CN103945849A - 癌症的联合治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种联合药物，其包含：AZD5363或其药学上可接受盐，以及选自MDV-3100(也称为恩杂鲁胺(enzalutamide))、AZD3514、阿比特龙(或其酯前体药物：例如乙酸阿比特龙酯)和比卡鲁胺的至少一种雄激素受体信号传导调节剂或者其药学上可接受盐。这些联合药物中的每个可用于癌症的治疗。本发明还涉及包含这种联合药物的药物组合物，并且还涉及治疗的方法，所述治疗方法包括将AZD5363或其药学上可接受盐与如上所述的至少一种雄激素受体信号传导调节剂向温血动物(例如人)同时、序贯或分别地给药以治疗癌症。本发明还涉及一种包含这种联合药物的试剂盒。

Description

癌症的联合治疗
本发明涉及一种联合药物，该联合药物包含(S)-4-氨基-N-(1-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺(“AZD5363”)或其药学上可接受盐，以及选自4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫氧代咪唑啉-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(“MDV-3100”，也称为恩杂鲁胺(enzalutamide))、1-{4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基]哌嗪-1-基}乙酮(“AZD3514”)、(3β)-17-(吡啶-3-基)雄甾-5,16-二烯-3-醇(“阿比特龙”或其酯前体药物：例如乙酸阿比特龙酯)和N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺(“比卡鲁胺”)或者其药学上可接受盐的至少一种雄激素受体信号传导调节剂。这些联合药物中的每个可用于癌症的治疗或预防。本发明还涉及包含这种联合药物的药物组合物，本发明进一步涉及治疗的方法，该治疗方法包括将AZD5363或其药学上可接受盐与至少一种如上所述的雄激素受体信号传导调节剂向温血动物(例如人)同时、序贯或分别地给药。本发明还涉及一种包含这种联合药物的试剂盒。
在全世界癌症影响了估计1000万人。该数字包括发生、患病和死亡。从亚洲报告了多于440万例的癌症病例，包括来自东亚的250万例，在世界范围内该地区具有最高的发病率。相比之下，欧洲具有280万例、北美140万例、和非洲627,000例。
在英国和美国，例如三个人中的多于一个人将在其一生中的某个时间点患上癌症。在美国估计每年的癌症死亡例约为600,000，大约占死亡例中的四分之一，在所有死亡中癌症死亡的百分率仅次于心脏病，作为1-14岁儿童的死因仅次于意外事故。在美国估计现在每年癌症发病约有1,380,000例新病例，不包括约900,000例的非黑色素性皮肤癌(基底细胞癌和鳞状细胞癌)。
在英国癌症也是主要的致病原因，在1997年登记了将近260,000例的新病例(不包括非黑素瘤皮肤癌)。癌症是影响老年人的主要疾病，65%的病例发生在年龄超过65岁的老年人中。因为在英国从18世纪中叶以来平均期望寿命几乎己增加了一倍，所以具有患癌症风险的人口数已增加。因其它死因(例如心脏病)所导致的死亡率在近年来已下降，而因癌症所导致的死亡仍然保持相对地稳定。结果是3个人中的1个人将在其一生中被诊断患癌症，并且4人中的1个人将死于癌症。在年龄低于75岁的人中，因癌症所导致的死亡数超过因循环系统疾病(包括缺血性心脏病和脑卒中)所导致的死亡数。在2000年，有因癌症所导致的151,200例死亡例。在这些死亡中超过五分之一(22%)是因肺癌所致，四分之一(26%)是因大肠癌、乳腺癌和前列腺癌所致。
在世界范围内，某些类型癌症(胃癌、乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌等)的发病率和死亡率具有广阔的地域差别，这归因于种族、文化特别是环境的影响。存在超过200种不同类型的癌症，但四种主要类型的癌症(肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌)占英国和美国所有诊断病例的一半以上。
目前用于治疗癌症的选择包括：手术切除、体外放射线治疗、和/或全身化疗。这些方法在一些形态的癌症中是部分成功的，但在其它中是不成功的。对于新的和/或改进的治疗性治疗存在着明确的需求。
在国际专利申请公布WO2009/047563的许多其它实施例中公开了AZD5363。在此专利申请中陈述了：其中所公开的化合物“可以用作单独治疗，或者除本发明化合物以外与常规的手术、放射治疗或化学治疗有关联”。然后WO2009/047563列出了许多潜在的抗肿瘤剂，但在WO2009/047563中对于MDV-3100、AZD3514或阿比特龙未有任何提及，对于AZD5363与比卡鲁胺的特定联合药物也未有任何揭示。
出人意料地，根据本发明的某些联合药物对于癌症治疗可具有特定的益处，其中与任一联合药物伴侣单独使用相比，当使用本发明的联合药物时观察到协同作用。
根据本发明，如果联合治疗的效果与联合治疗中的一个组分或其它组分在其常规剂量下给药时所获得治疗效果相比是治疗性优越的(正如通过例如反应的程度、反应率、疾病进展时间或生存期所测量的)，则可考虑该联合治疗是提供协同作用。例如，如果该联合药物的使用与AZD5363或者规定联合药物伴侣中的一个组分单独使用时所获得效果相比是优越的，则联合治疗的效果是协同的。此外，如果在一组不对AZD5363产生反应或者对单独使用规定联合药物伴侣中的一个组分不产生反应(或者反应差)的患者中获得有利效果，则联合治疗的效果是协同的。另外，如果各组分中的一个组分是在其常规剂量下给药而其它组分是在减小的剂量下给药，且治疗效果(正如通过例如反应的程度、反应率、疾病进展时间或生存期所测量的)相当于给予常规量的联合治疗中的组分所获得的治疗效果，则可认为联合治疗的效果提供协同作用。特别是，如果可在不影响一个或多个因素(诸如反应的程度、反应率、疾病进展时间和生存数据)特别是不影响反应持续时间，但令人烦恼的副作用相比使用常规剂量的各组分时较少的情况下减小AZD5363或规定联合药物伴侣的常规剂量，则认为存在协同作用。
此外，如果组分中的一个或两个组分可以相比各组分单独使用时的常规给药的给药时间表(dosing schedule)较低的频率给药、同时不对使用常规量的单独使用药剂所获得的有利效果产生负面影响，则可认为联合治疗提供协同作用。特别是，如果可在不影响一个或单个因素(诸如反应的程度、反应率、疾病进展时间和生存数据)特别是不影响反应持续时间、但令人烦恼的副作用相比使用各组分的常规时间表/剂量较少的情况下，相对于单独使用联合药物伴侣中的一个组分时的常规/要求的给药频率可减小AZD5363和/或规定联合药物伴侣的给药频率，则认为存在协同作用。
出人意料地，根据本发明，已发现AZD5363与某种特定雄激素受体信号传导调节剂的联合用药提供协同作用，因此可提供改进的治疗癌症的方法。
因此，本发明的第一方面提供一种联合药物，该联合药物包含：
AZD5363或其药学上可接受盐；
以及选自如下的雄激素受体信号传导调节剂:
MDV-3100;
AZD3514;
阿比特龙或其酯前体药物;和
比卡鲁胺;
或者其药学上可接受盐。
药学上可接受盐是例如与无机酸或有机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸)所形成的酸加成盐。
在本文中的任一方面、实施方式或权利要求中，阿比特龙的酯前体药物可以是其中C1-6烷酰基连接到阿比特龙的羟基的化合物。在本文中的任一方面、实施方式或权利要求中，阿比特龙的酯前体药物可以是其中C1-3烷酰基连接到阿比特龙的羟基的化合物。在本文中的任一方面、实施方式或权利要求中，阿比特龙的酯前体药物可以是其中C2烷酰基连接到阿比特龙(即乙酸阿比特龙酯)的羟基的化合物。
在本文中，在使用术语“联合药物”的情况下，应该理解的是它可以指代该联合药物中各组分的同时、分别或序贯给药。
在一个实施方式中，“联合药物”是指该联合药物中各组分的同时给药。
在一个实施方式中，“联合药物”是指该联合药物中各组分的分别给药。
在一个实施方式中，“联合药物”是指该联合药物中各组分的序贯给药。
除非上下文另有规定，可将上述实施方式与如本文中定义的其它方面、权利要求或实施方式的任一个或组合相结合，以提供其它的方面、实施方式和权利要求。
在给药是序贯给药或分别给药的情况下，第二组分给药的延迟不应使得由该联合药物的使用所产生效果的利益丧失。因此，在一个实施方式中这种序贯治疗或分别治疗可包括在11天的时间段内该联合药物中各组分的给药。
在另一个实施方式中，该时间段是在10天内。
在另一个实施方式中，该时间段是在9天内。
在另一个实施方式中，该时间段是在8天内。
在另一个实施方式中，该时间段是在7天内。
在另一个实施方式中，该时间段是在6天内。
在另一个实施方式中，该时间段是在5天内。
在另一个实施方式中，该时间段是在4天内。
在另一个实施方式中，该时间段是在3天内。
在另一个实施方式中，该时间段是在2天内。
在另一个实施方式中，该时间段是在24小时内。
在另一个实施方式中，该时间段是在12小时内。
在另一个实施方式中，该时间段是在8小时内。
在另一个实施方式中，该时间段是在6小时内。
有利的是，在给定的给药周期内在其它组分(B)之前给予联合药物的一个特定组分(A)，即序贯给药。因此，当序贯给药适用于多个连续给药周期时，它自然地包括在相对较短的时间段内先给予A然后给予B，接着是其中在再次给予A然后给予B之前这两种组分均不给药的相对较长的时间段。
因此，在一个实施方式中，序贯给药包括在一个给药周期内在其它联合药物伴侣给药之前AZD5363的序贯给药。
在本文中，在提及“其它联合药物伴侣”的情况下，除非上下文另有规定，它是指MDV-3100、AZD3514、阿比特龙或其酯前体药物、或比卡鲁胺；从而提供本发明的一系列的其它实施方式。
在另一个实施方式中，序贯给药包括在一个给药周期内在AZD5363的给药之前“其它联合药物伴侣”(如上所定义的)的序贯给药。 
各给药周期之间可间隔一些天，在该间隔中不给予任何活性联合药物组分。
在一个实施方式中，提供一种联合药物，该联合药物包含：
AZD5363或其药学上可接受盐；
与选自MDV-3100、AZD3514、阿比特龙或乙酸阿比特龙酯、和比卡鲁胺的雄激素受体信号传导调节剂，或者其药学上可接受盐。
在一个实施方式中，提供一种联合药物，该联合药物包含：
AZD5363或其药学上可接受盐；
以及选自MDV-3100、AZD3514、乙酸阿比特龙酯、和比卡鲁胺的雄激素受体信号传导调节剂，或者其药学上可接受盐。
在一个实施方式中，提供一种联合药物，该联合药物包含：
AZD5363或其药学上可接受盐；
与选自MDV-3100、AZD3514、阿比特龙、和比卡鲁胺的雄激素受体信号传导调节剂，
或者其药学上可接受盐。
在一个实施方式中，提供一种联合药物，该联合药物包含AZD5363或其药学上可接受盐；与MDV-3100。
在一个实施方式中，提供一种联合药物，该联合药物包含AZD5363与MDV-3100。
在一个实施方式中，提供一种联合药物，该联合药物包含AZD5363或其药学上可接受盐、与AZD3514或其药学上可接受盐。
在一个实施方式中，提供一种联合药物，该联合药物包含AZD5363与AZD3514。
在一个实施方式中，提供一种联合药物，该联合药物包含AZD5363或其药学上可接受盐，与阿比特龙或其酯前体药物，或其药学上可接受盐。
在一个实施方式中，提供一种联合药物，该联合药物包含AZD5363或其药学上可接受盐，与阿比特龙或乙酸阿比特龙酯。
在一个实施方式中，提供一种联合药物，该联合药物包含AZD5363或其药学上可接受盐，与阿比特龙。
在一个实施方式中，提供一种联合药物，该联合药物包含AZD5363或其药学上可接受盐，与乙酸阿比特龙酯。 
在一个实施方式中，提供一种联合药物，该联合药物包含AZD5363，与阿比特龙或乙酸阿比特龙酯。
在一个实施方式中，提供一种联合药物，其包含AZD5363或其药学上可接受盐，与比卡鲁胺。
在一个实施方式中，提供一种联合药物，其包含AZD5363与比卡鲁胺。
在本说明书中，可将本文中所陈述的任意数量的方面或实施方式以任意组合的方式相互结合(除非上下文另有规定)，以提供本发明的其它实施方式。
在提及癌症的情况下，癌症可以涉及食管癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰腺癌、宫颈癌、尤文氏肉瘤、神经母细胞瘤、卡波西氏肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头颈部癌、脑癌、肾癌、淋巴瘤和白血病。
在一个实施方式中，癌症可以是前列腺癌。
在一个实施方式中，癌症是激素敏感性前列腺癌。
在一个实施方式中，癌症是去势抵抗性(castrate resistant)前列腺癌。
在一个实施方式中，癌症是非转移性去势抵抗性前列腺癌。
在另一个实施方式中，癌症处于转移状态。
因此，在一个实施方式中，癌症是转移性去势抵抗性前列腺癌。
在本发明的另一个实施方式中，癌症处于非转移状态。
因此，在一个实施方式中，癌症是非转移性去势抵抗性前列腺癌。
可以按照WO2009/047563中描述的步骤制备AZD5363。可以按照WO2006/124118中描述的步骤制备MDV-3100。可以按照WO2010/092371中描述的步骤制备AZD3514及其药学上可接受盐。可以按照WO 1993/20097中描述的步骤制备阿比特龙。可使用本领域技术人员众所周知的酯化条件和反应剂，由阿比特龙制备阿比特龙的酯前体药物，例如乙酸阿比特龙酯。可按照EP0100172中所描述的步骤制备比卡鲁胺。
根据本发明，提供一种联合药物，该联合药物包含用作药剂的AZD5363或其药学上可接受盐与MDV-3100。
根据本发明，提供一种联合药物，该联合药物包含用作药剂的AZD5363或其药学上可接受盐与AZD3514或其药学上可接受盐。
根据本发明，提供一种联合药物，该联合药物包含用作药剂的AZD5363或其药学上可接受盐与阿比特龙或其药学上可接受盐。
根据本发明，提供一种联合药物，该联合药物包含用作药剂的AZD5363或其药学上可接受盐与乙酸阿比特龙酯或其药学上可接受盐。
根据本发明，提供一种联合药物，该联合药物包含用作药剂的AZD5363或其药学上可接受盐与及阿比特龙或乙酸阿比特龙酯或其药学上可接受盐。
根据本发明，提供一种联合药物，该联合药物包含用作药剂的AZD5363或其药学上可接受盐与比卡鲁胺。
根据本发明的另一方面，提供一种药物组合物，该药物组合物包含AZD5363或其药学上可接受盐与MDV-3100，连同药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的另一方面，提供一种药物组合物，该药物组合物包含AZD5363或其药学上可接受盐与和AZD3514或其药学上可接受盐，连同药学上可接受的稀释剂或载体。 
根据本发明的另一方面，提供一种药物组合物，该药物组合物包含AZD5363或其药学上可接受盐与阿比特龙或其药学上可接受盐，连同药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的另一方面，提供一种药物组合物，该药物组合物包含AZD5363或其药学上可接受盐，与乙酸阿比特龙酯或其药学上可接受盐，连同药学上可接受的稀释剂或载体。
在一个实施方式中，提供一种药物产品，该药物产品包含：
(i)药物组合物，其包含AZD5363或其药学上可接受盐、连同药学上可接受的稀释剂或载体；和
(ii)药物组合物，其包含其它联合药物伴侣或其药学上可接受盐、连同药学上可接受的稀释剂或载体。
如在上文中的规定，在提到“其它联合药物伴侣”的情况下，除非上下文另有规定，它是指MDV-3100、AZD3514、阿比特龙或其酯前体药物(例如乙酸阿比特龙酯)、或比卡鲁胺中的一种，从而提供本发明的一系列的的其它具体实施方式。
在一个方面，提供一种治疗温血动物(例如人)中的癌症的方法，该方法包括向所述动物给予有效量的AZD5363或其药学上可接受盐，连同有效量的“其它联合药物伴侣”(如上所定义的)或其药学上可接受盐。 
在一个方面，在提及“癌症的治疗”的情况下，应该理解的是它可以指代转移(即癌播散（cancer spread）)的预防和治疗。
因此，可以将本发明的联合药物用于治疗无转移的患者以便阻止转移的发生、或者延长在转移发生前的时间段，并且可以将本发明的组合物用于已发生转移的患者以便对转移本身进行治疗。此外，癌症的治疗可以指代对确定的原发性肿瘤和正在形成的原发性肿瘤的治疗。
因此，在一个方面中，癌症治疗涉及转移的预防。
在本发明的另一方面，癌症的治疗涉及转移的治疗。
在本发明的另一方面，癌症的治疗涉及对确定的(established)原发性一个或多个肿瘤或者正在形成的原发性一个或多个肿瘤的治疗。
在一个实施方式中，癌症的治疗涉及对原发性癌和转移的治疗。
在本文中，癌症的治疗可以是指对癌症本身的预防。
根据本发明的另一方面，提供一种试剂盒，该试剂盒包含AZD5363或其药学上可接受盐与“其它联合药物伴侣”(如上所定义的)或其药学上可接受盐；任选地使用说明书。 
根据本发明的另一方面，提供一种试剂盒，该试剂盒包含：
(a)在第一单位剂型中的AZD5363或药学上可接受盐；
(b)在第二单位剂型中的“其它联合药物伴侣”(如上所定义的)或其药学上可接受盐；
(c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器装置；和任选地
(d)使用说明书。
单位剂型的的一个实例可以是用于口服给药的片剂。
根据本发明的另一方面，提供一种用于治疗癌症的药物组合物，该组合物包含AZD5363或其药学上可接受盐、以及“其它联合药物伴侣”(如上所定义的)或其药学上可接受盐；连同药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的另一方面，提供一种用于治疗癌症的药物组合物，该药物组合物包含AZD5363或其药学上可接受盐，连同药学上可接受的稀释剂或载体；连同包含“其它联合药物伴侣”(如上所定义的)或其药学上可接受盐的药物组合物；连同药学上可接受的稀释剂或载体。
药物组合物可以采用适合于口服给药的剂型，例如片剂或胶囊；适合于胃肠外注射(包括静脉、皮下、肌内注射、静脉注射或输液)的剂型，如无菌的溶液、悬浮液或乳剂；适合于局部给药的剂型，例如软膏剂或霜剂；或者适合直肠给药的剂型，例如栓剂。一般来说，可通过使用常规辅料的常规方式来制备上述组合物。
根据本发明的另一方面，提供用于治疗癌症的试剂盒，该试剂盒包含AZD5363或其药学上可接受盐、以及“其它联合药物伴侣”(如上所定义的)或其药学上可接受盐、任选地使用说明书。 
根据本发明的另一方面，提供一种用于治疗癌症的试剂盒，该试剂盒包含：
(a)在第一单位剂型中的AZD5363或其药学上可接受盐；
(b)在第二单位剂型中的“其它联合药物伴侣”(如上所定义的)或其药学上可接受盐；和
(c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器装置；和任选地
(d)使用说明书。
根据本发明的另一特征，提供AZD5363或其药学上可接受盐，连同“其它联合药物伴侣”(如上所定义的)或其药学上可接受盐在治疗癌症的药剂的生产中的用途。
医生可以方便地或者在医学上适当地决定使用联合药物产品的准确剂量和时间表，使得该联合药物产品的各活性组分可以不必在单个剂型内以固定的剂量而共同存在。因此，医生或药剂师可以容易地制备用于例如治疗温血动物(例如人中)中的癌症的同时、分别或序贯联合用药的包含该活性联合药物产品的联合药物药剂。
根据本发明的另一个特征，提供AZD5363或其药学上可接受盐、连同“其它联合药物伴侣”(如上所定义的)或其药学上可接受盐在用于医药的联合药物药剂的制备中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供AZD5363或药学其药学上可接受盐、连同“其它联合药物伴侣”(如上所定义的)或其药学上可接受盐在医药中的同时、分别或序贯组合应用的联合药物药剂的制备中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供AZD5363或其药学上可接受盐、连同“其它联合药物伴侣”(如上所定义的)或其药学上可接受盐在用于治疗癌症的同时、分别或序贯组合应用的联合药物药剂的制备中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供AZD5363或其药学上可接受盐、连同“其它联合药物伴侣”(如上所定义的)或其药学上可接受盐在用于治疗温血动物(例如人)中的癌症的同时、分别或序贯联合应用的联合药物药剂的制备中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供AZD5363或其药学上可接受盐、连同“其它联合药物伴侣”(如上所定义的)或其药学上可接受盐在用于治疗温血动物(例如人)中的癌症的分别组合应用的联合药物药剂的制备中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供AZD5363或其药学上可接受盐、连同“其它联合药物伴侣”(如上所定义的)或其药学上可接受盐在用于治疗温血动物(例如人)中的癌症的序贯组合应用的联合药物药剂的制备中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供AZD5363或其药学上可接受盐、连同其它联合药物伴侣(如上所定义的)或其药学上可接受盐在用于治疗癌症的联合药物药剂的制备中的用途。
因此，提供AZD5363或其药学上可接受盐、连同“其它联合药物伴侣”(如上所定义的)或其药学上可接受盐在用于治疗温血动物(例如人)中的癌症的药剂的生产中的用途。
根据本发明的另一方面，提供一种用于治疗癌症的联合药物，该联合药物包含AZD5363或其药学上可接受盐与其它“联合药物伴侣”(如上所定义的)或其药学上可接受盐。
在一个实施方式中，提供用于治疗温血动物(例如人)中的癌症的AZD5363或其药学上可接受盐、和“其它联合药物伴侣”(如上所定义的)或其药学上可接受盐。
在一个实施方式中，提供用于治疗温血动物(例如人)中癌症的AZD5363或其药学上可接受盐、和“其它联合药物伴侣”(如上所定义的)或其药学上了接受盐，其中将AZD5363或其药学上可接受盐、和“其它联合药物伴侣”(如上所定义的)或其药学上可接受盐向温血动物同时、分别或序贯地给药。
根据本发明的另一方面，提供一种用于治疗癌症的联合治疗，该联合治疗包括将有效量的AZD5363或其药学上可接受盐，任选地连同药学上可接受的稀释剂或载体、和有效量的“其它联合药物伴侣”(如上所定义的)或其药学上可接受盐、任选地连同药学上可接受的稀释剂或载体向需要这种治疗性治疗的温血动物(例如人)同时、分别或序贯地给药。
可以通过使用在本领域众所周知的常规药用辅料的常规步骤，而获得本发明的组合物。因此，用于口服使用的该组合物可含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
通常可在5-5000 mg/m2动物体表面积的范围内即大约0.1-100 mg/kg的单位剂量(这通常提供治疗有效剂量)下，将化合物(例如AZD5363)向温血动物给药。单位剂型(诸如片剂或胶囊)通常将含有例如1-250 mg的活性成分。优选地采用在1-50 mg/kg范围内的每日剂量，例如4-7 mg/kg每日二次。然而，必须根据被治疗的主体、具体给药途径、和被治疗疾病的严重程度来改变每日剂量。因此，正在治疗任何具体患者的医师可以决定最佳剂量。例如，适合于口服给药的本发明药物组合物可以包含在0.5%羟丙基甲基纤维素(HPMC)中的1-200 mg/mL的AZD5363。适合于口服给药的可选的药物剂型涉及作为在标准胶囊内的采用结晶粉末形式的AZD5363单独使用。
在一个实施方式中，在给药的这些天中将AZD5363以150-300 mg/日的剂量向患者给药。
在一个实施方式中，在给药的这些天中将AZD5363以200-350 mg/日的剂量向患者给药。
在另一个实施方式中，在给药的这些天中将AZD5363以240-320 mg/日的剂量向患者给药。
在另一个实施方式中，在给药的这些天中将AZD5363以320-400 mg/日的剂量向患者给药。
在一个实施方式中，在给药时这些天中将AZD5363以300-500 mg/日的剂量向患者给药。
在一个实施方式中，给药的这些天中将AZD5363以320-480 mg/日的剂量向患者给药。
在一个实施方式中，在给药的这些天中将AZD5363以300-650 mg/日的剂量向患者给药。
在一个实施方式中，在给药的这些天中将AZD5363以350-600 mg/日的剂量向患者给药。
在一个实施方式中，在给药的这些天中将AZD5363以300-1100 mg/日的剂量向患者给药。
在一个实施方式中，在给药的这些天中将AZD5363以400-1000 mg/日的剂量向患者给药。
在一个实施方式中，在给药的这些天中将AZD5363以150-300 mg/日的剂量向患者给药，并且在一周中的每一天给药(即连续给药)。
在一个实施方式中，给药的这些天中将AZD5363以200-350 mg/日向患者给药在，并且在一周中的每一天给药(即连续给药)。
在一个实施方式中，在给药的这些天中将AZD5363以240-320 mg/日的剂量向患者给药，并且在一周中的每一天给药(即连续给药)。
在另一个实施方式中，在给药的这些天中将AZD5363以320-400 mg/日的剂量向患者给药，并且在7天的给药周期内连续4天给药然后连续3天不给药。
在一个实施方式中，在给药的这些天中将AZD5363以300-500 mg/日的剂量向患者给药，并且在7天的给药周期内连续4天给药然后连续3天不给药。
在一个实施方式中，在给药的这些天中将AZD5363以320-480 mg/日的剂量向患者给药，并且在7天的给药周期内连续4天给药然后连续3天不给药。
在一个实施方式中，在给药的这些天中将AZD5363以300-650 mg/日的剂量向患者给药，并且在7天给药周期内连续2天给药然后连续5天不给药。
在一个实施方式中，在给药的这些天中将AZD5363以350-600 mg/日的剂量向患者给药，并且在7天的给药周期内连续2天给药然后连续5天不给药。
在一个实施方式中，在给药的这些天中将AZD5363以300-1100mg/日的剂量向患者给药，并且在7天的给药周期内连续2天给药然后连续5天不给药。
在一个实施方式中，在给药的这些天中将AZD5363以400-1000 mg/日的剂量向患者给药，并且在7天的给药周期内连续2天给药然后连续5天不给药。
“其它联合药物伴侣”(如上面的定义)通常将以作为治疗有效剂量的熟练的医师已知的单位剂量向温血动物给药。就单个剂型而言，可将活性成分以适当的和方便的量(组合物的总量的约5至约98重量%)与辅料混合。单位剂型通常将含有约20 mg至约500 mg的各活性成分。然而，必须根据被治疗主体、具体给药途径、和被治疗疾病的严重程度改变每日剂量。因此，可由正在治疗任何具体患者的医师来决定最佳剂量。
每个药物的剂量和它们的比例必须构成为以便获得最佳可能治疗效果，正如由国家和国际指导原则所定义的(该指导原则被定期地复查和重新定义)。
在一个实施方式中(当“其它联合药物伴侣”是乙酸阿比特龙酯时)，在给药的这些天中将乙酸阿比特龙酯以750-1250 mg/日的剂量向患者口服给药。
在一个实施方式中(当“其它联合药物伴侣”是乙酸阿比特龙酯时)，在给药的这些天中将乙酸阿比特龙酯以450-1250 mg/日的剂量向患者口服给药。 
在一个实施方式中(当“其它联合药物伴侣”是乙酸阿比特龙酯时)，在给药的这些天中将乙酸阿比特龙酯以450-1250 mg/日的剂量向患者口服给药，并且在一周中的每一天给药(即连续给药)。
在一个实施方式中(当“其它联合药物伴侣”是乙酸阿比特龙酯时)， 在给药的这些天中将乙酸阿比特龙酯以750-1250 mg/日的剂量向患者口服给药，并且在一周中的每一天给药(即连续给药)。
在另一个实施方式中(当“其它联合药物伴侣”是乙酸阿比特龙酯时)，在给药的这些天中将乙酸阿比特龙酯以800-1200 mg/日的剂量向患者口服给药。
在另一个实施方式中(当“其它联合药物伴侣”是乙酸阿比特龙酯时)，在给药的这些天中将乙酸阿比特龙酯以800-1200 mg/日的剂量向患者口服给药，并且在一周中的每一天给药(即连续给药)。
在另一个实施方式中(当“其它联合药物伴侣”是乙酸阿比特龙酯时)，在给药的这些天中将乙酸阿比特龙酯以900-1100 mg/日的剂量向患者口服给药。
在另一个实施方式中(当“其它联合药物伴侣”是乙酸阿比特龙酯时)，在给药的这些天将乙酸阿比特龙酯以900-1100 mg/日的剂量向患者口服给药，并且在一周中的每一天给药(即连续给药)。
在其它实施方式中(当“其它联合药物伴侣”是乙酸阿比特龙酯时)，也给予患者治疗有效量的泼尼松。这种泼尼松的给药可在一周中的每一天进行。泼尼松的治疗有效量可以是5-20 mg/日(例如总量为10 mg/日)。
在其它实施方式中(当“其它联合药物伴侣”是乙酸阿比特龙酯时)，不同时用泼尼松对患者进行治疗。
在一个实施方式中(当“其它联合药物伴侣”是MDV-3100时)，在给药的这些天中将MDV-3100以140-180 mg/日的剂量向患者口服给药。
在另一个实施方式中(当“其它联合药物伴侣”是MDV-3100时)，在给药的这些天中将MDV-3100以150-170 mg/日的剂量向患者口服给药。
在一个实施方式中(当“其它联合药物伴侣”是MDV-3100时)，在给药的这些天中将MDV-3100以140-180 mg/日的剂量向患者口服给药，并且在一周中的每一天给药(即连续给药)。
在另一个实施方式中(当“其它联合药物伴侣”是MDV-3100时)，在给药的这些天中将MDV-3100以150-170 mg/日向患者口服给药，并且在一周中的每一天给药(即连续给药)。
附图说明
图1：由于AZD5363与MDV3100的联合用药所导致的LNCaP细胞中的细胞生长抑制和增加的细胞死亡。
图2：由于AZD5363与MDV3100的联合用药所导致的VCAP细胞中的细胞生长抑制和增加的细胞死亡。
图3：由于AZD5363与比卡鲁胺的联合用药所导致的在LNCaP异种移植物模型中的增强的抗肿瘤效能。
图1示出了在0.1 μM至10 μM范围内(n=3)的各浓度的AZD5363(单药治疗或者连同5种不同浓度的MDV-3100)的LNCaP细胞的平均生长%。正值(0至100%)表示抗增殖效果，负值(0至-100%)是用于细胞杀伤。这些结果表明AZD5363作为单药治疗可以抑制LNCaP细胞的生长并引起细胞死亡，并且通过与MDV-3100一起的治疗协同地增强此效果。
图2示出了作为单药治疗或者连同5种浓度的MDV-3100的、在0.1 μM至10 μM的范围内(n=3)的各浓度AZD5363的VCAP细胞中的平均生长%。正值(0至100%)表示抗增殖效果，负值(0至-100%)是用于细胞杀伤。这些结果表明AZD5363作为单药治疗可以抑制VCAP细胞的生长，并且通过与MDV-3100一起的治疗协同地增强此效果。
图3示出了当利用单药治疗和包括AZD5363和比卡鲁胺的联合治疗进行治疗时小鼠中的平均肿瘤体积。尽管在该附图中未示出，但图中示出的“AZD5363+比卡鲁胺”数据涉及与附图中示出的AZD5363单独给药和比卡鲁胺单独给药相同的剂量和时间表，即AZD5363是1OO mg/kg，1日1次， 5天给药，2天停用，连同比卡鲁胺(50 mg/kg，1日1次。
实验的详细内容
AZD5363与MDV-3100的组合
将LNCaP和VCAP前列腺肿瘤细胞系(美国组织培养物保藏中心)在补充了10% FCS和2 mM L-谷氨酰胺的RMPI中进行常规培养。为了确定AZD5363和MDV-3100(以单药治疗或者联合药物的形式)对细胞生长的作用，而执行使用SytoxGreen端点的增殖检测，以测量5天后的活细胞数。简单地，分别以1500或 2500个细胞/孔的密度将LNCAP或VCAP细胞播种在384孔板中，静置以使细胞附着一夜。然后在6×6矩阵格中，向细胞给予浓度增加的AZD5363(0.01-1 μM)、MDV-3100(0.1-10 μM)或者各药剂的组合。在暴露于化合物中的5天后，以0.13 mmol/L的最终浓度将稀释于TBS-EDTA(TBS=Tris缓冲的生理盐水，EDTA=乙二胺四乙酸)缓冲液中的Sytox Green核酸染料(Invitrogen公司)添加到细胞中， Acumen Explorer检测死亡细胞数。然后通过添加皂苷(最终浓度为0.03%，稀释于TBS-EDTA缓冲液中)而使细胞透化(permeabilised)，保温培养一夜并测量总细胞计数。然后，通过从细胞总数中减去每孔的死亡细胞数而确定活细胞计数。进行给药前测量以显示实验开始时(Tz)的活细胞数，这是治疗方案是否已导致细胞死亡的指示。利用如下的NCI公式给出数据(表示为生长%)：
[(Ti-Tz)/(C-Tz)]×100，用于Ti>/=Tz的浓度
[(Ti-Tz)/Tz]×100，用于Ti<Tz的浓度。
其中，“Tz”代表在时间零处的活细胞数，“C”代表对照生长，“Ti”代表在各给药方案中存在的活细胞数。该公式给出了-100%至+100%的生长百分率。负评分是用于细胞杀伤，正评分是用于抗增殖。图1和图2中给出了数据。利用由C.Harbron所描述的统一方法来评价该药物组合的协同作用(Stat. Med. 2010年7月20日；29(16)：1746-56)。
 
三次实验的联合指数和p值
<1的联合指数表示协同作用。“p值”与统计显著性有关。
 
AZD5363与比卡鲁胺的组合
在去势抵抗性前列腺癌的体内异种移植模型中，AZD5363与比卡鲁胺的组合导致比单药治疗更强的肿瘤生长抑制：
将LNCaP前列腺癌细胞(PTEN基因缺失，雄激素受体阳性)移植入无胸腺雄性裸小鼠的侧面。对肿瘤生长和血清中前列腺特异性抗原(PSA)的浓度进行监测。当血清PSA浓度超过50 ng/mL时，将小鼠阉割。将小鼠随机分组，当PSA浓度恢复到至少50 ng/mL时开始治疗。AZD5363单药治疗(100 mg/kg，1日1次，5天给药，2天停止)导致肿瘤体积的56%抑制，比卡鲁胺单药治疗(50 mg/kg，1日1次)导致肿瘤体积的42%抑制。联合药物明显地更加有效，并导致肿瘤体积的85%抑制。该数据表明AZD5363与雄激素拮抗剂比卡鲁胺的联合药物的耐受性良好，导致比各化合物的同等单药治疗给药更大的效能。将结果示于图3中。

Claims (17)

1.联合药物，其包含：
AZD5363，或其药学上可接受盐；
以及选自如下的雄激素受体信号传导调节剂：
MDV-3100；
AZD3514；
阿比特龙，或其酯前体药物；和
比卡鲁胺；
或者其药学上可接受盐。
2.如权利要求1所述的联合药物，其包含AZD5363或其药学上可接受盐；以及是MDV-3100的雄激素受体信号传导调节剂。
3.如权利要求1所述的联合药物，其包含AZD5363或其药学上可接受盐；以及是阿比特龙或乙酸阿比特龙酯的雄激素受体信号传导调节剂，或者其药学上可接受盐。
4.如权利要求1至3中任一项所述的联合药物，所述联合药物用作药剂。
5.如权利要求1至3中任一项所述的联合药物，所述联合药物用作癌症治疗中的药剂。
6.如权利要求5所述的联合药物，其中所述癌症是前列腺癌。
7.如权利要求5所述的联合药物，其中所述癌症是去势抵抗性前列腺癌。
8.试剂盒，其包含：
(a)在第一单位剂型中的AZD5363或药学上可接受盐；
(b)在第二单位剂型中的MDV-3100；
(c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器装置；和
任选地使用说明书。
9.试剂盒，其包含：
(a)在第一单位剂型中的AZD5363或药学上可接受盐；
(b)在第二单位剂型中的阿比特龙或乙酸阿比特龙酯、或者其药学上可接受盐；
(c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器装置；和
任选地使用说明书。
10.如权利要求6或7所述的试剂盒，其中所述试剂盒用于癌症的治疗。
11.如权利要求6或7所述的试剂盒，其中所述试剂盒用于前列腺癌的治疗。
12.如权利要求10所述的试剂盒，其中所述试剂盒用于去势抵抗性前列腺癌的治疗。
13.用于治疗癌症的联合治疗方法，其包括将有效量的：AZD5363或其药学上可接受盐，任选地连同药学上可接受的稀释剂或载体；
和有效量的MDV-3100，任选地连同药学上可接受的稀释剂或载体，
向需要这种治疗性治疗的温血动物，例如人，
同时、分别或序贯地给药。
14.用于治疗癌症的联合治疗方法，其包括将有效量的：AZD5363或其药学上可接受盐，任选地连同药学上可接受的稀释剂或载体；
和有效量的阿比特龙或乙酸阿比特龙酯或其药学上可接受盐，任选地连同药学上可接受的稀释剂或载体，
向需要这种治疗性治疗的温血动物，例如人，
同时、分别或序贯地给药。
15.如权利要求13或14所述的联合治疗方法，其用于前列腺癌的治疗。
16.如权利要求13或14所述的联合治疗方法，其中所述癌症是去势抵抗性前列腺癌。
17.如权利要求13或14所述的联合治疗方法，其中所述癌症是转移性去势抵抗性前列腺癌。
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