20 mg/㎡의 용량으로, 도세탁셀은 75 mg/㎡의 용량으로, 및 시스플라틴은 75 mg/㎡의 용량으로 투여될 수 있다. 이러한 경우, 옴브라불린은 또한 35 mg/㎡의 용량으로, 도세탁셀은 75 mg/㎡의 용량으로, 및 시스플라틴은 75 mg/㎡의 용량으로 투여될 수 있다

바람직하게, 옴브라불린은 파클리탁셀 및 카르보플라틴과 함께 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 경우, 옴브라불린은 35 mg/㎡의 용량으로, 파클리탁셀은 175 mg/㎡의 용량으로, 및 카르보플라틴은 5 AUC의 용량으로 투여될 수 있다. 이러한 경우, 옴브라불린은 또한 35 mg/㎡의 용량으로, 파클리탁셀은 200 mg/㎡의 용량으로, 및 카르보플라틴은 6 AUC의 용량으로 투여될 수 있다.

3가지 항종양제의 투여 주기는, 2회 투여 사이의 간격이 3주가 되도록 하여 반복된다.

본 발명은 또한 본원 상기 개시된 항종양 조합물의 제조를 위한 옴브라불린, 탁산 유도체, 및 백금 유도체의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 진행성 고형 종양의 치료에서 의약으로서 사용하기 위한, 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산과의 부가 염 형태이거나, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 작용제인 옴브라불린, 탁산 유도체 및 백금 유도체를 포함하는 상기 개시된 항종양 제약 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 진행성 고형 종양의 치료를 필요로 하는 환자에게, 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산과의 부가 염 형태이거나, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 작용제인 옴브라불린, 탁산 유도체 및 백금 유도체를 포함하는 상기 개시된 항종양 제약 조합물을 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 진행성 고형 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 조합물로 치료될 수 있는 고형 종양의 예로는 배타적인 것은 아니지만, 폐 종양, 난소 종양, 및 삼중 음성 유방 종양을 비롯한 유방 종양이 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은

· 포장 재료

· 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산과의 부가 염 형태이거나, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 작용제인 옴브라불린, 탁산 유도체 및 백금 유도체를 포함하는 상기 개시된 항종양 제약 조합물, 및

· 상기 항종양 제약 조합물이 권고 용량으로, 및 시간상 3주간의 간격을 두고 서로 분리된 다수회의 후속 투여에서 권고 용량으로 환자에게 투여되어야 함을 지시하는, 상기 포장 재료 내에 함유되어 있는 라벨 또는 포장 삽입물

을 포함하는 제조품을 제공한다.

권고 용량은 하기 연구에 기술되어 있는 바와 같다.

정의

· 제약상 허용되는 산: 독성이 낮은 유기산 또는 무기산 (문헌 ["Pharmaceutical salts" J.Pharm.Sci. 1977, 66, 1-19] 참조);

· 유효량: 치료되는 종양에 대하여 영향을 미치는 제약 화합물의 양.

진행성 고형 종양: 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양, 즉, 더 이상은 수술이 불가능한 종양.

조합물은 치료하고자 하는 암의 성질 및 병기에 따라서, 및 치료하고자 하는 환자 (연령, 체중, 과거 치료법(들) 등)에 따라서도 달라지는 프로토콜에 따라 수 차례에 걸친 주기 과정으로 반복적으로 투여된다.

주기 및 용량에 관한 예는 하기 연구에서 제공된다.

진행성 고형 종양을 앓는 환자들에서 매 3주마다, 백금 염 (시스플라틴 또는 카르보플라틴) 및 탁산 (도세탁셀 또는 파클리탁셀)과 함께 조합된 옴브라불린의 개방-표지형, 비-무작위의, 용량 단계적 확대 방식의 안전성 및 약동학 I상 연구를 수행하였다.

연구 목적(들)

1차 목적

본 연구의 1차 목적은 그에 대해 백금-탁산 2제가 승인을 받은 것이거나, 또는 치료의 주축을 구성하는 것인 진행성 고형 종양을 앓는 환자에서 매 3주마다 백금 염 및 탁산과 함께 조합된 옴브라불린의 용량 제한 독성 (DLT) 발생, 최대 투여 용량 (MAD), 및 최대 허용 용량 (MTD)에 기초하여 권고 용량 (RD)을 결정하고자 하는 것이다.

따라서, 본 연구의 1차 종점은 1주기에서의 용량 제한 독성 (DLT)이었다.

2차 목적

본 연구의 2차 목적은 하기였다:

본 조합물의 전반적인 안전성 프로파일을 평가하고자 하는 것.

상이한 스케줄에 따라 백금 염 및 탁산과 함께 제공된 옴브라불린의 1주기에서의 약동학적 (PK) 프로파일을 특징규명하고자 하는 것.

트리테라피 조합물의 항종양 활성을 평가하고자 하는 것.

잠재적인 예측 바이오마커를 평가하고자 하는 것.

따라서, 본 연구의 2차 종점은,

TEAE (치료 유발성 유해 사례: Treatment Emergent Adverse Event), 후발적 TEAE, SAE (중증 유해 사례) 및 실험실 이상 소견이었다.

· 1주기에서: 상이한 스케줄에 따라 백금 염 및 탁산과 함께 제공된 옴브라불린의 약동학적 (PK) 파라미터.

· RECIST 기준에 의해 정의되는 객관적인 종양 반응.

연구 디자인

2개의 환자군, 즉 도세탁셀-시스플라틴 2제로의 군 (1군), 및 파클리탁셀-카르보플라틴 2제로의 군 (2군) (이들은 모두 옴브라불린과 함께 조합됨)을 치료하고자 하였다.

1군의 경우, 제1의 4가지 용량 수준 (I, II, III, IV)에 대해서 및 하기 스케줄 (스케줄 A)에 따라 조합물 투여를 개시하는 것으로 하였다:

1일째: 옴브라불린을 30분 동안 i.v. 주입으로 투여한 후, 즉시 시스플라틴을 120분 동안 i.v. 주입으로 투여, 및

2일째: 도세탁셀을 60분 동안 i.v. 주입으로 투여한 후, 24시간의 시차를 두고 옴브라불린 주입 종료.

3 또는 6명의 환자들로 구성된 코호트에는 1일째, 75 mg/㎡의 시스플라틴을 고정 용량으로 하여 단계적으로 확대되는 용량의 옴브라불린 (15.5, 20 및 25 mg/㎡)을 투여하고, 이어서 2일째에는 15.5 및 20 mg/㎡ 용량의 옴브라불린에 대해서는 60 mg/㎡의 도세탁셀을, 20 및 25 mg/㎡ 용량의 옴브라불린에 대해서는 75 mg/㎡의 도세탁셀을 투여하는 것으로 하였다.

매 3주마다 같은 날 투여되는 옴브라불린 및 시스플라틴 조합물의 권고 용량 (각각 25 mg/㎡ 및 75 mg/㎡)을 고려하여, 용량 수준 IV 후, 상기 용량 수준에서도 MAD에 도달하지 않았을지라도, 옴브라불린 용량의 단계적 확대를 중단하고, 2군에서는 하기 스케줄 (스케줄 B)에 따라 조합물을 투여하는 것으로 하였다:

1일째: 옴브라불린을 30분 동안 i.v. 주입으로 투여하고,

2일째:

1군: 도세탁셀을 60분 동안 i.v. 주입으로 투여한 후, 시스플라틴을 120분 동안 i.v. 주입으로 투여한 후, 24시간의 시차를 두고 옴브라불린 주입 종료.

2군: 파클리탁셀을 180분 동안 i.v. 주입으로 투여한 후, 카르보플라틴을 30분 동안 i.v. 주입으로 투여한 후, 24시간의 시차를 두고 옴브라불린 주입 종료.

각 수준에서, 3 또는 6명의 환자들로 구성된 코호트에는 단계적으로 확대되는 용량의 옴브라불린 (20, 25, 30, 35... mg/㎡)을 투여한 후, 2일째 75 mg/㎡으로 제공되는 도세탁셀, 또는 175 mg/㎡ (요법 A) 또는 200 mg/㎡ (요법 B)로 제공되는 파클리탁셀과 함께 조합된, 고정 용량의 75 mg/㎡의 시스플라틴, 또는 AUC 5 또는 6의 카르보플라틴을 투여하는 것으로 하였다.

2군에서, 만일 시험되는 용량 수준이 2 초과의 DLT를 나타내지 않았다면, (단일 요법에서 본 약물의 권고 용량인) 최대 50 mg/㎡가 되도록 이전 용량에서부터 20%씩 옴브라불린의 용량을 증가시킴으로써 계속하여 용량을 단계적으로 확대시킬 수 있었다. 1군에서는 계속 진행 중인 I상 시험에서 이중-요법 (옴브라불린 35 mg/㎡ 및 도세탁셀 75 mg/㎡)로 권고 용량에 도달한 것을 고려하여, 옴브라불린 용량 수준 35 mg/㎡ 이후에는 용량을 단계적으로 확대시키는 것을 중단하는 것으로 하였다.

이어서, 환자를 21일 동안 안전성에 대하여 평가하는 것으로 하였다. 적어도 21일이 경과한 후, 환자는 매 21일의 간격을 두고 질환 진행, 허용될 수 없는 독성, 또는 다른 연구 치료 기준의 부재하에서 추가의 과정을 받도록 하였다. 따라서, 한 주기는 1회의 옴브라불린, 백금 염 및 탁산 투여를 포함하는 3주 기간으로 정의되었다.

1군 및 2군으로의 동원은 동시에 진행될 수 있었다. 2군에서 시험하고자 하는 제1 용량 수준은 다음과 같았다:

- 옴브라불린 20 mg/㎡ - 카르보플라틴 AUC 5 - 파클리탁셀 175 mg/㎡ (용량 수준 Ia), 이어서,

- 옴브라불린 20 mg/㎡ - 카르보플라틴 AUC 6 - 파클리탁셀 175 mg/㎡ (용량 수준 Ia'), 이어서,

- 옴브라불린 20 mg/㎡ - 카르보플라틴 AUC 6 - 파클리탁셀 200 mg/㎡ (용량 수준 Ib).

이어서, 용량 수준 IIa-IIIa-IVa (요법 A) 및 IIb-IIIb-IVb (요법 B)가 동시에 진행될 수 있었다.

스케줄 B를 사용할 경우, 각 군 및 요법에서 일단 MAD에 도달하고 나면, 15명 이상의 환자들로 구성된 하위세트를 완성하는 추가의 환자들을 백금-탁산 2제 둘다의 화학요법 (MTD) 스케줄 B에 따라 바로 보다 적은 용량의 옴브라불린으로 치료하는 것으로 하였는데, 환자들은 주로 비소세포 폐암 및 난소암 환자였다.

3 또는 6명의 환자들로 구성된 코호트를 스크리닝하고, 각 용량 수준으로 치료하는 것으로 하였다. 코호트를 이루는 처음 3명의 환자가 제1 주기를 완료하였을 때, 즉, 적어도 1회의 치료 과정을 받고, 적어도 3주간의 후처리 기간 (또는 만일 DLT가 관찰되었다면, 그 기간은 보다 짧게 단축될 수 있다) 동안 급성 독성이 관찰되었을 때, 용량의 단계적 확대 전략법은 하기와 같았다:

제1 주기에서 DLT가 존재하지 않았을 때, 3명의 환자를 다음 용량 수준으로 치료하는 것으로 하였다. 제1 주기에서 DLT가 3명의 환자 중 1명에서 관찰되었다면, 추가로 3명의 환자를 같은 용량 수준에, 및 가능하게는 동시에 포함시키는 것으로 하였다.

이어서, 제1 주기에서 DLT가 6명의 환자 중 1명에서 관찰되었다면, 다음 용량 수준을 시험하는 것으로 하였다. 그렇지 않고, 제1 주기에서 DLT가 6명의 환자 중 2명에서 존재할 경우, MAD가 달성된 것으로 간주하였다.

제1 주기에서 DLT가 3명의 환자 중 2명에서 관찰되었다면, MAD에 도달된 것으로 간주하였다.

제1 주기에서 DLT가 3-6명의 환자 중 2명 이상인 환자에서 발생하게 되는 용량에서 최대 투여 용량 (MAD)에 도달되는 것이 될 것이다.

관찰하고자 하는 사례이며, 이를 통해 용량을 단계적으로 확대시킬 수 있도록 유도하는 것인 용량 제한 독성 (DLT)은 분류 NCI-CTCAE 버전 3의 등급에 따라서 프로토콜에서 미리 정의되었다.

투여 경로(들):

옴브라불린, 시스플라틴, 카르보플라틴, 파클리탁셀 및 도세탁셀은 정맥 주입에 의해 투여하는 것으로 하였다.

연구 집단

주요 포함 기준

- 그에 대해 백금-탁산 2제 요법이 승인을 받았거나, 또는 치료의 주축을 구성하는 것인 진행성 신생물 질환 (즉, 전이성 또는 국소 진행성 질환), 예컨대, 비소세포 폐암, 상피 난소암, 위암, 이행 세포 및 방광암 및 두경부암.

- 제1 또는 제2선의 전이성 질환.

- 18세 이상.

- ECOG 수행 상태가 0 내지 1임.

- 뇌 전이 또는 암종성 연수막염 없음.

- 말초 신경병증 등급이 1을 초과하지 않음.

주요 배제 기준

- 방법과 관련이 있는 경우 (임의의 다른 항암 요법과의 공동 치료, 1차 진단에서 조직학상 또는 세포학상으로 입증된 암의 부재, 화학요법, 표적화된 작용제, 면역요법 및 방사선요법 또는 임의의 조사용 치료법과 같은 이전 항종양 요법으로부터 3주 미만의 세척 기간에 있는 경우, 니트로소우레아 또는 미토마이신을 이용한 이전 요법으로부터 6주 미만의 세척 기간에 있는 경우).

- 연구 약물과 관련이 있는 경우 (이전 카르보플라틴 용량이 3,000 mg/㎡보다 고용량이거나, 시스플라틴이 600 mg/㎡보다 고용량인 경우; 진행성 암 질환의 치료법으로서 이전 화학요법의 1선을 초과하는 경우, 네오아주반트 치료법이 배제되는 경우; 연구용 조합물을 이루는 탁산, 폴리소르베이트 80 및 임의의 다른 화합물에 기인하여 중증의 과민증이 있는 경우; 호중구 < 1.5 x 10⁹/L; 혈소판 < 100 x 10⁹/L; 크레아티닌 ≥ 1.5 mg/dl, 총 빌리루빈이 정상 한계 내에 있지 않은 경우, 및 ALT/AST/AP가 기관 표준의 정상치 상한의 2.5배를 초과하는 경우를 비롯한 부적절한 기관 기능).

- 심혈관 배제 기준 (심근경색의 병력이 있는 것으로 문서상의 기록이 있는 경우, 협심증, 부정맥, 특히, 중증 전도 장애, 예컨대, II 또는 III도 방실 차단, 졸중이 있었던 것으로 문서상의 기록이 있는 경우, 또는 지난 6개월 이내에 항응고제를 필요로 하는 동맥 또는 정맥 혈전색전증의 병력이 있는 경우; 심장초음파검사시 LVEF < 50%인 환자; 조절되지 않는 고혈압을 가진 환자, 및 고혈압과 관련되는 기관 손상, 예컨대, 좌심실 비대 또는 2등급 눈 안저 변화 또는 신장 장애가 있는 환자; 12-유도 ECG: 경색의 Q파 (2개 이상의 연속된 유도에서, 지속기간 > 40 msec, 진폭 > QRS 복합파의 20%), 2개 이상의 연속된 유도에서 ST 분절 하강 또는 상승 ≥ 1 mm; 30분의 간격을 두고 2회에 걸쳐 반복 측정하였을 때 수축기 BP > 140 mmHg 또는 확장기 BP > 90 mmHg인 것으로 정의되는 치료받지 않은 고혈압이 있는 경우).

결과:

T (도세탁셀 D 또는 파클리탁셀 P) 및 PS (각각 시스플라틴 C 또는 카르보플라틴 Cb)

Ob = 옴브라불린

pt = 환자; pts = 환자들

d = 일

화학요법의 경험이 없는(chemonaive) 환자 21명을 포함하는, 연령 중앙값 49세 (범위: 24세부터 74세까지)의 환자 69명 (남성 23명 및 여성 46명)을 4개의 코호트에서 치료하였다:

- 코호트 I (Ob/C75 mg/㎡ d1, D60 또는 75 mg/㎡ d2 - 13 pts)

- 코호트 II (Ob d1, C75/D75 d2 - 19 pts)

- 코호트 III (Ob d1, CbAUC5/P175 d2 - 18 pts)

- 코호트 IV (Ob d1, CbAUC6/P200 d2 - 19 pts).

Ob에 대해 시험된 용량 수준 (DL)은, 15.5, 20, 25, 30, 35 mg/㎡였다.

코호트 I 및 II에서 1차 예방으로서 과립구 성장 인자를 전신 투여하였다.

가장 흔한 종양 유형은 폐 종양 (n= 14), 유방 종양 (n=19, 5명의 삼중 음성 pts 포함) 및 난소 종양 (n= 9)이었다.

코호트 I 와 관련하여:

- 주기 횟수의 중앙값은 6이었다 (범위 1-16);

- RD는 Ob20/C75/D75 mg/㎡였다.

용량 수준 25/75/75 mg/㎡의 1주기에서 2개의 DLT (열성 호중구감소증 및 4등급 폐 색전증)가 보고되었다.

가장 빈번한 TEAE는 무력증 (3등급인 1명을 포함하는 12명의 pts), 오심 (11명의 pts), 감각 이상 (10명의 pts), 설사 (3등급인 1명을 포함하는 7명의 pts)였다. 다른 관련된 ¾ 등급의 TEAE에는 3등급의 약물 과민증인 1명이 있었다. 관련 심혈관 사례는 2등급 혈전정맥염 (2명의 pts), 1등급 동서맥 (1명의 pt), 2등급 심부 정맥 혈전증 (1명의 pt) 및 1등급 기립성 저혈압 (1명의 pt)으로 구성되었다.

D 및 C 조합물에 대해서 혈독성은 전형적인 것이었다.

객관적인 반응이 관찰되었다: 11명의 평가가능한 pts에서 4가지의 부분 반응 (1의 표피양 폐암 포함)이 있었다.

코호트 II 와 관련하여:

- 주기 횟수의 중앙값은 6이었다 (범위 2-15);

- 최대 투여 용량은 옴브라불린 35 mg/㎡에서 도달하였다;

- RD는 Ob35/C75/D75 mg/㎡였다; 제1 용량 수준 (20/75/75)에서 단 1개의 DLT (3등급 트랜스아미나제 증가)가 관찰되었다.

가장 빈번한 TEAE는 무력증 (3등급인 1명을 포함하는 19명의 pts), 오심 (17명의 pts), 감각 이상 (13명의 pts), 구내염 (10명의 pts), 구토 (12명의 pts), 탈모증 (13명의 pts)였다. 다른 관련된 ¾ 등급의 TEAE에는 3등급의 약물 과민증인 1명 및 3등급 폐색전증인 2명이 있었다. ¾ 등급으로 열거되지 않은 관련 심혈관 사례는 2등급 고혈압 (1명의 pt), 1등급 기립성 저혈압 (1명의 pt) 및 2등급 LVEF 감소 (1명의 pt)로 구성되었다.

D 및 C 조합물에 대해서 혈독성은 전형적인 것이었다.

객관적인 반응이 관찰되었다: 18명의 평가가능한 pts에서 6가지의 부분 반응 (1의 표피양 폐암을 포함한 2의 폐암, 2의 유방암 및 1의 자궁암 포함)이 있었다.

코호트 III 과 관련하여:

- 주기 횟수의 중앙값은 2였다 (범위 1-8);

- 최대 투여 용량은 옴브라불린 35 mg/㎡에서 도달하였다;

- RD는 Ob35 mg/㎡/Cb5 AUC/P175 mg/㎡였다; 어떤 DLT도 관찰되지 않았다.

가장 빈번한 TEAE는 무력증 (16명의 pts), 탈모증 (13명의 pts), 구토 (12명의 pts), 오심 (11명의 pts), 감각 이상 (11명의 pts) 및 구내염 (9명의 pts)이었다. 관련된 ¾ 등급의 TEAE에는 3등급의 약물 과민증인 1명이 있었다. 관련 심혈관 사례는 3등급 고혈압 (1명의 pt)으로 구성되었다.

P 및 Cb 조합물에 대해서 혈독성은 전형적인 것이었다.

객관적인 반응이 관찰되었다: 17명의 평가가능한 pts에서 1개의 완전 반응 (삼중 음성 유방암) 및 2개의 부분 반응 (난소암 폐암)을 얻었다.

코호트 IV 와 관련하여:

- 주기 횟수의 중앙값은 4였다 (범위 1-12);

- 최대 투여 용량은 옴브라불린 35 mg/㎡에서 도달하였다;

- RD는 Ob35 mg/㎡/Cb6 AUC/P200 mg/㎡였다;

- 시험된 제1 용량 수준 (Ob20 mg/㎡/Cb6 AUC/P200 mg/㎡)에서 단 1개의 DLT (3등급 발가락 허혈)가 관찰되었다.

가장 빈번한 TEAE는 식욕 감퇴 (11명의 pts), 구토 (10명의 pts), 무력증 (3등급인 1명을 포함하는 17명의 pts), 오심 (3등급인 1명을 포함하는 11명의 pts), 탈모증 (11명의 pts) 및 감각 이상 (15명의 pts)이었다. 다른 관련된 ¾ 등급의 TEAE에는 3등급의 말초 신경병증인 1명이 있었다. 관련 심혈관 사례는 1등급 동서맥 (1명의 pt), 2등급 고혈압 (2명의 pts)으로 구성되었다.

P 및 Cb 조합물에 대해서 혈독성은 전형적인 것이었다.

객관적인 반응이 관찰되었다: 18명의 평가가능한 pts에서 3개의 부분 반응 (폐암, 난소암 및 흉선종)이 관찰되었다.

따라서, 항종양 활성에 관한 예비의 고무적인 증거와 함께, 이러한 결과를 통해 Ob와 T 및 PS와의 조합물이 실현가능성이 있고, 충분히 용인된다는 것을 확인할 수 있었다.

약동학적 연구

약동학적 분석을 위한 혈액 샘플을 1주기 1일째, 2일째, 및 3일째 환자들 모두에서 수득하였다.

1군

AVE8062

하기와 같이 일련의 2 mL의 혈액 샘플을 헤파린이 첨가된 (리튬 헤파리네이트) 튜브에 수집하였다:

- 주입 종료 직전;

- 주입 후 5, 10, 25, 45 및 60분째에;

- 주입 후 2, 4, 6, 8, 10 및 24시간째에 수집 (즉, 총 24 mL의 혈액).

시스플라틴

하기와 같이 일련의 5 mL의 혈액 샘플을 헤파린이 첨가된 (나트륨 헤파리네이트) 튜브에 수집하였다:

- 주입 종료 직전;

- 주입 후 30 및 60분째에;

- 주입 후 2, 4, 6, 8 및 22시간째에 수집 (즉, 총 40 mL의 혈액).

도세탁셀

- 도세탁셀 주입 종료 15분 전;

- 도세탁셀 주입 후 15 및 45분째에;

- 도세탁셀 주입 후 2 및 5시간째에 수집 (즉, 총 10 mL의 혈액).

2군

AVE8062

- 주입 종료 직전;

- 주입 후 5, 10, 25, 45 및 60분째에;

파클리탁셀

하기와 같이 일련의 2 mL의 혈액 샘플을 EDTA 튜브에 수집하였다:

- 주입 종료 90분 전 및 종료 직전;

- 주입 후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간째에 수집 (즉, 총 18 mL의 혈액).

카르보플라틴

하기와 같이 일련의 3 mL의 혈액 샘플을 수집하였다:

- 주입 종료 직전;

- 주입 후 0.5, 1.5, 3.5, 5.5, 7.5 및 23.5시간째에 수집 (즉, 총 21 mL의 혈액).

결과:

옴브라불린 청소율은 높았고 (72.9 L/h/㎡), 정상 상태에서의 분포 용적은 작았는데 (25.0 L/㎡), 이는 짧은 말단 제거 반감기 (17 min)에 상응하였다.

옴브라불린은 빠르게 그의 활성 대사산물로 전환되었는데, 상기 대사산물의 말단 제거 반감기는 약 11 h였다.

대사산물 노출은 옴브라불린보다 약 2배가량 더 높은 것으로 나타났다.

하기 표 1은 1주기째 옴브라불린의 약동학적 파라미터의 평균치를 나타낸다.

하기 표 2는 1주기째 옴브라불린 대사산물의 약동학적 파라미터의 평균치를 나타낸다.

바이오마커 연구

11명의 환자들에서 종양 생검을 수행하고, 면역조직화학적 및 RT-PCR 방법을 사용하였다.

11명의 환자 중 3명은 CD31 (난소암, 자궁암 및 간암)에 대하여 점수가 높았고, 9명은 CD34 (주로 난소암, 유방암, 간암)에 대하여 점수가 높았으며, 1명은 CD 105 (난소암)에 대하여 점수가 높았다. 모든 사례는 종양내 혈관에서 염색되었는데, 이는 이들 종양이 고등급의 혈관화를 나타냄을 시사한다.

환자 1명은 Hif-1α, Fli-1 및 Pax2의 고도한 발현 및, 종양내 혈관에서 CD34에 대해 높은 점수를 나타내었다.

Claims

유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산과의 부가 염 형태이거나, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 치료 성분인 옴브라불린, 탁산 유도체 및 백금 유도체를 포함하고, 충분히 용인되고, 항종양제들 각각의 독성을 악화시키지 않으며, 종양의 부분 또는 완전 관해를 안정화시키거나 유도하여 진행성 고형 종양이 치료될 수 있도록 하는 항종양 조합물.
제1항에 있어서, 옴브라불린이 히드로클로라이드 염 형태인 조합물.
제1항에 있어서, 탁산 유도체가 파클리탁셀 또는 도세탁셀로부터 선택된 것인 조합물.
제1항에 있어서, 백금 유도체가 시스플라틴 또는 카르보플라틴으로부터 선택된 것인 조합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 옴브라불린이 도세탁셀 및 시스플라틴과 함께 조합되거나, 또는 파클리탁셀 및 카르보플라틴과 함께 조합된 것인 조합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 옴브라불린, 유효량의 탁산 유도체, 및 유효량의 백금 유도체를 포함하는 조합물.
제6항에 있어서, 옴브라불린이 15 내지 35 mg/㎡ 사이에 포함되는 용량으로 투여되는 것인 조합물.
제7항에 있어서, 옴브라불린이 15.5; 20; 25; 30 및 35 mg/㎡로부터 선택된 용량으로 투여되는 것인 조합물.
제6항에 있어서, 탁산 유도체가 도세탁셀이고, 60 또는 75 mg/㎡의 용량으로 투여되는 것인 조합물.
제6항에 있어서, 탁산 유도체가 파클리탁셀이고, 175 또는 200 mg/㎡의 용량으로 투여되는 것인 조합물.
제6항에 있어서, 백금 유도체가 시스플라틴이고, 75 mg/㎡의 용량으로 투여되는 것인 조합물.
제6항에 있어서, 백금 유도체가 카르보플라틴이고, AUC 5 또는 6의 용량으로 투여되는 것인 조합물.
제5항 또는 제6항에 있어서, 옴브라불린이 도세탁셀 및 시스플라틴과 함께 조합되고, 옴브라불린이 20 mg/㎡의 용량으로 투여되고, 도세탁셀이 75 mg/㎡의 용량으로 투여되고, 시스플라틴이 75 mg/㎡의 용량으로 투여되는 것인 조합물.
제5항 또는 제6항에 있어서, 옴브라불린이 도세탁셀 및 시스플라틴과 함께 조합되고, 옴브라불린이 35 mg/㎡의 용량으로 투여되고, 도세탁셀이 75 mg/㎡의 용량으로 투여되고, 시스플라틴이 75 mg/㎡의 용량으로 투여되는 것인 조합물.
제5항 또는 제6항에 있어서, 옴브라불린이 파클리탁셀 및 카르보플라틴과 함께 조합되고, 옴브라불린이 35 mg/㎡의 용량으로 투여되고, 파클리탁셀이 175 mg/㎡의 용량으로 투여되고, 카르보플라틴이 5 AUC의 용량으로 투여되는 것인 조합물.
제5항 또는 제6항에 있어서, 옴브라불린이 파클리탁셀 및 카르보플라틴과 함께 조합되고, 옴브라불린이 35 mg/㎡의 용량으로 투여되고, 파클리탁셀이 200 mg/㎡의 용량으로 투여되고, 카르보플라틴이 6 AUC의 용량으로 투여되는 것인 조합물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 3가지 항종양제의 투여 주기가, 2회 투여 사이의 간격이 3주가 되도록 하여 반복되는 것인 조합물.
· 포장 재료
· 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산과의 부가 염 형태이거나, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 작용제인 옴브라불린, 탁산 유도체 및 백금 유도체를 포함하는 항종양 제약 조합물, 및
· 상기 항종양 제약 조합물이 권고 용량으로, 및 시간상 3주간의 간격을 두고 서로 분리된 다수회의 후속 투여에서 권고 용량으로 환자에게 투여되어야 함을 지시하는, 상기 포장 재료 내에 함유되어 있는 라벨 또는 포장 삽입물
을 포함하는 제조품.
제18항에 있어서, 항종양 제약 조합물이 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고, 라벨 또는 포장 삽입물 상에서 지시된 권고 용량이 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 것인 제조품.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 항종양 조합물의 제조를 위한 옴브라불린, 탁산 유도체, 및 백금 유도체의 용도.
진행성 고형 종양의 치료에서 의약으로서 사용하기 위한 것이며, 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산과의 부가 염 형태이거나, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 작용제인 옴브라불린, 탁산 유도체 및 백금 유도체를 포함하고, 충분히 용인되고, 항종양제들 각각의 독성을 악화시키지 않으며, 종양의 부분 또는 완전 관해를 안정화시키거나 유도하여 진행성 고형 종양이 치료될 수 있도록 하는 항종양 제약 조합물.