ES2762250T3 - Tratamiento combinado del cáncer - Google Patents

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Abstract

Una combinacion que comprende: (S)-4-amino-N-(1-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxamida (AZD5363), o una sal farmaceuticamente aceptable de este, con un modulador de la senalizacion del receptor androgenico seleccionado entre: 4-{3-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il}-2-fluoro-N-metilbenzamida (MDV-3100); y N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-hidroxi-2-metilpropanamida (bicalutamida); o una sal farmaceuticamente aceptable de estos.

Description

DESCRIPCIÓN
Tratamiento combinado del cáncer
La presente invención se refiere a una combinación que comprende (S)-4-amino-N-(1-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxamida (“AZD5363”), o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, y al menos otro modulador de la señalización del receptor androgénico seleccionado entre 4-{3-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il}-2-fluoro-N-metilbenzamida (“MDV-3100”, también conocida como enzalutamida) y N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-hidroxi-2-metilpropanamida (“bicalutamida”); o una sal farmacéuticamente aceptable de estos. Cada una de estas combinaciones puede resultar útil en el tratamiento o profilaxis del cáncer. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales combinaciones. La invención también se refiere a un kit que comprende tales combinaciones.
Se estima que el cáncer afecta a unos 10 millones de personas en todo el mundo. Esta cifra incluye la incidencia, prevalencia y mortalidad. En Asia se han registrado más de 4.4 millones de casos de cáncer, incluidos 2.5 millones de casos en Asia Oriental, que tiene el índice de incidencia más alto de todo el mundo. En comparación, Europa presenta 2.8 millones de casos, América del Norte 1.4 millones de casos y África 627000 casos.
En GB y EE. UU., por ejemplo, más de una de cada tres personas contraerá cáncer en algún momento de su vida. Se estima que la mortalidad debida al cáncer en los EE. UU. representa aproximadamente 600 000 casos al año, aproximadamente uno de cada cuatro fallecimientos, en segundo lugar solo tras enfermedades cardíacas como porcentaje de todos los fallecimientos, y en segundo lugar tras los accidentes como causa de fallecimiento en niños de edades comprendidas entre 1 y 14 años. En la actualidad se estima que la incidencia del cáncer en los EE. UU. es de 1380 000 nuevos casos anualmente, sin incluir aproximadamente 900 000 casos de cáncer de piel no melánico (basal y espinocelular).
El cáncer también es la principal causa de morbilidad en el Reino Unido, donde se registraron cerca de 260 000 nuevos casos (sin incluir el cáncer de piel no melánico) en 1997. El cáncer es una enfermedad que afecta principalmente a gente de edad más avanzada, donde el 65% de los casos ocurre en personas mayores de 65 años. Debido a que la esperanza de vida media en GB casi se ha duplicado desde mediados del siglo XIX, la población que corre el riesgo de sufrir cáncer se ha incrementado. El índice de mortalidad debido a otras causas de fallecimiento, tales como enfermedades cardíacas, ha disminuido en los últimos años, mientras que los fallecimientos debidos al cáncer han permanecido relativamente estables. Como resultado, se diagnosticará cáncer a 1 de cada 3 personas durante su vida y 1 de cada 4 personas fallecerá debido al cáncer. En las personas menores de 75 años, los fallecimientos debidos al cáncer sobrepasan los fallecimientos debidos a enfermedades del aparato circulatorio, que incluyen la cardiopatía isquémica y el accidente cerebrovascular. En el año 2000, hubo 151 200 fallecimientos debidos al cáncer. Más de un quinto (22%) de estos fueron debidos a los carcinomas broncopulmonares, y un cuarto (26%) al cáncer de intestino grueso, mama y próstata.
A nivel mundial, las tasas de incidencia y mortalidad de ciertos tipos de cáncer (de estómago, mama, próstata, piel y demás) tienen amplias diferencias geográficas que se atribuyen a influencias raciales, culturales y especialmente ambientales. Existen más de 200 tipos diferentes de cáncer, pero los cuatro tipos principales, broncopulmonar, de mama, de próstata y colorrectal, representan más de la mitad de todos los casos diagnosticados en GB y EE. Uu .
Las opciones actuales para tratar el cáncer incluyen la resección quirúrgica, la radioterapia externa y/o la quimioterapia sistémica. Estas son parcialmente exitosas en algunas formas de cáncer, pero no tienen éxito en otras. Claramente se necesitan tratamientos terapéuticos nuevos y/o mejorados.
AZD5363 se describe, entre otros muchos ejemplos, en la publicación de la solicitud de patente internacional WO2009/047563. En esta aplicación se declara que los compuestos divulgados en ella "pueden aplicarse como una sola terapia o pueden incluir, además de un compuesto de la invención, cirugía convencional, radioterapia o quimioterapia". El documento WO2009/047563 sugiere entonces la combinación de derivados de pirrolo[2,3-D]pirimidina con muchos agentes antitumorales potenciales, incluida la bicalutamida, pero en ningún punto del documento WO2009/047563 se hace ninguna mención a m DV-3100, AZD3514 o abiraterona, y en ningún punto se divulga la combinación específica de AZD5363 con bicalutamida.
El documento WO2010/092371 sugiere la combinación de derivados de triazolo[4,3-B]piridazina con inhibidores de cinasas AKT para el tratamiento del cáncer.
Sorprendentemente, ciertas combinaciones de acuerdo con la presente invención pueden tener un beneficio particular para el tratamiento del cáncer, donde se observa un efecto sinérgico cuando se utiliza la combinación en comparación con la utilización de cualquiera de los integrantes de la combinación solos.
De acuerdo con la presente invención se puede considerar que un tratamiento combinado proporciona un efecto sinérgico si el efecto es terapéuticamente superior, medido, por ejemplo, por la magnitud de la respuesta, la velocidad de la respuesta, el tiempo de evolución de la enfermedad o el periodo de supervivencia, al alcanzable administrando dosis de uno u otro de los componentes del tratamiento combinado a sus dosis convencionales. Por ejemplo, el efecto del tratamiento combinado es sinérgico si la utilización de la combinación es superior al efecto alcanzable con AZD5363 o uno de los integrantes de la combinación especificados, cuando se utilizan solos. Además, el efecto del tratamiento combinado es sinérgico si se obtiene un efecto beneficioso en un grupo de pacientes que no responden (o responden de manera poco satisfactoria) a AZD5363 o a uno de los integrantes de la combinación especificados, cuando se utilizan solos. Además, se puede considerar que el efecto que proporciona el tratamiento combinado es un efecto sinérgico si uno de los componentes se administra con su dosis convencional y el o los otros componentes se administran con una dosis reducida y el efecto terapéutico, medido, por ejemplo, por la magnitud de la respuesta, la velocidad de la respuesta, el tiempo de evolución de la enfermedad o el periodo de supervivencia, es equivalente al alcanzable con la administración de cantidades convencionales de los componentes del tratamiento combinado. En particular, se considera que la sinergia está presente si la dosis convencional de AZD5363 o de un integrante específico de la combinación se puede reducir sin detrimento de uno o más factores tales como: la magnitud de la respuesta, la velocidad de la respuesta, el tiempo de evolución de la enfermedad y los datos de supervivencia, en particular sin detrimento de la duración de la respuesta, pero con pocos y/o menos efectos secundarios molestos que aquellos que ocurren cuando se utilizan las dosis convencionales de cada componente.
Además, se puede considerar que el efecto que proporciona un tratamiento combinado es un efecto sinérgico si para uno o dos de los componentes se pueden administrar dosis con una frecuencia menor que la de la programación de la administración de las dosis utilizada para la administración de las dosis convencional de cada componente cuando se utilizan solos, a la vez que no ejerce un impacto adverso sobre el efecto beneficioso que se conseguiría por lo demás mediante la utilización de cantidades convencionales de un agente utilizado solo. En particular, se considera que la sinergia está presente si la frecuencia de administración de dosis de AZD5363 y/o un integrante especificado de la combinación se puede reducir respecto a la que de otra manera se requeriría/sería convencional cuando se utiliza uno de los integrantes de la combinación solo, sin detrimento de uno o más factores tales como: la magnitud de la respuesta, la velocidad de la respuesta, el tiempo de evolución de la enfermedad y los datos de supervivencia, en particular sin detrimento de la duración de la respuesta, pero con pocos y/o menos efectos secundarios molestos que aquellos que ocurren cuando se utilizan las dosis/programación convencionales de cada componente.
Sorprendentemente, de acuerdo con la presente invención, se ha descubierto que la utilización combinada de AZD5363 con ciertos moduladores de la señalización del receptor androgénico específicos proporciona un efecto sinérgico y puede, por lo tanto, proporcionar un método mejorado para tratar el cáncer.
Por lo tanto, en el primer aspecto de la invención se proporciona una combinación que comprende:
AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
con un modulador de la señalización del receptor androgénico seleccionado entre:
MDV-3100;
y
bicalutamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
Una sal farmacéuticamente aceptable es, por ejemplo, una sal de adición con un ácido obtenida con un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico o ácido maleico.
En cualquier divulgación de la presente, un profármaco de tipo éster de abiraterona puede ser un compuesto donde se une un grupo alcanoílo C1-6 al grupo hidroxilo de abiraterona. En cualquier divulgación, un profármaco de tipo éster de abiraterona puede ser un compuesto donde se une un grupo alcanoílo C1-3 al grupo hidroxilo de abiraterona. En cualquier divulgación, un profármaco de tipo éster de abiraterona puede ser un compuesto donde se une un grupo alcaloíloC2 al grupo hidroxilo de abiraterona (es decir, acetato de abiraterona).
En la presente, cuando se utiliza el término “combinación/combinado” se sobreentenderá que esto se puede referir a la administración simultánea, separada o secuencial de los componentes de la combinación.
En una realización "combinación/combinado" se refiere a la administración simultánea de los componentes de la combinación.
En una realización "combinación/combinado" se refiere a la administración por separado de los componentes de la combinación.
En una realización "combinación/combinado" se refiere a la administración secuencial de los componentes de la combinación.
Las realizaciones mencionadas anteriormente se pueden combinar con cualquier otro u otros aspectos, reivindicaciones o realizaciones o con cualquier combinación de otro u otros aspectos, reivindicaciones o realizaciones, tal como se han definido en la presente, a menos que el contexto requiera lo contrario, para proporcionar aspectos, realizaciones y reivindicaciones adicionales.
Cuando la administración es secuencial o por separado, el retraso en la administración del segundo componente no deberá ser tal que cause la pérdida del beneficio del efecto provocado por el uso de la combinación. Por lo tanto, en una realización un tratamiento secuencial o por separado de este tipo puede conllevar la administración de cada componente de la combinación dentro de un periodo de 11 días.
En otra realización, este periodo es de 10 días.
En otra realización, este periodo es de 9 días.
En otra realización, este periodo es de 8 días.
En otra realización, este periodo es de 7 días.
En otra realización, este periodo es de 6 días.
En otra realización, este periodo es de 5 días.
En otra realización, este periodo es de 4 días.
En otra realización, este periodo es de 3 días.
En otra realización, este periodo es de 2 días.
En otra realización, este periodo es de 24 horas.
En otra realización, este periodo es de 12 horas.
En otra realización, este periodo es de 8 horas.
En otra realización, este periodo es de 6 horas.
Puede resultar ventajoso, dentro de un ciclo posológico dado, administrar un componente específico (A) de la combinación antes del otro (B) - es decir, dosis secuencial. Por lo tanto, cuando se utiliza la dosis secuencial con múltiples ciclos posológicos consecutivos, esta conlleva naturalmente la administración de dosis de A y después B dentro de un periodo relativamente corto, seguido de un periodo relativamente largo en el cual no se administra ninguna dosis de ningún componente, antes de que se administren de nuevo dosis de A y después de B.
Por lo tanto, en una realización la administración secuencial comprende la administración secuencial de AZD5363 antes de la administración del otro integrante de la combinación dentro de un ciclo posológico.
En la presente, donde se menciona "el otro integrante de la combinación", a menos que el contexto requiera lo contrario, esto se refiere a MDV-3100 o bicalutamida; con el fin de proporcionar una serie de realizaciones adicionales de la invención. En otra realización la administración secuencial comprende la administración secuencial del "otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente) antes de la administración de AZD5363 con un ciclo posológico. Los ciclos posológicos pueden estar separados por varios días en los que no se administra ninguno de los componentes activos de la combinación.
En una divulgación se proporciona una combinación que comprende:
AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
con un modulador de la señalización del receptor androgénico seleccionado entre:
MDV-3100;
AZD3514;
abiraterona o acetato de abiraterona; y
bicalutamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En una divulgación se proporciona una combinación que comprende:
AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
con un modulador de la señalización del receptor androgénico seleccionado entre:
MDV-3100;
AZD3514;
acetato de abiraterona; y
bicalutamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En una divulgación se proporciona una combinación que comprende:
AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
con un modulador de la señalización del receptor androgénico seleccionado entre:
MDV-3100;
AZD3514;
abiraterona; y
bicalutamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En una realización se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, con MDV-3100.
En una realización se proporciona una combinación que comprende AZD5363 con MDV-3100.
En una divulgación se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, con AZD3514, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En una divulgación se proporciona una combinación que comprende AZD5363 y AZD3514.
En una divulgación se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, con abiraterona o un profármaco de tipo éster de esta, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
En una divulgación se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, con abiraterona o acetato de abiraterona.
En una divulgación se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, con abiraterona.
En una divulgación se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, con acetato de abiraterona.
En una divulgación se proporciona una combinación que comprende AZD5363 con abiraterona o acetato de abiraterona.
En una realización se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, con bicalutamida.
En una realización se proporciona una combinación que comprende AZD5363 con bicalutamida.
En esta memoria descriptiva, cualquier número de aspectos o realizaciones que se mencionen en la presente se pueden combinar entre sí en cualquier combinación (a menos que el contexto requiera lo contrario) para proporcionar realizaciones adicionales de la invención.
Cuando se hace referencia al cáncer, se puede referir al cáncer de esófago, mieloma, cáncer hepatocelular, cáncer pancreático, cáncer de cuello uterino, tumor de Ewing, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, melanoma, carcinoma broncopulmonar - carcinoma broncopulmonar no microcítico (NSCLC, por sus siglas en inglés) y carcinoma broncopulmonar microcítico (SCLC, por sus siglas en inglés) -, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer cerebral, cáncer renal, linfoma y leucemia.
En una realización, el cáncer puede ser cáncer de próstata.
En una realización el cáncer es un cáncer de próstata sensible a las hormonas.
En una realización el cáncer es un cáncer de próstata resistente a la castración.
En una realización el cáncer es un cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico.
En otra realización el cáncer se encuentra en un estado metastásico.
Por lo tanto, en una realización el cáncer es un cáncer de próstata resistente a la castración metastásico.
En una realización adicional de la invención, el cáncer se encuentra en un estado no metastásico.
Por lo tanto, en una realización el cáncer es un cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico.
Se puede preparar AZD5363 de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento WO2009/047563. Se puede preparar MDV-3100 de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento WO2006/124118. Se pueden preparar AZD3514 y las sales farmacéuticamente aceptables de este de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento WO2010/092371. Se puede preparar abiraterona de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento WO1993/20097. Los profármacos de tipo éster de abiraterona tales como el acetato de abiraterona se pueden preparar a partir de abiraterona utilizando reactivos y condiciones de esterificación muy conocidos por el experto. Se puede preparar bicalutamida de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento EP0100172.
De acuerdo con la presente invención se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y MDV-3100 para su uso como un medicamento.
De acuerdo con la presente divulgación se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y AZD3514, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso como un medicamento.
De acuerdo con la presente divulgación se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y abiraterona, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, para su uso como un medicamento.
De acuerdo con la presente divulgación se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y acetato de abiraterona, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, para su uso como un medicamento.
De acuerdo con la presente divulgación se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y abiraterona o acetato de abiraterona, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, para su uso como un medicamento.
De acuerdo con la presente invención se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y bicalutamida para su uso como un medicamento.
De acuerdo con un aspecto más de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y MDV-3100, junto con un portador o un diluyente farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con un aspecto adicional de la divulgación se proporciona una composición farmacéutica que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y AZD3514, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, junto con un portador o un diluyente farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con un aspecto adicional de la divulgación se proporciona una composición farmacéutica que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y abiraterona, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, junto con un portador o un diluyente farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con un aspecto adicional de la divulgación se proporciona una composición farmacéutica que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y acetato de abiraterona, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, junto con un portador o un diluyente farmacéuticamente aceptables.
En una realización, se proporciona un producto farmacéutico que comprende:
(i) una composición farmacéutica que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, junto con un portador o un diluyente farmacéuticamente aceptables; y
(ii) una composición farmacéutica que comprende "el otro integrante de la combinación", o una sal farmacéuticamente aceptable de este, junto con un portador o un diluyente farmacéuticamente aceptables.
Como ya se ha especificado anteriormente en la presente, donde se menciona "el otro integrante de la combinación", a menos que el contexto requiera lo contrario, esto se refiere a uno de los siguientes compuestos: MDV-3100 o bicalutamida; con el fin de proporcionar una serie de realizaciones específicas adicionales de la invención.
En un aspecto, cuando se hace referencia al tratamiento del cáncer, se debe sobreentender que se puede referir a la prevención de metástasis y al tratamiento de metástasis, es decir, la propagación del cáncer.
Por consiguiente, la combinación de la presente invención se puede utilizar para tratar a un paciente que no presente metástasis con el fin de evitar que esta aparezca o para prolongar el periodo de tiempo antes de que aparezca, y a un paciente que ya tenga metástasis con el fin de tratar la metástasis en sí. Además, el tratamiento del cáncer también se puede referir al tratamiento de un tumor o tumores primarios establecidos y de un tumor o tumores primarios en desarrollo. Por consiguiente, en un aspecto, el tratamiento del cáncer se refiere a la prevención de las metástasis.
En otro aspecto de la invención, el tratamiento del cáncer se refiere al tratamiento de las metástasis.
En otro aspecto de la invención, el tratamiento del cáncer se refiere al tratamiento de un tumor o tumores primarios establecidos o de un tumor o tumores primarios en desarrollo.
En una realización el tratamiento del cáncer se refiere al tratamiento del cáncer primario y de las metástasis.
En la presente, el tratamiento del cáncer se puede referir a la prevención del cáncer en sí.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un kit que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y "el otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este; opcionalmente con instrucciones de uso.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un kit que comprende:
a) AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable, en una primera forma farmacéutica unitaria;
b) 'el otro integrante de la combinación' (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en una segunda forma farmacéutica unitaria;
c) un medio de envase para contener dichas primera y segunda formas farmacéuticas; y opcionalmente
d) instrucciones de uso.
Un ejemplo de una forma farmacéutica unitaria podría ser un comprimido para administración oral.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y "el otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, junto con un portador o un diluyente farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento del cáncer.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, junto con un portador o un diluyente farmacéuticamente aceptables; junto con una composición farmacéutica que comprende "el otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, junto con un portador o un diluyente farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento del cáncer.
Las composiciones farmacéuticas pueden adoptar una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo, como un comprimido o cápsula; para la inyección parenteral (incluida la intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o por infusión) como una solución, suspensión o emulsión estéril; para la administración tópica como ungüento o crema; o para la administración rectal como un supositorio. En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de manera convencional utilizando excipientes convencionales.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y "el otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, opcionalmente con instrucciones de uso para su uso en el tratamiento del cáncer. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende:
a) AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en una primera forma farmacéutica unitaria;
b) 'el otro integrante de la combinación' (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en una segunda forma farmacéutica unitaria; y
c) un medio de envase para contener dichas primera y segunda formas farmacéuticas; y opcionalmente
d) instrucciones de uso;
para su uso en el tratamiento del cáncer.
De acuerdo con otra característica de la divulgación, se proporciona el uso de AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, combinado con "el otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en la producción de un medicamento para su uso en el tratamiento del cáncer.
Puede resultar conveniente o médicamente adecuado para un médico determinar la administración de dosis y programación exactas para el uso de un producto combinado, de modo que puede ser que los componentes activos del producto combinado no estén necesariamente presentes juntos dentro de una única forma farmacéutica a una dosis fijada. Por lo tanto, un médico o un farmacéutico pueden preparar un medicamento combinado que comprenda los productos activos de la combinación listos para el uso combinado simultáneo, secuencial o por separado en medicina, por ejemplo, para tratar el cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
De acuerdo con otra característica de la divulgación, se proporciona el uso de AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, combinado con "el otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en la preparación de un medicamento combinado para su uso en medicina.
De acuerdo con otra característica de la divulgación, se proporciona el uso de AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, combinado con "el otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en la preparación de un medicamento combinado para su uso combinado simultáneo, secuencial o por separado en medicina.
De acuerdo con otra característica de la divulgación, se proporciona el uso de AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, combinado con "el otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en la preparación de un medicamento combinado para su uso combinado simultáneo, secuencial o por separado en el tratamiento del cáncer.
De acuerdo con otra característica de la divulgación, se proporciona el uso de AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, combinado con "el otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en la preparación de un medicamento combinado para su uso combinado simultáneo, secuencial o por separado en el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
De acuerdo con otra característica de la divulgación, se proporciona el uso de AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, combinado con "el otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en la preparación de un medicamento combinado para su uso combinado por separado en el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
De acuerdo con otra característica de la divulgación, se proporciona el uso de AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, combinado con "el otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en la preparación de un medicamento combinado para su uso combinado secuencial en el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
De acuerdo con otra característica de la divulgación, se proporciona el uso de AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, combinado con "el otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en la preparación de un medicamento combinado para el tratamiento del cáncer.
Por lo tanto, se divulga el uso de AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, combinado con "el otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en la producción de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y "el otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento del cáncer.
En una realización se proporciona AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este y "el otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
En una realización se proporciona AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y "el otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, donde AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y "el otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administran por separado, simultánea o secuencialmente al animal de sangre caliente.
Las composiciones de la invención se pueden obtener mediante procedimientos convencionales, utilizando excipientes farmacéuticos convencionales de uso común en la técnica. Por lo tanto, las composiciones destinadas al uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservantes.
Un compuesto tal como AZD5363 se puede administrar normalmente a un animal de sangre caliente con una dosis unitaria dentro del intervalo de 5-5000 mg/m2 de área corporal del animal, es decir, aproximadamente 0.1-100 mg/kg, y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma farmacéutica unitaria tal como un comprimido o una cápsula contendrá normalmente, por ejemplo, 1-250 mg de principio activo. Preferentemente, se emplea una dosis diaria comprendida en el intervalo de 1-50 mg/kg, por ejemplo, 4-7 mg/kg dos veces al día. Sin embargo, la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado, la vía particular de administración y la gravedad de la enfermedad que se esté tratando. Por consiguiente, el médico que trate a cualquier paciente en particular podrá determinar la dosis óptima. Por ejemplo, una composición farmacéutica de la presente invención adecuada para la administración oral podría comprender 1-200 mg/mL de AZD5363 en un 0.5% de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Una forma farmacéutica alternativa adecuada para la administración oral conlleva el uso de AZD5363 solo como un polvo cristalino, dentro de una cápsula estándar.
En una realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 150-300 mg por día en los días en los que se administran dosis.
En una realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 200-350 mg por día en los días en los que se administran dosis.
En otra realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 240-320 mg por día en los días en los que se administran dosis.
En otra realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 320-400 mg por día en los días en los que se administran dosis.
En una realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 300-500 mg por día en los días en los que se administran dosis.
En una realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 320-480 mg por día en los días en los que se administran dosis.
En una realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 300-650 mg por día en los días en los que se administran dosis.
En una realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 350-600 mg por día en los días en los que se administran dosis.
En una realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 300-1100 mg por día en los días en los que se administran dosis.
En una realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 400-1000 mg por día en los días en los que se administran dosis.
En una realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 150-300 mg por día en los días en los que se administran dosis, y se administran dosis cada día de la semana (es decir, dosis continua).
En una realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 200-350 mg por día en los días en los que se administran dosis, y se administran dosis cada día de la semana (es decir, dosis continua).
En una realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 240-320 mg por día en los días en los que se administran dosis, y se administran dosis cada día de la semana (es decir, dosis continua).
En otra realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 320-400 mg por día en los días en los que se administran dosis, y se administran dosis durante cuatro días consecutivos y a continuación no se administran dosis durante los 3 días consecutivos posteriores, en un ciclo posológico de siete días.
En una realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 300-500 mg por día en los días en los que se administran dosis, y se administran dosis durante cuatro días consecutivos y a continuación no se administran dosis durante los 3 días consecutivos posteriores, en un ciclo posológico de siete días.
En una realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 320-480 mg por día en los días en los que se administran dosis, y se administran dosis durante cuatro días consecutivos y a continuación no se administran dosis durante los 3 días consecutivos posteriores, en un ciclo posológico de siete días.
En una realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 300-650 mg por día en los días en los que se administran dosis, y se administran dosis durante dos días consecutivos y a continuación no se administran dosis durante los cinco días consecutivos posteriores, en un ciclo posológico de siete días.
En una realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 350-600 mg por día en los días en los que se administran dosis, y se administran dosis durante dos días consecutivos y a continuación no se administran dosis durante los cinco días consecutivos posteriores, en un ciclo posológico de siete días.
En una realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 300-1100 mg por día en los días en los que se administran dosis, y se administran dosis durante dos días consecutivos y a continuación no se administran dosis durante los cinco días consecutivos posteriores, en un ciclo posológico de siete días.
En una realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 400-1000 mg por día en los días en los que se administran dosis, y se administran dosis durante dos días consecutivos y a continuación no se administran dosis durante los cinco días consecutivos posteriores, en un ciclo posológico de siete días.
El "otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente) se administrará (es decir, se administrarán dosis) normalmente a un animal de sangre caliente en una dosis unitaria, con una cantidad conocida por el médico experto como una dosis terapéuticamente eficaz. Para una forma farmacéutica única, los principios activos se pueden combinar con una cantidad adecuada y conveniente de excipientes que puede variar desde aproximadamente un 5 hasta aproximadamente un 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas farmacéuticas unitarias generalmente contendrán de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 500 mg de cada principio activo. Sin embargo, la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado, la vía particular de administración y la gravedad de la enfermedad que se esté tratando. Por lo tanto, el médico que esté tratando a un paciente en particular podrá determinar la administración de dosis óptima.
La administración de dosis de cada uno de los fármacos y sus proporciones deben determinarse de manera que se alcancen los mejores efectos posibles del tratamiento, según definen las directrices nacionales e internacionales (que se revisan y redefinen periódicamente).
En una divulgación (cuando el "otro integrante de la combinación" es acetato de abiraterona), se administran dosis de acetato de abiraterona a un paciente por vía oral en una cantidad de 750-1250 mg por día en los días en los que se administran dosis.
En una divulgación (cuando el "otro integrante de la combinación" es acetato de abiraterona), se administran dosis de acetato de abiraterona a un paciente por vía oral en una cantidad de 450-1250 mg por día en los días en los que se administran dosis.
En una divulgación (cuando el "otro integrante de la combinación" es acetato de abiraterona), se administran dosis de acetato de abiraterona a un paciente por vía oral en una cantidad de 450-1250 mg por día en los días en los que se administran dosis, y se administran dosis cada día de la semana (es decir, dosis continua).
En una divulgación (cuando el "otro integrante de la combinación" es acetato de abiraterona), se administran dosis de acetato de abiraterona a un paciente por vía oral en una cantidad de 750-1250 mg por día en los días en los que se administran dosis, y se administran dosis cada día de la semana (es decir, dosis continua).
En otra divulgación (cuando el "otro integrante de la combinación" es acetato de abiraterona), se administran dosis de acetato de abiraterona a un paciente por vía oral en una cantidad de 800-1200 mg por día en los días en los que se administran dosis.
En otra divulgación (cuando el "otro integrante de la combinación" es acetato de abiraterona), se administran dosis de acetato de abiraterona a un paciente por vía oral en una cantidad de 800-1200 mg por día en los días en los que se administran dosis, y se administran dosis cada día de la semana (es decir, dosis continua).
En otra divulgación (cuando el "otro integrante de la combinación" es acetato de abiraterona), se administran dosis de acetato de abiraterona a un paciente por vía oral en una cantidad de 900-1100 mg por día en los días en los que se administran dosis.
En otra divulgación (cuando el "otro integrante de la combinación" es acetato de abiraterona), se administran dosis de acetato de abiraterona a un paciente por vía oral en una cantidad de 900-1100 mg por día en los días en los que se administran dosis, y se administran dosis cada día de la semana (es decir, dosis continua).
En divulgaciones adicionales (cuando el "otro integrante de la combinación" es acetato de abiraterona), al paciente también se le administran dosis de una cantidad terapéuticamente eficaz de prednisona. Tal administración de dosis de prednisona puede tener lugar cada día de la semana. Una cantidad terapéuticamente eficaz de prednisona puede variar entre 5-20 mg por día (p. ej., un total de 10 mg por día).
En otras divulgaciones (cuando el "otro integrante de la combinación" es acetato de abiraterona), no se trata al paciente a la vez con prednisona.
En una realización (cuando el "otro integrante de la combinación" es MDV-3100), se administran dosis de MDV-3100 a un paciente por vía oral en una cantidad de 140-180 mg por día en los días en los que se administran dosis.
En otra realización (cuando el "otro integrante de la combinación" es MDV-3100), se administran dosis de MDV-3100 a un paciente por vía oral en una cantidad de 150-170 mg por día en los días en los que se administran dosis.
En una realización (cuando el "otro integrante de la combinación" es MDV-3100), se administran dosis de MDV-3100 a un paciente por vía oral en una cantidad de 140-180 mg por día en los días en los que se administran dosis, y se administran dosis cada día de la semana (es decir, dosis continua).
En otra realización (cuando el "otro integrante de la combinación" es MDV-3100), se administran dosis de MDV-3100 a un paciente por vía oral en una cantidad de 150-170 mg por día en los días en los que se administran dosis, y se administran dosis cada día de la semana (es decir, dosis continua).
LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Inhibición del crecimiento celular e incremento de la muerte celular en células LNCaP como consecuencia del uso combinado de AZD5363 y MDV-3100.
Figura 2 : Inhibición del crecimiento celular e incremento de la muerte celular en células VCAP como consecuencia del uso combinado de AZD5363 y MDV-3100.
Figura 3 : Incremento de la eficacia antitumoral en el modelo de xenoinjerto de LNCaP como consecuencia del uso combinado de AZD5363 y bicalutamida.
La Figura 1 muestra el % de crecimiento promedio en células LNCaP para cada concentración de AZD5363, tanto como monoterapia como combinado con cinco concentraciones diferentes de MDV-3100, en el intervalo de 0.1 |jM a 10|jM (n=3). Los valores positivos (de un 0 a un 100%) muestran efectos antiproliferativos y los valores negativos (de un 0 a un -100%) se refieren a la muerte celular. Estos resultados demuestran que AZD5363 como una monoterapia puede inhibir el crecimiento de las células LNCaP y puede inducir la muerte celular y este efecto se incrementa sinérgicamente mediante el tratamiento con MDV-3100.
La Figura 2 muestra el % de crecimiento promedio en células VCAP para cada concentración de AZD5363, tanto como monoterapia como combinado con cinco concentraciones de MDV-3100, en el intervalo de 0.1 |jM a 10|jM (n=3). Los valores positivos (de un 0 a un 100%) muestran efectos antiproliferativos y los valores negativos (de un 0 a un -100%) se refieren a la muerte celular. Estos resultados demuestran que AZD5363 como una monoterapia puede inhibir el crecimiento de las células VCAP y este efecto se incrementa sinérgicamente mediante el tratamiento con MDV-3100.
La Figura 3 muestra el volumen tumoral promedio en ratones cuando se tratan con una monoterapia y con una terapia combinada en la que participan AZD5363 y bicalutamida. Aunque no es algo explícito en la figura, los datos de "AZD5363 bicalutamida" que se muestran en la figura se refieren a la misma administración de dosis y programación que la mostrada en la figura de AZD5363 solo y de bicalutamida sola, es decir, 100 mg/kg de AZD5363 dos veces al día durante 5 días con un descanso de 2 días combinado con 50 mg/kg de bicalutamida dos veces al día.
DATOS EXPERIMENTALES
AZD5363 COMBINADO CON MDV-3100
Se cultivaron de manera rutinaria las líneas celulares tumorales prostéticas LNCaP y VCAP (American Tissue Culture Collection) en RMPI suplementado con un 10% de FCS y L-glutamina 2 mM. Para determinar el efecto de AZD5363 y MDV-3100, tanto como monoterapia como combinados, sobre el crecimiento celular, se llevó a cabo un ensayo de proliferación utilizando el criterio de valoración de Sytox Green para cuantificar el número de células vivas tras 5 días. Resumiendo, se sembraron las células LNCAP o VCAP en placas de 384 pocillos con una densidad de 1500 o 2500 células por pocillo, respectivamente, y se dejaron reposar para que se adhirieran toda la noche. A continuación se administraron concentraciones crecientes de AZD5363 (0.01 - 1 |jM), MDV-3100 (0.1-10|jM) o una combinación de cada agente en un formato de matriz 6x6 a las células. Tras 5 días de exposición al compuesto, el tinte de ácidos nucleicos Sytox Green (Invitrogen) diluido con tampón TBS-EDTA (TBS = solución salina tamponada con Tris, EDTA = ácido etilendiaminotetraacético) se añadió a las células con una concentración final de 0.13 mmol/L y se detectó el número de células muertas utilizando un Explorador Acumen. A continuación se permeabilizaron las células mediante la adición de saponina (concentración final de un 0.03%, diluida en tampón TBS-EdTA), se incubaron durante toda la noche y se cuantificó el recuento de células totales. A continuación se determinó el recuento de células vivas sustrayendo el número de células muertas por pocillo del número total de células. Se realizaron medidas anteriores a la dosis para indicar el número de células vivas al comienzo del experimento (Tz) y, por lo tanto, para disponer de una indicación de si el régimen de tratamiento había resultado en muerte celular. Los datos se presentan como % de crecimiento utilizando las fórmulas del NCI tal como sigue:
[(TÍ-Tz )/(C-Tz )] x 100 para concentraciones para las cuales Ti>/=Tz
[(Ti-Tz)/Tz)] x 100 para concentraciones para las cuales Ti<Tz.
Donde "Tz" representa el número de células vivas a tiempo cero, "C" representa el crecimiento de control y "Ti" representa el número de células vivas en presencia de cada régimen farmacológico. Esta fórmula proporciona un porcentaje de crecimiento comprendido entre un -100% y un 100%. Las puntuaciones negativas se refieren a la muerte celular y las puntuaciones positivas se refieren a la antiproliferación. Los datos se presentan en la Figura 1 y en la Figura 2. El sinergismo de la combinación de fármacos se evaluó utilizando un método unificado descrito por C. Harbron (Stat. Med.
2010 Jul 20; 29(16): 1746-56).
ÍNDICES DE COMBINACIÓN Y VALORES P PARA LOS TRES EXPERIMENTOS
Un índice de combinación <1 indica sinergismo, los "valores p" se refieren a la significación estadística.
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AZD5363 COMBINADO CON BICALUTAMIDA
AZD5363 combinado con bicalutamida da como resultado una inhibición del crecimiento tumoral mayor que la monoterapia en un modelo de xenoinjerto in vivo de cáncer de próstata resistente a la castración:
se implantaron células de cáncer de próstata LNCaP (sin PTEN, con el receptor androgénico) en el costado de ratones atímicos sin pelo machos. Se monitorizaron el crecimiento tumoral y la concentración del antígeno prostático específico (PSA, por sus siglas en inglés) en el suero. Cuando el PSA sérico excedió los 50 ng/mL, se castraron los ratones. Los ratones se dividieron aleatoriamente en grupos y el tratamiento comenzó cuando la concentración de PSA se recuperó hasta al menos 50 ng/mL. El tratamiento de tipo monoterapia de AZD5363 (100 mg/kg dos veces al día durante 5 días con un descanso de 2 días) dio como resultado una inhibición de un 56% del volumen tumoral, y el tratamiento de tipo monoterapia con bicalutamida (50 mg/kg, cada día), dio como resultado una inhibición de un 42% del volumen tumoral. La combinación fue significativamente más eficaz y dio como resultado una inhibición de un 85% del volumen tumoral. Estos datos muestran que AZD5363 combinado con el antagonista androgénico bicalutamida se tolera bien y da como resultado una mayor eficacia que las dosis de tipo monoterapia equivalentes de cada compuesto. Los resultados se muestran en la Figura 3.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una combinación que comprende:
(S)-4-amino-N-(1-(4-dorofenil)-3-hidroxipropil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxamida (AZD5363), o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
con un modulador de la señalización del receptor androgénico seleccionado entre:
4-{3-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il}-2-fluoro-N-metilbenzamida (MDV-3100); y W-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-hidroxi-2-metilpropanamida (bicalutamida);
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
2. Una combinación tal como se reivindica en la reivindicación 1 que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, con un modulador de la señalización del receptor androgénico que es MDV-3100.
3. Una combinación tal como se reivindica en la reivindicación 1 que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, con un modulador de la señalización del receptor androgénico que es bicalutamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
4. Una combinación, tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para su uso como un medicamento en el tratamiento del cáncer de próstata.
5. Una combinación para su uso tal como se reivindica en la reivindicación 4, donde el cáncer de próstata es cáncer de próstata resistente a la castración.
6. Un kit que comprende:
(a) AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable, en una primera forma farmacéutica unitaria;
(b) MDV-3100 en una segunda forma farmacéutica unitaria;
(c) un medio de envase para contener dichas primera y segunda formas farmacéuticas;
y, opcionalmente, instrucciones de uso.
7. Un kit que comprende:
(a) AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable, en una primera forma farmacéutica unitaria;
(b) bicalutamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, en una segunda forma farmacéutica unitaria;
(c) un medio de envase para contener dichas primera y segunda formas farmacéuticas;
y, opcionalmente, instrucciones de uso.
8. Un kit de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, donde el kit se destina al uso en el tratamiento del cáncer de próstata.
9. Un kit de acuerdo con la reivindicación 8, donde el kit se destina al uso en el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración.
10. AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento del cáncer de próstata, donde dicho tratamiento comprende la administración simultánea, por separado o secuencial de MDV-3100, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
11. AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento del cáncer de próstata, donde dicho tratamiento comprende la administración simultánea, por separado o secuencial de bicalutamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
12. AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, para su uso tal como se reivindica en la reivindicación 10 u 11, donde el cáncer de próstata es cáncer de próstata resistente a la castración.
13. AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, para su uso tal como se reivindica en la reivindicación 10 u 11, donde el cáncer de próstata es cáncer de próstata resistente a la castración metastásico.
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